NO162894B

NO162894B - Fremgangsmaate til fremstilling av en kompress inneholdende middel for aa rense saar og stimulere til leging.

Info

Publication number: NO162894B
Application number: NO850605A
Authority: NO
Inventors: Magnus Aagren; Percy Nordqvist
Original assignee: Moelnlycke Ab
Priority date: 1984-02-17
Filing date: 1985-02-15
Publication date: 1989-11-27
Also published as: FI85107B; DK160352C; SE451669B; FI850649A0; SE451669C; EP0153915A2; NO850605L; DE153915T1; DK70785A; CA1242973A; NO162894C; ES8700570A1; SE8400855D0; ES540447A0; DE3586569T2; FI850649L; DK160352B; FI85107C; EP0153915B1; ATE80030T1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av en kompress inneholdende middel for å rense sår og stimulere til leging, der middelet utgjøres av sinkoksid i en mengde på 1—10 vekt% beregnet på den tørre kompressens vekt, hvilket sinkoksid er bundet i kbmpressemnets struktur tilsatt homogent fordelt på de enkelte fibrene i det tørre sluttproduktet ved hjelp av en vevsvennlig, vannløselig polymer, fortrinnsvis polyvinylpyrrolidon i en mengde på 0,1-5,0 vekt% beregnet på kompressen i tørr tilstand, hvorved det i takt med at sårsekret suges opp i kompressen frigjøres sinkoksid fra denne og overføres til såret.

Foreliggende oppfinnelse bygger på innsikten i at sinkoksid

har en positiv effekt for leging av sår.

Man har i og for seg i lang tid benyttet sink i forbindelse

med sårleging. Sinken har da vært bundet i en salvebase,

såsom parafin eller vaselin. Salvebehandling er imidlertid ikke hensiktsmessig i åpne sår.

Man har tidligere gjort en del forsøk ved behandling av brannskader å tilsette sink lokalt direkte ved sårstedet.

Dette har skjedd ved hjelp av sinktape, der ZnO er bundet i tapens heftesubstans. Derved har man oppnådd relativt gode resultater ved behandling av brannskader, og det har vist seg at sinkinnhold i serum og i sårstedet har økt samtidig som man har konstatert en minskning av Zn-innholdet i tapen.

Tapeforbindinger forsynt med sinkoksid har imidlertid også ulemper. Ved behandling fås, spesielt om den anbragte for-bindingens flate er i størrelsesorden mere enn 5% av kropps-flaten, en vesentlig økning av pasientens kroppstemperatur, hvilket antas å bero på at forbindingen ved behandlingens begynnelse er altfor tett for at det skal kunne skje nødvendig kroppsavdunsting.

Dessuten kan det påpekes at tapeforbindinger naturligvis ikke er hensiktsmessig for alle slags sår. Spesielt ikke på

i

infiserte sår, da tape gir okklusjon og betingelsene for bakterievekst derved blir gunjstige.

Man har hittil ikke hatt noeri entydige bevis på at sink virkelig har en gunstig virkning på sårleging. Derimot er det helt klart at sårleging hos en pasient er dårligere dersom pasienten har sinkmangel. Det er foreslått å gi

i

pasienter sinksulfat oralt for å forbedre sårlegingen. Forsøk har imidlertid vist at det tar adskillige uker før man får terapeutisk sinknivå i serum; En forklaring til dette er at sink ikke opptas bare i sårvévnaden, men også i andre deler av kroppen.

Ifølge biokjemisk teori påvirker sinkceller og biomembraner på følgende måte i den levende organismen. 1. Bare spormetallene Zn og [Hg stimulerer lymfocytt DNA-syntesen, og de virker her som et uspesifisert mitogen. Lymfocytter er uunnværlig nødvendige for immunreaksjoner, og at immunitet spiller en betydningsfull rolle ved sårleging er udiskutabelt. Betydningsfullt er i denne forbindelse at serumprotein må være nærværende, samt at Zn-konsentrasjonen for at optimal effekt skal oppnås bør holdes innen området 15-45 x 10~5 M. 2. Zn har en inhibiterende effekt på ruptureringsevnen på mastceller. Når mastceller' rupturerer frigjøres blant annet histamin lokalt, noe som er' skadelig for sårleging. Ifølge visse hypoteser oppstår t.o.m. trofiske sår når histamin frigjøres lokalt. Zn har også en stabiliserende effekt på lysosomale vakuolers membraner. Innholdet i disse vakuoler er meget vevnadstoksisk. Zn's virkning på mastcellemembraner forekommer ikke å være særdeles konsentrasjonsavhengige. 3. I omgivelsen til et sår dannes ofte småtromboser som for-styrrer legingen ved å nedsette blodsirkulasjonen. En trombose dannes på den måte at det først oppstår trombocytter i og fra dette trombocyttaggregat utgår den egentlige trombosen. Hemming av trombocyttaggregering er altså meget viktig. Lokal applikasjon i vevnaden av Zn hemmer trombocyttproduksjon

-5

allerede ved en konsentrasjon av 1,0-1,5 x 10 M.

Ifølge 1, 2 og 3 utøver Zn definitivt en positiv effekt på sårleging, om man bare holder seg til de riktige konsentra-sjonene ved lokalbehandling. 4. Sinks virkning på makrofager og polymorfkjernede hvite blodlegemer, dvs. de celler som regulerer infeksjonsforsvaret.

Zn i serum i høy konsentrasjon nedsetter i høy grad makrofagers tendens til å migrere, og opphever nesten helt mobiliteten og fagocytteringsevnen hos polymorfkjernede leukocytter. Også

for (^"Opptagelsen på aktiverte leukocytter spiller forskjellige konsentrasjoner av Zn i mediet en rolle. Dyrefor-

søk har vist at sinkkonsentrasjonen i serum ikke bør over-stige 3 x 10~<5> M.

Sammenfatningsvis må man for å nå positiv effekt på sår-

leging med sinkoksid holde sinkoksidinnholdet innen et snevert område. Man vil oppnå effektene 1-3, men ikke kommer over grensen slik at 4 inntreffer.

Huden består i prinsipp av to lag, overhuden (epidermis) og lærhuden (dermis). Tykkelsen på epidermis er omkring 100ym mens tykkelsen på dermis varierer mellom 3 til 5 mm avhengig av anatomisk lokalisering. Sinkkonsentrasjonen i epidermis er omtrent 6 ganger høyere enn i dermis (referanse: Ilolokhia M M, Portnoy B. Neutron activation analysis of trace elements

in skin. Br J Dermatol 196 9,81:759-762). Dette er antagelig forklaringen på at prøvde salver inneholdende sinkoksid i høye konsentrasjoner tåles bra ved behandling av ytre hud-områder. Forholdet er derimot annerledes ved ulcerasjoner,

der hudeffekten involverer også dermis. I og med at konsen-

tras jonen av sink er meget lavere i dette sjiktet, er cellene der tilpasset til disse innhold. Dersom altfor høye doser av sink appliseres på disse hudavsnitt, kan cellene skades i stedet for å stimuleres. Det er vist at proliferasjonen av humane fibroblaster minsker in vitro om ZnO-konsentrasjonen overstiger 10 yg ZnO/ml = 12 x 10 ~<*>M (referanse: Priestley G C. Brown JC. Acute toxicity of zinc pyrithione to human skin cells in vitro. Acta Derm Venereol (Stockh) 1980:60: 145-148). Fibroblaster er den celletype som produserer kollagen under oppbygging av bindevev i skadet dermis.

i

Når sinksalver eller sinktape, som ovenfor nevnt bare er hensiktsmessig for få typer, sår, er det nedlagt et omfattende arbeid for å finne en annen| hensiktsmessig måte å tilføre sinkoksid lokalt til sår. Man har da prøvd å tilføre sinkoksid anbragt i en absorberende, luftgjennomslippelig bandasje, såsom en kompress!. Det har imidlertid vist seg å være vanskelig å feste sinkoksiden på en tilfredsstillende måte på kompressen og samtidig få en avgiving av sinkoksid i hensiktsmessige mengder fra' bandasjen til såret.

Problemet er helt annerledes enn å feste ZnO til en tape. Forsøk er gjort for å binde ZnO i kompresser med samme type av bindemiddel som benyttes i sinktapen. Kompressene ble imidlertid derved helt ubrukelige på grunn av kraftig vevnads-irritasjon og redusert absorpsjonsevne.

Forsøk er også gjort med sinkoksid oppsiammet i vann, hvor-etter kompresser ble fuktet med blandingen og deretter tørket. Disse forsøkene har ikke gått bra. Sinkoksid bindes ikke fast, men støver raskt av fra kompressen. Kompresser som er fuktet i sinkoksidsuspensjon blir dessuten meget stive i og med at suspensjonen i det vesentlige stopper i yttersjiktet og en inhomogen impregnering av kompressen oppstår. Det er vesentlig for et vellykket! behandlingsresultat at kompressen er føyelig for å oppnå god, kontakt med såret, og derfor får optimal virkning. Dessuten er det viktig at sink kontinuerlig avgis til såret i riktig dose under en lengre tid, såkalt slow-release dosering.

En altfor høy konsentrasjon fås nærmest sårflaten initialt og således en kort virkningstid, om ikke sinkoksiden er jevnt fordelt i kompressen.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av kompresser inneholdende midler for å rense sår og stimulere til leging er karakterisert ved at en bane av et kompressemne, fortrinnsvis av gasvevnad, mates gjennom et pressenip, at en suspensjon, der middelet i form av sinkoksid inngår, overføres på emnet før nevnte pressenip, idet sinkoksidpartiklene ved banens passering gjennom pressenipet presses inn i kompressemnestrukturen og adhereres på de enkelte fibrene, samt at sinkoksidpartiklene bindes ved hjelp av en i suspensjonen inngående, vevnadsvennlig, fortrinnsvis vannopp-løselig, polymer, at kompressemnebanen deretter tørkes og endelig konverteres til kompresser.

Oppfinnelsen skal i det følgende forklares nærmere under hen-visning til tegningen, der

figur 1 skjematisk viser fremgangsmåten for anbringelse av sinkoksid på bandasjeemnet.

Figur 2 viser en forstørrelse av en gasvevnadstråd i en kompress ifølge oppfinnelsen, figur 3 viser en forstørrelse av enkelte fibre i gasvevnads-tråden ifølge figur 2, og

i

figur 4 viser i diagramform forskjellen i leging mellom kompresser med sinkoksid ifølge oppfinnelsen og kompresser uten sinkoksid.

i

I det i figur 1 viste anleggi mates en gasvevnadsbane 1 kontinuerlig fra en forrådsrull 2 gjennom pressenipet på et valsepar 3,4, til hvilket en sinkoksidsuspensjon tilføres kontinuerlig via et munnstykke 5. Pressenipet er tett og suspensjonen holdes i nødvendig mengde ovenfor pressenipet ved hjelp av en nivåmåler (ikke vist), som styrer tilførselen av suspensjon gjennom munnstykket.

Suspensjon tilføres således!gasvevnadsbanen når denne mates inn mellom valsene i valseparetj.

Ved passering av pressenipet presses sinkoksidpartiklene inn

i gasvevnadens trådstruktur, og adheres på de enkelte fibrene. I suspensjonen inngår foruten sinkoksid polyvinylpyrrolidon, hvilken substans tilsettes for å binde sinkoksidpartiklene på fibrene. Fra valsepåret mates den nå fuktede gasvevnadsbanen til en tørkeovn 6. Efter tørkingen av gasvevnadsbanen kan denne konverteres på konvensjonell måte til kompresser (ikke vist).

Sinkoksid og polyvinylpyrrolidon (PVP), f.eks. av den art som går under handelsnavnet KOLLIDON (R), blir efter ovenfor beskrevne fremgangsmåtetrinn homogent fordelt i den ferdige kompressen, og denne kan ikke optisk skilles fra en upreparert kompress.

I figur 2 og 3 vises fibre med sinkoksid bundet på nevnte måte. Bildene er tatt med sveipélektronmikroskop. Figur 2 viser en gasvevnadstråd forstørret 440 ganger, og figur 3 viser enkelte fibre i tråden ifølge figur 2 forstørret 2000 ganger. Den homogene fordelingen av sinkoksid i kompressen fremgår klart av figurene 2 og 3.

Hvert åpent sår avgir kontinuerlig vevnadsvæske i større eller mindre grad. Når en kompress ifølge oppfinnelsen er anbragt over et sår, frigjøres sinkoksid i det fuktige miljøet fra kompressen og går over til såret i takt med at sårsekret suges opp i kompressen. Bruk av polyvinylpyrrolidon gir en konstant utdosering av sinkoksid fra kompressen til såret over en lengre behandlingsperiode.

Forsøk er også gjort med forskjellige polymerer, f.eks. karboksy-metylcellulose og lignende, polyetylenglykoler osv., idet polyvinylpyrrolidon er funnet å være den hensiktsmessigste substansen i og med dens atoksiskhet og hygroskopisitet. Ved å variere mengden polymer, fra 0,1 til 5 vektprosent, regnet på den tørre kompressen, og mengden sinkoksid fra 1 til 10 vektprosent og også verdier utenfor disse grenser, er det også oppnådd en sammensetning som er tilfredsstillende sett fra et håndteringssynspunkt.

Sårbehandling med sinkkompresser fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er testet for å prøve sinkkompressens effekt, dens bruksområde og hvilken sårbehandlingsteknikk som er gunstigst.

Som det fremgår i innledningen er mengden sinkoksid i det ferdige produktet avgjørende for om man skal oppnå gode behandlingsresultater.

Det er utført en del innledende taster med en kompress fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. En 86-årig kvinne med omfattende underbenssår var villig til å stille opp for en første utprøving. Kvinnen hadde hatt problemer, me sår i løpet av 40 år. Ved begynnelsen ble det benyttet en kompress inneholdende 20 vektprosent ZnO regnet på tørr kompress. En god renseeffekt ble iaktatt, men såret vokste i størrelse, med andre ord legingen ble hemmet. Pasienten klaget også over

smerter.

i

I neste forsøksserie ble det prøvd en kompress med 2 vektprosent ZnO og 1 vektprosent PVP. Med denne ZnO-konsentrasjonen ble det observert leging av såret foruten bibehold av renseeffekt. Ytterligere pilotforsøk indikerte at kompressen har rensende og legende effekter.

Sinkkompressen ifølge sistnevnte utførelse er blitt testet ved hjelp av vitenskapelig metodikk.

Meget overraskende har det vist seg at sinkkompressen også har rensende effekt på nekroti'sk vevnad. Nekroser er tidligere blitt behandlet med legemidler inneholdende proteolytiske enzymer, f.eks. Varidase og Trypure , som er beregnet til å anbringes direkte på såret som en oppløsning eller gel. Bruk av proteolytiske enzymer er imidlertid om-stendelig og tidkrevende.

Videre er behandling med legemidler inneholdende proteolytiske enzymer ofte ubehagelig for pasienten. De kan ved bruk gi smerte. Legemidler av denne art kan også, spesielt ved lang-varig behandling, forårsake hIudaller<g>ier. Dessuten har man ved gjennomførte prøver i enkelte tilfelle sett lokaltoksiske symptomer.

En ytterligere vesentlig ulempe med slike legemidler er at de bare er formålstjenlige for behandling av nekroser. Den rensende effekten av sinkkompressen ifølge oppfinnelsen har vist seg å være meget god, og er sammenlignbar med den som oppnås med de kjente legemidler inneholdende proteolytiske enzymer.

Dette dokumenteres av følgende undersøkelse:

For å utprøve renseeffekten iav sinkoksid ble kompressen ifølge oppfinnelsen sammenlignet med en etablert behandlingsmetode,

(R) (R)

med Varidase . Varidase ble applisert som oppløsning på

en sårkompress to ganger om dagen. Undersøkelsen ble lagt opp som en åpen, randomisert studie, der en ekstern, uavhengig lege bedømte behandlingsresultatet.

Av 28 pasienter med nekrotiske trykksår ble halvparten behand-(R)

let med sink, og den andre halvparten med Varidase i løpet av 8 uker. Syv sår ble renset opp med sink. Tilsvarende an-tall for Varidase (R) var seks rensede sår. Konklusjonen av undersøkelsen, som er statistisk underbygd ved hjelp av sekvensiell analyse, er at de to preparatene er omtrent like-verdige ved behandling av nekrotiske sår.

For å undersøke legeeffekten og den rensende effekten ble det valgt å prøve sinkkompressen på arterielle og venøse bensår. 37 pasienter inngikk i denne studie som var randomisert og dobbel-blind. Med dobbel-blind menes at hverken pasient eller pleiepersonale vet hvilken behandling som blir ordinert. Denne metode var mulig på grunn av kompressenes identiske utseende. Pasientene ble sammensatt i par med hensyn til sårtype. En pasient ble behandlet med sinkkompress og den andre pasienten med kompress uten ZnO (placebo), men inneholdende samme mengde PVPi hvert pasientpar. I femten av de atten sinkbehandlede pasientene fikk man god effekt, mens åtte av de nitten placebobehandlede ble forbedret. Efter 12 uker var 11 sinkbehandlede sår helt leget og 4 behandlede med placebo. Seks sår ble infisert med placebo og ett med sink (se tabellen nedenfor).

Forskjellen i leging mellom de to behandlingsgruppene fremgår

av figur 4.

Sinkinnholdet i serum ble;målt også på samtlige pasienter. Ingen pasient hadde serumsinkverdier overstigende 15ymol/l. Eftersom pasientenes gjennomsnittsalder var 78 år, var utfallet fra serummålingene ventet,. Man kan derfor anta at pasientene hadde mangel på sink, noe som anses å være en forutsetning for vellykket sinkterapi, i det minste i tablettform.

Under forsøkene ble sårene vasket med koksaltoppløsning ved bandasjeskifte, som ble foretatt en gang i døgnet. Dersom såret væsket meget, ble det foretatt ytterligere bandasje-skif te, men som regel var det nok med et skifte pr. døgn.

Det er tidligere kjent at sinkoksid har antibakteriell effekt på Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus og Streptococcus pyogenes. iVed den gjennomførte kliniske under-søkelsen ble det oppnådd 1 i samtlige undersøkelsestilfeller en opprensning av pussbelagte sår og nedsettelse av sårinfek-sjoner .

Meget gode resultater med sinkkompressen fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ble oppnådd for ovennevnte typer sår. Ingen bieffekter er registrert til tross for at behandlingen av visse ekstremt vanskelige sår pågikk i opp-til fire måneder. Kompressene fastnet ikke heller i sårene under behandlingen, noe isom trolig beror på den vannbindende evnen til PVP.

i

Sinkkompressen fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har følgelig et bredt bruksområde, da den med meget god virkning kan benyttes både for rensing av nekrotisk vevnad og sårleging.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av en kompress inneholdende middel for å rense sår og stimulere til leging, der middelet utgjøres av sinkoksid i en mengde på 1-10 vekt% beregnet på den tørre kompressens vekt, hvilket sinkoksid er bundet i kompressemnets struktur tilsatt homogent fordelt på de enkelte fibrene i det tørre sluttproduktet ved hjelp av en vevsvennlig, vannløselig polymer, fortrinnsvis polyvinylpyrrolidon i en mengde på 0,1-5,0 vekt% beregnet på kompressen i tørr tilstand, hvorved det i takt med at sårsekret suges opp i kompressen frigjøres sinkoksid fra denne og overføres til såret, karakterisert ved at en bane av et kompressemne, fortrinnsvis av gasvevnad, mates gjennom et pressenip, at en suspensjon, der middelet i form av sinkoksid inngår, overføres på emnet før nevnte pressenip, idet sinkoksidpartiklene ved banens passering gjennom pressenipet presses inn i kompressemnestrukturen og adheres på de enkelte fibrene, samt at sinkoksidpartiklene bindes ved hjelp av en i suspensjonen inngående vevnadsvennlig, fortrinnsvis vannoppløselig polymer, at kompressemnebanen (1) deretter tørkes og endelig konverteres til kompresser.