NO161973B - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 1-ALKYL-5-AROYL-PYRROL-2-ACETIC ACID DERIVATIVES. - Google Patents

PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 1-ALKYL-5-AROYL-PYRROL-2-ACETIC ACID DERIVATIVES. Download PDF

Info

Publication number
NO161973B
NO161973B NO831375A NO831375A NO161973B NO 161973 B NO161973 B NO 161973B NO 831375 A NO831375 A NO 831375A NO 831375 A NO831375 A NO 831375A NO 161973 B NO161973 B NO 161973B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
denotes
hydrogen
alkyl
pyrrole
Prior art date
Application number
NO831375A
Other languages
Norwegian (no)
Other versions
NO161973C (en
NO831375L (en
Inventor
Kalman Harsanyi
Eva Agai
Gyoergy Domany
Gabor Szepesi
Marta Szoellosy
Maria Gazdag
Jozsef Lorant
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of NO831375L publication Critical patent/NO831375L/en
Publication of NO161973B publication Critical patent/NO161973B/en
Publication of NO161973C publication Critical patent/NO161973C/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Description

Oppfinnelsen angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av 1-alkyl- eller 1,4-dialkyl-5-aroyl-lH-pyrrol-2-eddiksyre-derivater med den generelle formel The invention relates to a new process for the production of 1-alkyl- or 1,4-dialkyl-5-aroyl-1H-pyrrole-2-acetic acid derivatives with the general formula

hvori in which

Ar betegner en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med halogenatomer, alkyl- eller alkoxygrupper med fra 1 - 4 carbonatomer, Ar denotes a phenyl group which may optionally be substituted with halogen atoms, alkyl or alkoxy groups with from 1 to 4 carbon atoms,

R betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, R denotes an alkyl group with from 1 to 4 carbon atoms,

R1 betegner et hydrogen eller en alkylgruppe med fra I tii 4 carbonatomer, R1 denotes a hydrogen or an alkyl group with from 1 to 4 carbon atoms,

X betegner en iminogruppe og R 2 betegner et nydrogen eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, eller x betegner oxygen og R 2 betegner hydrogen, såvel som av syre-addisjonssaltene og når R 2= H alkali- eller jordalkalisalter av disse forbindelser. X denotes an imino group and R 2 denotes a new hydrogen or an alkyl group with from 1 to 4 carbon atoms, or x denotes oxygen and R 2 denotes hydrogen, as well as of the acid addition salts and when R 2 = H alkali or alkaline earth salts of these compounds.

Når X betegner oxygen i den ovenfor nevnte formel I er forbindelsene vanlig kjente. Enkelte eksempler på disse forbindelser, f.eks. l-methyl-5-(4-methylbenzoyl)-lH-pyrrol-2-eddiksyre og 1,4-dimethyi-5-(4-klorbenzoyl)-lH-pyrrol-2-eddik-syre, er i litteraturen (J.Med. Chem. 1971, 546, 172; J.Clin. Pharmacol. 1980, 216) beskrevet som biologisk aktive produkter. Nevnte forbindelser anvendes terapeutisk som antiflogistiske midler. When X denotes oxygen in the above-mentioned formula I, the compounds are commonly known. Certain examples of these compounds, e.g. 1-methyl-5-(4-methylbenzoyl)-1H-pyrrole-2-acetic acid and 1,4-dimethyl-5-(4-chlorobenzoyl)-1H-pyrrole-2-acetic acid, are in the literature (J. Med. Chem. 1971, 546, 172; J. Clin. Pharmacol. 1980, 216) described as biologically active products. Said compounds are used therapeutically as antiphlogistic agents.

For fremstilling av disse forbindelser, hvor X betegner oxygen i forbindelser med den generelle formel I, er allerede flere fremgangsmåter beskrevet i litteraturen. Et felles karakteristisk trekk ved disse fremgangsmåter er at det i samtlige kjente fremgangsmåter anvendes et utgangsmateriale med den generelle formel II For the preparation of these compounds, where X denotes oxygen in compounds of the general formula I, several methods have already been described in the literature. A common characteristic feature of these methods is that in all known methods a starting material with the general formula II is used

hvori R og R betegner det tidligere angitte, Y betegner en -CN gruppe eller en -COOR <3> gruppe og hvor R <3>betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer. Disse utgangsfor-bindelser blir så, etter forskjellige metoder, substituert i 5-stilling i pyrroiringen og deretter overføres om ønsket cyano- henholdsvis alkylestergruppen Ytil andre syréderivater således f.eks. ifølge DE-OS 21 02 746 forbindelser med den generelle formel II til tilsvarende 5-aroylderivater med den generelle formel I ved hjelp av Friedel-Crafts reaksjon med aromatiske syrehalogenider i nærvær av Lewis-syrer eller med blandede anhydrider av trifluoreddiksyre og en aromatisk syre. Slike metoder ga bare lave utbytter, hvorved Friedel- Craft-» metoden også førte til dannelse av den blanding isomere (a- og fcs-substituerte derivater). For å unngå denne ulempe er det i US-PS 3 998 844 foreslått en fremgangsmåte ifølge hvilken aroyleringen av pyrrolringens 5-stilling utføres med aroyl-klorider ved aprotiske løsningsmidler og uten anvendelse av katalysatorer. På denne måte skjer riktignok aroyleringen på en selektiv måte, uten dannelse av B-isomere, likevel har denne fremgangsmåte en annen ulempe. Under reaksjonsforløpet dannes i ekvivalente mengder frigitt hydrogenklorid som kan katalysere polymensas jonen.- av pyrrolforbindelsene (jfr. Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 2, S. 287, Academic Press, New York 1963), hvorved dannelse av biprodukter begunst-iges, hvilket ugunstig innvirker på produktets kvalitet. I US-PS 4 2t>5 335 er beskrevet en fremgangsmåte hvor man har gjort forsøk på å unngå disse ulemper og hvor benzoylcyanid anvendes-som acyleringsmiddel. Ved denne fremgangsmåte frigis imidlertid hydrogencyanid under reaksjonen, som igjen forår-saker komplikasjoner ved industriell- fremstilling. Fremstillingsmetoden er også mindre egnet industrielt, dels på grunn av den høye pris på utgangsstoffet, dels på grunn av de nødvendige ekstreme reaksjonsbetingelsene, som f.eks. aroyleringen med 2-aryldithiolaniumkationer (US-PS 4 119 63<y>) eller ved en foreslått anvendelse av organisk magnesium, henholdsvis kadmiumf orbindelser i flertrinnsutførelsesmetoden. INL-PS 73 10 359). wherein R and R denote the previously indicated, Y denotes a -CN group or a -COOR <3> group and where R <3> denotes an alkyl group with from 1 to 4 carbon atoms. These starting compounds are then, according to various methods, substituted in the 5-position in the pyrro ring and then, if desired, the cyano or alkyl ester group Y is transferred to other acid derivatives, thus e.g. according to DE-OS 21 02 746 compounds of the general formula II to corresponding 5-aroyl derivatives of the general formula I by means of the Friedel-Crafts reaction with aromatic acid halides in the presence of Lewis acids or with mixed anhydrides of trifluoroacetic acid and an aromatic acid. Such methods gave only low yields, whereby the Friedel-Craft method also led to the formation of the mixture of isomers (α- and fcs-substituted derivatives). In order to avoid this disadvantage, US-PS 3 998 844 proposes a method according to which the aroylation of the 5-position of the pyrrole ring is carried out with aroyl chlorides in aprotic solvents and without the use of catalysts. In this way, although the aroylation takes place in a selective manner, without the formation of B isomers, this method nevertheless has another disadvantage. During the course of the reaction, equivalent amounts of released hydrogen chloride are formed which can catalyze the polymerization of the pyrrole compounds (cf. Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 2, p. 287, Academic Press, New York 1963), thereby favoring the formation of by-products, which adversely affects the quality of the product. US-PS 4 2t>5 335 describes a method in which attempts have been made to avoid these disadvantages and where benzoyl cyanide is used as an acylating agent. In this method, however, hydrogen cyanide is released during the reaction, which in turn causes complications in industrial production. The production method is also less suitable industrially, partly because of the high price of the starting material, partly because of the necessary extreme reaction conditions, such as e.g. the aroylation with 2-aryldithiolanium cations (US-PS 4 119 63<y>) or by a proposed use of organic magnesium, respectively cadmium compounds in the multi-step execution method. INL-PS 73 10 359).

Den etter den ovenfor beskrevne metode fremstillbare 1-alkyl- henholdsvis 1,4-dialkyl-5-aroyl-pyrrol-2-eddiksyre-ester kan så overføres som beskrevet i Dfi-OS 21 02 746 til den tilsvarende farmakologisk aktive frie pyrrol-2-eddiksyre, mens de på samme måte fremstilte 1-alkyl- henholdsvis 1,4-di-alkyl-5-aroyl-lH-pyrrol-2-acetonitril fra utgangsforbind-elser med den generelle formel II hvor Y betegner en cyano-gruppe, kan overføres til de ønskede 1-alkyl- hennoldsvis 1,4-dialkyl-5-aroyl-pyrroi-2-eddiksyrer ifølge fiertrinnsmetoden beskrevet i US-PS 4 213 905. The 1-alkyl or 1,4-dialkyl-5-aroyl-pyrrole-2-acetic acid ester that can be prepared according to the method described above can then be transferred as described in Dfi-OS 21 02 746 to the corresponding pharmacologically active free pyrrole-2 -acetic acid, while in the same way they prepared 1-alkyl- respectively 1,4-di-alkyl-5-aroyl-1H-pyrrole-2-acetonitrile from starting compounds with the general formula II where Y denotes a cyano group, can be transferred to the desired 1-alkyl or 1,4-dialkyl-5-aroyl-pyrroic-2-acetic acids according to the four-step method described in US-PS 4,213,905.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveie-bringen en ny fremgangsmåte som ikke er beheftet med de ovenfor omtalte ulemper ved de kjente fremstillingsmetodene, ved hvilken terapeutisk verdifulle 1-alkyl- henholdsvis 1,4-di-alkyl-5-aroyi-lH-pyrrol-2-eddiksyrer kan fremstilles med høyt utbytte, med god kvalitet og uten dannelse av vesentlige mengder uønskede biprodukter, og som lett kan utføres industrielt. I forskningsarbeidet som var rettet mot dette mål gikk man ut fra den kjensgjerning at forskjellige pyrrolderivater reagerte med aromatiske nitriler 1 etherisk løsningsmiddel mettet med HC:l-gass under dannelse av tilsvarende ketimin-hydroklorider. [ se Liebigs Ann. Chem. 577, 115 (1952); Ber. 1922, 2396). Disse ketiminer kan så overføres på kjent måte til de tilsvarende ketoner. Denne reaksjonen er til nå ikke anvendt når det gjelder alkylsubstituerte pyrrol-2-eddiksyre-estere. Ved forsøk ble det funnet at slike forbindelser riktig-,nok kan omsettes med aromatiske nitriler i de vanlige ether-iøsningsmidler, men de ga bare lave utbytter og utilfredsstillende kvalitet av det ønskede ketiminesterhydroklorid. Imidlertid ble det overraskende funnet at forløpet av denne reaksjonen er vidtgående avhengig av type løsnings- The purpose of the present invention is to provide a new method which is not affected by the above-mentioned disadvantages of the known production methods, in which therapeutically valuable 1-alkyl- or 1,4-di-alkyl-5-aroyl-1H-pyrrole -2-acetic acids can be produced with high yield, with good quality and without the formation of significant amounts of unwanted by-products, and which can easily be produced industrially. In the research work aimed at this goal, the starting point was the fact that various pyrrole derivatives reacted with aromatic nitriles in an ethereal solvent saturated with HC:1 gas to form the corresponding ketimine hydrochlorides. [ see Liebig's Ann. Chem. 577, 115 (1952); Pray. 1922, 2396). These ketimines can then be transferred in a known manner to the corresponding ketones. This reaction has so far not been used in the case of alkyl-substituted pyrrole-2-acetic acid esters. In experiments, it was found that such compounds can indeed be reacted with aromatic nitriles in the usual ether solvents, but they only gave low yields and unsatisfactory quality of the desired ketimine ester hydrochloride. However, it was surprisingly found that the course of this reaction is largely dependent on the type of solution

middel anvendt som reaksjonsmedium. Mens f.eks. anvendelsen av det allerede nevnte løsningsmiddel av ethertype eller av klorerte hydrocarboner som reaksjonsmedia førre til det om- agent used as reaction medium. While e.g. the use of the already mentioned solvent of ether type or of chlorinated hydrocarbons as reaction media prior to the re-

talte utilfredsstillende resultat, forløp ketimindannelsen i aromatiske hydrocarr>oner, spesielt i toluen og benzen, lett allerede under varsomme reaksjonsbetmger ved svakere oppvarm-ing og på en selektiv måte, slik at de ønskede produkter erholdes med godt utbytte og med svært god renhet. De kjemisk- fysi-kalske undersøkelser av det erholdte produkt viser at pyrrol-ringen substitueres utelukkende i 5-stilling og at til tross for at det var store mengder saltsyre tilstede, ble det ikke dannet noe tjæreaktige biprodukter. said unsatisfactory result, the ketimine formation in aromatic hydrocarbons, especially in toluene and benzene, proceeded easily already under gentle reaction conditions with weaker heating and in a selective manner, so that the desired products are obtained in good yield and with very good purity. The chemical-physical investigations of the product obtained show that the pyrrole ring is substituted exclusively in the 5-position and that despite large amounts of hydrochloric acid being present, no tar-like by-products were formed.

De 1-alkyl- henholdsvis 1,4-dialkyl-5-ketiminpyrrol-2-eddiksyreestere og deres hydrokloridsalter hvor X betegner en iminogruppe (=NH) som erholdes på denne måte, er nye og til nå forbindelser som ikke er beskrevet i litteraturen, The 1-alkyl or 1,4-dialkyl-5-ketiminepyrrole-2-acetic acid esters and their hydrochloride salts where X denotes an imino group (=NH) which are obtained in this way are new and so far not described in the literature,

som ved hydrolyse kan overføres til de allerede kjente 1-alkyl- henholdsvis 1,4-dialkyl-5-aroyl-pyrrol-2-eddik-syrer hvor X betegner oxygen og R <2>betegner hydrogen. which by hydrolysis can be transferred to the already known 1-alkyl or 1,4-dialkyl-5-aroyl-pyrrole-2-acetic acids where X denotes oxygen and R<2> denotes hydrogen.

Det ble videffe funnet at ved hydrolyse av ketiminesteren med den generelle formel I hvori X betegner en =NH iminogruppe og R 2 betegner en alkylgruppe, hydrolyseres estergruppen vesentlig raskere enn ketimingruppen hydrol- hydrol =io5:l); ^Kester " Kketimin It was further found that upon hydrolysis of the ketimine ester of the general formula I in which X denotes an =NH imino group and R 2 denotes an alkyl group, the ester group is hydrolysed significantly faster than the ketimine group hydrol-hydrol =io5:l); ^Kester " Kketimin

På grunn av dette blir det muliggjort at man ved egnet valg av reaksjonsbetingelser for hydrolysen kan fremstille de tidligere ikke kjente ketiminsyrer med den generelle formel I, hvor X betegner =NH gruppen og R <2>betegner hydrogen og hvor (Ar,.-R og R"*" har de ovenfor nevnte betydninger) såvel s_gm eddiksyre-saltene henholdsvis alkalimetall- eller jordalkalimetallsaltene derav. Forbindelsene kan deretter om ønskes overføres til de tilsvarende 1-alkyl- henholdsvis 1,4-dialkyl-5-aroyl-pyrrol-2-eddiksyrer hvor X betegner oxygen og R 2 betegner hydrogen (heretter kort betegnet som "ketosyrer") ved hydrolyse utført under kraftige reaksjonsbetingelser. Vil man anvende fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for å fremstille de sistnevnte ketosyrer, trenger man ikke å isolere ketiminsyrene som oppstår som mellomprodukt i reaksjonsblandingen, da disse kan hydrolyseres videre til de tilsvarende ketosyrer in situ, slik at man kan overføre ketiminesterene direkte til de ønskede ketosyrer. ;Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det enn videre mulig å foreta en ytterligere forenkling. ;Etter den ifølge oppfinnelsen modifiserte ;Houben-Hoesch'ske ketiminfremstilling erholdes ketiminesteren med den generelle formel I i så stort utbytte og i så god kvalitet, at man kan gjennomføre samtlige reaksjonstrinn: II ^ Ketimin ^ ketiminsyre > ketosyre med formel I i ;et reaksjonskar uten separering av mellomproduktene, noe som gir vesentlige teknologiske fordeler. Ved den til nå kjente fremgangsmåte for fremstilling av ketosyrer med generell formel I, ved hvilken utgangsforbindelsene med den generelle formel II acyleres med aroylhalogenid og det erholdte ketonitril henholdsvis ketoester videre omsettes til de tilsvarende ketosyrer, er det ikke mulig å kombinere reaksjonstrinnene på tilsvarende måte, fordi mellomproduktene stadig må renses fra de nødvendige overskudd fra aroylhalogenider og fra de tjæreaktige biprodukter som oppstår under acyleringen. ;Oppfinnelsen angår således en ny fremgangsmåte for fremstilling av 1-alkyl- eller 1,4-dialkyl-5-aroyl-lH-pyrrol-2-eddiksyrederivater med generell formel I ;;hvori ;Ar betegner en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med halogenatomer, alkyl- eller alkoxygrupper med fra 1 til 4 carbonatomer, ;R betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, ;R"'" betegner et hydrogen eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, ;X betegner en iminogruppe og R 2 betegner et hydrogen eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, eller ;X betegner oxygen og R 2 betegner hydrogen, ;såvel som av syreaddisjonssalter hvor X betegner en iminogruppe og alkali- eller jordalkalimetallsalter av forbind-eiser med generell formel I hvor R <2>betegner hydrogen, ;som kjennetegnes ved at pyrrolderivater med den generelle formel II ;1 3 hvori R og R er som ovenfor definert og hvor R betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, omsettes med et aromatisk nitril med generell formel III hvori Ar er som ovenfor definert, i et organisk løsnings-middel som er mettet med tørr saltsyregass, fortrinnsvis i et aromatisk hydrocarbon som er mettet med saltsyregass, og om ønsket at den erholdte ketiminester med den generelle formel IA i form av dens hydrogenkloridsalt 1 3 hvori Ar, R, R og R har de ovenfor angitte betydninger, overføres ved hydrolyse til den tilsvarende ketiminsyre av generell formel hvori Ar, R og R<1> har de ovenfor angitte betydninger, henholdsvis i et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt, og/eller overføres ved videre hydrolyse til den tilsvarende ketosyre av generell formel ;hvori Ar, R og R"*" har de ovenfor angitte betydninger. Because of this, it is made possible that, by suitable choice of reaction conditions for the hydrolysis, the previously unknown ketimic acids can be prepared with the general formula I, where X denotes the =NH group and R <2> denotes hydrogen and where (Ar,.-R and R"*" have the meanings mentioned above) as well as the acetic acid salts, respectively the alkali metal or alkaline earth metal salts thereof. The compounds can then, if desired, be transferred to the corresponding 1-alkyl or 1,4-dialkyl-5-aroyl-pyrrole-2-acetic acids where X denotes oxygen and R 2 denotes hydrogen (hereafter briefly referred to as "keto acids") by hydrolysis carried out under vigorous reaction conditions. If you want to use the method according to the invention to produce the latter keto acids, you do not need to isolate the ketimine acids that occur as an intermediate product in the reaction mixture, as these can be further hydrolyzed to the corresponding keto acids in situ, so that you can transfer the ketimine esters directly to the desired keto acids. With the method according to the invention, it is also possible to make a further simplification. Following the modified Houben-Hoesch ketimine preparation according to the invention, the ketimine ester with the general formula I is obtained in such a high yield and of such good quality that all reaction steps can be carried out: II ^ Ketimine ^ ketimic acid > keto acid with formula I in the reaction vessel without separation of the intermediate products, which provides significant technological advantages. In the hitherto known method for the preparation of keto acids of general formula I, in which the starting compounds of general formula II are acylated with aroyl halide and the obtained ketonitrile or ketoester is further converted to the corresponding keto acids, it is not possible to combine the reaction steps in a similar way, because the intermediate products must constantly be purified from the necessary excesses from aroyl halides and from the tarry by-products that occur during the acylation. The invention thus relates to a new process for the preparation of 1-alkyl- or 1,4-dialkyl-5-aroyl-1H-pyrrole-2-acetic acid derivatives of general formula I ;;in which ;Ar denotes a phenyl group which may optionally be substituted with halogen atoms, alkyl or alkoxy groups with from 1 to 4 carbon atoms, ;R denotes an alkyl group with from 1 to 4 carbon atoms, ;R"'" denotes a hydrogen or an alkyl group with from 1 to 4 carbon atoms, ;X denotes an imino group and R 2 denotes a hydrogen or an alkyl group with from 1 to 4 carbon atoms, or ;X denotes oxygen and R 2 denotes hydrogen, ;as well as of acid addition salts where X denotes an imino group and alkali or alkaline earth metal salts of compounds of general formula I where R <2> denotes hydrogen, which is characterized by the fact that pyrrole derivatives with the general formula II ;1 3 in which R and R are as defined above and where R denotes an alkyl group with from 1 to 4 carbon atoms, are reacted with an aromatic nitrile of the general formula IIIin which Ar is as defined above, in an organic solvent which is saturated with dry hydrochloric acid gas, preferably in an aromatic hydrocarbon which is saturated with hydrochloric acid gas, and if desired the obtained ketimine ester of the general formula IA in the form of its hydrogen chloride salt 1 3 in which Ar, R, R and R have the meanings given above, is transferred by hydrolysis to the corresponding ketimic acid of general formula in which Ar, R and R<1> have the meanings given above, respectively in an alkali metal or alkaline earth metal salt, and/or is transferred by further hydrolysis to the corresponding keto acid of general formula ; in which Ar, R and R"*" have the meanings given above.

Ved en praktisk utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres den således hensiktsmessig ved at man løser det som utgangsmaterialet anvendte pyrrolderivat med den generelle formel II og i det minste en ekvivalent mengde (men høyst 20%'ig overskudd) av det aromatiske nitril med den generelle formel III, i et aromatisk hydrocarbon, fortrinnsvis i toluen eller benzen, metter så løsningen ved romtemperatur med tørr hydrogenkloridgass og lar løsningen stå i 20 til 24 timer ved en temperatur på 20°C til 80°C, fortrinnsvis mellom 20° og 30°C, og tilsist avdamper løs-ningsmidlet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk. Det som krystallinsk residuum erholdte ketiminesterhydroklorid kan deretter renses med et løsningsmiddel hvori disse forbindelser er dårlig løslig, f.eks. ved triturering med ether eller en lavtkokende ester eller keton, eller det kan hydrolyseres uten rensning til den tilsvarende ketiminsyre til et alkalimetall- eller jordalkalimetall. In a practical implementation of the method according to the invention, it is thus suitably carried out by dissolving the pyrrole derivative with the general formula II used as the starting material and at least an equivalent amount (but no more than a 20% excess) of the aromatic nitrile with the general formula III, in an aromatic hydrocarbon, preferably in toluene or benzene, then saturate the solution at room temperature with dry hydrogen chloride gas and leave the solution for 20 to 24 hours at a temperature of 20°C to 80°C, preferably between 20° and 30°C , and finally the solvent evaporates from the reaction mixture under reduced pressure. The ketimine ester hydrochloride obtained as a crystalline residue can then be purified with a solvent in which these compounds are poorly soluble, e.g. by trituration with ether or a low-boiling ester or ketone, or it may be hydrolyzed without purification to the corresponding ketimic acid of an alkali metal or alkaline earth metal.

For dette formål løses ketiminsyrehydrbkloridet f. eks. i ethanol og omrøres i 0,1 til 10 N vandig alkali- henholdsvis jordalkalihydroxydløsning ved en temperatur på fra 0°C til 60°C, fortrinnsvis mellom 15°C og 40°C, i 10 til 15 minutter. På denne måte erholdes alkalimetall- henholdsvis jordalkalimetallsaltene av tilsvarende ketiminsyrer, som hvis ønsket kan overføres til det tilsvarende syreaddisjonssalt ved omsetning med en mineralsyre. For this purpose, the ketimic acid hydrogen chloride is dissolved, e.g. in ethanol and stirred in 0.1 to 10 N aqueous alkali or alkaline earth hydroxide solution at a temperature of from 0°C to 60°C, preferably between 15°C and 40°C, for 10 to 15 minutes. In this way, the alkali metal and alkaline earth metal salts are obtained from corresponding ketimic acids, which, if desired, can be transferred to the corresponding acid addition salt by reaction with a mineral acid.

Hvis ketiminsyren som erholdes ifølge ovenfor nevnte fremgangsmåte henholdsvis dens salter hydrolyseres videre under kraftigere betingelser, f.eks. 1-10 vandig alkali-metalloppløsning ved temperatur på fra 60°C til 100°C, fortrinnsvis mellom 90°C og 100°C, så erholdes alkalimetall-saltene av de tilsvarende ketosyrer med den generelle formel I, men hvori X betegner oxygen, som om ønsket kan If the ketimic acid obtained according to the above-mentioned method or its salts is further hydrolysed under stronger conditions, e.g. 1-10 aqueous alkali metal solution at a temperature of from 60°C to 100°C, preferably between 90°C and 100°C, then the alkali metal salts of the corresponding keto acids with the general formula I are obtained, but in which X denotes oxygen, as if desire can

overføres til de tilsvarende frie ketosyrer ved omsetning med den beregnede mengde mineralsyre. are transferred to the corresponding free keto acids by reaction with the calculated amount of mineral acid.

Ketiminestere av generell formel I hvor X betegner en iminogruppe og R 3 betegner en lavere alkylgruppe, kan også ved nevnte kraftige reaksjonsbetingelser hydrolyseres til ketosyrer av generell formel I hvori X betegner oxygen. I slike tilfeller er det ikke nødvendig å gjennomføre hydrolysen i to trinn. Det er til og med mulig å gjennomføre denne kraftige hydrolyse som umiddelbart fører til ketosyrer, in situ i ketiminsyreesterens reaksjonsblanding, hvorved man kan oppnå større teknologiske fordeler. Ketamine esters of general formula I where X denotes an imino group and R 3 denotes a lower alkyl group can also be hydrolysed under the aforementioned strong reaction conditions to keto acids of general formula I in which X denotes oxygen. In such cases, it is not necessary to carry out the hydrolysis in two steps. It is even possible to carry out this powerful hydrolysis which immediately leads to keto acids, in situ in the ketimic acid ester reaction mixture, whereby greater technological advantages can be achieved.

De vesentlige fordeler ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan også sammenfattes på følgende måte: - ketiminestersalt-mellomproduktene erholdes i en slik renhet at de om ønsket kan omsettes videre uten isolering og rensning, The significant advantages of the method according to the invention can also be summarized as follows: - the ketimine ester salt intermediates are obtained in such a purity that they can, if desired, be reacted further without isolation and purification,

- ved hydrolyse av ketiminsaltet hydrolyseres estergruppen vesentlig raskere enn ketimingruppen, og det er mulig for etter behov å fremstille de hittil delvis ukjente forbindelser med generell formel I fra selve mellomproduktet, f. eks. ketiminsyrer henholdsvis syreaddisjonssalter eller alkali- og jordalkalimetallsalter derav. - upon hydrolysis of the ketimine salt, the ester group is hydrolysed significantly faster than the ketimine group, and it is possible, as needed, to prepare the hitherto partially unknown compounds of general formula I from the intermediate product itself, e.g. ketimic acids respectively acid addition salts or alkali and alkaline earth metal salts thereof.

- Man kan fra ketiminsyren, eksempelvis ved egnet valg av reaksjonsbetingelser også umiddelbart fra ketiminestersaltene erholde de ønskede ketosyrer med den generelle formel I i svært godt utbytte og i for terapeutiske formål egnet kvalitet, - The desired keto acids with the general formula I can be obtained from the ketimic acid, for example by suitable choice of reaction conditions, also immediately from the ketimine ester salts in very good yield and in a quality suitable for therapeutic purposes,

- i motsetning til de til nå kjente fremgangsmåter for fremstilling av ketosyrer med den generelle formel I fra pyrrolderivater med den generelle formel II, kan flertrinns-reaksjonen ifølge oppfinnelsen gjennomføres i et reaksjonskar uten fjernelse og rensning av mellomproduktene, uten at utbyttet, kvaliteten henholdsvis sluttproduktets renhet på noen som helst måte derved blir ufordelaktig påvirket. - in contrast to the hitherto known methods for the production of keto acids with the general formula I from pyrrole derivatives with the general formula II, the multi-step reaction according to the invention can be carried out in a reaction vessel without removing and purifying the intermediate products, without the yield, the quality or that of the final product purity in any way is thereby adversely affected.

Den sistnevnte fordel spesielt viktig ved utøvelse av fremgangsmåten. Produktiviteten forbedres vesentlig ved at ikke bare svinn som oppstår ved isolering og rensning av mellomproduktene faller bort, også arbeidstid, arbeidsmengde, apparatur og løsningsmiddelbehov reduseres vesentlig. The latter advantage is particularly important when practicing the method. Productivity is significantly improved in that not only is waste that occurs during isolation and cleaning of the intermediate products eliminated, but also working time, workload, equipment and solvent requirements are significantly reduced.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen illustreres nærmere i de etterfølgende eksempler. The method according to the invention is illustrated in more detail in the following examples.

Eksempel 1 Example 1

1,4-dimethyl-5-(4-klorbenzimidazoyl)-lH-pyrrol-2-eddik-syreethylesterhydroklorid. 1,4-dimethyl-5-(4-chlorobenzimidazoyl)-1H-pyrrole-2-acetic acid ethyl ester hydrochloride.

a) 36,2 g (o,2 mol) 1,4-dimethyl-lH-pyrrol-2-eddiksyre-ethylester og 30,4 g (0,22 mol) 4-klorbenzonitril løses i a) 36.2 g (0.2 mol) 1,4-dimethyl-1H-pyrrole-2-acetic acid ethyl ester and 30.4 g (0.22 mol) 4-chlorobenzonitrile are dissolved in

100 ml toluen og tørr saltsyregass ledes ned i løsningen i 1 time, hvorved en ved hjelp av vannkjøling forhindrer at reaksjonsblandingens temperatur stiger over 30°C ved begynn-elsen av saltsyreabsorpsjonen. Reaksjonsblandingen får så stå i 2 0 timer ved romtemperatur og inndampes deretter under redusert trykk. Det erholdte gule krystallinske produkt suspenderes i ether, filtreres og vaskes med ether. Slik erholdes 54,0 g 1,4-dimethyl-5- (4-klorbenzimidazoyl)-lH-pyrrol-2-eddik-^ syreesterhydroklorid (76% teoretisk utbytte). Sm.p. 193-194<~>C (spalting). 100 ml of toluene and dry hydrochloric acid gas are led down into the solution for 1 hour, whereby the temperature of the reaction mixture is prevented from rising above 30°C at the beginning of the hydrochloric acid absorption by means of water cooling. The reaction mixture is then allowed to stand for 20 hours at room temperature and is then evaporated under reduced pressure. The yellow crystalline product obtained is suspended in ether, filtered and washed with ether. In this way, 54.0 g of 1,4-dimethyl-5-(4-chlorobenzimidazoyl)-1H-pyrrole-2-acetic acid ester hydrochloride is obtained (76% theoretical yield). Sm.p. 193-194<~>C (cleavage).

Analyse for C17H20Cl2N2O2 (molekylvekt 355,27) Analysis for C17H20Cl2N2O2 (molecular weight 355.27)

beregnet: C 57,47%, H 5,67%, N 7,88%, Cl 19,95%; calculated: C 57.47%, H 5.67%, N 7.88%, Cl 19.95%;

funnet: C 57,23%, H 5,46%, N 7,63%, Cl 19,80%. found: C 57.23%, H 5.46%, N 7.63%, Cl 19.80%.

b) 18,1 g (o,l mol) 1,4-dimethyl-lH-pyrrol-2-eddiksyre-ethylester og 15,2 g (o,ll mol) 4-klorbenzonitril suspenderes b) 18.1 g (0.1 mol) 1,4-dimethyl-1H-pyrrole-2-acetic acid ethyl ester and 15.2 g (0.1 mol) 4-chlorobenzonitrile are suspended

i 15 0 ml diisopropylether og ved romtemperatur ledes tørr saltsyregass ned i suspensjonen i 1 time. Reaksjonsblandingen får stå i 2 4 timer, hvoretter blandingen som be-står av to flytende faser inndampes til tørrhet under redusert trykk, det halvkrystallinske residuum behandles med en blanding av aceton og ether, filtreres og vaskes med ether. Det erholdes 21,5 g 1,4-dimethyl-5-(4-klorbenzimidoyl)-1H-pyrrol-2-eddiksyreethylesterhydroklorid (60,4% teoretisk utbytte) Sm.p. 182-183°C (spalting). in 15 0 ml of diisopropyl ether and at room temperature dry hydrochloric acid gas is passed into the suspension for 1 hour. The reaction mixture is allowed to stand for 24 hours, after which the mixture consisting of two liquid phases is evaporated to dryness under reduced pressure, the semi-crystalline residue is treated with a mixture of acetone and ether, filtered and washed with ether. 21.5 g of 1,4-dimethyl-5-(4-chlorobenzimidoyl)-1H-pyrrole-2-acetic acid ethyl ester hydrochloride (60.4% theoretical yield) are obtained. 182-183°C (decomposition).

Eksempel 2 Example 2

1,4-dimethyl-5-(4-klorbenzimidoyl)-lH-pyrrol-2-eddik-syrehydroklorid 1,4-dimethyl-5-(4-chlorobenzimidoyl)-1H-pyrrole-2-acetic acid hydrochloride

3,55 g (0,01 mol) 1,4-dimethy1-5-(4-klorbenzimidoyl)-1H-pyrrol-2-eddiksyreethylesterhydroklorid løses i 40 ml ethanol og det tilsettes en løsning av 0,84 g (0,021 mol) natriumhydroxyd i 4 0 ml vann. Blandingen røres i 10 minutter ved 40°C og dampes inn til tørrhet under redusert trykk. Det faste residuum løses i 40 ml 1:1 blanding av saltsyre og vann og omrøres ved romtemperatur. Produktet som skiller seg ut 3.55 g (0.01 mol) of 1,4-dimethyl1-5-(4-chlorobenzimidoyl)-1H-pyrrole-2-acetic acid ethyl ester hydrochloride are dissolved in 40 ml of ethanol and a solution of 0.84 g (0.021 mol) is added sodium hydroxide in 40 ml of water. The mixture is stirred for 10 minutes at 40°C and evaporated to dryness under reduced pressure. The solid residue is dissolved in 40 ml of a 1:1 mixture of hydrochloric acid and water and stirred at room temperature. The product that stands out

i løpet av noen få minutter, frafiltreres og vaskes med litt isvann og aceton. Det erholdte rå reaksjonsprodukc opparbeides på to forskjellige måter: a) Råproduktet omkrystalliseres fra ethanol/ether, filtreres og tørkes. Slik oppnås 3,1 g 1,4-dimethyl-5-(4-klorbenzimidoyl)-lH-pyrrol-^-eddiksyrehydroklorid (83% teoretisk utbytte) Sm.p. 256-267°C (spalting). within a few minutes, filtered off and washed with a little ice water and acetone. The crude reaction product obtained is worked up in two different ways: a) The crude product is recrystallized from ethanol/ether, filtered and dried. In this way, 3.1 g of 1,4-dimethyl-5-(4-chlorobenzimidoyl)-1H-pyrrole-3-acetic acid hydrochloride (83% theoretical yield) are obtained. 256-267°C (decomposition).

Analyse for C^-, H22 cl2N2°3 me<^ ^ m°^~ krystaH-ethanol (molekylvekt 373,28): Analysis for C^-, H22 cl2N2°3 me<^ ^ m°^~ crystaH-ethanol (molecular weight 373.28):

beregnet: N 7,30%, Cl 19,00% calculated: N 7.30%, Cl 19.00%

funnet: N 7,70%, Cl 19,20% found: N 7.70%, Cl 19.20%

b) Råproduktet omkrystalliseres fra vann. Slik oppnås 2,26 g 1,4-dimethyl-5-(4-klorbenzimidoyl)-lH-pyrrol-2-eddiksyrehysroklorid (69% teoretisk utbytte). Sm.p. 250-253°C (spalting). b) The crude product is recrystallized from water. In this way, 2.26 g of 1,4-dimethyl-5-(4-chlorobenzimidoyl)-1H-pyrrole-2-acetic acid hydrochloride are obtained (69% theoretical yield). Sm.p. 250-253°C (decomposition).

Analyse for ci5H16cl2N2°2 (molekYlvekt 327,21): Analysis for ci5H16cl2N2°2 (molecular weight 327.21):

beregnet: N 8,56%, Cl 21,67% calculated: N 8.56%, Cl 21.67%

funnet: N8,32%, Cl 21,54%, found: N8.32%, Cl 21.54%,

Eksempel 3 Example 3

1,4-dimethyl-5-(4-klorbenzoyl)-lH-pyrrol-2-eddiksyre-natriumsaltdihydrat 1,4-dimethyl-5-(4-chlorobenzoyl)-1H-pyrrole-2-acetic acid sodium salt dihydrate

a) 17,8 g 17,8 (0,05 mol) 1,4-dimethyl-5-(4-klorbenzi-midoyl) -lH-pyrrol-2-eddiksyrehydroklorid kokes i en løsning a) 17.8 g of 17.8 (0.05 mol) 1,4-dimethyl-5-(4-chlorobenzimidoyl)-1H-pyrrole-2-acetic acid hydrochloride are boiled in a solution

av 4,2 g (0,105 mol) natriumhydroxyd i 50 ml vann under om-røring og tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling tilsettes reaksjonsblandingen 50 ml aceton og settes i kjøleskap natten over. Det utskilte produkt frafiltreres, vaskes méd litt isvann og deretter med aceton og tørkes. Slik ble det erholdt 15,9 g 1,4-dimethyl-5-(4-klorbenzoyl)-lH-pyrrol-2-eddiksyrenatriumsaltdihydrat (91% teoretisk utbytte) Sm.p. 305-306°C (spalting) of 4.2 g (0.105 mol) of sodium hydroxide in 50 ml of water with stirring and reflux for 4 hours. After cooling, 50 ml of acetone is added to the reaction mixture and refrigerated overnight. The separated product is filtered off, washed with a little ice water and then with acetone and dried. In this way, 15.9 g of 1,4-dimethyl-5-(4-chlorobenzoyl)-1H-pyrrole-2-acetic acid sodium salt dihydrate were obtained (91% theoretical yield) M.p. 305-306°C (decomposition)

b) 13,1 g (0,1 mol) 1,4-dimethyl-lH-pyrrol-2-eddik-syreethylester og 13,8 g (0,1 mol) 4-klorbenzonitril løses b) 13.1 g (0.1 mol) 1,4-dimethyl-1H-pyrrole-2-acetic acid ethyl ester and 13.8 g (0.1 mol) 4-chlorobenzonitrile are dissolved

i 50 ml toluen og tørr saltsyre ledes ved romtemperatur ned i løsningen i 1 time. Reaksjonsblandingen får stå i 20 timer ved romtemperatur og deretter inndampes den til tørrhet under redusert trykk. Residuet tilsettes en løsning av 9 g (0,225 mol) natriumhydroxyd i 100 ml vann og kokes under omrøring med tilbakeløp i 4 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen settes natten over i et kjøleskap og deretter frafiltreres det utskilte produkt, vaskes med litt isvann og aceton og tørkes. Slik erholdes 24,7 g 1,4-dimethyl-5-(4-klorbenzoyl)-lH-pyrrol-2-eddiksyrenatriumsaltdihydrat (70,3% teoretisk utbytte). Sm.p. 305-307°C (spalting). in 50 ml of toluene and dry hydrochloric acid is passed into the solution at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is allowed to stand for 20 hours at room temperature and is then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is added to a solution of 9 g (0.225 mol) of sodium hydroxide in 100 ml of water and boiled with stirring at reflux for 4 hours. The cooled reaction mixture is placed overnight in a refrigerator and then the precipitated product is filtered off, washed with a little ice water and acetone and dried. In this way, 24.7 g of 1,4-dimethyl-5-(4-chlorobenzoyl)-1H-pyrrole-2-acetic acid sodium salt dihydrate are obtained (70.3% theoretical yield). Sm.p. 305-307°C (decomposition).

c) 3,27 g (0,01 mol) 1,4-dimethyl-5-(4-klorbenzimidoyl)-lH-pyrrol-2-eddiksyrehydroklorid kokes i en løsning av 0,84 g c) 3.27 g (0.01 mol) of 1,4-dimethyl-5-(4-chlorobenzimidoyl)-1H-pyrrole-2-acetic acid hydrochloride are boiled in a solution of 0.84 g

(0,021 mol) natriumklorid i 10 ml under omrøring og tilbake-løp i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, det utskilte produkt frafiltreres, vaskes med litt kaldt vann og deretter med aceton og tørkes. Slik ble det erholdt 3,36 g 1,4-dimethyl-5-(4-klorbenzoyl)-lH-pyrrol-2-eddiksyrenatriumsaltdihydrat (96% teoretisk utbytte). Sm.p. 299-300°C (spalting). (0.021 mol) of sodium chloride in 10 ml with stirring and reflux for 3 hours. The reaction mixture is cooled, the precipitated product is filtered off, washed with a little cold water and then with acetone and dried. In this way, 3.36 g of 1,4-dimethyl-5-(4-chlorobenzoyl)-1H-pyrrole-2-acetic acid sodium salt dihydrate were obtained (96% theoretical yield). Sm.p. 299-300°C (decomposition).

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 1-alkyl- eller 1,4-dialkyl-5-aroyl-lH-pyrrol-2-eddiksyrederivater med generell formel I hvori Ar betegner en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med halogenatomer, alkyl- eller alkoxygrupper med fra 1 til 4 carbonatomer, R betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, R"*" betegner et hydrogen eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, X betegner en iminogruppe og R 2 betegner et hydrogen eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, eller X betegner oxygen og R 2betegner hydrogen, såvel som av syreaddisjonssalter hvor X betegner en iminogruppe og alkali- eller jordalkalimetallsalter av forbind-eiser med generell formel I hvor R <2>betegner hydrogen, karakterisert ved at pyrrolderivater med den generelle formel II 1 3 hvori R og R er som ovenfor definert og hvor R betegner en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, omsettes med et aromatisk nitril med generell formel III hvori Ar er som ovenfor definert, i et organisk løsnings-middel som er mettet med tørr saltsyregass, fortrinnsvis i et aromatisk hydrocarbon som er mettet med saltsyregass, og om ønsket at den erholdte ketiminester med den generelle formel IA i form av dens hydrogenkloridsalt 1 3 hvori Ar, R, R og R har de ovenfor angitte betydninger, overføres ved hydrolyse til den tilsvarende ketiminsyre av generell formel hvori Ar, R og R"'" har de ovenfor angitte betydninger, henholdsvis i et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt, og/eller overføres ved videre hydrolyse til den tilsvarende ketosyre av generell formel hvori Ar, R og R<1> har de ovenfor angitte betydninger.1. Process for the preparation of 1-alkyl- or 1,4-dialkyl-5-aroyl-1H-pyrrole-2-acetic acid derivatives of general formula I in which Ar denotes a phenyl group which may optionally be substituted with halogen atoms, alkyl or alkoxy groups with from 1 to 4 carbon atoms, R denotes an alkyl group with from 1 to 4 carbon atoms, R"*" denotes a hydrogen or an alkyl group with from 1 to 4 carbon atoms, X denotes an imino group and R 2 denotes a hydrogen or an alkyl group with from 1 to 4 carbon atoms, or X denotes oxygen and R 2 denotes hydrogen, as well as of acid addition salts where X denotes an imino group and alkali or alkaline earth metal salts of compounds of general formula I where R <2> denotes hydrogen, characterized in that pyrrole derivatives of the general formula II 1 3 in which R and R are as defined above and where R denotes an alkyl group with from 1 to 4 carbon atoms, is reacted with an aromatic nitrile of general formula III in which Ar is as defined above, in an organic solvent which is saturated with dry hydrochloric acid gas, preferably in an aromatic hydrocarbon which is saturated with hydrochloric acid gas, and if desired the obtained ketimine ester of the general formula IA in the form of its hydrogen chloride salt 1 3 in which Ar, R, R and R have the meanings given above, are transferred by hydrolysis to the corresponding ketimic acid of general formula in which Ar, R and R"'" have the meanings given above, respectively in an alkali metal or alkaline earth metal salt, and/or are transferred by further hydrolysis to the corresponding keto acid of general formula wherein Ar, R and R<1> have the meanings given above. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelser med den generelle formel II omsettes i toluen som er mettet med saltsyregass med et aromatisk nitril med den generelle formel III.2. Method according to claim 1, characterized in that compounds of the general formula II are reacted in toluene which is saturated with hydrochloric acid gas with an aromatic nitrile of the general formula III. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av ketiminosyrer med generell formel I hvori X betegner en jmino-gruppe og R 2 betegner hydrogen, karakterisert ved at man hydrolyserer ketiminestere som erholdes ved å omsette pyrolderivater med generell formel II med aromatiske nitriler med generell formel III i vandig alkalisk miljø ved temperaturer på fra 0° til 60°C.3. Process according to claim 1 for the production of ketimino acids of general formula I in which X denotes a jmino group and R 2 denotes hydrogen, characterized by hydrolyzing ketimine esters obtained by reacting pyrrole derivatives of general formula II with aromatic nitriles of general formula III in an aqueous alkaline environment at temperatures of from 0° to 60°C. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av ketosyrer med generell formel I hvori X betegner oxygen og R<2 >betegner hydrogen, karakterisert ved at man hydrolyserer ketiminestere som erholdes ved å omsette pyrrolderivater med generell formel II med aromatiske nitriler med generell formel III, eller ketiminosyrer erholdt ifølge krav 3 i vandig alkalisk miljø ved fra 60° til 100°C.4. Method according to claim 1 for the preparation of keto acids of general formula I in which X denotes oxygen and R<2> denotes hydrogen, characterized by hydrolyzing ketimine esters obtained by reacting pyrrole derivatives of general formula II with aromatic nitriles of general formula III, or ketimin acids obtained according to claim 3 in an aqueous alkaline environment at from 60° to 100°C.
NO831375A 1982-04-19 1983-04-19 PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 1-ALKYL-5-AROYL-PYRROL-2-ACETIC ACID DERIVATIVES. NO161973C (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU118782A HU187131B (en) 1982-04-19 1982-04-19 Process for producing 1-alkyl-5-aroyl-pyrrol-2-acetic acid derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO831375L NO831375L (en) 1983-10-20
NO161973B true NO161973B (en) 1989-07-10
NO161973C NO161973C (en) 1989-10-18

Family

ID=10953241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO831375A NO161973C (en) 1982-04-19 1983-04-19 PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 1-ALKYL-5-AROYL-PYRROL-2-ACETIC ACID DERIVATIVES.

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JPS58213754A (en)
AT (1) AT376205B (en)
BE (1) BE896472A (en)
CA (1) CA1193608A (en)
CH (1) CH652711A5 (en)
DK (1) DK153396C (en)
ES (1) ES8501749A1 (en)
FI (1) FI831310L (en)
HU (1) HU187131B (en)
IN (1) IN156527B (en)
NO (1) NO161973C (en)
SE (1) SE447105B (en)

Also Published As

Publication number Publication date
SE447105B (en) 1986-10-27
ES521631A0 (en) 1984-12-01
FI831310L (en) 1983-10-20
SE8302158L (en) 1983-10-20
NO161973C (en) 1989-10-18
CA1193608A (en) 1985-09-17
IN156527B (en) 1985-08-24
HU187131B (en) 1985-11-28
BE896472A (en) 1983-10-17
DK170583D0 (en) 1983-04-19
CH652711A5 (en) 1985-11-29
JPS58213754A (en) 1983-12-12
SE8302158D0 (en) 1983-04-18
DK153396C (en) 1988-11-28
DK153396B (en) 1988-07-11
ES8501749A1 (en) 1984-12-01
FI831310A0 (en) 1983-04-19
ATA140283A (en) 1984-03-15
NO831375L (en) 1983-10-20
AT376205B (en) 1984-10-25
DK170583A (en) 1983-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2285765B1 (en) Process of preparing derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid
NO326516B1 (en) Process for preparing 5-cyanophthalide
HU198905B (en) Process for production of derivatives of 4-/alkyl-sulphonil/-3-hydroxi-2-chlor bensoic acid
EP1889827B1 (en) Process for producing [2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine
WO2019208807A1 (en) Method for manufacturing aromatic nitrile compound
NO178396B (en) Improved process for the preparation of substituted indolone derivatives and intermediates in the preparation thereof
JPS60231645A (en) Synthesis of o-substituted oxime compound and conversion thereof to corresponding hydroxylamine o-substituted compound
US4978773A (en) Process for the preparation of 2,6-dichlorodiphenylaminoacetic acid derivatives
NO157733B (en) PROCEDURE FOR PREPARING D-2- (6-METHOXY-2-NAPHTYL) -PROPION ACID.
NO161973B (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 1-ALKYL-5-AROYL-PYRROL-2-ACETIC ACID DERIVATIVES.
US2797218A (en) Cinnoline derivatives
US4042600A (en) Pyrolysis of 2-sulfochloride benzoates
JPH0524158B2 (en)
Hauser et al. Certain 4-Hydroxyquinolines from Aniline and β-Ketonitriles. Cyclizations of Nitriles through Amides by Means of Polyphosphoric Acid
US4221716A (en) Intermediate and process for the preparation of 7-acylindolin-2-ones
JP2000327603A (en) Production of propionic acid derivative
HU182436B (en) Process for producing 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-3,5-dion derivatives
SU1039439A3 (en) Process for preparing 2-(3-phenoxyphenyl)-proprionic acid or its calcium salt
NO149387B (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 6,11-DIHYDRO-11-OXODODIBENZE (B, E) -EXSEPINAL CANCER ACIDS
JP2012532186A (en) Intermediates and methods for the preparation of 4- (acetylamino))-3-[(4-chloro-phenyl) thio] -2-methyl-1H-indole-1-acetic acid
JP5248078B2 (en) Method for producing dibenzooxepin compound
US5852194A (en) N-substituted cis-n-propenyl-acetamides, and process for their preparation
Leonard et al. Directive Influence of the Acetylamino Group in the Friedel--Crafts Acylation of the Acetylaminonaphthalenes
WO2021085468A1 (en) High purity 2-naphthylacetonitrile and method for producing same
NO153368B (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 10-OXO-10,11-DIHYDRO-5H-DIBENZ (B, F) -ASEPINE-5-CARBOXAMIDE