NO158406B

NO158406B - Kaldvalset bjelkeprofil.

Info

Publication number: NO158406B
Application number: NO842965A
Authority: NO
Inventors: Hubert Gerard Offermans
Original assignee: Regout Nv Thomas
Priority date: 1983-07-22
Filing date: 1984-07-20
Publication date: 1988-05-30
Also published as: ATE26864T1; NO842965L; NL8302630A; DK359384D0; EP0132894B1; DK159565B; DK159565C; DK359384A; NO158406C; DE3463402D1; EP0132894A1

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av nye antidiabetisk virksomme bensulfonylureaer.

Det er kjent at forskjellige benzensulfonyl-ureaer har blodsukkersenkende egenskaper og er

egnet som oralt administrerbare antidiabetika

[se for eksempel Arzneimittel-Forschung, bind 8,

side 448—454 (1958)]. Spesielt Nrsulfanilyl-N2-(n-butyl)-urea og Nj-(4-methyl-benzensulfonyl)-N2-(n-butyl)-urea har oppnådd stor betyd-ning i diabetesterapien.

Videre er N-acyl-benzensulfonyl-ureaer

kjent, hvis antidiabetiske virkning er av omtrent

samme størrelsesorden som de ovenfor nevnte

sulfonyl-ureaer, jfr. franske patenter nr. 1 300 893, 1 217 M og 1 393 M, samt J. Med. Chem,

7, (1964), side 370—371.

Det har nu vist seg at benzensulfonyl-ureaer

av den generelle formel I:

hvor A er lavere alkyl, fenyl som eventuelt er subsituert med halogen eller alkyl eller alkoxy med 1—3 carbonatomer, eller nafthyl, X er mettet eller umettet alkylen med 1—4 carbonatomer, og R er alkyl med 3—8 carbonatomer, cycloalkyl med 5—8 carbonatomer som eventuelt er substituert med alkyl eller alkoxy med 1—3 carbonatomer, aralkyl med 7—9 carbonatomer eller thiapyranyl, og salter av disse forbindelser, har en overraskende sterk blodsukkersenkende virkning.

Fremstillingen av de nye forbindelser av formel I skjer ved at man på i og for seg kjent vis enten a) omsetter benzensulfonylforbindelser av formelen:

med forbindelser av formelen i hvilke forbindelser A, X og R er som ovenfor angitt, idet en av gruppene Z og U alltid er en aminogruppe, og den annen er en isocyanatgruppe eller en gruppe som under reaksjonsbetingelsene er overførbare til en isocyanatgruppe (carbaminsyrehalogenid-, urethan-, urea- eller acylurea-rest), eller at man b) overfører benzensulfonyl-thioureaer av formelen: respektive benzensulfonyl-guanidiner av formelen: respektive benzensulfonyl-isoureaethere av formelen : hvor A, X og R er som ovenfor angitt, på i og for seg kjent vis til de tilsvarende sulfonylureaer, eller at man c) omsetter benzensulfonyl-halogenider av formelen: med ureaer av formelen:

respektive en med gruppen R subsituert parabansyre, og hydrolyserer de erholdte mellom-produkter, hvorpå eventuelt de erholdte forbindelser overføres i sine salter ved omsetning med en base.

Man omsetter altså for eksempel ved alternativ (a) et sulfonylisocyanat med det tilsvarende amin H2N-R respektive disses acylderivater og man kondenserer, ved omvendelse av denne reaksjon, et sulfonamid (fortrinnsvis i form av natrium- eller kaliumsaltet) med et isocyanat R-N=C=0. Istedenfor isocyanatene kan herved altid anvendes forbindelser som under reaksjonsbetingelsene er istand til å gå over i en isocyansyreester. Egnet som slike «isocyanat-dannere» er for eksempel carbaminsyrehalogeni-der, urethaner, thiourethaner, ureaer, såvel som deres acylderivater og disulfonyl-ureaer.

Omvandlingen av sulfonylguanidinene ved alternativ b) skjer hensiktsmessig ved alkalisk hydrolyse (for eksempel ved hjelp av hydrogen-hydroxyd), og ved isourea-alkyletherne ved sur hydrolyse (for eksempel ved hjelp av hydrogen-halogenid) og ved thioureaene ved oxyderende hydrolyse (for eksempel ved hjelp av salpeter-syre).

Ved disse metoder kan der istedenfor ureaene også anvendes de tilsvarende parabansyre-deri-vater:

Den blodsukkersenkende virkning av de ovennevnte forbindelser ble prøvet intravenøst på unge kaniner. I hvert tilfelle ble den såkalte terskeldose bestemt, dvs. den minste dose av en forbindelse som akkurat fremkaller en signifi-kant blodsukkersenkning. De i det følgende an-gitte verdier er alle relative verdier som refererer seg til BZ 55 = 1, idet terskelverdien av BZ 55 ved denne forsøksanordning utgjør 200 mg/kg. BZ 55 betegner N^sulfanilyl-Ng-fn-butylJ-urea («Nadisan», «Invenol» eller «Carbutamid»).

Dyreforsøk

Eksempel 1.

N1-[ p-($- benzoyl- ethyl)- bemensulfonyl']-N2- cyclohexyl- urea

Til 11,5 g p-(f3-benzoyl-ethyl)-benzensulfonamid, oppløst i 20 ml 2n natronlut, 100 ml vann; og 100 ml aceton, lar man ved ca. + 10°C 8 g cyclohexyl-isocyanat tildryppe i løpet av en time og holder kolbeinnholdet ved værelsetemperatur i en time. Man filtrerer fra uoppløst og tilsetter fortynnet saltsyre til pH 8,1. Etter fornyet til-setning av fortynnet saltsyre suger man av den utskilte krystallgrøt. Utbyttet utgjør 4,6 g (28,5 prosent av det teoretiske). Etter omkrystallisasjon fra methanol smelter N1-[p-(|3-benzoyl-ethyl) -benzensulfonyl] -N2-cyclohexyl-ureaet ved 184—185°C.

Det som utgangsmateriale nødvendige p-(§-benzoyl-ethyl)-benzensudfonamld kan fremstilles som følger: Man kondenserer først p-nitrobenzaldehyd med acetofenon til (3-benzoyl-p-nitrostyrol (smeltepunkt 163—164°C, utbytte 80 prosent av det teoretiske), reduserer med tinnklorid og saltsyre til (3-benzoyl-p-aminostyrol (smeltepunkt 153—154°C, utbytte 71,5 prosent av det teoretiske) og diazoterer ifølge Meerwein-Sandmeyer. Det således erholdte råe p-(|3-benzoylvmyl)-benzensulfonyl-klorid (smeltepunkt 146—148°C, utbytte 48 prosent av det teoretiske) omsettes med ammoniakk til det tilsvarende sulfonamid (smeltepunkt 186—188°C, utbytte 75 prosent av det teoretiske), derpå oppløses i fortynnet natronlut og methanol og hydreres partielt ved værelsetemperatur i nærvær av en palladium/barium-sulfatkatalysator til p-({3-benzoyl-ethyl)-benzensulfonamid (smeltepunkt 154—156°C, utbytte 75 prosent av det teoretiske).

Eksempel 2.

Nj- [P- ( y- benzoyl- propyl)- benzensulfonyl] -

N2- cyclohexyl- urea.

13,5 g p-(y-benzoyl-propyl)-benzensulfonamid, oppløst i 500 ml aceton, 150 ml vann og 70 ml 1 n natronlut som i eksempel 1 beskrevet

med 8,2 g cyclohexyl-isocyanat og apparbeides. Man får 5,7 g (30 prosent av det teoretiske) Nr [p- (y-benzoyl-propyl) -benzensulfonyl]-N2-cyclohexyl-urea med smeltepunkt 180—181°C (fra methanol).

Det som utgangsmateriale nødvendige p-(y-benzoyl-propyl) -benzensulf onamid kan fremstilles som følger: p-Nitrofenyl-ethylbromid (erholdt ved nitre-ring av fS-fenyl-ethylbromid) omsettes med natrium-malonsyre-diethylester til p-nitrofenyl-ethylmalonsyre-diethylester, forsepes og decar-boxyleres til y-(p-nitrofenyl)-smørsyre (smeltepunkt 92°C, utbytte 50 prosent av det teoretiske). Ved behandling av y-(p-nitrofenyl)-smørsyren med thionylklorid får man det tilsvarende syre-klorid (Kp04 168—171°C, utbytte 71 prosent av det teoretiske), som etter Friedel-Crafts med benzen og aluminiumklorid gir a-(p-nitrofenyl-ethyl)-acetofenon (smeltepunkt 109—110°C, utbytte 78 prosent av det teoretiske). Dette nitro-keton reduseres med tinnkloryr og alkoholisk saltsyre og det erholdte a-(p-aminofenylethyl)-acetofenon (smeltepunkt 66—68°C, utbytte 83,5 prosent av det teoretiske) diazoteres etter Meerwein-Sandmeyer og det dannede rå sulfonylklorid overføres med ammoniakk i p-(y-benzoyl-propyl)-benzensulfonamidet (smeltepunkt 196— 197°C, utbytte 67 prosent av det teoretiske).

Eksempel 3.

Nr [4- ( butanon- 3'- yl- V)- benzensulf onyl]-N2- cyclohexyl- urea.

15,1 g 4-(butanon-3'-yl-l')-benzensulfon-amld oppløses i 33,5 ml 2n natronlut og 70 ml aceton og tilsettes ved 0—5°C under omrøring dråpevis 8,4 g cyclohexyl-isocyanat. Man omrører fortsatt i tre timer, fortynner med vann, filtrereT fra uoppløst og syrer filtratet. Det i form av krystaller erholdte N]-[4-(butanon-3'-yl-l')-benzensulfonyl]-N2-cyclohexyl-urea smelter etter omkrystallisasjon fra methanol ved 125—126°C.

På analogt vist erholdes: Nr [4- (butanon-3'-yl-l') -benzensulfonyl] -N2-butyl-urea med smeltepunkt 99—100°C (fra methanol),

Nt- [4- (butanon-3'-yl-l') -benzensulfonyl] -N2-cyclooctyl-urea med smeltepunkt 87—88°C (fra methanol),

Nj-[4- (butanon-3'-yl-r) -benzensulfonyl] -N2-(4-methyl-cyclohexyl)-urea med smeltepunkt 122—123°C (fra methanol).

Det som utgangsmateriale nødvendige 4-(butanon-3'-yl-l') -benzensulfonamid fremstilles som følger: 172 g p-amino-benzensulfonamid diazoteres på vanlig vis i 240 ml konsentrert saltsyre og 1 1 vann med en oppløsning av 69 g natriumnitritt i 400 ml vann. Diazoniumoppløsningen tilsettes derpå 500 ml aceton og 92 g methylvinylketon og litt etter litt 50 g kobber-(1)-klorid i små porsjo-ner. Der setter inn en kraftig nitrogen utvikling idet temperaturen stiger til nesten 40 °C. Om-røringen fortsettes i 20 minutter. Den dannede olje utgjør 4-(2'-klor-butanon-3'-yl-l')-benzensulfonamid, som blir opparbeidet videre i rå til-stand. Det samlede råprodukt løses i 700 ml iseddik og tilsettes porsjonsvis 250 g zinkstøv. Man oppheter i to timer på dampbad, suger av og inn-damper filtratet. Residuet krystalliserer etter til-setning av vann. Man suger av og omkrystalli-serer fra methanol. Det i godt utbytte erholdte 4- (butanon-3'-yl-r) -benzensulfonamid smelter ved 94—96°C.

Eksempel 4.

Nt- lp- ( h- benzoyl- butyl) - benzensulfonyl'] -

N2- cyclohexyl- urea.

Fra 12,6 g p-(8-benzoyil-butyl)-benzensulfonamid, oppløst i 140 ml aceton, 70 ml vann og 20 ml 2n natronlut, får man etter omsetning med 6 g cyclohexyl-isocyanat ved vanlig opparbeidelse 4,4 g (28 prosent av det teoretiske) N,-[p-(8-benzoyl-butyl)-benzensulfonyl]-N2-cyclohexyl-urea med smeltepunkt 154—156°C.

Det som utgangsmateriale nødvendige p-(8-benzoyl-butyl) -benzensulfonamid kan fremstilles som følger: Man kondenserer først på vanlig vis p-nitro-kanelaldehyd og acetofenon og hydrerer reak-sjonsproduktet, (smeltepunkt 168—170°C, utbytte 40 prosent av det teoretiske) ved værelsetemperatur i iseddik i nærvær av en palladium/barium, sulfat-katalysator til p-(8-benzoyl-butyl)-anilin

(smeltepunkt 70—71 °C, utbytte 50 prosent av det teoretiske), som ecter Meerwem-aanameyer gir p- (8-Denzoyl-butyi) -benzensuiionamiaet (smeltepunkt lio—lia"C, utbytte 08 prosent av aet teoretiske).

Eksempel 5.

N^ ly- benzoyl- propyl)- benzensulf onyl]- N2-( 4- metnoxy- cycionexyi) - urea

6 g p-(y-benzoyl-propyl)-benzensulf onyl-ethylureohan Liremstiit tra p-(,y-benzoyipropyi)-Denzensuiionamia og klarmaursyreetuyiester i aceton i nærvær av kaliumcai Donat, smeitepuniKt US—118°C, utoytte 03 prosent av aet teoreuske] og 2,1 g 4-metnoxy-cycionexyiamin oppvarmes i ti ml aimetnyiiormamia i en orne vea 10U°C og en naiv time vea 120"C (oljeoaa) og aerpå inn-røres i 15U ml vann. Den utskute krystaiigrøt avsuges, vaskes mea vann og tørres. Man iar b.ti g (yu prosent av aet teoretiske) w1-Lp-(y-benzoyx-propyi) -benzensuitonyi] -w2- (4-metnoxy-cyclo-nexyij-urea med smeltepunkt 13U—131 °C (fra metnanol). fa analog måte får man: Ni-[p<->(Y"Den^y1"Pr°py1)"DenzeMU!lfony13"N2-(4-methyl-cyclonexyl)-urea. Utoytte 9b prosent av aet teoretiske, smeltepunkt 176—177°C (fra methanol).

Nx- [p- (y-benzoyl-propyl) -benzensulfonyl] -N2-(4-ethyi-cyclohexyl)-urea. Utbytte 81 prosent av det teoretiske, smeltepunkt 154—156°C (fra methanol).

Nx- [p- (y-benzoyl-propyl) -benzensulfonyl] -N2-cyclooctyl-urea. Utbytte 73 prosent av det teoretiske, smeltepunkt 124—125°C (fra methanol).

Eksempel 6.

N^ lp- ly- fp- klorbenzylj- propyl]-benzensulfonyl]- N2- cyclohexyl- urea

5,5 g p-[-(p-klorbenzoyl)-propyl]-benzensulfonyl-ethylurethan (smeltepunkt 137—139°C, fremstilt analogt med p-(y-benzoylpropyl)-benzen-sulfonyl-ethylurethan i et utbytte på 78 prosent av de teoretiske) og 1,35 g cyclohexylamin ble omsatt i 5 ml dimethylformamid og opparbeidet. Utbyttet utgjorde 4,6 g (74 prosent av det teoretiske) N1-[p-[Y-(p-klorbenzoyl)-propyl] -benzensulfonyl] -N2-cyclohexyl-urea med smeltepunkt 172—173°C (fra methanol).

På analog måte fikk man N1-[p-[y-(p-klor-benzoyl)-propyl] -benzensulf onyl] -N2- (4-methyl-cyclohexyl)-ureaet i et utbytte på 53 prosent av det teoretiske og med smeltepunkt 168—169°C (fra methanol).

Det som utgangsmateriale nødvendige p-[y-(p-klorbenzoyl) -propyl] -benzensulfonamid ble fremstilt som følger: Man omsetter først klorbenzen og p-nitrofenyl-smørsyreklorid etter Friedel-Crafts til p-[y- (p-klorbenzoy 1) -propyl]-nitrobenzen (smeltepunkt 82—84°C, utbytte 54 prosent av det teoretiske) reduserer nitrogruppen med tinnkloryr og alkoholisk saltsyre (smeltepunkt 114—116°C, utbytte 78 prosent av det teoretiske) og fremstiller diet tilsvarende sulfonylklorid etter Meerwein-Sandmeyer, som overføres med ammoniakk i det ønskede sulfonamid (smeltepunkt 154—156°C, utbytte 67 prosent av det teoretiske).

Eksempel 7.

N t- [p- ( y- benzoyl- propyl)- benzensulfonyl] -

N2- ( 4- isopropoxy- cyclohexyl) - urea.

4,3 g p-(y-benzoyl-propyl)-benzensulfonyl-ethylurethan oppvarmes med 1,8 g 4-isopropoxy-cyclohexylamin i 100 ml toluen i 1,5 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling ekstraheres den klare oppløsning to ganger, hver gang med 75 ml 0,5 n natronlut. Den vandige oppløsning klares ved utrystning med ether og innstilles med fortynnet saltsyre på pH 6. Det krystallinske utskilte sul-fonylurea avsuges, vaskes med vann, tørres i vakuum og omkrystalliseres fra methanol. Utbyttet er 65 prosent av det teoretiske og smeltepunk-tet 118—120°C.

På analogt vis fåes:

Nr [P- (y-benzoyl-propyl) -benzensulfonyl] -N2-n-butyl-urea ved omsetning av 11,2 g p-(y-benzoyl-propyl ) -benzensulf onyl-ethylurethan med 2,2 g n-butylamin, utbytte 88 prosent av det teoretiske, smeltepunkt 136—137°C (fra ethanol). Nt- [p- (y-benzoyl-propyl) -benzensulf onyl] -N2-(|3-fenyl-ethyl)-urea ved omsetning av 11,2 g p-(y-benzoyl-propyl)-benzensulfonyl-ethylurethan med 3,7 g |3-fenylethylamin, utbytte 89 prosent av det teoretiske, smeltepunkt 108— 110°C (fra ethanol).

Eksempel 8.

Nj- [p- ( fi- benzoyl- vinyl)- benzensulfonyl] -

N2- cyclohexyl- urea.

Forbindelsen fremstilles analogt med den i eksempel 7 beskrevne metode ved omsetning av 10,8 g p-(i|3-benzoyl-vinyl)-benzensulfonyl-ethylurethan med 3 g cyclohexylamin. Utbytte 79 prosent av det teoretiske, smeltepunkt 202°C (fra vandig aceton).

På analogt vis får man under anvendelse av 3,4 g trans-4-methylcyclohexylamin N,-[p-(|3-benzoyl-vinyl) -benzensulfonyl] -N2- (4-methyl-cyclohexyl)-urea, utbytte 78 prosent av det teoretiske, smeltepunkt 221—222°C (fra alkohol-aceton 1:1).

Det som utgangsmateriale anvendte sulfonylurethan får man når man setter p(fi-benzoyl-vinyl)-benzensulfonamid med klormaursyreethylester i aceton i nærvær av kaliumcarbonat. Smeltepunkt 180—181°C, utbytte 43 prosent av det teoretiske.

Eksempel 9.

Ni~[P- ( y- benzoyl- propyl)- benzensulfonyl] -

N2- ( tetrahydrothiapyranyl- 4)- urea.

Denne forbindelse fåes analogt med den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåte ved omsetning av 11,2 g p-(y-benzoyl-propyl)-benzensulfonyl-ethylurethan med 3,5 g 4-amino-tetrahyd-rothiapyran i 11 ml dimiethylformamid. Utbytte 69 prosent av det teoretiske, smeltepunkt 217°C.

Eksempel 10.

Nt-[p- ( y- p- toluyl- propyl)- benzensulfonyl] -

N2- cyclohexyl- urea.

Fremstillingen skjer analogt med den i eksempel 5 beskrevne metode ved omsetning av 4,3 g p- (y-p-toluyl-propyl) -benzensulfonyl-ethylurethan med 1,1 g cyclohexylamin i 4 ml dimethylformamid. Utbytte 84 prosent av det teoretiske, smeltepunkt 191 °C (fra methanoil).

På analogt vis får man under anvendelse av 1,2 g trans-4-methyl-cyclohexylamin N^p- (y-p-toluyl-propyl) -nitrobenzen (smeltepunkt 85— cyclohexyl)-urea, utbytte 72 prosent av det teoretiske, smeltepunkt 180—181 °C (fra methanol).

Det som utgangsmateriale anvendte sulfonylurethan fremstilles som følger: Man omsetter først toluen og p-nitrofenyl-smørsyreklorid etter Friedal-Craft® til p-(y-p-toluyl-propyl)-nitrobenzen (smeltepunkt 85— 86°C, utbytte 53 prosent av det teoretiske), reduserer nitrogruppen med tinnkloryr i alkoholisk saltsyre tdl aminogruppe (utbytte 82 prosent av det teoretiske, smeltepunkt 108—109°C) og fremstiller etter Meerwein-Sandmeyer det tilsvarende sulfonylklorid (smeltepunkt 78—80°C) som om-dannes med ammoniakk til p- (y-p-toluyl-propyl) -benzensulfonamidet (utbytte 64 prosent av det teoretiske, smeltepunkt 183—184°C). Fra dette sulfonamid får man det tilsvarende sulfonylurethan ved omsetning med klormaursyre-ester i aceton ved nærvær av kaliumcarbonat (utbytte 50prosent av det teoretiske, smeltepunkt 126—128°C).

Eksempel 11.

N t [P- ( y- o- methoxybenzoyl- propyl) - benzensulf onyl]- N2- cyclohexylurea.

5,5 g p-(y-o-methoxybenzoyl-propyl)-benzensulf onyl-ethylurethan [fremstilt fra p-(y-o-methoxybenzoyl-propyl) -benzensulfonamid og klormaursyreethylester i aceton i nærvær av kaliumcarbonat, smeltepunkt 132—133°C, utbytte 71 prosent av det teoretiske] tilsettes i 100 ml

toluen og 20 ml dimethylformamid 1,36 g cyclohexylamin og den erholdte klare oppløsning oppvarmes til svak kokning i en time. Etter avkjø-ling tilrører man 60 ml vann og suger fra det krystallinsk utskilte produkt. Man vasker med vann og tør er i vakuum. Etter omkrystallisasjon fra methanol får man 5,2 g (84 prosent av det teoretiske) N}- [p- (y-o-methoxybenzoyl-propyl) - benzensulfonyl]-N2-cyclohexylurea med smeltepunkt 191—192°C.

Eksempel 12.

Ni~[ P-( y- fi- nafthoyl- propyl) - benzensulfonyl] - N2- cyclohexyl- urea.

10 g p-(Y-|3-nafthoyl-propyl)-benzensulfonyl-ethylurethan [erholdt fra p-(y-p-nafthoyl-propyl) -benzensulfonamid og klormaursyreethylester i aceton ved nærvær av kaliumcarbonat, smeltepunkt 79 °C, utbytte 68 prosent av det teoretiske] oppvarmes i 200 mi toluen og 50 ml dimethylformamid med 2,4 g cyclohexylamin i en time under svak kokning. Den analogt i eksempel 11. utførte opparbeidelse gir 9,4 g (81,7 prosent av det teoretiske) Nx-[p-(Y-p-nafthoyl-propyl) -benzensulfonyl] -N2-cyclohexyl-urea

med smeltepunkt 202°C.

På analogt vist får man under anvendelse av 8,2 g av ovenstående sulfonylurethan og 2,26 g trans-4-methyl-cyclohexylamin Nj- [p- (y-(3-nafthoyl-propyl) -benzsensulf onyl] -N2- (4-methyl-cyclohexyl)-urea. Utbyttet var 78 prosent av det teoretiske, og smeltepunkt 186—187°C.

Det til fremstilling av utgangsmateriale nød-vendige p- (y-|3-naf thoyl-propyl) -benzensulfonamid fremtsilles som følger: Man omsetter først nafthalin i kokende car-bondisulfid med p-nitrofenylsmørsyreklorid etter Friedel-Crafts til p-(y-|3-nafthoyl-propyl) -nitro-benzen (smeltepunkt 129—130°C, utbytte 66 prosent av det teoretiske), reduserer nitrogruppen med tinnkloryr og alkoholisk saltsyre (smeltepunkt 123°C, utbytte 98 prosent av det teoretiske) og fremstiller etter Meerwein-Sandmeyer det tilsvarende sulfonylklorid, som omvandles til det ønskede sulfonamid med ammoniakk (smeltepunkt 209—210°C, utbytte 62,7 prosent av det teoretiske).

Eksempel 13.

Nr[ p- ( y- o- methoxybenzoyl- propyl) - benzensulfonyl] - N2- ( 4- methyl- cyclohexyl) - urea. 5 g P-( Y-o-methoxybenzoyl-propyl ]-benzen-sulfonylethylurethan tilsettes i 100 ml toluen og 20 ml dimethylformamid 1,3 g trans-4-methyl-cyclohexylamin. Den erholdte oppløsning oppvarmes tii svak kokning i en time. Opparbeidel-sen skjer analogt med eksempel 11. Etter omkrystallisasjon fra ethanol får man 4,1 g Nt-[p- (y-o-methoxybenzoyl-propyl) -benzensulf o-nyl]-N2-(4-methylcyclohexyl)-urea med smeltepunkt 184—185°C.

Eksempel 14.

Nr lp- ( y- a- naf thoyl- propyl)- benzensulfonyl] - N2- cyclohexylurea. 10 g p-(y-a-nafthoyl-propyl)-benzensulfonyl-ethylurethan (erholdt fra p-(y-a-nafthyl-propyl) -benzensulfonamid og klormaursyreethylester i aceton ved nærvær av kaliumcarbonat, smeltepunkt 54°C, utbytte 83 prosent av det teoretiske) oppvarmes i 200 ml toluen og 50 ml dimethylformamid med 2,4 g cyclohexylamin' i en time under svak kokning. Den analogt eksempel 11 gjennomførte opparbeidelse gir 7,6 g (67 prosent av det teoretiske) Nt-p-(y-ct-nafthoyl-propyl)-benzensulfonyl-N2-cyclohexylurea med smeltepunkt 190—191 °C.

Det som utgangsmateriale nødvendige p-(y-a-nafthoyl-propyl) -benzensulfonamid fremstilles som følger: Man omsetter først nafthalin ved 0°C i car- bondisulfid med p-nitrofenylsmørsyreklorid etter Friedel-Crafts til p-(y-a-nafthoyl-propyl)-nit-robenzen (utbytte 57 prosent av det teoretiske), reduserer nitrogruppen med tinnkloryr og alkoholisk saltsyre til det tilsvarende amin (utbytte 74 prosent av det teoretiske) og fremstiller etter Meerwein-Sandmeyer det tilsvarende sulfonylklorid, som overføres til sulfonamidet med ammoniakk (smeltepunkt 102—103°C, utbytte 65 prosent av det teoretiske).

Eksempel 15.

9,8 g cyelohexyl-parabansyre ble suspendert i 125 ml benzen og tilsatt 5 g triethylamin hvorved oppløsning inntrådte. Derpå ble 16,1 g 4-(y-benzoylpropyl)-benzensulfoklorid oppløst i 125 ml benzen, begge oppløsninger ble slått sammen og oppvarmet i 3 timer ved kokning. Det utfelte triethylamin-hydroklorid ble frasuget og filtratet inndampet i vacuum. Residuet ble oppløst i varm eddiksyreester, oppløsningen ble klaret med kull og ligroin ble tilsatt. Den således erholdte krystallinske l-cyclohexyl-3-[4-(y-benzoylpropyl) -benzensulfonyl] -parabansyre smeltet etter videre omkrystallisasjon fra eddiksyreester/ether ved 205—207°C.

Det erholdte parabansyrederivat ble oppvarmet med ln-natronlut i 5 timer på dampbad. Efter s<y>ring med fortynnet saltsyre fikk man i meget godt utbytte N1-[4-(y-benzoylpropyl)-benzensulfonyl]-N2-cyclohexylurea med smeltepunkt 181 °C (fra methanol).

Eksempel 16.

3 g 4-(y-benzoylpropyl)-benzensulfonamid ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer med 10 ml ln-natronlut, 30 ml aceton og 1,5 g cyclohexyl-sennepsolje og etter avkjøling ble reak-sjonsblandingen syret med fortynnet saltsyre. De utfelte Nj-[4- (y-benzoylpropyl)-benzensulfonyl] -N2-cyclohexylthiourea ble frasuget, vasket med vann og omkrystallisert fra methanol og hadde da smeltepunkt 137°C.

Det erholdte thiourea ble oppløst i aceton og under omrøring tilsatt en oppløsning av 0,7 g natriumnitrit i 5 ml vann. Under avkjøling dryp-pet man så til 5 ml 5n eddiksyre, rørte i 2 timer ved værelsetemperatur, fortynnet med vann og suget av det utfelte bunnfall. Dette ble behand-let med 1 pst.-ig ammoniakk hvorved sulfonyl-ureaet gikk i oppløsning. Det ved reaksjonen dannede svovel ble frafiltrert, oppløsningen ble klaret med kull og syret med fortynnet saltsyre. Det utfelte N,-[4- (y-benzoylpropyl) -benzensulfonyl] -N2-cyclohexylurea ble frasuget, vasket med vann og omkrystallisert fra methanol og hadde da smeltepunkt 180—181 °C.

Eksempel 17.

7,1 g cyclohexylurea ble oppvarmet på dampbad med 6,3 g dimethylsulfat, inntil blandingen begynte å bli flytende. Blandingen fikk avkjøles, ble opptatt i 25 ml vann, tilsatt en suspensjon av 16,1 g 4-(y-benzoylpropyl)-benzensulfoklorid i 15 ml aceton og under avkjøling og omrøring ble der tildryppet en oppløsning av 4,5 g natrium-

hydroxyd i 30 ml vann, slik at temperaturen

ikke oversteg 40 °C og oppløsningen nettopp ble

holdt svakt alkalisk. Der ble under omrøring av-kjølt i nok 1 time, den rå ^-[4-(y-benzoylpropyl) -benzensulfonyl] -N2-cyclohexyl-isourea-methylether ble frasuget og vasket med vann.

Omkrystallisert fra ethanol eller cyclohexan

smeltet forbindelsen ved 99—101°C.

12,8 g av den på samme måte erholdte rå

isourea-ether ble oppvarmet med 150 ml konsentrert saltsyre i 15 minutter på dampbad. Det utfelte Nt-[4-(y-benzoylpropyl)-benzensulfonyl]-N2-cyclohexyl-urea ble frasuget, vasket med

vann og omkrystallisert fra methanol og hadde

da smeltepunkt 180—181°C.

Claims

Fremgangsmåte ved fremstilling av nye,

oralt anvendbare benzensulfonylureaer med sterk blodsukkernedsettende virkning og av den generelle formel: hvor A er lavere alkyl, fenyl som eventuelt er substituert med halogen eller alkyl eller alkoxy med 1—3 carbonatomer, eller nafthyl, X er mettet eller umettet alkylen med 1—4 carbonatomer, og R er alkyl med 3—8 carbonatomer, cycloalkyl med 5—8 carbonatomer som eventuelt er substituert med alkyl eller alkoxy med 1—3 carbonatomer, aralkyl med 7—9 carbonatomer eller thiapyranyl, og salter av disse forbindelser, karakterisert ved at man på i og for seg kjent vis enten a) omsetter benzensulfonylforbindelser av formelen: med forbindelser av formelen: i hvilke forbindelser A, X og R er som ovenfor angitt, idet en av gruppene Z og U alltid er en aminogruppe, og den annen er en isocyanatgruppe eller en gruppe som under reaksjons- betingelsene er overførbare til en isocyanat gruppe (carbaminsyrehalogenid-, urethan-, urea- eller acylurea-rest), eller at man b) overfører benzensulfonyl-thioureaer av formelen: respektive benzensulfonyl-guanidiner av formelen: respektive benzensulfonyl-isoureaethere av formelen: hvor A, X og R er som ovenfor angitt, på i og for seg kjent vis til de tilsvarende sulfonylureaer, eller at man c) omsetter benzensulfonyl-halogenider av formelen : med ureaer av formelen: respektive en med gruppen R substituert parabansyre, og hydrolyserer de erholdte mellompro-dukter, hvorpå eventuelt de erholdte forbindelser overføres i sine salter ved omsetning med en base.