NO161973B - Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-alkyl-5-aroyl-pyrrol-2-eddiksyrederivater. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-alkyl-5-aroyl-pyrrol-2-eddiksyrederivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO161973B NO161973B NO831375A NO831375A NO161973B NO 161973 B NO161973 B NO 161973B NO 831375 A NO831375 A NO 831375A NO 831375 A NO831375 A NO 831375A NO 161973 B NO161973 B NO 161973B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- denotes
- hydrogen
- alkyl
- pyrrole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 claims description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 claims description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- ZJXLSCXDGPDZOL-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[5-(4-chlorobenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-yl]acetate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=C(CC([O-])=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZJXLSCXDGPDZOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GJNGXPDXRVXSEH-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C#N)C=C1 GJNGXPDXRVXSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- PISHKRUMARWBKY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1,4-dimethylpyrrol-2-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC(C)=CN1C PISHKRUMARWBKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GVUHUYQEAGMUNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrrol-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN1 GVUHUYQEAGMUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003309 Hoesch reaction Methods 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical class C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N benzoyl cyanide Chemical compound N#CC(=O)C1=CC=CC=C1 GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940065285 cadmium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001662 cadmium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av 1-alkyl- eller 1,4-dialkyl-5-aroyl-lH-pyrrol-2-eddiksyre-derivater med den generelle formel
hvori
Ar betegner en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med halogenatomer, alkyl- eller alkoxygrupper med fra 1 - 4 carbonatomer,
R betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer,
R1 betegner et hydrogen eller en alkylgruppe med fra I tii 4 carbonatomer,
X betegner en iminogruppe og R 2 betegner et nydrogen eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, eller x betegner oxygen og R 2 betegner hydrogen, såvel som av syre-addisjonssaltene og når R 2= H alkali- eller jordalkalisalter av disse forbindelser.
Når X betegner oxygen i den ovenfor nevnte formel I er forbindelsene vanlig kjente. Enkelte eksempler på disse forbindelser, f.eks. l-methyl-5-(4-methylbenzoyl)-lH-pyrrol-2-eddiksyre og 1,4-dimethyi-5-(4-klorbenzoyl)-lH-pyrrol-2-eddik-syre, er i litteraturen (J.Med. Chem. 1971, 546, 172; J.Clin. Pharmacol. 1980, 216) beskrevet som biologisk aktive produkter. Nevnte forbindelser anvendes terapeutisk som antiflogistiske midler.
For fremstilling av disse forbindelser, hvor X betegner oxygen i forbindelser med den generelle formel I, er allerede flere fremgangsmåter beskrevet i litteraturen. Et felles karakteristisk trekk ved disse fremgangsmåter er at det i samtlige kjente fremgangsmåter anvendes et utgangsmateriale med den generelle formel II
hvori R og R betegner det tidligere angitte, Y betegner en -CN gruppe eller en -COOR <3> gruppe og hvor R <3>betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer. Disse utgangsfor-bindelser blir så, etter forskjellige metoder, substituert i 5-stilling i pyrroiringen og deretter overføres om ønsket cyano- henholdsvis alkylestergruppen Ytil andre syréderivater således f.eks. ifølge DE-OS 21 02 746 forbindelser med den generelle formel II til tilsvarende 5-aroylderivater med den generelle formel I ved hjelp av Friedel-Crafts reaksjon med aromatiske syrehalogenider i nærvær av Lewis-syrer eller med blandede anhydrider av trifluoreddiksyre og en aromatisk syre. Slike metoder ga bare lave utbytter, hvorved Friedel- Craft-» metoden også førte til dannelse av den blanding isomere (a- og fcs-substituerte derivater). For å unngå denne ulempe er det i US-PS 3 998 844 foreslått en fremgangsmåte ifølge hvilken aroyleringen av pyrrolringens 5-stilling utføres med aroyl-klorider ved aprotiske løsningsmidler og uten anvendelse av katalysatorer. På denne måte skjer riktignok aroyleringen på en selektiv måte, uten dannelse av B-isomere, likevel har denne fremgangsmåte en annen ulempe. Under reaksjonsforløpet dannes i ekvivalente mengder frigitt hydrogenklorid som kan katalysere polymensas jonen.- av pyrrolforbindelsene (jfr. Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 2, S. 287, Academic Press, New York 1963), hvorved dannelse av biprodukter begunst-iges, hvilket ugunstig innvirker på produktets kvalitet. I US-PS 4 2t>5 335 er beskrevet en fremgangsmåte hvor man har gjort forsøk på å unngå disse ulemper og hvor benzoylcyanid anvendes-som acyleringsmiddel. Ved denne fremgangsmåte frigis imidlertid hydrogencyanid under reaksjonen, som igjen forår-saker komplikasjoner ved industriell- fremstilling. Fremstillingsmetoden er også mindre egnet industrielt, dels på grunn av den høye pris på utgangsstoffet, dels på grunn av de nødvendige ekstreme reaksjonsbetingelsene, som f.eks. aroyleringen med 2-aryldithiolaniumkationer (US-PS 4 119 63<y>) eller ved en foreslått anvendelse av organisk magnesium, henholdsvis kadmiumf orbindelser i flertrinnsutførelsesmetoden. INL-PS 73 10 359).
Den etter den ovenfor beskrevne metode fremstillbare 1-alkyl- henholdsvis 1,4-dialkyl-5-aroyl-pyrrol-2-eddiksyre-ester kan så overføres som beskrevet i Dfi-OS 21 02 746 til den tilsvarende farmakologisk aktive frie pyrrol-2-eddiksyre, mens de på samme måte fremstilte 1-alkyl- henholdsvis 1,4-di-alkyl-5-aroyl-lH-pyrrol-2-acetonitril fra utgangsforbind-elser med den generelle formel II hvor Y betegner en cyano-gruppe, kan overføres til de ønskede 1-alkyl- hennoldsvis 1,4-dialkyl-5-aroyl-pyrroi-2-eddiksyrer ifølge fiertrinnsmetoden beskrevet i US-PS 4 213 905.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveie-bringen en ny fremgangsmåte som ikke er beheftet med de ovenfor omtalte ulemper ved de kjente fremstillingsmetodene, ved hvilken terapeutisk verdifulle 1-alkyl- henholdsvis 1,4-di-alkyl-5-aroyi-lH-pyrrol-2-eddiksyrer kan fremstilles med høyt utbytte, med god kvalitet og uten dannelse av vesentlige mengder uønskede biprodukter, og som lett kan utføres industrielt. I forskningsarbeidet som var rettet mot dette mål gikk man ut fra den kjensgjerning at forskjellige pyrrolderivater reagerte med aromatiske nitriler 1 etherisk løsningsmiddel mettet med HC:l-gass under dannelse av tilsvarende ketimin-hydroklorider. [ se Liebigs Ann. Chem. 577, 115 (1952); Ber. 1922, 2396). Disse ketiminer kan så overføres på kjent måte til de tilsvarende ketoner. Denne reaksjonen er til nå ikke anvendt når det gjelder alkylsubstituerte pyrrol-2-eddiksyre-estere. Ved forsøk ble det funnet at slike forbindelser riktig-,nok kan omsettes med aromatiske nitriler i de vanlige ether-iøsningsmidler, men de ga bare lave utbytter og utilfredsstillende kvalitet av det ønskede ketiminesterhydroklorid. Imidlertid ble det overraskende funnet at forløpet av denne reaksjonen er vidtgående avhengig av type løsnings-
middel anvendt som reaksjonsmedium. Mens f.eks. anvendelsen av det allerede nevnte løsningsmiddel av ethertype eller av klorerte hydrocarboner som reaksjonsmedia førre til det om-
talte utilfredsstillende resultat, forløp ketimindannelsen i aromatiske hydrocarr>oner, spesielt i toluen og benzen, lett allerede under varsomme reaksjonsbetmger ved svakere oppvarm-ing og på en selektiv måte, slik at de ønskede produkter erholdes med godt utbytte og med svært god renhet. De kjemisk- fysi-kalske undersøkelser av det erholdte produkt viser at pyrrol-ringen substitueres utelukkende i 5-stilling og at til tross for at det var store mengder saltsyre tilstede, ble det ikke dannet noe tjæreaktige biprodukter.
De 1-alkyl- henholdsvis 1,4-dialkyl-5-ketiminpyrrol-2-eddiksyreestere og deres hydrokloridsalter hvor X betegner en iminogruppe (=NH) som erholdes på denne måte, er nye og til nå forbindelser som ikke er beskrevet i litteraturen,
som ved hydrolyse kan overføres til de allerede kjente 1-alkyl- henholdsvis 1,4-dialkyl-5-aroyl-pyrrol-2-eddik-syrer hvor X betegner oxygen og R <2>betegner hydrogen.
Det ble videffe funnet at ved hydrolyse av ketiminesteren med den generelle formel I hvori X betegner en =NH iminogruppe og R 2 betegner en alkylgruppe, hydrolyseres estergruppen vesentlig raskere enn ketimingruppen hydrol- hydrol =io5:l); ^Kester " Kketimin
På grunn av dette blir det muliggjort at man ved egnet valg av reaksjonsbetingelser for hydrolysen kan fremstille de tidligere ikke kjente ketiminsyrer med den generelle formel I, hvor X betegner =NH gruppen og R <2>betegner hydrogen og hvor (Ar,.-R og R"*" har de ovenfor nevnte betydninger) såvel s_gm eddiksyre-saltene henholdsvis alkalimetall- eller jordalkalimetallsaltene derav. Forbindelsene kan deretter om ønskes overføres til de tilsvarende 1-alkyl- henholdsvis 1,4-dialkyl-5-aroyl-pyrrol-2-eddiksyrer hvor X betegner oxygen og R 2 betegner hydrogen (heretter kort betegnet som "ketosyrer") ved hydrolyse utført under kraftige reaksjonsbetingelser. Vil man anvende fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for å fremstille de sistnevnte ketosyrer, trenger man ikke å isolere ketiminsyrene som oppstår som mellomprodukt i reaksjonsblandingen, da disse kan hydrolyseres videre til de tilsvarende ketosyrer in situ, slik at man kan overføre ketiminesterene direkte til de ønskede ketosyrer. ;Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det enn videre mulig å foreta en ytterligere forenkling. ;Etter den ifølge oppfinnelsen modifiserte ;Houben-Hoesch'ske ketiminfremstilling erholdes ketiminesteren med den generelle formel I i så stort utbytte og i så god kvalitet, at man kan gjennomføre samtlige reaksjonstrinn: II ^ Ketimin ^ ketiminsyre > ketosyre med formel I i ;et reaksjonskar uten separering av mellomproduktene, noe som gir vesentlige teknologiske fordeler. Ved den til nå kjente fremgangsmåte for fremstilling av ketosyrer med generell formel I, ved hvilken utgangsforbindelsene med den generelle formel II acyleres med aroylhalogenid og det erholdte ketonitril henholdsvis ketoester videre omsettes til de tilsvarende ketosyrer, er det ikke mulig å kombinere reaksjonstrinnene på tilsvarende måte, fordi mellomproduktene stadig må renses fra de nødvendige overskudd fra aroylhalogenider og fra de tjæreaktige biprodukter som oppstår under acyleringen. ;Oppfinnelsen angår således en ny fremgangsmåte for fremstilling av 1-alkyl- eller 1,4-dialkyl-5-aroyl-lH-pyrrol-2-eddiksyrederivater med generell formel I ;;hvori ;Ar betegner en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med halogenatomer, alkyl- eller alkoxygrupper med fra 1 til 4 carbonatomer, ;R betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, ;R"'" betegner et hydrogen eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, ;X betegner en iminogruppe og R 2 betegner et hydrogen eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, eller ;X betegner oxygen og R 2 betegner hydrogen, ;såvel som av syreaddisjonssalter hvor X betegner en iminogruppe og alkali- eller jordalkalimetallsalter av forbind-eiser med generell formel I hvor R <2>betegner hydrogen, ;som kjennetegnes ved at pyrrolderivater med den generelle formel II ;1 3 hvori R og R er som ovenfor definert og hvor R betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, omsettes med et aromatisk nitril med generell formel III hvori Ar er som ovenfor definert, i et organisk løsnings-middel som er mettet med tørr saltsyregass, fortrinnsvis i et aromatisk hydrocarbon som er mettet med saltsyregass, og om ønsket at den erholdte ketiminester med den generelle formel IA i form av dens hydrogenkloridsalt 1 3 hvori Ar, R, R og R har de ovenfor angitte betydninger, overføres ved hydrolyse til den tilsvarende ketiminsyre av generell formel hvori Ar, R og R<1> har de ovenfor angitte betydninger, henholdsvis i et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt, og/eller overføres ved videre hydrolyse til den tilsvarende ketosyre av generell formel ;hvori Ar, R og R"*" har de ovenfor angitte betydninger.
Ved en praktisk utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres den således hensiktsmessig ved at man løser det som utgangsmaterialet anvendte pyrrolderivat med den generelle formel II og i det minste en ekvivalent mengde (men høyst 20%'ig overskudd) av det aromatiske nitril med den generelle formel III, i et aromatisk hydrocarbon, fortrinnsvis i toluen eller benzen, metter så løsningen ved romtemperatur med tørr hydrogenkloridgass og lar løsningen stå i 20 til 24 timer ved en temperatur på 20°C til 80°C, fortrinnsvis mellom 20° og 30°C, og tilsist avdamper løs-ningsmidlet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk. Det som krystallinsk residuum erholdte ketiminesterhydroklorid kan deretter renses med et løsningsmiddel hvori disse forbindelser er dårlig løslig, f.eks. ved triturering med ether eller en lavtkokende ester eller keton, eller det kan hydrolyseres uten rensning til den tilsvarende ketiminsyre til et alkalimetall- eller jordalkalimetall.
For dette formål løses ketiminsyrehydrbkloridet f. eks. i ethanol og omrøres i 0,1 til 10 N vandig alkali- henholdsvis jordalkalihydroxydløsning ved en temperatur på fra 0°C til 60°C, fortrinnsvis mellom 15°C og 40°C, i 10 til 15 minutter. På denne måte erholdes alkalimetall- henholdsvis jordalkalimetallsaltene av tilsvarende ketiminsyrer, som hvis ønsket kan overføres til det tilsvarende syreaddisjonssalt ved omsetning med en mineralsyre.
Hvis ketiminsyren som erholdes ifølge ovenfor nevnte fremgangsmåte henholdsvis dens salter hydrolyseres videre under kraftigere betingelser, f.eks. 1-10 vandig alkali-metalloppløsning ved temperatur på fra 60°C til 100°C, fortrinnsvis mellom 90°C og 100°C, så erholdes alkalimetall-saltene av de tilsvarende ketosyrer med den generelle formel I, men hvori X betegner oxygen, som om ønsket kan
overføres til de tilsvarende frie ketosyrer ved omsetning med den beregnede mengde mineralsyre.
Ketiminestere av generell formel I hvor X betegner en iminogruppe og R 3 betegner en lavere alkylgruppe, kan også ved nevnte kraftige reaksjonsbetingelser hydrolyseres til ketosyrer av generell formel I hvori X betegner oxygen. I slike tilfeller er det ikke nødvendig å gjennomføre hydrolysen i to trinn. Det er til og med mulig å gjennomføre denne kraftige hydrolyse som umiddelbart fører til ketosyrer, in situ i ketiminsyreesterens reaksjonsblanding, hvorved man kan oppnå større teknologiske fordeler.
De vesentlige fordeler ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan også sammenfattes på følgende måte: - ketiminestersalt-mellomproduktene erholdes i en slik renhet at de om ønsket kan omsettes videre uten isolering og rensning,
- ved hydrolyse av ketiminsaltet hydrolyseres estergruppen vesentlig raskere enn ketimingruppen, og det er mulig for etter behov å fremstille de hittil delvis ukjente forbindelser med generell formel I fra selve mellomproduktet, f. eks. ketiminsyrer henholdsvis syreaddisjonssalter eller alkali- og jordalkalimetallsalter derav.
- Man kan fra ketiminsyren, eksempelvis ved egnet valg av reaksjonsbetingelser også umiddelbart fra ketiminestersaltene erholde de ønskede ketosyrer med den generelle formel I i svært godt utbytte og i for terapeutiske formål egnet kvalitet,
- i motsetning til de til nå kjente fremgangsmåter for fremstilling av ketosyrer med den generelle formel I fra pyrrolderivater med den generelle formel II, kan flertrinns-reaksjonen ifølge oppfinnelsen gjennomføres i et reaksjonskar uten fjernelse og rensning av mellomproduktene, uten at utbyttet, kvaliteten henholdsvis sluttproduktets renhet på noen som helst måte derved blir ufordelaktig påvirket.
Den sistnevnte fordel spesielt viktig ved utøvelse av fremgangsmåten. Produktiviteten forbedres vesentlig ved at ikke bare svinn som oppstår ved isolering og rensning av mellomproduktene faller bort, også arbeidstid, arbeidsmengde, apparatur og løsningsmiddelbehov reduseres vesentlig.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen illustreres nærmere i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
1,4-dimethyl-5-(4-klorbenzimidazoyl)-lH-pyrrol-2-eddik-syreethylesterhydroklorid.
a) 36,2 g (o,2 mol) 1,4-dimethyl-lH-pyrrol-2-eddiksyre-ethylester og 30,4 g (0,22 mol) 4-klorbenzonitril løses i
100 ml toluen og tørr saltsyregass ledes ned i løsningen i 1 time, hvorved en ved hjelp av vannkjøling forhindrer at reaksjonsblandingens temperatur stiger over 30°C ved begynn-elsen av saltsyreabsorpsjonen. Reaksjonsblandingen får så stå i 2 0 timer ved romtemperatur og inndampes deretter under redusert trykk. Det erholdte gule krystallinske produkt suspenderes i ether, filtreres og vaskes med ether. Slik erholdes 54,0 g 1,4-dimethyl-5- (4-klorbenzimidazoyl)-lH-pyrrol-2-eddik-^ syreesterhydroklorid (76% teoretisk utbytte). Sm.p. 193-194<~>C (spalting).
Analyse for C17H20Cl2N2O2 (molekylvekt 355,27)
beregnet: C 57,47%, H 5,67%, N 7,88%, Cl 19,95%;
funnet: C 57,23%, H 5,46%, N 7,63%, Cl 19,80%.
b) 18,1 g (o,l mol) 1,4-dimethyl-lH-pyrrol-2-eddiksyre-ethylester og 15,2 g (o,ll mol) 4-klorbenzonitril suspenderes
i 15 0 ml diisopropylether og ved romtemperatur ledes tørr saltsyregass ned i suspensjonen i 1 time. Reaksjonsblandingen får stå i 2 4 timer, hvoretter blandingen som be-står av to flytende faser inndampes til tørrhet under redusert trykk, det halvkrystallinske residuum behandles med en blanding av aceton og ether, filtreres og vaskes med ether. Det erholdes 21,5 g 1,4-dimethyl-5-(4-klorbenzimidoyl)-1H-pyrrol-2-eddiksyreethylesterhydroklorid (60,4% teoretisk utbytte) Sm.p. 182-183°C (spalting).
Eksempel 2
1,4-dimethyl-5-(4-klorbenzimidoyl)-lH-pyrrol-2-eddik-syrehydroklorid
3,55 g (0,01 mol) 1,4-dimethy1-5-(4-klorbenzimidoyl)-1H-pyrrol-2-eddiksyreethylesterhydroklorid løses i 40 ml ethanol og det tilsettes en løsning av 0,84 g (0,021 mol) natriumhydroxyd i 4 0 ml vann. Blandingen røres i 10 minutter ved 40°C og dampes inn til tørrhet under redusert trykk. Det faste residuum løses i 40 ml 1:1 blanding av saltsyre og vann og omrøres ved romtemperatur. Produktet som skiller seg ut
i løpet av noen få minutter, frafiltreres og vaskes med litt isvann og aceton. Det erholdte rå reaksjonsprodukc opparbeides på to forskjellige måter: a) Råproduktet omkrystalliseres fra ethanol/ether, filtreres og tørkes. Slik oppnås 3,1 g 1,4-dimethyl-5-(4-klorbenzimidoyl)-lH-pyrrol-^-eddiksyrehydroklorid (83% teoretisk utbytte) Sm.p. 256-267°C (spalting).
Analyse for C^-, H22 cl2N2°3 me<^ ^ m°^~ krystaH-ethanol (molekylvekt 373,28):
beregnet: N 7,30%, Cl 19,00%
funnet: N 7,70%, Cl 19,20%
b) Råproduktet omkrystalliseres fra vann. Slik oppnås 2,26 g 1,4-dimethyl-5-(4-klorbenzimidoyl)-lH-pyrrol-2-eddiksyrehysroklorid (69% teoretisk utbytte). Sm.p. 250-253°C (spalting).
Analyse for ci5H16cl2N2°2 (molekYlvekt 327,21):
beregnet: N 8,56%, Cl 21,67%
funnet: N8,32%, Cl 21,54%,
Eksempel 3
1,4-dimethyl-5-(4-klorbenzoyl)-lH-pyrrol-2-eddiksyre-natriumsaltdihydrat
a) 17,8 g 17,8 (0,05 mol) 1,4-dimethyl-5-(4-klorbenzi-midoyl) -lH-pyrrol-2-eddiksyrehydroklorid kokes i en løsning
av 4,2 g (0,105 mol) natriumhydroxyd i 50 ml vann under om-røring og tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling tilsettes reaksjonsblandingen 50 ml aceton og settes i kjøleskap natten over. Det utskilte produkt frafiltreres, vaskes méd litt isvann og deretter med aceton og tørkes. Slik ble det erholdt 15,9 g 1,4-dimethyl-5-(4-klorbenzoyl)-lH-pyrrol-2-eddiksyrenatriumsaltdihydrat (91% teoretisk utbytte) Sm.p. 305-306°C (spalting)
b) 13,1 g (0,1 mol) 1,4-dimethyl-lH-pyrrol-2-eddik-syreethylester og 13,8 g (0,1 mol) 4-klorbenzonitril løses
i 50 ml toluen og tørr saltsyre ledes ved romtemperatur ned i løsningen i 1 time. Reaksjonsblandingen får stå i 20 timer ved romtemperatur og deretter inndampes den til tørrhet under redusert trykk. Residuet tilsettes en løsning av 9 g (0,225 mol) natriumhydroxyd i 100 ml vann og kokes under omrøring med tilbakeløp i 4 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen settes natten over i et kjøleskap og deretter frafiltreres det utskilte produkt, vaskes med litt isvann og aceton og tørkes. Slik erholdes 24,7 g 1,4-dimethyl-5-(4-klorbenzoyl)-lH-pyrrol-2-eddiksyrenatriumsaltdihydrat (70,3% teoretisk utbytte). Sm.p. 305-307°C (spalting).
c) 3,27 g (0,01 mol) 1,4-dimethyl-5-(4-klorbenzimidoyl)-lH-pyrrol-2-eddiksyrehydroklorid kokes i en løsning av 0,84 g
(0,021 mol) natriumklorid i 10 ml under omrøring og tilbake-løp i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, det utskilte produkt frafiltreres, vaskes med litt kaldt vann og deretter med aceton og tørkes. Slik ble det erholdt 3,36 g 1,4-dimethyl-5-(4-klorbenzoyl)-lH-pyrrol-2-eddiksyrenatriumsaltdihydrat (96% teoretisk utbytte). Sm.p. 299-300°C (spalting).
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 1-alkyl- eller 1,4-dialkyl-5-aroyl-lH-pyrrol-2-eddiksyrederivater med generell formel I
hvori
Ar betegner en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med halogenatomer, alkyl- eller alkoxygrupper med fra 1 til 4 carbonatomer,
R betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, R"*" betegner et hydrogen eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer,
X betegner en iminogruppe og R 2 betegner et hydrogen eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, eller X betegner oxygen og R 2betegner hydrogen,
såvel som av syreaddisjonssalter hvor X betegner en iminogruppe og alkali- eller jordalkalimetallsalter av forbind-eiser med generell formel I hvor R <2>betegner hydrogen, karakterisert ved at pyrrolderivater med den generelle formel II 1 3 hvori R og R er som ovenfor definert og hvor R betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, omsettes med et aromatisk nitril med generell formel III
hvori Ar er som ovenfor definert, i et organisk løsnings-middel som er mettet med tørr saltsyregass, fortrinnsvis i et aromatisk hydrocarbon som er mettet med saltsyregass, og om ønsket at den erholdte ketiminester med den generelle formel IA i form av dens hydrogenkloridsalt 1 3
hvori Ar, R, R og R har de ovenfor angitte betydninger, overføres ved hydrolyse til den tilsvarende ketiminsyre av generell formel
hvori Ar, R og R"'" har de ovenfor angitte betydninger, henholdsvis i et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt, og/eller overføres ved videre hydrolyse til den tilsvarende ketosyre av generell formel
hvori Ar, R og R<1> har de ovenfor angitte betydninger.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at forbindelser med den generelle formel II omsettes i toluen som er mettet med saltsyregass med et aromatisk nitril med den generelle formel III.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av ketiminosyrer med generell formel I hvori X betegner en jmino-gruppe og R 2 betegner hydrogen,
karakterisert ved at man hydrolyserer ketiminestere som erholdes ved å omsette pyrolderivater med generell formel II med aromatiske nitriler med generell formel III i vandig alkalisk miljø ved temperaturer på fra 0° til 60°C.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av ketosyrer med generell formel I hvori X betegner oxygen og R<2 >betegner hydrogen,
karakterisert ved at man hydrolyserer ketiminestere som erholdes ved å omsette pyrrolderivater med generell formel II med aromatiske nitriler med generell formel III, eller ketiminosyrer erholdt ifølge krav 3 i vandig alkalisk miljø ved fra 60° til 100°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU118782A HU187131B (en) | 1982-04-19 | 1982-04-19 | Process for producing 1-alkyl-5-aroyl-pyrrol-2-acetic acid derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO831375L NO831375L (no) | 1983-10-20 |
| NO161973B true NO161973B (no) | 1989-07-10 |
| NO161973C NO161973C (no) | 1989-10-18 |
Family
ID=10953241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO831375A NO161973C (no) | 1982-04-19 | 1983-04-19 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-alkyl-5-aroyl-pyrrol-2-eddiksyrederivater. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58213754A (no) |
| AT (1) | AT376205B (no) |
| BE (1) | BE896472A (no) |
| CA (1) | CA1193608A (no) |
| CH (1) | CH652711A5 (no) |
| DK (1) | DK153396C (no) |
| ES (1) | ES521631A0 (no) |
| FI (1) | FI831310L (no) |
| HU (1) | HU187131B (no) |
| IN (1) | IN156527B (no) |
| NO (1) | NO161973C (no) |
| SE (1) | SE447105B (no) |
-
1982
- 1982-04-19 HU HU118782A patent/HU187131B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-04-15 BE BE1/10761A patent/BE896472A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 CH CH203683A patent/CH652711A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-18 SE SE8302158A patent/SE447105B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 ES ES521631A patent/ES521631A0/es active Granted
- 1983-04-19 IN IN456/CAL/83A patent/IN156527B/en unknown
- 1983-04-19 CA CA000426132A patent/CA1193608A/en not_active Expired
- 1983-04-19 JP JP6789383A patent/JPS58213754A/ja active Pending
- 1983-04-19 NO NO831375A patent/NO161973C/no unknown
- 1983-04-19 AT AT140283A patent/AT376205B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 DK DK170583A patent/DK153396C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 FI FI831310A patent/FI831310L/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1193608A (en) | 1985-09-17 |
| DK170583D0 (da) | 1983-04-19 |
| DK153396C (da) | 1988-11-28 |
| DK153396B (da) | 1988-07-11 |
| IN156527B (no) | 1985-08-24 |
| FI831310A0 (fi) | 1983-04-19 |
| ATA140283A (de) | 1984-03-15 |
| ES8501749A1 (es) | 1984-12-01 |
| SE8302158D0 (sv) | 1983-04-18 |
| SE8302158L (sv) | 1983-10-20 |
| FI831310L (fi) | 1983-10-20 |
| BE896472A (fr) | 1983-10-17 |
| NO161973C (no) | 1989-10-18 |
| CH652711A5 (en) | 1985-11-29 |
| JPS58213754A (ja) | 1983-12-12 |
| NO831375L (no) | 1983-10-20 |
| DK170583A (da) | 1983-10-20 |
| ES521631A0 (es) | 1984-12-01 |
| SE447105B (sv) | 1986-10-27 |
| AT376205B (de) | 1984-10-25 |
| HU187131B (en) | 1985-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL209209A (en) | Process for making a history of 1- (2-lobiphenyl-4-yl) -cyclopropane carboxylic acid | |
| NO326516B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 5-cyanftalid | |
| HU198905B (en) | Process for production of derivatives of 4-/alkyl-sulphonil/-3-hydroxi-2-chlor bensoic acid | |
| EP1889827B1 (en) | Process for producing [2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine | |
| NO178396B (no) | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av substituerte indolonderivater og mellomprodukter i fremstillingen derav | |
| JPS60231645A (ja) | Ｏ―置換オキシム化合物の合成方法および相当ヒドロキシルアミンｏ―置換化合物への転化方法 | |
| US4978773A (en) | Process for the preparation of 2,6-dichlorodiphenylaminoacetic acid derivatives | |
| NO157733B (no) | Fremgangsmte for fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. | |
| US4203928A (en) | Process for the preparation of 2-nitrobenzaldehyde | |
| NO161973B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-alkyl-5-aroyl-pyrrol-2-eddiksyrederivater. | |
| US2797218A (en) | Cinnoline derivatives | |
| US4042600A (en) | Pyrolysis of 2-sulfochloride benzoates | |
| JPH0524158B2 (no) | ||
| Hauser et al. | Certain 4-Hydroxyquinolines from Aniline and β-Ketonitriles. Cyclizations of Nitriles through Amides by Means of Polyphosphoric Acid | |
| US4221716A (en) | Intermediate and process for the preparation of 7-acylindolin-2-ones | |
| JP2000327603A (ja) | プロピオン酸誘導体の製造方法 | |
| HU182436B (en) | Process for producing 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-3,5-dion derivatives | |
| SU1039439A3 (ru) | Способ получени 2-(3-феноксифенил)-пропионовой кислоты или ее кальциевой соли | |
| NO149387B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)-oksepinalkansyrer | |
| JP2012532186A (ja) | ４−（アセチルアミノ））−３−［（４−クロロ−フェニル）チオ］−２−メチル−１ｈ−インドール−１−酢酸の製造のための中間体および方法 | |
| JP5248078B2 (ja) | ジベンゾオキセピン化合物の製造方法 | |
| US5852194A (en) | N-substituted cis-n-propenyl-acetamides, and process for their preparation | |
| Leonard et al. | Directive Influence of the Acetylamino Group in the Friedel--Crafts Acylation of the Acetylaminonaphthalenes | |
| WO2021085468A1 (ja) | 高純度２－ナフチルアセトニトリル及びその製造方法 | |
| NO153368B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 10-okso-10,11-dihydro-5h-dibenz(b,f)-asepin-5-karboksamid |