NO165115B

NO165115B - Anordning for elektrolytisk behandling av metallbaand.

Info

Publication number: NO165115B
Application number: NO841921A
Authority: NO
Inventors: Maurizio Podrini
Original assignee: Sviluppo Materiali Spa
Priority date: 1983-05-16
Filing date: 1984-05-14
Publication date: 1990-09-17
Also published as: BR8402414A; IT8348299A0; FR2546186A1; ES8504276A1; JPS59219498A; ES532499A0; BE899668A; NO841921L; US4526668A; SE459341B; SE8402620D0; GB2140036B; SE8402620L; IT1173713B; LU85358A1; FR2546186B1; NL8401541A; JPH0542518B2; DE3418040C2; GB8412451D0

Abstract

En anordning for kontinuerlig elektrolytisk behandling av metallband omfatter en vertikal celle (910) for elektrolysebehandlinger fortrinnsvis ved høy strøm-tetthet, hvori den nødvendige høye relative hastighet for elektrolytten og båndet (4) oppnås ved at det til-veiebringes og bibeholdes en viss forskjell i det hydro-statiske trykk mellom den elektrolytt som befinner seg i et øvre fordelingskammer (2) og den elektrolytt som befinner seg i et nedre oppsamlingskammer (3).

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av analgetisk aktive derivater av 1,2-dihydrokinolin-N-karboksylat eller 1,2-dihydrokinolin-N-tionkarboksylat.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av visse hittil ukjente analgetiske midler, og i særde-leshet visse estere av 1,2-dihydrokinolin-N-karboksylsyre, av visse substituerte 1,2-dihydrokinolin-N-karboksylsyrer samt av de tilsvarende tionsyrer.

Som det nå overraskende er blitt funnet, er disse forbindelser og deres ikke-toksiske, farmasoytisk aksepterbare salter i besiddelse av verdifulle farmakologiske egenskaper. De er således verdifulle analgetika og har dessuten beroligende virkning og virker som sedativer og spinaldepressanter.

I overensstemmelse hermed angår nærværende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formlen:

hvor R"*" er i 5- , 6- eller 7-stilling og betegner hydrogen, klor, brom jod, fluor, en trifluormetyl-, lavere alkyl-, lavere alkoksy-, hydroksyl-, amino-eller alkoksykarbonylaminogruppe,

X betegner oksygen eller svovel og

R 4betegner en lavere alkyl-, lavere alkenyl-, halogen-lavere alkyl-, bortsett fra or-halogenalkyl-gruppe,

eller én gruppe med formlen:

i

hvor n betegner et helt tall fra 1 til 3,

og ikke-toksiske, farmasøytisk anvendbare salter av disse.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved at en forbindelse med formlen:

i. 4

I hvor R og X har foran angitte betydning og

Z betegner klor, brom eller jod,

omsettes med '

a) 1,2-dihydrokinolin med formlen:

hvor R<1> har foran angitte betydning, eller omsettes med b) et kinolin med formlen:

hvor R<1> har foran angitte betydning,

hvoretter det fremstilte substituerte kinolinmellomprodukt reduseres med et alkalimetallborhydrid for dannelse av det tilsvarende substituerte 1,2-dihydrokinolin ved en temperatur mellom -50 og 50°C, og eventuelt omdannelse av de erholdte forbindelser til ikke-toksiske, farmasoytisk anvendbare salter.

Uttrykket "lavere alkyl" forståes i nærværende forbindelse som omfattende såvel like som forgrenede alifatiske hydrokarbon-kjeder med 1-6 karbonatomer, som metyl-, etyl-, propyl-, iso-propyl-, butyl-, isobutyl-, t-butyl-, amyl- og heksylgrup-per. På tilsvarende måte viser uttrykket "lavere" i forbindelse med beskrivelsen av en annen gruppe, f.eks. lavere alkoksygruppe til alkyldelen av denne gruppen.

For nærmere å belyse grupper, som omfatter lavere alkylgrup-per, bemerkes at lavere alkoksygrupper omfatter slike grupper som metoksy-, etoksy- og isopropoksygrupper.

Ved en foretrukken utforelsesform for fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen omsettes det onskede 1,2-dihydrokinolin f.eks. med det onskede klorformiat eller klortionformiat ifolge ne-denfor stående reaksjonsskjema:

1 4

hvor R , R og X har foran angitte betydning.

Disse utgangsmaterialer 1,2-dihydrokinoliner fremstilles ved reduksjon av det tilsvarende substituerte kinolin ved kjente metoder. Kinolin kan f.eks. reduseres til 1,2-dihydrokinolin med litiumaluminiumhydrid ifolge den av Braude m.fl. i Jour-nal of the Chemical Society (London) 3249 - 3257 (1960) angitte fremgangsmåte. Andre egnede reduksjonsmidler omfatter di-alkylaluminiumhydrider som di-isobutylaluminiumhydrid [(iso-C4H9'2A1H' chemical Abstracts, 53, 13151c], alkalimetallbor-hydrider som natriumborhydrid og kaliumborhydrid, alkalimetall-alkoksyborhydrider som natriumtrimetoksyborhydrid [NaB(CH^O)^H] samt trialkylaluminium-forbindelser som tri-isopropylaluminium.

i

Ved en annen fremgangsmåte omsettes det egnede kinolin f.eks. med det onskede klorformiat eller klortionformiat og det som mellomprodukt fremstilte substituerte kinolinderivat reduseres deretter til det tilsvarende substituerte 1,2-dihydrokinolin ved anvendelse av natrium-, kalium- eller litiumborhydrid. Dette fremgår av folgende reaksjonsskjema:

1 4

hvor R , R og X har foran angitte betydning.

Det vil være klart for fagfolk at de tre reaksjonskomponentene (dvs. kinolinet, halogenformiatet eller halogentionformiatet samt alkalimetallborhydridet) eventuelt simpelten kan sammen-blandes for dannelse av det onskede produkt. Det vil imidlertid ofte være mest hensiktsmessig å utfore reaksjonene ved denne kjemisk ekvivalente ett-trinns-metode.

Reaksjonene ifolge oppfinnelsen utfores fortrinnsvis i et in-aktivt organisk opplosningsmiddel. Egnede inaktive organiske opplosningsmidler er kjent av fagfolk innenfor området og omfatter slike opplosningsmidler som benzen, toluen, xylen, dioksan, tetrahydrofuran, dietyleter, kloroform og dialkyleter-ene av etylen- og dietylenglykol. For tilsetning av halogenformiatet eller halogentionformiatet foretrekkes det å tilset-te minst en ekvimolar vektmengde (og fortrinnsvis flere) av et tertiært amin, som trietylamin eller pyridin for oppsamling av den hydrogene kloridmengde, som dannes under reaksjonsforlopet. Dersom det tertiære amin er en væske, anvendes denne fortrinnsvis som opplosningsmiddel for reaksjonen.

Den temperatur ved hvilken reaksjonen utfores er ikke av vesentlig betydning, men ligger fortrinnsvis mellom -50 og 50°C. For å oppnå maksimalt utbytte og samtidig minimal reaksjonstid foretrekkes det at reaksjonen utfores mellom O og 30°C.

Det vil være klart for fagfolk at forholdet mellom de under reaksjonsforlopet anvendte reaksjonskomponenter ikke er av vesentlig betydning. Vanligvis foretrekkes det imidlertid at det anvendes minst en ekvivalent vektmengde av såvel reduser-ende stoff som halogenformiatet eller halogentionformiatet for hver ekvivalente vektmengde kinolin. Det må videre tas hensyn til ulikhetene i de forskjellige reduksjonsmidlenes reduksjonsevne. Således vil f.eks. 1 mol natriumborhydrid (NaBH^) redusere 4 mol kinolin til 1,2-dihydrokinolin, mens 1 mol diisobutyl-aluminiumhydrid bare vil redusere 1 mol kinolin til1 1,2-dihydrokinolin.

Spesielt foretrukne forbindelser er lavere alkylestere som metyl, etyl og n-propylestere av 1,2-dihydrokinolin-N-karboksylsyre.

For å belyse den anvendte nomenklatur skal det anfores at iso-propylklortionformiat har strukturformlen: mens isopropyl-1,2-dihydrokinolin-N-tionkarboksylat har strukturformlen:

De fléste forbindelsene ifolge oppfinnelsen kan betraktes som ikke-basiske amider og danner ikke under noen omstendighet vanligvis stabile syreaddisjonssalter. De forbindelser som inneholder basiske grupper ved 5-, 6- eller 7-stillingen, som amino, danner imidlertid anvendelige ikke-toksiske farmasøy-tisk anvendelige syreaddisjonssalter med såvel organiske som uorganiske syrer, f.eks. glykolsyre, sitronsyre, maleinsyre, ravsyre, eddiksyre, ascorbinsyre, gluconsyre, palmitinsyre, oleinsyre, melkesyre, pantotensyre, svovelsyre, saltsyre, sal-petersyre, fosforsyre, hydrogenbromid og hydrogenjodid. Ved sammenligning med den flytende karakter av mange av forbindelsene ifolge oppfinnelsen viser det seg at mange av disse salter er av spesiell verdi for farmasøytiske preparater på grunn av deres faste krystallinske karakter, som oker deres anvendel-sesområde, idet de er lette å anvende.

De substituerte kinoliner som anvendes som utgangsmaterialer ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, fremstilles på kjent måte, f.eks. som anfort på side 226 - 239, bind IV i "The Chemistry of the Carbon Compounds" av Victor von Richter, utgitt av Richard Anschutz, oversatt fra den tolvte tyske utgave, Elsevier Publishing Co., Inc., New York, N.Y. (1947) samt i kapitel 1, bind 4 i "Heterocyclic Compounds" utgitt av Robert C. Elderfield, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y. (1952) og på sidene 584 - 627 i "Chemistry of Carbon Compounds" utgitt av E.H. Rodd, bind IV, del A, "Heterocyclic Compounds", Elsevier Publishing Company, New York, N.Y. (1957).

Reaksjonskomponentene med formlene:

hvor R 4og Z har foran angitte betydning, fremstilles f.eks. ved omsetning mellom fosgen eller tiofos-gen og den egnede alkohol eller halogenalkohol som vist på

side 833, 886 - 899 i "Chemistry of Carbon Compounds", utgitt av E.H. Rodd, bind 1, del B, "Aliphatic Compounds", Elsevier Publishing Company, New York, N.Y. (1952). Henvisningene til mange av disse forbindelsene finnes i "Chemical Abstracts"

I

som estere under overskrifter som "Formic acid, chloro-", "Formic acid, chlorothion-" og "Formic acid, chlorothio-".

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen vil i det fblgende bli nærmere belyst ved eksempler, i hvilke alle temperaturangivelser er i °C.

EKSEMPEL 1

A. 1,2-dihydrokinolin (utgangsmateriale)

En kokende opplosning av 12,0 g (157 mmol) LiAlH^ i 600 cm vannfri eter tilsettes dråpevis en opplosning av 20,0 g kinolin i 100 cm^ eter. Opplosningen tilbakekjbles i 5 timer og

står deretter til henstand ved romtemperatur i 12 timer. Kom-• -pleksforbindelsen-opploses ved drå« pevis tilsetning, av 10 cm<3 >vann og 5 cm^ 3-n NaOH til blandingen ved 0°C under omroring. Bunnfallet samles ved filtrering og vaskes med eter. Den eteriske fase torkes over MgSO. og konsentreres i vakuum for dannelse av et fast stoff, som opploses i 25 cm 3 vannfri eter og overfores til en 50 cm 3 Claisen-kolbe som er forsynt med en 10 x 1 cm Vigreux-kolonne. Eteren avdestilleres, og resten

destilleres for dannelse av 9 g (45 %) 1,2-dihydrokinolin, med kokepunkt 110 - 115° ved 7 mm Hg, hvilket produkt storkner ved romtemperatur. Etter to omkrystallisasjoner med 10 cm 3 kokende petroleumeter (kokepunkt 66 - 75°C) fremkommer produktet med smeltepunkt på 62 - 66°C.

B. Etyl- 1, 2- dihydrokinolin- N- karboksylat

15,13 g 1,2-dihydrokinolin (115 mmol) i 40 ml benzen og 16,0 cm trietylamin (115 mmol) tilsettes dråpevis under omroring og avkjoling ved 5°C en opplosning av 22 ml (230 mmol) etylklorformiat i 40 ml torr benzen. Ettér omroring ved romtemperatur i 1 time, filtreres trietylamin-hydrokloridet fra, filtratet ekstraheres med fortynnet vandig saltsyre, og benzenopplos-ningen torkes over vandig natriumsulfat. Opplosningsmidlet fjernes ved forminsket trykk, og resten fraksjoneres i vakuum. Etyl-1,2-dihydrokinolin-N-karboksylatet samles som den fraksjon som koker ved 118 - 120°C ved et trykk på 0,5 mm Hg (utbytte 50 - 75 96) . Dette produktet overdestilleres ved 98 - 100°C ved et trykk på 0,04 mm Hg.

Analyse:

Beregnet for C12H13<N>02: C, 70,92, H, 6,44, N, 6,89 Funnet: C, 72,57, H, 6,55, N, 6,62

Det ultrafiolette spektrum viser tilstedeværelsen av en konju-gert dobbeltbinding ved 233 mp (£, = 27.770) i etanol ved en konsentrasjon på 7,1 x 10 M.

Det infrarode og NMR-spektrene tilsvarer den ventede struktur.

Denne forbindelse viser seg å være et meget anvendelig analgetikum, med beroligende, sedative, spinal, depresante og hypo-termiske egenskaper hos dyr, mens det tilsvarende tetrahydro-derivat, dvs. etyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-N-karboksylat viste seg ikke å være i besiddelse av noen nevneverdig farma-søytisk virkning.

Det omhandlede 1,2-dihydrokinoiin-N-karboksylat analyseres for analgetisk virkning ved fenylkinonproven av Sigmund m.fl.

(Proc.Soc.Expt'1. Biol. and Med. 95, 729 (1957)), hvorved et analgetikum reduserer indusert krampe hos mus. Ved doser på 150 mg pr. kg pr. os hos mus inngitt 50 minutter for fenyl-p-kinonet injiseres, viste reduksjonen av den induserte krampe seg å være 65 % for aspirin og 100 % for den omhandlede forbindelse ved slutten av den forste times forlbp. En reduksjon på 80 % oppnås ved å anvende en vesentlig lavere dose på 37,5 mg pr. kg, og det oppnås en reduksjon på 57 % ved anvendelse av en dose på 18,75 mg pr. kg. Dette viser at forbindelsen er et analgetikum.

Doser av denne forbindelse helt ned til 2 mg pr. kg pr. os hos mus viser spinaldepressant virkning, hvilket indiserer inter-nuntial blokkering ved den av J.W. Bastian og S.A. Ridlon angitte metode i "Fred. Proe." 17(1), 1367 (1958).

i ■

Forbindelsenes beroligende virkning viser seg ved dens evne til i en dose på helt ned til 12,5 mg pr. kg pr. os hos rotter å blokkere en betinget refleks ved den vanlige prove, hvor rotter trenes til å klatre opp i en stand, når et brummesignal lyder for;å unngå et etterfolgende elektrisk sjokk mot fottene, dersom de blir på burets gulv.

i

LD£Q-verdien for denne forbindelse hos mus er minst 180 mg pr. kg intraperitonealt, hvilket viser at den toksiske dose er vesentlig storre enn de effektive dosene som anvendes ovenfor.

EKSEMPEL 2

Isobutyl-1,2-dihydrokinolin-N-karboksylat

Den i eksempel 1 angitte fremgangsmåte anvendes, idet etyl-klorformiatet erstattes med isobutyl-klorformiat.

Fra 13,1 g 1,2-dihydrokinolin, 10,2 g trietylamin og 10,8 g isobutyl-klorformiat fremstilles 10,5 g (45 % utbytte) isobutyl-1,2-dihydrokinolin-N-karboksylat med kokepunkt på 115 - 120°C ved 0,05 mm Hg.

Analyse: Beregnet for C14H17N02: C, 72,70, H, 7,41, N, 6,06 Funnet: C, 72,53, H, 7,34, N, 6,07

EKSEMPEL 3

9,1 g (70 mmol) 1,2-dihydrokinolin i 55 cm 3benzen tilsettes 10 cm^ (75 mmol) trietylamin. Oppldsningen avkioles til 10°C og 10,2 g (70 mmol) p-kloretyl-klorformiat (Cl-C-0-CH2CH2Cl) i 20 cm^ benzen tilsettes dråpevis under omroring og avkjoling. Etter 5 dagers henstand ved romtemperatur vaskes reaksjonsblandingen med 150 cm 3 3-n HC1, og den organiske fase dekanteres og vaskes igjen med 150 cm 3 IO % vandig NaCHO^. Den organiske fase isoleres og torkes over Na^O^, og opplbsningsmidlet fjernes ved vakuumdestillasjon. Resten avdestilleres og redestilleres ved 130°C og 0,05 mm Hg for fremstilling av 7,0 g (3-kloretyl-l, 2-dihydrokinolin-N-karboksylat.

Analyse:

Beregnet for C12H12<N>02C1: C, 60,64, H, 5,09, N, 5,80 Funnet: C, 60,72, H, 5,63, N, 6,12

Ved i et etterfølgende eksperiment å anvende pyridin i stedet for trietylamin fremstilles samme produkt med kokepunkt på 120 - 122°C ved 0,04 mm Hg.

EKSEMPEL 4

Metyl-klorformiat 9,45 g, lOl mmol) opploses i 25 cm benzen settes dråpevis til en opplosning i 100 cm benzen av 101 mmol 1,2-dihydrokinolin og 105 mmol pyridin. Opplosningen omrores under avkjoling i 15 minutter, står så til henstand i 19 timer. Blandingen utrystes med 50 cm^ 3-n HC1, og den organiske fase isoleres, vaskes med tre 50 cm^-porsjoner destillert vann for nøytralisering, torkes over Na^O^ og fraksjonsdestilleres i vakuum til dannelse av 3,5 g metyl-1,2-dihydrokinolin-N-karboksylat med kokepunkt 86 - 88°C ved 0,04 mm Hg.

Analyse:

Beregnet for C11H11N<0>2<:> c» 69,82> H> 5,86, N, 7,40 Funnet: C, 67,94, H, 6,09, N, 7,54

EKSEMPEL 5

En opplosning av 9,6 g (70 mmol) n-butylklorformiat i 25 cm<3 >—"béftze~rJ tilsettes-dråpevis en avkjoit-og omrbrt-opplosning av 70 mmol 1^2-dihydrokinolin og 75 mmol pyridin i 75 cm benzen. Oppldsningen står til henstand ved romtemperatur i 21 timer,

' 3

vaskes deretter med 50 cm 3-n HC1, og den vandige fase dekanteres. Dén organiske fase vaskes med tre 50 cm <3->porsjoner vann til noytral i sa sjon, torkes over Na^O^ og f raks jons-destilleres i vakuum til dannelse av 4,0 g n-butyl-1,2-dihydrokinolin-N-karboksylat med kokepunkt på 118 - 120°C ved 0,05 mm Hg.

Analyse:

Beregnet for C14H17N02: C, 72,70, H, 7,41, N, 6,06 Funnet: C, 72,34, H, 7,88, N, 6,25

i

EKSEMPEL 6

Fremstilling av 1- karbetoksy- l, 2- dihydrokinolin Reaksjonsskjema:

i

Fremst i11i ngsmetode:

Etylklorformiat (97,6 g; 0,9 mol) i en 200 ml trykkutligningsdryppetrakt forsynt med et CaCl2-r6r tilsettes dråpevis gjen-nom den overste delen av en ca. 25 cm kondensator til en mag-netisk omrort og avkjolt (0 - 5°) opplosning av kinolin (77,4 g; 0,6 mol) i 100 ml dimetylformamid i en 250 ml enhalset rundbunnet kolbe (anmerkning 1).

En 1-liter, trehalset, rundbunnet kolbe forsynes med mekanisk omrbrer, lavtemperaturtermometer og en ca. 25 cm kondensator i toppen, hvortil anbringes en 200 ml trykkutligningsdryppetrakt med et CaCl2-rbr. Kolben anbringes på tort isaceton-bad.

Dryppetrakten fylles med den ovenfor fremstilte kalde opplosning og kolben tilsettes en oppslemning av natriumborhydrid (15,3 g; 0,4 mol) i 150 ml dimetylformamid. Omrdreren startes og oppsiemningen avkjbles til under 0° (anmerkning 2). Etyl-klorformiatkinolin-opplbsningen tilsettes deretter dråpevis i lbpet av 1 1/2 time. Etter omroring i ytterligere 1 1/2 time tilsettes 50 ml vann dråpevis i lbpet av 1/2 time, hvoretter det tilsettes 20 ml konsentrert saltsyre (anmerkning 3).

Blandingen oppvarmes langsomt til romtemperatur (20 - 25°C) og fortynnes deretter med 1 liter vann. Deretter ekstraheres den med 3 x 150 ml Et20, og de kombinerte eterekstrakter utvaskes

med 3 x 250 ml 9 % HC1, hvoretter det utvaskes med 100 ml vann (anmerkning 4). Det organiske lag torkes over magnesiumsulfat, filtreres, og filtratet inndampes, og det blir igjen 89 g av et oljeaktig stoff (73 % rått utbytte) (anmerkning 5). Ved destillering under forminsket trykk fremkommer 74,2 g (61 %)

rent fargeløst produkt med kokepunkt.-108 - H4°C ved 0,08 - 0. 05 mm Hg (anmerkning1 6)

ANMERKNINGER v ,..

1. Alle kolber og reagenser, må være forholdsvis torre.

2. Temperaturen må holdes under n0*C^-.',m*n svinger-mellom - 20 bg -50°C ved størstedelen av,reakjjonsforlppeti Tbrris tilsettes acetonbadet i perioder for å holde det under 0°C„ 3. Det er;viktig at hydrolysen utfbres under 0°C. Luftformig hydrogen utvikles. 4. Ureagert kinolin kan fjernes ,v,«d noytral i sering av syre, vaskevannet og ekstraksjon med eter;

5. Infrarød analyse viser at dette, materiale er rent.

6. En liten mengde av et uidentifisert fast stoff samles opp ved den fbrste fraksjon. Silicon-olje tilsettes destil-lasjonen dersom skumdannelsen blir for kraftig.

EKSEMPEL 7 .. ^ ■' ■

1. Reaksj bnsskj emaer:

II. Sikkerhetsforanstaltninger: Kinolin har en kraftig akutt systemisk toksisk virkning såvel ved inngivelse pr. os som ved innhalering. Den kroniske sys-temiske toksisitet ved inngivelse pr. os og innhalering er mo-. derat. Lokal akutt og kronisk toksisitet er ukjent. Stoffet fremkaller betennelse 1 netthinnen uten å bevirke uklarhet i oyelinsen. Ved varmedekomponeririg frembringes toksiske nitro-' genoksydér.

Etylklorformiat har kraftig akutt lokal toksisk virkning, som irritasjonsmiddel og ved inngivelse pr. os eller innhalering. Stoffet er en lachrymator. Ved varmedekomponering frembringes sterkt toksiske kloriddamper. Stoffet reagerer med vann eller damp og danner toksiske og korrosive damper. Stoffet kan rea-gere kraftig med oksyderende stoffer.

Natriumborhydrid har kraftig akutt i>kal og systemisk toksisk virkning ved innhalering og virker lokalt irriterende. Det har videre kraftig kronisk lokal og systemisk toksisk virkning ved innhalering. Stoffet utsender toksiske damper ved varmedekomponering. Stoffer reagerer med vann eller damp og frem-bringer hydrogen.

III. Materialer:

1000 g (7,75 mol) kinolin

1265 g (11,65 mol) etyl-klorformiat

198 g (5,16 mol) natriumborhydrid, NaBH^

260 ml konsentrert HC1

6250 g is

3300 ml dimetylformamid (torket)

6000 ml metyl-isobutyl-keton

3000 ml 3-n HC1

3000 ml mettet NaCl-opplosning

MgS04 vannfri

IV. Fremgangsmåte:

1. 198 g NaBH^ tilsettes under omroring til 2000 ml torr dimetylformamid ved 25 - 30°C. Det fremkommer noe varmeutvik-ling, temperaturen reguleres og innstilles til 25 - 30°C og det omrores inntil det faste stoff er opplost til en uklar opplosning. For å unngå dannelsen av en fast form for opplosningen, avkjoles ikke under 25°C.

2. Det fremstilles en opplosning av 1000 g kinolin (ca.

950 ml) i 1300 ml torr dimetylformamid.

3. Under avkjbling og omroring tilsettes 1265 g (ca. 1115 ml) etylklorformiat i lbpet av 30 minutter til kinolinopplosningen ved -5 til: 0°C. 4. Under I avkjbling og omroring tilsettes NaBH^-opplbsningen til kinolinsaltopplbsningen med en slik hastighet at reaksjons-temperaturen holdes ved -5 til 0°C. Ved slutten av tilsetnin-gen fortsettes omrbringen ved samme temperatur eller under for et tidsrom som svarer til tilsetningsperioden. 5. 260 ml konsentrert saltsyre tilsettes 6250 ml vann, hvoretter det avkjoles til 0°C. 6. 6250 g is tilsettes den kalde HCl-opplbsning, hvoretter det omrores. 7. Reaksjonsblåndingen tilsettes den omrbrte is-syre-opplosning, og temperaturen holdes på 0°C eller under. Det forekommer litt skumdannelse, etterhvert som gass frigjbres fra reaksjonen med overskudd av NaBH^ etc. Det omrores inntil gass-frembringelsen er stanset, og isen er smeltet. Deretter oppvarmes gradvis til 20 - 25°C. Dette tar ca. 2 timer. 8. Reaksjonsblandingen ekstraheres med to 3000 ml-porsjoner metylisobutylketon, og disse ekstrakter forenes. 9. De forente ekstrakter vaskes ut med en 3000 ml-porsjon 3-n saltsyre. Syren fremstilles ved fortynning av 750 ml konsentrert HC1 med 3000 ml kaldt vann. 10. Metylisobutylketonekstraktet vaskes ut med en 3000 ml-porsjon mettet NaCl-opplosning. 11. Metylisobutylketonopplosningen torkes over vannfritt MgSO^. 12. Opplosningen filtreres og alt metylisobutylketon fjernes ved forminsket trykk. Utbyttet av råproduktet er ca. 1350 g (85 %) . 13. Råproduktet destilleres under hoy-vakuum, og det samles

to porsjoner. Den forste porsjon blir tatt opp ved 112°C og et trykk på 0,4 mm Hg. Dette inneholder storstedelen av det onskede produkt og gir ca. 90 g eller 5,7 %. Den andre fraksjon er produktet, og dette er klart og fargelost. Utbyttet er ca. 990 g, 33,0 %. Kokepunktet er 112 - 115°C ved 0,4 mm Hg.

V. Farmakologi:

Dette produkt er et sterkt virkende beroligelsesmiddel, i visse henseender på tilsvarende måte som klorpromazin og i andre henseender som reserpin. Sammenligningen mellom disse stoffer fremgår av folgende tabell:

Ved de fleste undersøkelser er det omhandlende preparat litt v mere aktivt på vektbasis enn klorpromazin, men mindre aktivt enn reserpin. Virkningsvarigheten er noen ganger 24 timer hos dyr, og preparatet har vist seg å være aktivt hos alle anvendte dyrearter, dvs. mus, rotter, marsvin, katter, hunder og aper.

EKSEMPEL 8

a) Utgangsmateriale

Kinolinet (48 g) tilsettes dråpevis til 550 cm av en 12,5 %

opplosning av diisobutylaluminiumhydrid i like deler n-heksan og dietyleter under nitrogen ved 5°C. Etter som kinolinet tilsettes, forsvinner den dyprode farge. Etter 2 timers forlbp ved 5°C tilsettes langsomt,- dvs. i lopet av 1 time, 100 cm^ 20 % vék. ts-% vandig natriumhydroksyd under avkjbling og omroring ved 5 - 10°C under nitrogen. Eteropplbsningen dekanteres og torkes over Na^O^, og opplbsningsmidlet fjernes i vakuum for dannelse av 47 g (95 %) krystallinsk 1,2-dihydrokinolin, som anvendes byeblikkelig ved neste reaksjonsforlbp.

b) Etyl-1,2-dihydrokinolin-N-karboksylat

13,1 g tilsvarer 0,1 mol 1,2-dihydrokinolin opploses i 30 cm<3>

CHCl^ (som er befridd for oksygen ved gjennombobling av nitrogen, det avkjbles deretter til -20 C i en blanding av fast karbondioksyd og aceton; denne opplosning tilsettes IO cm 3 trietylamin og 24 g etylklorformiat. Blandingen henstår for opp-nåelse av romtemperatur i lbpet av 1 time og henstår deretter i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen vaskes ut med 30 cm<3 >3-n HC1 og tre ganger med 30 cm<3> vann inntil noytralisering, det torkes deretter over Na^O^ og destilleres for dannelse av 11,0 g etyl-1,2-dihydrokinolin-N-karboksylat, kokepunkt 105 - 107°C ved et trykk på 0,04 mm Hg.

Dette preparat viste seg å være sedativt overfor aper i doser ned til 2,5 mg pr. kg ved oral inngivelse. Sedasjonen karakteriseres ved forminskelse av aggressiviteten og frykt samt katatonisk schizofreni med lang virkningsvarighet (ca. 48 timer) . Aggressive aper kan ved anvendelse av preparatet lett behandles uten hansker.

EKSEMPEL 9

1,2-dihydrokinolin (5,3 g) omsettes med 2,5 g etylklortionfor-miat i 50 cm<3> CHC1_ ved -10°C. Etter henstand ved 25°C i 5 timer vaskes opplbsningen ut med 50 cm 33-n HC1 og deretter <1> i med vann til noytralisering, det torkes deretter over MgSO^ og inndampes, slik at det blir 3,77 g (85 %) etyl-1 ■, 2-dihydrokinolin-N-tionkarboksylat tilbake med kokepunkt på 140 - 144°C ved et trykk på 0,1 mm Hg; smeltepunktet er 52 - 54°C.

Dette preparat er aktivt som depressant ved 10 mg pr. kg.

EKSEMPEL 10

14,3 g 7-metylkinolin tilsettes drå• pevis 120 cm 3 av en 12 % opplosning av diisobutylaluminiumhydrid i like store deler n-heksan og dietyleter under nitrogen, og blandingen holdes ved 20°C under nitrogen i 14 timer. Deretter tilsettes lOOcm<3 >20 % vandig NaOH omhyggelig under kraftig omroring og avkjbling til 5°C til blandingen. Eterskiktet isoleres, torkes over MgSO. og inndampes i vakuum for dannelse av 14,5 g 1,2-dihydro--7-20m°eCty. l-kTiini oldeinnn, e soom ppolpopsnloinsg es tii l1s0e0 ttcem s 32C0 HCcm 1- oetg ylakvklojbrlfoers mtiaitl. Etter 30 minutters forlbp tilsettes 15 cm<3> trietylamin dråpevis under avkjbling. Etter 24 timers henstand ved romtemperatur isoleres produktet som i eksempel 12 anfbrt for dannelse av 14,0 g étyl-1,2-dihydro-7-metylkinolin-N-karboksylat med kokepunkt på 108 - HO°C ved et trykk på 0,05 mm Hg.

Analyse:

Beregnet for ci3Hi5N02: c» 71,85, H, 6,96, N, 6,45 Funnet: C, 72,19, H, 6,81, N, 6,53

Dette produkt er aktivt som depressant ved 10 mg pr. kg.

EKSEMPEL , 11

Det i eksempel 10 anvendte 7-metylkinolin erstattes ved fremgangsmåten ifolge dette eksempel med en ekvimolar vektmengde 6-klorkinblin, 6-metylkinolin og 6-metoksykinolin, hvorved det dannes henholdsvis etyl-1,2-dihydro-6-klorkinolin-N-karboksylat (kokepunkt 118 - 120°C ved et trykk på 0,15 mm Hg) og etyl-1,2-dihydro-6-metoksykinolin-N-karboksylat (kokepunkt 135 - 137°C ved et trykk på 0,05 mm Hg).

Samtlige av disse forbindelser viser seg å være aktive som de-pressanter.

EKSEMPEL 12

6,5 g (50 mmol) 1,2-dihydrokinolin i lOO cm<3> CHC13 ved -20°C tilsettes.17,1 g (100 mmol) benzylklorformiat under omroring. Etter 30 minutters henstand tilsettes 6,0 cm (50 mmol) trietylamin under avkjbling. Etter 24 timers henstand vaskes den organiske fase ut med 50 cm 3 3-n HC1, det torkes deretter over MgSO^ og inndampes for dannelse av 9,0 g benzyl-1,2-dihydrokinolin-N-karboksylat med kokepunkt 174 - 176°C ved et trykk på 0,1 mm Hg.

Analyse:

Beregnet for ci7Hi5°2<N:><c>» 76>96>H> 5>70

Funnet: = C, 77,10, H, 5,97

EKSEMPEL 13

Isopropyl-klorformiat (150 mmol) fremstilles ved omsetning mellom 9,0 g (1' 50 mmol) isopropylalkohol og 120 cm 3 12,5 % fosgen i benzen (150 mmol) ved 5°C i 1 time, opplosningen og HC1 av-dampe s deretter i vakuum ved 0°C.

13,1 g (100 mmol) 1,2-dihydrokinolin og 12,0 cm (100 mmol) trietylamin i 100 cm<3> CHC13 ved -20°C tilsettes ca. 150 mmol isopropylklorformiat dråpevis under avkjbling og omroring. Etter 60 timers henstand ved romtemperatur ansyres den basiske opplosning med 100 cm 3 3-n HC1, og den sure fase dekanteres. Kloroformfasen vaskes ut med 100 cm 3 destillert vann og deretter med bikarbonat inntil pH = 8. Den organiske fase torkes over MgSO^, filtreres, inndampes i vakuum, og resten destilleres for dannelse av 3,5 g isopropyl-1,2-dihydrokinolin-N-karboksylat med kokepunkt ved 82 - 84°C ved et trykk på 0,001 mm Hg og redestillerer ved 80 - 82°C ved et trykk på 0,01 mm Hg.

Analyse:

Beregnet for ci3Hi5°2N: c? 71,86, H, 6,96

Funnet: C, 72,32, H, 6,95

EKSEMPEL 14

(3-fenetylklorformiat (150 mmol) fremstilles ved omsetning mellom 18,0 g (150 mmol) |3-fenetylalkohol og 120 cm<3> 12,5 % fosgen i benzen (150 mmol) ved 5°C i 1 time og avdamper så opplosningsmidlet og HC1 i vakuum på dampbad (90°C).

13,1 g (100 mmol) 1,2-dihydrokinolin og 12,0 cm 3trietylamin i 100 cm<3> CHCl^ ved -20° tilsettes dråpevis under omroring og avkjoling ca. 150 mmol p-fenetyl-klorformiat. Etter 65 timers

i

henstand ved romtemperatur ansyres den lett basiske opplosning med 100 cm 3 3-n HC1, og den organiske fase isoleres ved dekan-tering, vaskes ut en gang med 100 cm 3 destillert vann og deretter med 100 cm 3 bikarbonat til noytralisasjon. Resten destilleres for dannelse av 15,0 g p-fenetyl-1,2-dihydrokinolin-N-karboksylat med kokepunkt 154 - 158°C ved et trykk på

0,005 mm, hvilket produkt redestilleres for dannelse av 14,0 g produkt med et kokepunkt på 154 - 156°C ved et trykk på 0,005 mm.

Analyse:

Beregnet for C18H1702N: C, 77,39, H, 6,13

Funnet: C, 77,12, H, 6,40

EKSEMPEL 15

Den i eksempel 6 angitte fremgangsmåte anvendes bortsett fra at kinolinet erdattes av en ekvimolar vektmengde 5-hydroksy-kinolin. Produktet, etyl-1,2-dihydro-5-hydroksykinolin-N-karboksylat, smelter ved 117 - 119°C.

Analyse:

Beregnet for c12Hi3°3<N:> c> 65>73>H5 5>98

Funnet: C, 65,54, H, 5,93

EKSEMPEL 16

Den i eksempel 6 angitte fremgangsmåte anvendes bortsett fra at kinolin erstattes av en ekvimolar vektmengde 6-hydroksyki-nolin. Produktet, etyl-1,2-dihydro-5-hydroksykinolin-N-karboksylat, smelter ved 78 - 79°C.

Analyse:

Beregnet for C12H13<0>3<N:> C, 65,73, H, 5,98

Funnet: C, 64,98, H, 5,92

EKSEMPEL 17

10,4 g av en forbindelse med formel I (72 mmol: fremstilt ved hydrazin-Raney-nikkel-reduksjon av 5-nitro-kinolin) tilsettes porsjonsvis 75 mmol di-isobutylaluminium-hydrid i 150 cm 3 1:2 n-heksan: dietyleter ved 5°C under nitrogen ved omroring. Etter tilsetning står opplosningen til henstand ved 25°C i 6 timer under nitrogen. Opplosningen dekomponeres deretter omhyggelig ved tilsetning av overskudd av 20 % KOH ved -10°C under kraftig omroring. Den organiske fase dekanteres og tor-3 kes over MgSO^. MgSO^ filtreres fra, vaskes ut med 100 cm torr eter, og filtratet inndampes. Utbyttet er 4,3 g av forbindelsen med formel II (40 %). 5-amino-l,2-dihydrokinolinet (II) opplost i 50 cm 3 CHC13, 7,5 cm 3 (60 mmol) N,N-dimetylani-

lin tilsettes, opplosningen avkjbles så til -10°C og 7,5 cm<3>

etylklorformiat tilsettes dråpevis under omroring og avkjbling. Etter henstand ved 25°C i 3 timer tilsettes et lite overskudd av 3-n HC1, den organiske fase dekanteres så og vaskes ut med vann til noytralisasjon. CHCl^-ekstraktene torkes over MgSO^, filtreres og inndampes. Utbyttet er 6,0 g etyl-5-etoksykarbo-nylamino-1,2-dihydro-kinolin-N-karboksylat (III).

Analyse: Beregnet for C15H18N2°4: c> 62,05, H, 6,25, N, 9,65 Funnet: C, 61,74, H, 6,23, N, 10,08

EKSEMPEL 18

Forbindelsen med formel III destilleres under vakuum i lbpet av 2 timer ved 180 - 185°C og et trykk på 0,1 mm Hg for dannelse av 2,0 g av destillatet. Dampfasekromatografi viser at destillatet består av ca. 30 % av forbindelsen med formel IV og 70 % av forbindelsen med formel III. Utbyttet av forbindelsen med formel IV forekommer som isocyanat (IO %). Infra-rbde spektrum på 4742 c av destillatet inneholder et sterkt isocyanatbånd ved 2260 cm~^.

Forbindelsen med formel IV opploses i 5 cm 3 trikloretand, den står til henstand i 10 timer og inndampes ved 60°C under vakuum. Resten V (som fremdeles inneholder storste delen av forbindelsen med formel III) opploses i 10,0 cm 3 90 % vandig eddiksyre, avkjbles til 0°C og omrores i 3 1/2 time med 2,0 g sinkstbv. Etter frafiltrering av sinkmengden fortynnes opplosningen til 3 3 50,0 cm med vann. Den sure opplosning ekstraheres med 50,O cm eter for å fjerne eventuelle spor av nbytralt materiale, det tilsettes så Na2C03 under rbring inntil det begynner å danne seg et bunnfall av Zn(OH)9 ved en pH-verdi på 8, det ekstraheres så • med to ganger 50 cm 3benzen. Emulsjonen som fremkommer, filtreres under vakuum, benzenfasen torkes så og inndampes. Utbyttet ér 300 mg av produktet med formel VI (35 %); det er ultrafiolett maksimum ved 238 mu £,18.700 i etanol. HC1-saltet (fremstilt ved tilsetning av den beregnede mengde luftformig HC1 i torr eter) har smeltepunkt på 210°C under dekomponering.

Analyse:

Beregnet for <C>12<H>14<N>2<0>2.HC1: C, 56,58, H, 5,93, N, 11,00 Funnet: C, 56,60, H, 6,22, N, 10,78

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av analgetisk aktive forbindelser med formlen:

hvor R"*" er i 5-, 6- eller 7-stilling og betegner hydrogen, klor, brom, jod, fluor, en trifluormetyl-, lavere alkyl-, lavere alkoksy-, hydroksyl-, amino-eller alkoksykarbonylamino-gruppe,

X betegner oksygen eller svovel og 4

R betegner en lavere alkyl-, lavere alkenyl-, halogen-lavere alkyl-, bortsett fra a-halogenalkyl-

gruppe, eller en gruppe med formlen:

hvor n betegner et helt tall fra 1 til 3,

og ikke-toksiske, farmasøytisk anvendbare salter herav, karakterisert ved at en forbindelse med , formlen:

' ; hvor R 4 og X har ovenfor angitte betydning og Z betegner klor, brom eller jod,

omsettes med a) 1,2-dihydrokinolin med formlen: