NO120446B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO120446B NO120446B NO156057A NO15605764A NO120446B NO 120446 B NO120446 B NO 120446B NO 156057 A NO156057 A NO 156057A NO 15605764 A NO15605764 A NO 15605764A NO 120446 B NO120446 B NO 120446B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- benzenesulfonyl
- urea
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 21
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 19
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 142
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 117
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 117
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 117
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 74
- -1 cycloalkylalkyl radical Chemical class 0.000 description 73
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 69
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 62
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 40
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 38
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 37
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 32
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 31
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 30
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 27
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 22
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 20
- JTDKEDJPCUTMJL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-3-(2-methylpropyl)urea Chemical compound CC(C)CNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JTDKEDJPCUTMJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 18
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical compound OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 11
- VLJQDHDVZJXNQL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N=C=O)C=C1 VLJQDHDVZJXNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 8
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 8
- NNZVKALEGZPYKL-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CN=C=O NNZVKALEGZPYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CNWSQCLBDWYLAN-UHFFFAOYSA-N butylurea Chemical compound CCCCNC(N)=O CNWSQCLBDWYLAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YWXUADNLTYADPN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-(4-chlorophenyl)sulfonylurea Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YWXUADNLTYADPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VUYFJZVCVCYCJT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonamide;sodium Chemical compound [Na].CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 VUYFJZVCVCYCJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KNVDHKOSDVFZTO-UHFFFAOYSA-N methyl n-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamate Chemical compound COC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KNVDHKOSDVFZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 6
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RUTYWCZSEBLPAK-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=O)C=C1 RUTYWCZSEBLPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N hexyl isocyanate Chemical compound CCCCCCN=C=O ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 5
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MQBITTBZTXUIPN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylurea Chemical compound CC(C)CNC(N)=O MQBITTBZTXUIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YAUUWNCFVUUNCM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1Cl YAUUWNCFVUUNCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NVZINPVISUVPHW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 NVZINPVISUVPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MITJVJBDGCJYNO-UHFFFAOYSA-N CC=1C=C(C=CC1)S(=O)(=O)NC(=O)NCC(C)C Chemical compound CC=1C=C(C=CC1)S(=O)(=O)NC(=O)NCC(C)C MITJVJBDGCJYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- AAYHAFZXFMIUSN-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1CCCCC1 AAYHAFZXFMIUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- DFWQXANLGSXMKF-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 DFWQXANLGSXMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 239000008164 mustard oil Substances 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- MJCXCPWBHYFZPS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethylphenyl)sulfonyl-3-(2-methylpropyl)urea Chemical compound C(C)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NCC(C)C MJCXCPWBHYFZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIIWANRGRGVRG-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-3-cyclohexylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 DNIIWANRGRGVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical class CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHHDJHHNEURCNV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HHHDJHHNEURCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLTGAVXHWSDGIS-UHFFFAOYSA-N 4-ethylbenzenesulfonamide Chemical compound CCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 MLTGAVXHWSDGIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNVWOPDWNDAEPJ-UHFFFAOYSA-N CCCCCCNC(NS(C1=CC(C)=CC=C1)(=O)=O)=O Chemical compound CCCCCCNC(NS(C1=CC(C)=CC=C1)(=O)=O)=O PNVWOPDWNDAEPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCWSAJZHQFNXJB-UHFFFAOYSA-N CCCCNC(NS(CC1CCCCC1)(=O)=O)=O Chemical compound CCCCNC(NS(CC1CCCCC1)(=O)=O)=O WCWSAJZHQFNXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001714 carbamic acid halides Chemical class 0.000 description 3
- 229940112021 centrally acting muscle relaxants carbamic acid ester Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- RUUGNIQERAFPSL-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(benzenesulfonyl)carbamate Chemical class CCOC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RUUGNIQERAFPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- RIGBPMDIGYBTBJ-UHFFFAOYSA-N glycyclamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 RIGBPMDIGYBTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 239000011133 lead Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 3
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- ZIBUVBUKSWSCHD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylbutyl)-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound CC(C)CCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZIBUVBUKSWSCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLOWSURKNGZRKF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)sulfonyl-3-butylurea Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KLOWSURKNGZRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYZHJGCYLYXPSB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-3-cyclohexylurea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 TYZHJGCYLYXPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSLBKVNCTRJJNT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-3-propylurea Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QSLBKVNCTRJJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIRLDYOJRFPDFO-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound CCCCN(C(N)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZIRLDYOJRFPDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIQSJYWNCJJCOM-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-(3-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C)=C1 OIQSJYWNCJJCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNWUGLDODHMJPF-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-(4-ethylphenyl)sulfonylurea Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(CC)C=C1 JNWUGLDODHMJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMGCMQSDMWOKMJ-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-(4-methylphenyl)sulfonylthiourea Chemical compound CCCCNC(=S)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VMGCMQSDMWOKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRODIQWROJPCPU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-(4-propylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C(CC)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NCCCC IRODIQWROJPCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVYXOTYLVVVFPC-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-(2,4-dimethylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1(=C(C=C(C=C1)C)C)S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 OVYXOTYLVVVFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOJDYENJWFEIMA-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-(4-ethylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 JOJDYENJWFEIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMTRNPUZXPJBFK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-cyclohexylsulfonylurea Chemical compound C1(CCCCC1)S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 HMTRNPUZXPJBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFOKLAXXXFUOAI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylsulfonyl-3-(3-methylbutyl)urea Chemical compound C1(CCCCC1)S(=O)(=O)NC(=O)NCCC(C)C GFOKLAXXXFUOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHVCKTUQDUTJDT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCC1 SHVCKTUQDUTJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYRVXLIAZXPCND-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound CCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 TYRVXLIAZXPCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSYHGPCRWCSNOC-UHFFFAOYSA-N 1-heptyl-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound CCCCCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WSYHGPCRWCSNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRJDVDPXATDJF-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound CCCCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 AQRJDVDPXATDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGBKWMBOBQOCSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C(C)=C1 UGBKWMBOBQOCSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEZNPUULYGXXFL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1OC MEZNPUULYGXXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBKIEQKVSHDVGH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 VBKIEQKVSHDVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILKGEOVHANZEFC-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzenesulfonamide Chemical compound CCOC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 ILKGEOVHANZEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVOWEROKBOQYLJ-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WVOWEROKBOQYLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CICCMHNIYTXWRF-UHFFFAOYSA-N 4-propylbenzenesulfonamide Chemical compound CCCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 CICCMHNIYTXWRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFNAPVLJIXRMFJ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NCC2CCCCC2 Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NCC2CCCCC2 VFNAPVLJIXRMFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGZUDWWCYCOLCW-UHFFFAOYSA-N CCCCCCNC(NS(C1=CC(C(C)C)=CC=C1)(=O)=O)=O Chemical compound CCCCCCNC(NS(C1=CC(C(C)C)=CC=C1)(=O)=O)=O VGZUDWWCYCOLCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISDZQZWRWFSRDT-UHFFFAOYSA-N CCCCCCNC(NS(C1=CC(OC)=CC=C1)(=O)=O)=O Chemical compound CCCCCCNC(NS(C1=CC(OC)=CC=C1)(=O)=O)=O ISDZQZWRWFSRDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJGHJDCEKZNQMP-UHFFFAOYSA-N COC(NS(=O)(=O)CC1CCCCC1)=O Chemical compound COC(NS(=O)(=O)CC1CCCCC1)=O SJGHJDCEKZNQMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQGZZSOLAHLJAE-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 KQGZZSOLAHLJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical class CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVMLGSFCWGLYET-UHFFFAOYSA-N methyl N-(4-propan-2-ylphenyl)sulfonylcarbamate Chemical compound COC(NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O FVMLGSFCWGLYET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHNVYMUDGCGQLT-UHFFFAOYSA-N methyl n-(2-methylpropyl)carbamate Chemical compound COC(=O)NCC(C)C XHNVYMUDGCGQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCMYFMSWNFVHAC-UHFFFAOYSA-N methyl n-(4-chlorophenyl)sulfonylcarbamate Chemical compound COC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FCMYFMSWNFVHAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBFRBCWEYRIGAS-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(Cl)=O)C=C1 SBFRBCWEYRIGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRTSLOAAVWAPHK-UHFFFAOYSA-N n-(butylcarbamoyl)acetamide Chemical compound CCCCNC(=O)NC(C)=O HRTSLOAAVWAPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical class O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HXMTZADTMCGSBJ-UHFFFAOYSA-N n-butylcarbamoyl chloride Chemical compound CCCCNC(Cl)=O HXMTZADTMCGSBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N phenbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- PGWMQVQLSMAHHO-UHFFFAOYSA-N sulfanylidenesilver Chemical compound [Ag]=S PGWMQVQLSMAHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-en-1-amine Chemical compound C\C=C\CN QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- DEVUYWTZRXOMSI-UHFFFAOYSA-N (sulfamoylamino)benzene Chemical compound NS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 DEVUYWTZRXOMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCVYTGONPBOXIF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methylphenyl)sulfonyl-3-(2-methylpropyl)urea Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NCC(C)C)Cl RCVYTGONPBOXIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPADSMQGSZGYPE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-1-(2-methylpropyl)urea Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N(C(=O)N)CC(C)C JPADSMQGSZGYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBQLCKFJEDETJU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-3-phenylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBQLCKFJEDETJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNZMOMQBYDNFHM-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-3-(2-methylpropyl)urea Chemical compound CC(C)CNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BNZMOMQBYDNFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLXNWBVDCNYQJV-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-3-phenylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=CC=CC=C1 RLXNWBVDCNYQJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-phenylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URMFMMLIAIRVRO-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-(2-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C URMFMMLIAIRVRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTXKBNXYCAWZFY-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-(3-chloro-4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=O)NCCCC)Cl ZTXKBNXYCAWZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAOCSPQAULLYMB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-(3-chlorophenyl)sulfonylurea Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NAOCSPQAULLYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCKIRVWVOYYEFO-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-(4-chlorophenyl)sulfonylthiourea Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(=S)NCCCC KCKIRVWVOYYEFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUIFSWXKLBLTLH-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-cyclohexylsulfonylurea Chemical compound C1(CCCCC1)S(=O)(=O)NC(=O)NCCCC LUIFSWXKLBLTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGRPVMLBTFGQDQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxybenzene Chemical class COC1=CC=CC=C1Cl QGRPVMLBTFGQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylbenzene Chemical class CC1=CC=CC=C1Cl IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGCONVFTEJQTHZ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylsulfonyl-3-(2-methylpropyl)urea Chemical compound C1(CCCCC1)S(=O)(=O)NC(=O)NCC(C)C NGCONVFTEJQTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQNAQAROTUILLB-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CCN=C=O UQNAQAROTUILLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VITPICOSHHCBFU-UHFFFAOYSA-N 1-sulfonylguanidine Chemical compound NC(=N)N=S(=O)=O VITPICOSHHCBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGDPVKYFROQKNE-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC(C)(C)C)C=C1 KGDPVKYFROQKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMDVNRDAVHQHHI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropyl)guanidine Chemical compound CC(C)CNC(N)=N CMDVNRDAVHQHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAZSBRQTAHVVGE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzenesulfonamide Chemical class NC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YAZSBRQTAHVVGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOWEWPWQAVONI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical class BrC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N=C=O NPOWEWPWQAVONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJSFUBUYJLXMCW-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylguanidine Chemical compound CCCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XJSFUBUYJLXMCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGWBIHLHAGNJCX-UHFFFAOYSA-N 2-butylguanidine Chemical compound CCCCNC(N)=N CGWBIHLHAGNJCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPYMTSUCKIJOAK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1S(N)(=O)=O RPYMTSUCKIJOAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSMNBEHEFWDHJD-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)C[NH3+] BSMNBEHEFWDHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- WSYQJNPRQUFCGL-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WSYQJNPRQUFCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKZCORJDGGIJBV-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 LKZCORJDGGIJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMVGDCROLOGLIE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RMVGDCROLOGLIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQMNNDMXAADRRT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(5-propan-2-ylsulfanyl-1H-pyrazol-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)Sc1[nH]ncc1NS(=O)(=O)c1ccc(N)cc1 PQMNNDMXAADRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPIGMRDAPFQALU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-propan-2-yl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound S1C(C(C)C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 OPIGMRDAPFQALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STYQHICBPYRHQK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 STYQHICBPYRHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWEMSJAOIKQBBZ-UHFFFAOYSA-N 4-butylbenzenesulfonamide Chemical compound CCCCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 IWEMSJAOIKQBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQZZEQILTYJICW-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical compound CCOC1=CC=C(S(=O)(=O)N=C=O)C=C1 NQZZEQILTYJICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- APHBIZLAPOZWKB-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(NS(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)OC)C)=O Chemical compound C(C)OC(NS(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)OC)C)=O APHBIZLAPOZWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDLURFKNJCQNHM-UHFFFAOYSA-N CC(C)CNC(=O)NC(C)=O Chemical compound CC(C)CNC(=O)NC(C)=O UDLURFKNJCQNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQBZVZWIESZJLM-UHFFFAOYSA-N CC(C)CNC(NS(C(C=C1)=CC(OC)=C1OC)(=O)=O)=O Chemical compound CC(C)CNC(NS(C(C=C1)=CC(OC)=C1OC)(=O)=O)=O MQBZVZWIESZJLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKMVOVYHRJVROL-UHFFFAOYSA-N CC(C)CNC(NS(C(C=C1)=CC=C1OC)(=O)=O)=O Chemical compound CC(C)CNC(NS(C(C=C1)=CC=C1OC)(=O)=O)=O AKMVOVYHRJVROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLETXIRENSWKBV-UHFFFAOYSA-N CC(C)CNC(NS(C1=CC=C(C)C=C1)(=O)=O)=S Chemical compound CC(C)CNC(NS(C1=CC=C(C)C=C1)(=O)=O)=S CLETXIRENSWKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULZJFSDAGGMEOD-UHFFFAOYSA-N CC(C=C(C=C1)S(NC(NCC2CCCCC2)=O)(=O)=O)=C1OC Chemical compound CC(C=C(C=C1)S(NC(NCC2CCCCC2)=O)(=O)=O)=C1OC ULZJFSDAGGMEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXKXICNANLHFNO-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)S([NH-])(=O)=O.[Na+] Chemical compound CCC(CC)S([NH-])(=O)=O.[Na+] YXKXICNANLHFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJLZPWYUSGSUSG-UHFFFAOYSA-N CCCCNC(NS(CCC)(=O)=O)=O Chemical compound CCCCNC(NS(CCC)(=O)=O)=O KJLZPWYUSGSUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCEYJXSNFNXARN-UHFFFAOYSA-N CCCNC(NS(C1=CC=C(C(C)C)C=C1)(=O)=O)=O Chemical compound CCCNC(NS(C1=CC=C(C(C)C)C=C1)(=O)=O)=O UCEYJXSNFNXARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKFXRLPDAZHHOZ-UHFFFAOYSA-N COC(NS(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)OC)Cl)=O Chemical compound COC(NS(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1)OC)Cl)=O RKFXRLPDAZHHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTPNRFBDHIQAAI-UHFFFAOYSA-N COC(NS(=O)(=O)C1CCCCC1)=O Chemical compound COC(NS(=O)(=O)C1CCCCC1)=O XTPNRFBDHIQAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006693 Cassia laevigata Nutrition 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 206010019372 Heinz bodies Diseases 0.000 description 1
- 208000009773 Insulin Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEJWPORAGQSKFA-UHFFFAOYSA-N O=C(NCC1CCCCC1)NS(C1CCCCC1)(=O)=O Chemical compound O=C(NCC1CCCCC1)NS(C1CCCCC1)(=O)=O ZEJWPORAGQSKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 241000735631 Senna pendula Species 0.000 description 1
- 206010040576 Shock hypoglycaemic Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 241000867872 Valeriana texana Species 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- PJBDAJOVTMHXOQ-UHFFFAOYSA-N [Na].CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound [Na].CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PJBDAJOVTMHXOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001748 allylthiourea Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical class ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALZKZGUTVJXYEF-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ALZKZGUTVJXYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylurea Chemical compound NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006208 butylation Effects 0.000 description 1
- ICXXXLGATNSZAV-UHFFFAOYSA-N butylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[NH3+] ICXXXLGATNSZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N carbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VJPGNAIPMMGCSU-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1CCCCC1 VJPGNAIPMMGCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWAHVGTSKNIMJ-UHFFFAOYSA-N ethyl N-(4-ethylphenyl)sulfonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(CC)C=C1 WYWAHVGTSKNIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FECLNUMYMPXVAI-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[2-(4-methylphenyl)sulfonylethyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NCCS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FECLNUMYMPXVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 229910003439 heavy metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001907 heinz body Anatomy 0.000 description 1
- CLJMMQGDJNYDER-UHFFFAOYSA-N heptan-4-amine Chemical compound CCCC(N)CCC CLJMMQGDJNYDER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXRLNWSPPBSGMY-UHFFFAOYSA-N heptane-1-sulfonamide Chemical compound CCCCCCCS(N)(=O)=O XXRLNWSPPBSGMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate Chemical compound [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- YQUROPIYIQWRSG-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)carbamoyl chloride Chemical compound CC(C)CNC(Cl)=O YQUROPIYIQWRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAWQNGIKHHCMEE-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropylcarbamoyl)-4-nitrobenzamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BAWQNGIKHHCMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDQYMWJDKABVFK-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)cyclohexanesulfonamide Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)C1CCCCC1 CDQYMWJDKABVFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJLHXSBKGRJXHA-UHFFFAOYSA-N n-ethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCNC(Cl)=O PJLHXSBKGRJXHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclohexanamine Chemical compound CCNC1CCCCC1 AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical class CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIJKNFNVBXPDEJ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide;sodium Chemical compound [Na].NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 AIJKNFNVBXPDEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- DROIHSMGGKKIJT-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(N)(=O)=O DROIHSMGGKKIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N propylurea Chemical compound CCCNC(N)=O ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940124513 senna glycoside Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLHPYXKUOESEM-UHFFFAOYSA-N sodium;(4-methylphenyl)sulfonylazanide Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([NH-])(=O)=O)C=C1 VTLHPYXKUOESEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- BBDNZMUIQBRBJH-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid;toluene Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.CC1=CC=CC=C1 BBDNZMUIQBRBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/20—Compounding polymers with additives, e.g. colouring
- C08J3/205—Compounding polymers with additives, e.g. colouring in the presence of a continuous liquid phase
- C08J3/21—Compounding polymers with additives, e.g. colouring in the presence of a continuous liquid phase the polymer being premixed with a liquid phase
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2323/00—Characterised by the use of homopolymers or copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond; Derivatives of such polymers
- C08J2323/02—Characterised by the use of homopolymers or copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond; Derivatives of such polymers not modified by chemical after treatment
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av oralt virksomme antidiabetiske sulfonylurinstoffer.
Det er kjent fra litteraturen at enkelte forbindelser fra klassen aminobenzol-sulfonsyreamider er i stand til å senke blodsukkerverdien hos forsøksdyr, f. eks. hos hunder. Således medfører f. eks. p-amino-benzol-sulfamido-ispropyl-tiodia-
zol en middels senkning av blodsukkerverdien hos hunder i 4—6 timer (sml. Jean la Barre og Jean Reuse, Arch. néerland. physiol. 28 (1947), side 475).
Videre er det kjent enkelte represen-tanter av benzolsulfonylurinstoffer, som N-benzol-sulfonylurinstoff, N-benzol-sulfonyl-N'-fenyl-urinstoff, N-benzolsulfonyl-N'-N'-dietylurinstoff, samt N-p-toluol-sulfonyl-urinstoff, N-p-toluol-sulfonyl-N'-fenyl-urinstoff (sml. Chem. Rev. bind 50, side 28—29). Disse forbindelser har hittil ikke fått noen teknisk betydning. Videre produkter fra rekken sulfonylurinstoffer er kjent fra det amerikanske patent nr. 2 390 253, fra det franske patent nr. 993 465, fra det tyske patent nr. 910 779 Norsk patent nr. 64 674, fra det øst-tyske patent nr. 9 688 Norsk patent nr. 71 236, idet det særlig er bekjentgjort derivater av aminobenzolsulfonylurinstoffer, som er i motsetning til de produkter som fremkommer ved fremgangsmåten iflg. oppfinnelsen oppviser en kjemoterapeutisk virkning som ikke er ønsket ved vedvarende bruk som oralt antidiabetika. De forbindelser som omhandles i de forannevnte patenter har enten ingen blodsukkersenkende virkning resp. en blodsukkersenkende virkning som er underlegen virkningen av de forbindelser som fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen eller kommer ikke i betraktning ved vedvarende bruk som orale antidiabetika på grunn av deres relativt store toksisitet.
Gjenstanden for foreliggende oppfinnelse er fremstilling av sulfonylurinstoffer med den generelle formel
R - SO, - NH - CO - NH - R,,
hvori R betyr en eventuelt med et eller to radikaler fra gruppen alkyl- eller alkoksyrester, hvis alkylgruppe fortrinsvis er laveremolekylær, henholdsvis med klor eller brom substituert fenylrest eller en alifatisk eller cyfcloalifatisk kullvannstoffrest med tre til åtte kullstoffatomer, Rx betyr en alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl — henholdsvis cykloalkylalkylrest med 2 til 8 kullstoffatomer samt av deres salter.
R kan f. eks. bety følgende rester: fenyl, metylfenyl, særlig p-metylfenyl, etylfenyl, propylfenyl, butylfenyl, pentylfe-nyl og heksylfenyl. Substituentene kan bå-de være uforgrenet og forgrenet. Ved siden av p-stillingen kan substituenten også være bundet til andre steder, særlig til meta-stillingen i fenylresten. Videre kommer i betraktning for R klorfenyl, brom-fenyl. F. eks. angis også disubstituerte fenylrester, slik som dialkyl-, dialkoksy- eller alkyl-alkoksy-fenylrester. Dessuten kan også nevnes fenylrester som både inneholder en alkyl- henholdsvis en alkoksygrup-pe og et klor- eller bromatom samtidig, f. eks. metyl-klorfenyl. Substituentene kan befinne seg i vilkårlig stilling i benzolkjernen.
Videre kan R bety propyl-, butyl-, pentyl-, heksyl-, cykloheksyl og cykloalkyl-alkylrester, slik som heksahydrobenzyl. Såfremt det derved dreier seg om alifatiske rester kan disse både være uforgrenet og forgrenet.
R, kan f. eks. ha følgende betydning: etyl, propyl, allyl, butyl, buten, pentyl, heksyl, cykloheksyl, heksahydrobenzyl. Også her kan restene, såfremt de er av alifatisk natur både være uforgrenet og forgrenet.
Som fremstillingsfremgangsmåter kommer slike i betraktning som i alminnelighet kan anvendes til fremstilling av sulfonylurinstoffer. F. eks. anføres følgende fremgangsmåter: Man kan eventuelt omsette alkylerte eller alkoksylerte benzolsulfonylisocyanater med et primært butylamin eller med et annet primært alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl-eller cykloalkylalkylamin med 2 til 8 kullstoffatomer. Man kan imidertid også fremstille de ønskede sulfonylurinstoffer ved omvendt reaksjon, idet man bringer butylisocyanat eller et tilsvarende isocyanat til reaksjon med eventuelt alkylerte eller alkoksylerte benzolsulfonsyreamider, hensiktsmessig i form av deres salter. Derved kan det i stedet for isocyanater også anvendes slike forbindelser som i løpet av reaksjonen går over til isocyanater, f. eks. syreazider, f. eks. valeriansyreazid. En videre fremgangsmåte til å fremstille de nye forbindelser består i at man i stedet for isocyanater anvender uretaner, hvorved vilkårlige karbaminsyreestere, slik som etyl-, propyl-, butyl-, arylestere, kan anvendes. Man kan f. eks. omsette benzolsulfonyluretaner henholdsvis i benzolkjernen alkylerte forbindelser med f. eks. butylamin eller et annet primært amin eller i omvendt reaksjon omsette alkyluretaner med de tilsvarende benzolsulfonamider, hensiktsmessig i form av deres salter. Også karbaminsyrehalogenider kan anvendes med særlig godt resultat. Således oppstår de nye sulfonylurinstoffer f. eks. av butylkarbaminsyreklorid og eventuelt alkylerte eller alkoksylerte benzolsulfonamider eller av benzolsulfonkarbaminsyreklorid og f. eks. butylamin eller et annet primært amin. En videre mulighet for syntese består deri, at man går ut fra benzolsulfo
nylurinstoffer som er usubstituert i NH„-gruppen og overfører disse ved alkylering, f. eks. ved butylering, eventuelt ved hjelp av butylamin til benzolsulfonylalkylurin-stoffer. Man kan også gå ut fra alkylurinstoffer og omsette disse med benzolsulfonamider. I stedet for alkylurinstoffer kan man også anvende de tilsvarende isourinstoffetere, hensiktsmessig i form av deres salter, bringe disse til omsetning med ben-zolsulfonsyreklorider og overføre de således erholdte produkter ved hjelp av sur hydrolyse til de ønskede sulfonylurinstoffer. I stedet for alkylurinstoffer eller de tilsvarende isourinstoffetere kan også andre tilsvarende derivater anvendes.
Videre fremgangsmåter til syntese av de nye forbindelser består i at man først fremstiller de tilsvarende tiourinstoffer og av disse på vanlig måte eliminerer svovelet eller deri at man fremstiller N-benzol-sulfonyl-N'-alkyl-guanidiner på kjent måte, f. eks. ved omsetning av benzol-sulfonylcyamider med et butylamin eller et annet primært amin og hydrolyserer de erholdte guanidiner. I alle tilfelle kan det i stedet for usubstituerte benzol-sulfonylforbindelser også anvendes alkyl- henholdsvis alkoksybenzolsulfonylforbindelser. I stedet for et butylamin kan det derved også nevnes primære alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalkylaminer.
Ved disse reaksjoner skal komponen-tene alltid velges ut således, at resten R, som inneholdes i reaksjonsproduktet inneholder 2 til 8 kullstoffatomer.
Som alkylrester, som opptrer en eller to ganger som substituenter i fenylresten, eventuelt over en surstoffbro, kommer fortrinsvis rester med lavere molekylvekt i betraktning. Med særlig fordel anvender man rester med 1—6 kullstoffatomer. Man kan imidlertid også anvende rester med inntil 8 kullstoffatomer. Ved høyere rester går virkningen av fremgangsmåteproduktene i alminnelighet sterkt tilbake. I stedet for de eventuelt med alkyl-eller alkoksyrester substituerte benzolsulfonylforbindelser kan man også anvende slike aromatiske forbindelser som i fenylresten er substituert en eller to ganger med klor eller brom, eventuelt ved siden av en alkyl-eller alkoksyrest. De enkelte fremgangsmåter til fremstilling av de ønskede sulfonylurinstoffer er også de samme ved halogen-substituerte benzol-sulfonylforbindelser, slik som de er beskrevet ovenfor.
De primære aminer som kan anvendes for syntese skal fortrinsvis inneholde alifatiske henholdsvis cykloalifatiske kull-vannstoffrester av mettet eller umettet karakter med 2—6 kullstoffatomer. Også her kan imidlertid anvendes rester med høyere molekylvekt, idet det skal iakttas at ved rester med mer enn 8 kullstoffatomer går virkningen av fremgangsmåteproduktene i alminnelighet tilbake.
I det ovenstående er det alltid henvist til benzolsulfonylforbindelser som utgangsstoffer. Ifølge oppfinnelsen kan imidlertid også alifatiske og cykloalifatiske sulfonylforbindelser med minst tre kullstoffatomer tjene som utgangsforbindelser. Også her kan de ønskede sulfonylurinstoffer fremstilles etter slike fremgangsmåter som de i alminnelighet anvendes til fremstilling av sulfonylurinstoffer, f. eks. ifølge de ovenfor enkeltvis anvendte fremgangsmåter. Derved skal substitusjonen av sulfonylurinstoffer på den side som vender fra sulfongruppen tilsvare den ovenfor angitte definisjon.
De angitte fremgangsmåter kan varie-res i deres reaksjonsbetingelser og tilpas-ses forholdene. F. eks. kan omsetningene utføres under anvendelse av oppløsnings-midler ved romtemperatur eller ved for-høyet temperatur. Særlig er følgende fremgangsmåter egnet til fremstilling av de ønskede produkter: 1) Omsetningen av forbindelser med den generelle formel R - S02 - NH.2, hvori R har den allerede nevnte betydning, hensiktsmessig i form av tilsvarende alkalisalter, med isocyanater med den generelle formel R, - NCO, idet man arbeider i nærvær av et oppløsningsmiddel, f. eks. nitro-benzol eller aceton og ved vanlig eller for-høyet temperatur. 2) Omsetningen av benzolsulfonylkar-baminsyreestere med den generelle formel R - SO, - NH - COO - R2, hvori R har den allerede nevnte betydning og R2 betyr en vilkårlig, fortrinsvis laveremolekylær kullvannstoffrest med aminer med formelen R, - NH, i ekvivalent mengde. I dette tilfelle utfører man reaksjonen fortrinsvis ved temperaturer på mellom 100 og 140° C.
For å få fremgangsmåteproduktene i mest mulig ren form foretar man hensiktsmessig en mest mulig fullstendig ad-skillelse av de som utgangsstoffer anvendte eller i løpet av reaksjonen dannede benzolsulfonamider som fortrinsvis kan oppnås ved at fremgangsmåteproduktene opptas i fortynnet ammoniakk i forholdet 1 volumdel ammoniakk til 20—30 volumdeler vann, da sulfonamidene i alminnelighet er tungt oppløselige i dette medium ved romtemperatur.
Ved de i følge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendbare utgangsstoffer, dreier det seg ofte om fra litteraturen kjente forbindelser. F. eks. skal nevnes benzolsulfonamid, 4-metyl-benzol-sulfonamid, 4-etyl-benzol-sulfonamid, 4-n-propyl-benzol-sulfonamid, 4-isopropyl-benzol-sulfonamid, 4-n-butyl-benzol-sulfonamid, 4-isobutyl-benzolsulfonamid, 4-metoksy-benzol-sulfonamid, 4-etoksy-benzol-sulfonamid. Likeledes kan også de tilsvarende isocyanater eller karbaminsyreestere anvendes, av hvilke f. eks. skal nevnes: Benzolsulfonyl-isocyanat, 4-metyl-benzol-sulfonyl-isocyanat, 4-etoksy-benzolsulfonyl-isocyanat, 4-metyl-benzolsulfonyl-kar-baminsyreetylester, 4-etoksy-benzol-sulfonyl-karbaminsyremetylester og andre. I stedet for slike forbindelser, som er substituert i benzolkjernen i 4-stilling, kan også de tilsvarende i 2- eller særlig i 3-stilling substituerte forbindelser anvendes.
Videre kommer som utgangsstoffer i betraktning: Klor eller brom-benzolsulfonylisocyanater, idet klor- eller bromatomet kan befinne seg i vilkårlig stilling i benzolkjernen; tilsvarende substituerte benzolsulfonsyreamider; tilsvarende substituerte benzolsulfonyluretaner, som i uretankomponenten inneholder en laveremolekylær alkylrest, f. eks. en metyl-, etyl-, propyl- og butyl-, særlig en etylrest, eller en arylrest; tilsvarende substituerte benzolsulfonylurinstoffer; tilsvarende substituerte benzolsulfonsyrehalogenider.
Videre kan som utgangsstoffer tjene: Dihalogenbenzolsulfonylisocyanater, idet
halogenatomene kan befinne seg i vilkårlige stillinger i benzolkjernen; tilsvarende disubstituerte benzolsulfonsyreamider; tilsvarende disubstituerte benzolsulfonyluretaner, som i uretankomponenten inneholder en laveremolekylær alkylrest, f. eks. en metyl-, etyl-, propyl- og butyl-, særlig en etylrest, eller en arylrest; tilsvarende disubstituerte benzolsulfonylurinstoffer; tilsvarende disubstituerte benzolsulfonsyrehalogenider, tilsvarende disubstituerte benzolsulfonylkarbaminsyrehalogenider.
Likeledes kan f. eks. dimetylbenzolsul-fonylforbindelser i form av kloridene, ami-dene, isocyanatene, karbaminsyrehalogen-idene, karbaminsyreesterene og urinstof-fene eller også de tilsvarende dimetoksy-benzolsulfonylforbindelser eller metyl-klorbenzol-, metoksy-klorbenzol-, og metoksy-metylbenzol-sulfonylderivater anvendes som utgangsstoffer. I stedet for metyl-resten kan også etyl-, propyl-, butyl- og også høyere alkylrester anvendes.
Videre nevnes som utgangsstoffer: Alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalkylsulfo-nylamider, henholdsvis -sulfonyl-isocyanater som som alkylrester f. eks. inneholder propyl-, butyl-(l)-, butyl-(2)-, 2-metyl-propyl-(l), pentyl-(2)-, pentyl-(3)-, 3-metylbutyl-(l), 2-metyl-butyl-(l)-, heksyl-(1) -, heksyl-(2)-, 4-metyl-pentyl-(2)-, 2-etyl-butyl-(l)-, heptyl-(l)-, heptyl-(2), heptyl-(4)-, 2,4-dimetyl-pentyl-(l)-, 2,4-dimetyl-pentyl-(3)-, oktyl-(l)- og oktyl-(2) -, som cykloalkylrester f. eks. cykloheksyl- og cykloheptyl- • og som cykloalkylal-kylrester f. eks. cykloheksylmetyl- og cyk-loheksyletyl-; alkyl-, cykloalkyl- eller cyk-loalkylalkylsulfonyluretaner, som i uretankomponenten inneholder en laveremolekylær alkylrest, f. eks. en metyl-, etyl-, propyl- og butyl-, særlig en etylrest eller en arylrest; alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkyl-alkylsulfonylurinstoffer; tilsvarende substituerte alkyl-, cykloalkyl- eller cyklo-alkylalkylsulfonsyrehalogenider.
For omsetningen med de ovenstående forbindelser kan ifølge oppfinnelsen føl-gende primære aminer anvendes: Som al-kylaminer skal f. eks. nevnes: etyl-, n-propyl-, isopropylamin, n-butylamin, isobutylamin, sek. butylamin, tertiært butyl-amin, pentylamin-(l), pentylamin-(2), pentylamin-(3), 3-metyl-butylamin-(l), 2-metylbutylamin- (1), 2,2-dimetylpropyl-amin-(l), 3-metylbutylamin-(2), heksyl-aminer, slik som heksylamin-(l) og 2-me-tylpentylamin-(l), heptylaminer, slik som heptylamin-(l), heptylamin-(4), oktylami-ner, slik som oktylamin-(l).
Videre skal f. eks. som alkenylaminer nevnes: allylamin og krotylamin; som cyk-loalkylaminer: cykloheksylamin og cyklopentylamin, og som cykloalkylalkylaminer: cykloheksylmetylamin og cykloheksyletyl-amin.
I stedet for de nevnte aminer kan ifølge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen også de tilsvarende og av disse aminer fremstillbare isocyanater, uretaner, karbaminsyrehalogenider, urinstoffer og isourinstoffetere anvendes tii omsetning med tilsvarende substituerte benzolsulfonsyreamider eller -halogenider f. eks. alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalkylsulfonsyre-amider eller -halogenider.
Når man for å fremstille de ønskede sulfonylurinstoffer går ut fra de tilsvarende tiourinstoffer, f. eks. fra N-4-metyl- eller N-4-metoksybenzolsulfonyl-N'-alkyl, -alkenylcykloalkyl- eller cykloalkylalkyl-tiourinstoffer idet kullvannstoffresten inneholder 2—8 C atomer erstatter man svovel med surstoff. F. eks. kan man anvende tungtmetalloksyder eller deres salter, f. eks. bly-, kopper- eller sølvforbindelser i vandig eller alkoholisk oppløsning for å overføre tiourinstoffene til de ønskede forbindelser.
Likeledes kan de ønskede sulfonylurinstoffer også fåes ved hydrolyse av tilsvarende oppbyggede guanidiner med fortynnede syrer eller lut.
Fremgangsmåteproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse bevirker, slik som det er blitt påvist ved forsøk på dyr og klinisk, en sterk senkning av blodsukkerspeilet. De kan anvendes som sådanne eller i form av deres salter henholdsvis i nærvær av stoffer, som fører til en saltdannelse. For saltdannelse kan f. eks. anvendes ammoniakk, alkaliske midler, slik som alkali- eller jordalkalihydroksyder, alkali-karbonater eller -bikarbonater, videre fy-siologisk tålbare organiske baser. Forbindelsene skal bl. a. anvendes til fremstilling av preparater for oral anvendelse og som har blodsukkersenkende virkning til behandling av sukkersyke.
Ved dyreforsøk lar virkningen på blodsukkerspeilet seg påvise f. eks. hos mus, rotter, marsvin, kaniner, katter og hunder. Gir man f. eks. normalt forede kaniner forbindelser med den angitte struk-tur i en engangs dose på gjennomsnittlig 400 mg/kg i f. eks. bikarbonat-alkalisk oppløsning eller i form av deres alkalisalter, ser man en rask inntredende senkning av blodsukkerspeilet som innen ca. 3—4 timer når et maksimum (ca. 30—40 pst. av utgangsverdien).
Blodsukkerverdiene kan måles ved en times mellomrom ved analyser ifølge Ha-gedom-Jensen. Blodsukkersenkningen fåes ved sammenlikning med blodsukkerverdiene på ikke behandlede kontrolldyr.
Virkningen av fremgangsmåteproduktene sees av følgende tabell:
Prøvningen av forbindelsene hos hunder byr på den fordel at resorpsjonsforhol-dene i mave-tarm-kanalen likner den hos mennesker og at blodsukkerspeilet oppviser mindre individuelle svingninger enn hos kaniner. Man får hos hunder allerede ved anvendelse av lavere doser også under anvendelse av frie sulfonylurinstoffer gode reproduserbare verdier. Gir man de forbindelser som er på tale til fastende hunder i en engangs dose på 100 mg/kg og be-stemmer blodsukkerverdiene i bestemte tidsperioder, iakttar man de i den etter-følgende tabell gjengitte senkninger av blodsukkerverdien.
De ovenstående verdier faes ved sammenlikning av blodsukkerverdiene hos ikke behandlede kontrolldyr. Utover dette har det vist seg at allerede en gangs doser på f. eks. N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-urinstoff på 5 mg/kg viser en blod-sukkersenkning på 30 pst. i 48 timer.
Kliniske forsøk på et stort antall pasienter har fullstendig bekreftet den blodsukkersenkende virkning av framgangsmå-teproduktene, f. eks. av N-(4-metyl-benzol-sulfonyl)-N'-(n-butyl)-urinstof f og N'(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-urinstoff. F. eks. senker den førstnevnte forbindelse blodsukkerspeilet hos friske mennesker gjennomsnittlig 20—40 mg pr. prosent. Hos visse diabetikere kan det iakttas en reduksjon på f. eks. ca. 300 mg pr. prosent på normalverdien på ca. 120 mg pr. prosent. Fremgangsmåteproduktene ble prøvet som antidiabetika ved lette og kraf-tige tilfelle av diabetes mellitus. I tallrike tilfelle iakttas betydelige bedringer av stoffskiftet, særlig hos eldre stenisk-adi-pøse pasienter. Høye glykosurier og hyper-glykemier blir vidtgående normalisert og pasientene befris for den kvelende poly-dipsi og polyuri. Virkningen av preparatene innstiller seg allerede på første dag, for det meste mellom 2. og 3. dag. Minsk-ningen av glykosurien ledsages alltid av en tydelig senkning av blodsukkernivået. Nyresvellingen for glukose forhøyes ikke. Under anvendelsen av forbindelsen er det ubetinget nødvendig å overholde den stren-ge vanlige diabetes-diet. Etter de hittil foreliggende erfaringer er forbindelsene virksomme for de fleste, men ikke for alle former av sukkersyke.
Hos mange pasienter som med godt resultat er blitt behandlet over lengre tids-rom med forbindelsene ifølge oppfinnelsen forblir stoffskiftet også etter avslutningen med preparatene kompensert over noen tid og kan om nødvendig videre stabilise-res ved fornyet anvendelse. En insulinresi-stens er hittil ikke blitt iakttatt.Pasientene kan til enhver tid under behandlingen med de foreliggende forbindelser igjen omstil-les til behandling med insulin. Hos de behandlede pasienter ble blodbilledet, lever-funksjon og urinstof f tilstanden omhyggelig kontrollert og de viste ingen patologiske forandringer. Man kan også behandle pasientene med en kombinasjon av fremgangsmåteproduktene med insulin. Derved oppnås en besparelse av insulin og en for-bedring av stoffskiftet. Innstillingen av pasientene må i disse tilfelle foregå under særlig skarp overvåkning, da det ved addi-sjon av virkningen består øket fare for et insulinsjokk.
Doseringen av fremgangsmåteproduktene kan foretas etter følgende retnings-linjer, idet det som eksempel ble lagt til ;runn N- (4-metyl-benzolsulf onyl) -N'- (n-butyl)-urinstof f.
Far raskt å oppnå et tilstrekkelig høyt blodsukkerspeil gis under omhyggelig stoff-skiftekontroll første dag 2—3 g av denne forbindelse. Dosen reduseres på den annen dag til 1,5—2 g. På de følgende dager gis
1—1,5 g. I enkelttilfelle kan under kon-troll av blod- og urinstoffsukker dosen reduseres ennå videre henholdsvis fullstendig. På grunn av den langvarige virkning av preparatet kan dagsdosen gis på en gang. Høyere doser bevirker i alminnelighet ingen virkningsøkning.
Fremgangsmåteproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse utmerker seg i alminnelighet ved at de tåles overordentlig godt. Deres akutte toksisitet (prøvet på mus eller rotter) utgjør — som det sees av føl-gende tabell—ved peroral anvendelse mellom et og flere g/kg på basis av LD50.
Forsøk med N-(4-metyl-benzolsulfonyl)N'-n-butyl-urinstoff som var mar-kert med S35 har vist, at opptagelsen av forbindelsene foregår meget raskt av mave-tarmkanalen i blodet. Også utskil-lelsen i urinen foregår forholdsvis hurtig og praktisk talt kvantitativt. En anrik-ning i enkelte organer finner ikke sted i påviselig mengde. Forbindelsenes gode tålbarhet kan føres tilbake på dette. Inn-gående farmakologiske undersøkelser spe-sielt med hensyn til muskel- og levergly-kogen har vist, at blodsukkersenkningen av fremgangsmåteproduktene ikke er symp-tomer på en toksisk virkning. Derved er også tålbarheten ved varig forsøk meget stor, slik som det kunne påvises hos dyr ved anvendelse av 100 mg/kg daglig av f. eks. N-(4-metyl-benzol-sulfonyl)-N'-n-butyl-urinstoff.
Ved omfangsrike kliniske forsøk med tallrike pasienter ble den gode tålbarhet av de forbindelser som er på tale f. eks. av N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-urinstoff samt av N-(4-metyl-benzolsulfonyl) -N'-isobutyl-urinstoff bekreftet.
Likeoverfor liknende oppbyggende forbindelser av sulfanilylrekken utmerker forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg på den ene side ved at de er mer bestandige mot ytre oksyderende innvirkninger, slik som luftsurstoff, hvilket er av fordel med henblikk på deres holdbarhet og håndte-ring. Av særlig betydning er videre at de i motsetning til sulfanilylforbindelsene ikke er bakteriostatisk virksomme.
Videre viser de foreliggende forbindelser ikke de av sulfonamider kjente bivirk-ninger på blodet (Heinz-legemer) på skjoldbrukskj er telen og de fordøyelsesfor-styrrelser som er betinget av innvirknin-gen av bakteriefloraen i tarmen.
Allerede i år 1942 viste resultatene fra den kliniske prøvning av det p-amino-benzolsulfonamido-isopropyltiodiazol som er kjent under betegnelsen IPTD nærvær av blodsukkersenkende egenskaper, således at den videre anvendelse av denne forbindelse som kemoterapeutikum ikke lenger var mulig. Liknende iakttagelser ble gjort av Franke og Funchs, hvilke fastslo betraktelige blodsukkersenkende egenskaper ved prøvning av et annet opprinnelig også for kemoterapeutiske formål bestemt sulfonamid, nemlig N-(4-amino-benzolsulfonyl)-N'-butylurinstoff. Også i dette tilfelle hindret denne virknnig den videre anvendelse av den bakteriostatisk høyak-tive forbindelse som kemoterapeutikum, men på den anen side ble Franke og Fuchs ved disse iakttagelser foranlediget til å tenke på anvendelsen av slike sulfonylurinstoffer som orale antidiabetika.
Eksempel 1.
N- 4- metyl- benzolsulfonyl- N'- n-butyl- urinstoff.
I en suspensjon på 96 g 4-metyl-benzol-sulfonamidnatrium i 120 cm.3 tørr ni-trobenzol innføres under omrøring ved romtemperatur 50 g n-butyl-isocyanat og deretter opphetes ennå 7 timer til 100° C. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen, som er en tykk grøt med etylen-klorid eller eddikester og natriumsaltet av det dannede sulfonylurinstoff frasentrifu-geres. Den krystalliserte rest fra sentrifu-geringen som er befridd for organiske oppløsningsmidler oppløses i 500—600 cm<3 >vann på 50° C og avfarges med dyrekull. Bunnfallet som utfelles ved ansyring med fortynnet saltsyre oppløses i den ekviva-lente mengde fortynnet ammoniakk (ca. 1 : 20), behandles nok en gang med dyrekull og felles igjen med fortynnet saltsyre. Man får på denne måte N-4-metylbenzolsulfonyl-N'-n-butylurinstoff i analyse-ren form og i et utbytte på 70—80 pst. av det teoretiske. Smeltepunkt 125—127° C (dekomponering).
Ved omsetning av andre 4-alkylbenzol-sulfonamider henholdsvis deres alkalisalter, f. eks. av 4-etyl-, 4-n-propyl-, 4-iso-propyl- og 4-n-butyl-benzolsulfon-amidnatrium eller av 4-alkoksybenzolsul-fonamider, slik som 4-etoksybenzolsulfon-amid, med N-butylisocyanat får man på samme måte de analoge av N-4-metyl-benzol-sulfonyl-N'-n-butyl-urinstoff. Ut-byttene og egenskapene av disse forbindelser er like.
Ved omsetning av 2-metylbenzolsulfonamid med n-butylisocyanat får mar ved analog arbeidsmåte N-2-metyl-benzol-sulfonyl-N'-n-butylurinstoff. Smeltepunk 160—161° C. I stedet for 2-metylbenzol sulfonamid kan man også benytte andn med laveremolekylære alkyl- eller alkok syrester substituerte benzolsulfonamide som utgangsstoffer.
100 g N-4-metyl-benzolsulfonyl-N'-n butyl-urinstoff oppløses ved svak oppvarm ning i 370 cm<3> 1-n-natronlut, og den klare fargeløse oppløsning (pH 8,5—9,5) inn dampes ved 50 til 60° C under forminske trykk. Den resterende, først bare delvi
faste rest krystalliserer etter noen tid. Det utrøres med aceton, frasuges, vaskes med aceton og tørkes ved 100° C. Utbyttet 90—100 g N-4-metyl-benzolsulfonyl-N'-n-butyl-urinstoff-natriumsalt (83—92 pst. av det teoretiske). Smeltepunkt 130—133° C. Ved avkjøling av den 20 pst.ige vandige oppløsning krystalliserer natriumsaltet av N-4-metyl-benzolsulfonyl-N'-n-butyl-urinstoff som tetrahydrat. Smeltepunkt 41 —43° C.
Eksempel 2.
N- benzolsulfonyl- N'- n- butyl- urinstoff.
63 g benzolsulfonamid, 120 g fint malt kaliumkarbonat og 600 cm<3> tørr aceton ut-røres ved '56° C i en time. Deretter lar man under tilbakeløpskjøling og under omrøring langsomt tildryppe 40 g n-butylisocyanat. Man oppheter ennå 6 timer til 50—55° C, og avdamper acetonet fullstendig, oppløser resten i vann, behandler med dyrekull og ansyrer med fortynnet saltsyre. Det allerede meget rent utfellen-de sulfonylurinstoff ble oppløst i den ek-vivalente mengde fortynnet ammoniakk (ca. 1 : 20), behandlet nok en gang med dyrekull og felles med fortynnet saltsyre. Man får således N-benzolsulfonyl-N'-n-butyl-urinstoff i analyseren form og et utbytte på 70—80 pst. av det teoretiske. Smeltepunkt 129—131° C.
På analog måte får man av benzol-sulfonamid og isobutylisocyanat N-benzolsulfonyl-N'-isobutyl-urinstoff med smeltepunkt 132—133° C.
Eksempel 3.
N'- 4- metyl- benzolsulfonyl-N'- n- butyl- urinstoff.
60 g 4-metyl-benzolsulfonyl-isocyanat
- oppløses i 30 cm<3> absolutt vannfritt diok-t san og tildryppes langsomt ved romtempe-- råtur under omrøring 22 g n-butyl-amin s oppløset i 30 cm<3> dioksan. Etter avsluttet - inndrypning rører man ennå en time ved r 80° C, avdamper deretter en del av diok-sanet og feller sulfonylurinstoffet ved til-- setning av vann. Ved oppløsning i fortyn-- net ammoniakk, behandling med dyrekull og utfelling med fortynnet, saltsyre får - man i godt utbytte N-4-metyl-benzolsulfo-t nyl-N'-n-butylurinstoff med smeltepunkt s 125—127° C.
Eksempel 4.
N- 4- metyl- benzolsulfonyl- N'-n- butyl- urinstoff. 97 g N-4-metylbenzolsulfonyl-karba-minsyre-etylester med smeltepunkt 84— 85° C (fremstilt ved omsetning av 4-metylbenzolsulfonamid med klormaursyreetylester i nærvær av kaliumkarbonat) oppløstes i 130 cm<3> glykolmonometyleter, oppløsningen tilsettes 29 g n-butylamin og reaksjonsblandingen kokes i 20 timer med tilbakeløpskjøler. Den rest som ble tilbake etter avdestillering av glykolmonometyleter bringes til krystallisasjon ved utdriv-ning med vann, hvoretter det suges fra, oppløses i fortynnet ammoniakk (1:20), oppløsningen avfarges ved behandling med dyrekull og sulfonylurinstoffet felles ved ansyring med fortynnet saltsyre. Etter omkrystallisasjon fra 50 pst. etanol får man N-4-metylbenzolsulfonyl-N'-n-butylurinstoff i godt utbytte og i analyseren form. Smeltepunkt 125—127° C.
Eksempel 5.
N- 4- etyl- benzolsulfonyl- N'- n-butyl- urinstoff. 56 g 4-etylbenzolsulfamid med smeltepunkt 110° C suspenderes i 100 cmJ aceton og bringes i oppløsning med 200 cm<3> av en vandig natronlut, som inneholder 12 g natriumhydroksyd. Man tildrypper nå under omrøring 33 g n-butylisocyanat ved ca. 10° C under avkjøling og rører, etter at alt isocyanat er tilsatt, ennå en time. Etter fortynning med vann suges litt uopp-løst stoff fra, det klare filtrat suges gjennom et kullsj ikt og ansyres under omrøring med 2-N-saltsyre langsomt til pH 3. Bunnfallet som til å begynne med bare delvis er halvfast blir snart krystallinsk. Man suger fra, vasker råproduktet godt med vann, opptar det i fortynnet ammoniakk (1:25), behandler med dyrekull og ansyrer under omrøring igjen med 2-N-saltsyre. Det utfelte og rent hvite sulfonyl-urinstoff suges fra, vaskes med vann og omkrystalliseres av 70 pst.'s etanol. Man får således i godt utbytte N-4-etylbenzolsulfonyl-N'-n-butyl-urinstoff med smeltepunkt 100— 102° C.
På analog måte får man ved omsetning av 4-etylbenzolsulfamid med smeltepunkt 110° C, i form av dets natriumsalt, med isobutylisocyanat N-4-etyl-benzol-sulfonyl-N'-isobutyl-urinstoff med smeltepunkt 144—146° C.
Eksempel 6.
N- 4- n- propyl- benzolsulfonyl-N'- n- butyl- urinstoff.
Ved omsetning av 4-n-propylbenzol-sulfamid med smeltepunkt 108—110° C i form av sitt natriumsalt med n-butyl-isocyanat i 30 pst.'s aceton får man tilsvarende den i eksempel 5 angitte arbeidsmåte N-4-n-propyl-benzolsulfonyl-N'-n-butyl-urinstoff i godt utbytte med smeltepunkt 104—105° C.
På analog måte får man av natriumsaltet av 4-isopropyl-benzolsulfamid med n-butylisocyanat N-4-isopropyl-benzolsulfonyl-N'-n-butyl-urinstoff med smeltepunkt 135—137° C.
Eksempel 7.
N- 4- metyl- benzolsulfonyl- N'-n- butyl- urinstoff.
72 g 4-metoksybenzolsulfamid, 120 g finmalt kaliumkarbonat og 800 ems aceton utrøres ved 50—60° C i en time. Deretter lar man under tilbakeløpskjøling og under omrøring 40 g n-butylisocvanat drvDioe
langsomt til, oppheter deretter reaksjonsblandingen ennå seks timer til 50—55° C og avdamper acetonet fullstendig. Den resterende rest oppløser man i ivann,behandler med dyrekull og ansyrer med fortynnet saltsyre. Sulfonylurinstoffet, som til å begynne med faller ut bare halvfast blir krystallinsk etter flere timers henstand ved 0° C. Det suges fra, felles på nytt fra fortynnet ammoniakk og omkrystalliseres deretter av 30 pst. etanol. Utbytte 70—75 pst. av det teoretiske. Smeltepunkt 118— 119° C.
Eksempel 8.
N- 4- metyl- benzolsulfonyl- N'-isobutyl- urinstoff.
62 g N-4-metyl-benzolsulfonyl-karba-minsyreetylester bringes tilsvarende den i
eksempel 4 angitte forskrift til omsetning
med 20,5 g isobutylamin i glykolmonometyleter som oppløsningsmiddel. Den erholdte reaksjonsblanding opparbeides tilsvarende den nevnte forskrift. Man får i godt utbytte N-4-metyl-benzolsulfonyl-N'-isobutyl-urinstoff med smeltepunkt 169— 170° C.
■For å fremstille natriumsaltet, av N-4-metyl-benzolsulfonyl-N'-isobutyl-urin-
stoff ryster man 30 g av denne forbindelse t med 160 cm3 vandig natronlut (innehol- e dende 4 g etsnatron) noen minutter, filt- i rerer oppløsningen og inndamper under i forminsket trykk. Man får i godt utbytte r en krystallgrøt av N-4-metyl-benzol-sulfonyl-N'-isobutyl-urinstoff-natriumsalt, ( som suges fra og vaskes med aceton. Forbindelsen smelter etter tørking ved 199— 200° C.
Det analogt fremstilte kaliumsalt av N-4-metyl-benzolsulfonyl-N'-isobutylurinstoff smelter ved 200—201° C. Oppløs-ningen av begge salter i vann farges ikke av fenolftalein.
Ammoniumsaltet av N-4-metyl-benzol-sulfonyl-N'-isobutylurinstoff krystalliserer av dens oppløsning som fåes ved oppløs-ning av forbindelsen i et overskudd av konsentrert ammoniakk etter noen timer.
Eksempel 9.
N- 4- metyl- benzol- sulfonyl- N'-sek.- butyl- urinstoff.
En oppløsning av 55 g N-4-metyl-benzolsulfonyl-karbaminsyremetylester,
115 g glykol-mono-metyleter og 20 sek.-butylamin opphetes 4M> time under til-bakeløpskjølnig til kokning. Man konsen-trerer under forminsket trykk, tilsetter den ennå varme rest vann og bringer det i oppløsning ved tilsetning av konsentrert vandig ammoniakk. Oppløsningen klares med kull og tilsettes under omrøring saltsyre inntil kongosur reaksjon. Man får en krystallinsk felling av N-4-metyl-benzol-sulfonyl-N'-sek.-butyl-urinstoff. Stoffet renses ved oppløsning i ammoniakk (1:20) og gjentatt utfelling med fortynnet saltsyre. Utbyttet utgjorde 48 g. Smeltepunktet ligger etter omkrystallisasjon fra vandig etanol ved 128—130° C.
Eksempel 10.
N- 4- metoksy- benzolsulfonyl- N'-isobutyl- urinstoff.
38 g 4-metoksy-benzolsulfamid, 60 g finmalt kaliumkarbonat og 400 cm<3> aceton røres ved 50—55° C i en time. Deretter lar man 22 g isobutylisocyanat tildryppe langsomt under tilbakeløpskjøling og under omrøring. Man oppheter ennå fire timer til 50° C, avdamper acetonet fullstendig og oppløser resten i vann, behandler med dyrekull og ansyrer med 2N-saltsyre. Det utfelte sulfonylurinstoff opptas i for-.ynnet ammoniakk (1:25), behandles nok ;n gang med dyrekull og utfelles igjen med 'ortynnet saltsyre. Etter omkrystallisasjon "ra 400 cm1 50 pst.'s etanol får man N-4-netoksy-benzol-sulfonyl-N'-isobutylurinstoff i et utbytte på 50 g (87 pst. av det ;eoretiske). Smeltepunkt 141—142° C.
Eksempel 11.
N- 3- metylbenzol- sulfonyl- N'-isobutyl- urinstoff.
85,5 g 3-metyl-benzolsulfonamid suspenderes i 167 cm<3> aceton og tilsettes 333 cm3 av en vandig natronlut (inneholdende 20 g etsnatron). Man tildrypper ved 10° C,
uten skade for en eventuell krystallisasjon av natriumsaltet av toluolsulfonamidet, 50 g isobutylisocyanat langsomt. Etter at man har etterrørt i 1—2 timer, filtrerer man under anvendelse av dyrekull og ansyrer filtratet under omrøring med fortynnet saltsyre. Man får i godt utbytte et krystallisat av N-3-metyl-benzol-sulfonyl-N'-isobutylurinstoff, som for rensning oppløses i 1 fortynnet ammoniakk (1:20) og felles ut
igjen med saltsyre. Det således erholdte produkt omkrystalliseres av isopropylalko-hol og smelter ved 105—106° C.
På analog måte får man under anvendelse av 3-metyl-benzol-sulfonamid på den ene side og av n-butyl-isocyanat på den annen side N-3-metyl-benzol-sulfonyl-N'-n-butylurinstoff med smeltepunkt 108 —109° C.
Eksempel 12.
N- 4- metyl- benzolsulfonyl- N'-
tert. butyl- urinstoff.
65,7 g 4-metyl-benzolsulfonyl-isocyanat oppløses i 500 cm<3> benzol. Under stadig omrøring tildrypper man langsomt 24,3 g tert.-butylamin. Det foregår temperatur-stigning til ca. 40° C. Man oppheter opp-løsningen deretter ennå en time under til-bakeløpskjøling til kokning og inndamper deretter. Den resterende rest behandles med fortynnet ammoniakk i forholdet 1: 20, hvorved det inntrer vidtgående opp-løsning. Man filtrerer, eventuelt under tilsetning av dyrekull og får ved langsom ansyring med fortynnet saltsyre i godt utbytte et krystallisat av N-4-metyl-benzolsulfonyl-N'-tert.-butylurinstoff, som etter avsugning, vasking med vann og tørking smelter ved 166—167° C. Smeltepunktet for stoffet som er omkrystallisert av metanol ligger ved 167—168° C.
Eksempel 13.
N- 4- metyl- benzolsulfonyl- N'-isobutyl- urinstoff.
5 g N-4-metyl-benzol-sulfonyl-karbaminsyreklorid (fremstilt ved innledning av tørt klorvannstoff i 4-metyl-benzol-sulfonyl-isocyanat; smeltepunkt 95—96° C under dekomp.) innføres under avkjøling i overskudd av isobutylamin. Man fortynner reaksjonsblandingen med vann, filtrerer fra litt utfnokking og tilsetter filtratet iseddik inntil sur reaksjon. Man får i meget godt utbytte en krystallinsk felling av N-4-metyl-benzolsulfonyl-N'-isobutyl-urinstoff, som smelter ved 169—170°
C.
Eksempel 14.
N- 4- metylbenzolsulfonyl-N'- cykloheksylurinstoff. 33 g cykloheksylamin og 81 g N-4-metylbenzol-sulfonyletyluretan med smeltepunkt 84—85° C, (fremstilt ved omsetning av 4-metylbenzolsulfonamid med klormaursyreetylester i nærvær av kaliumkarbonat) opphetes i 150 cm<3> metylglykol i 18 timer til 110° C. Reaksjonsblandingen inn-røres ennå varm i sodaoppløsning og deretter blir den avkjølt. Den uoppløste del suges fra og moderluten ansyres forsiktig i kulden. Det utfelte bunnfall oppløses i fortynnet ammoniakk, filtreres og utfelles igjen med eddiksyre. Det således i godt utbytte erholdte N-4-metylbenzolsulfonyl-N'-cykloheksyl-urimstoff suges fra, vaskes godt med vann og oppløses i varmen i etylalkohol og utfelles ved vanntilsetning. Smeltepunkt 170° C.
Eksempel 15.
N- 4- metylbenzolsulfonyl- N'-cykloheksylurinstoff.
17,1 g p-toluolsulfonamid, samt 30 g finmalt kaliumkarbonat suspenderes i 250 cm<3> tørr aceton og røres godt en time under tilbakeløpskjøling. I reaksjonsblandingen inndryppes under omrøring 12,5 g cykloheksylisocyanat langsomt. Etter seks timers kokning under tilbakeløpskjøling avdestilleres acetonet og resten oppløses i vann. Uoppløst stoff suges fra og filtratet ansyres forsiktig med saltsyre. Det allerede meget rent i godt utbytte utfelte N-4-metylbenzolsulfonyl-N'-cykloheksyl-
urinstoff felles på ny tilsvarende den i eksempel 14 angitte forskrift fra fortynnet ammoniakk og omkrystalliserer til slutt fra en blanding av etylalkohol og vann. Smeltepunkt 170° C.
Eksempel 16.
N- 4- etyl- benzolsulfonyl- N'-cykloheksyl- urinstoff.
40 g 4-etyl-benzolsulfamid med smeltepunkt 110° C suspenderes i 150 cm3 aceton og bringes i oppløsning med 105 cm3 2N-natronlut. Man tildrypper nå under omrøring 32 g cykloheksylisocyanat innen 30 minutter ved ca. 10° C og rører, etter at
alt isocyanat er tilsatt, ennå 2'/2 time. Reaksjonsblandingen fortynnes med 2 liter vann og ansyres med 2N-HC1. Det erholdte bunnfall suger man fra og ekstra-herer det to ganger med hver gang 2Vz liter fortynnet ammoniakk (1:75). De ammoniakalske uttrekk slåes sammen, filtreres og ansyres med 2N-saltsyre. Det utfelte rå sulfonylurinstoff opptas til videre rensning i 3 liter fortynnet ammoniakk
(1:75), filtreres fra litt uoppløst stoff, behandles med dyrekull, filtreres igjen og ansyres med 2N-saltsyre. Det erholdte hvite krystallisat omkrystalliseres av 800 cm<3> 50 pst.'s etanol, hvorved man får N-4-etyl-benzolsulfonyl-N'-cykloheksyl-urinstoff i godt utbytte. Smeltepunkt 159—160,5° C.
Eksempel 17.
N- 4- metyl- benzolsulfonyl- N'-allyl- urinstoff.
28,7 g N-4-metyl-benzolsulfonyl-kar-baminsyre-metylester (fremstilt ved omsetning av 4-metyl-benzolsulfamid med klormaursyre-metylester i nærvær av kaliumkarbonat) og 7,8 g allylamin kokes i 55 g glykolmonome ty leter 4'A time under
tilbakeløpskjøling. Man inndamper reaksjonsblandingen under forminsket trykk, tilsetter den ennå varme rest vann og bringer den ved tilsetning av ammoniakk i opp-løsning. Den svakt fargede oppløsning avfarges med dyrekull og etter filtrering tilsettes under god omrøring fortynnet saltsyre inntil kongosur reaksjon. Man får i godt utbytte et krystallinsk bunnfall av N-4-metyl-benzol-sulfonyl-N'-allyl-urinstoff, som renses ved oppløsning i fortynnet ammoniakk (1:20) og felling med fortynnet saltsyre. Smeltepunktet for stoffet ligger etter omkrystallisasjon fra fortynnet etanol ved 141—143° C.
Tilsvarende ovenstående forskrift får 1 man av N-4-metyl-benzol-sulfonyl-karba- I minsyre-metylester og n-propylamin ved i kokning i glykolmonometyleter som oppløs- i ningsmiddel N-4-metyl-benzol-sulfonyl-N'- ] n-propyl-urinstoff med smeltepunkt 151 —152° C.
På analog måte får man under anvendelse av isopropylamin N-4-metyl-ben- 1 zol-sulfonyl-N'-isopropyl-urinstoff med
smeltepunkt 141—143° C.
Eksempel 18.
N- 4- metyl- benzolsulfonyl- N'-allyl- urinstoff.
65,7 g 4-metyl-benzolsulfonyl-isocyanat oppløses i 500 cm<3> benzol. Under om-røring tildrypper man ved romtemperatur 20,9 g allylamin. Man får under svak tem-peraturstigning i godt utbytte et bunnfall av N-4-metyl-benzolsulfonyl-N'-allyl-urinstoff, som suges fra og omkrystalliseres av fortynnet etanol. Smeltepunktet for stoffet ligger ved 141—143° C.
Eksempel 19.
N- 4- metyl- benzolsulfonyl- N'-isoamyl- urinstoff. 51 g 4-metyl-benzolsulfamid, 90 g finmalt kaliumkarbonat og 560 cm3 aceton utrøres ved 50—60° C i en time. Deretter lar man under tilbakeløpskjøling og under omrøring langsomt tildryppe 37 g isoamyl-isocyanat, oppheter reaksjonsblandingen deretter ennå seks timer til 50—55° C og avdamper acetonet fullstendig. Resten som blir tilbake oppløser man i vann og ansyrer etter behandling med dyrekull med fortynet saltsyre. Det utfelte N-4-metyl-benzol-sulfonyl-N'-isoamyl-urinstoff suges fra, felles på nytt av fortynnet ammoniakk og av fortynnet saltsyre tilsvarende den i eksempel 17 angitte forskrift og omkrystalliseres av 1,2 1 50 pst.'s etanol. Utbytte 60 g (70 pst. av det teoretiske). Smeltepunkt 142—144° C.
Det på analog måte fremstilte N-4-metylbenzolsulfonyl-N'-n-amyl-urinstoff smelter ved 103—105° C.
Eksempel 20.
N- 4- metyl- benzolsulfonyl- N'-cyklopentyl- urinstoff.
49,3 g (0,25 mol) 4-metyl-benzolsulfonyl-isocyanat oppløses i 250 cm<3> absolutt benzol og 21,3 g (0,25 mol) cyklopentylamin
;ildryppes langsomt under omrøring ved 20° C. Man rører etter inntil lukten av socyanat er forsvunnet, avkjøler og suger °ra N-4-metyl-benzolsulfonyl-N'-cyklo-pentyl-urinstoff, som fåes i godt utbytte. For rensning oppløser man i fortynnet ammoniakk, klarer med kull og feller forbindelsen med fortynnet syre igjen. Smeltepunktet ligger etter omkrystallisasjon fra acetonitril ved 169—170° C.
Eksempel 21.
N- 4- metyl- benzolsulfonyl- N'-heptyl- ( 4)- urinstof f.
Av 39,5 g (0,2 mol) 4-metyl-benzol-sulfonyl-isocyanat og 23 g (0,2 mol) 4-heptylamin får man på samme måte som beskrevet i eksempel 20 i godt utbytte N-4-metyl-benzolsulf onyl-N'-heptyl- (4) - urinstof f med smeltepunkt 147—149° C (av acetonitril).
Eksempel 22.
N- 4- metyl- benzolsulfonyl- N'-cykloheksylmetyl- urinstoff.
I en oppløsning av 28,3 g (0,25 mol) cykloheksyl-metylamin i 200 cm<3> absolutt benzol tildryppes langsomt under avkjø-ling og kraftig omrøring 49,3 g 4-metyl-benzol-sulfonyl-isocyanat. I tilknytning til dette kokes ennå en time med tilbakeløps-kjøling. Deretter avkjøler man, fortynner med eter og suger fra det utfelte bunnfall. N-4-metyl-benzolsulfonyl-N'-cykloheksylmetyl-urinstoff som fåes i godt utbytte oppløses i fortynnet ammoniakk. Oppløsningen klares med kull og ansyres med fortynnet saltsyre igjen under kraftig omrøring. Den utfelte forbindelse suges fra og vaskes godt med vann og omkrystalliseres fra acetonitril.
Smeltepunkt 178—179° C.
Eksempel 23.
N- 4- metyl- benzolsulfonyl- N'-n- heksyl- urinstoff. 40 g 4-metyl-benzolsulfonyl-isocyanat oppløses i 150 cm<3> absolutt benzol. Under stadig omrøring tildrypper man langsomt 21 g 1-amino-n-heksan. Det foregår tempe-raturstigning inntil ca. 55° C. Man oppheter oppløsningen deretter ennå tre timer til 60—70° C og inndamper deretter under forminsket trykk. Restensomblirtilbakebe-handles med fortynnet ammoniakk (1:10), uoppløst stoff frafiltreres, filtratet suges gjennom et kullsjikt og ansyres med 2-N-saltsyre. Det utfelte bunnfall oppløser man i fortynnet ammoniakk 1:25), filtrerer, behandler nok en gang med kull og ansyrer langsomt med 2N-H01. Krystallene som derved fåes i. godt utbytte av N-4-metyl-benzolsulfonyl-N'-n-heksyl-urinstoff viser etter omkrystallisasjon fra 50 pst.'s metanol smeltepunkt 120—122° C.
Eksempel 24.
N- 4- klorbenzolsulfonyl- N'- n-butyl- urinstoff.
95,5 g 4-klorbenzolsulfonamid suspenderes i 500 cm<3> aceton og oppløses ved tilsetning av en oppløsning av 20 g NaOH i 400 cm3 vann. Man avkjøler oppløsningen til + 10° C og tildrypper langsomt under kraftig omrøring 49,5 g n-butyl-isocyanat. Reaksjonsblandingen røres så lenge etter-på inntil lukten av isocyanat er forsvunnet. Deretter suger man fra, avdestillerer ca. to tredjedeler av oppløsningsmidlet, fortynner med vann og ansyrer forsiktig med eddiksyre under omrøring. Den til å begynne med noe grøtaktige felling blir krystallinsk ved henstand i kulden. N-4-klor-benzolsulfonyl-N'-n-butyl-urinstoff, som således fåes i godt utbytte oppløses for rensning i fortynnet ammoniakk. Oppløsnin-gen klares med kull og ansyres på ny med fortynnet eddiksyre. Man suger fra det utfelte N-4-klorbenzolsulfonyl-N'-n-butyl-urinstoff og vasker godt etter med vann. Smeltepunktet utgjør etter omkrystallisasjon fra fortynnet etylalkohol 115—116° C.
På analog måte får man av 3-klorbenzol-sulfonamid N-3-klorbenzolsulfonyl-N'-n-butyl-urinstoff med smeltepunkt 111— 112° C.
Eksempel 25.
N- 4- klorbenzol- sulfonyl- N'-cykloheksyl- urinstoff.
I en oppløsning på 25 g 4-klorbenzolsulfonamid i 200 cm<3> tørr aceton innføres 50 g finpulverisert pottaske og suspensjonen kokes tre timer under tilbakeløps-kjøling. Deretter inndryppes langsomt under omrøring ved 50° C 16,5 g cykloheksyl-isocyanat. Man rører etter ved samme temperatur inntil lukten av isocyanat ikke kan kjennes lenger. Etter avkjøling suges fra, bunnfallet oppløses i vann, uoppløst stoff avfiltreres og oppløsningen avfarges med kull. Deretter feller man sulfonylurinstoffet ved forsiktig tilsetning av syrer, oppløser det i fortynnet ammoniakk, klarer oppløsningen med kull og ansyrer igjen med eddiksyre. N-4-klorbenzolsulfonyl-N'-cykloheksyl-urinstoff som fåes i godt utbytte suges fra og vaskes godt med vann og omkrystalliseres av acetonitril. Smeltepunkt 158—159° C.
Eksempel 26.
N- 4- brombenzol- sulfonyl- N'-n- butyl- urinstoff.
En oppløsning av 47 g 4-brombenzol-sulfonamid i 150 cm3 aceton tilsettes en oppløsning av 8 g NaOH i 75 cm3 vann. Reaksjonsblandingen tildryppes langsomt under god omrøring ved 20° C 20 g n-butyl-isocyanat. Etter avsluttet inndrypning etterrøres så lenge inntil lukten av isocyanat er forsvunnet. Deretter inndamper man reaksjonsblandingen og oppløser resten i vann. Oppløsningen klares med kull og ansyres med saltsyre. For rensning oppløser man det utfelte sulfonylurinstoff i fortynnet ammoniakk, klarer oppløsnin-gen med kull og ansyrer igjen med eddiksyre. N-4-brombenzol-sulfonyl-N'-n-butyl-urinstoff som fåes i godt utbytte omkrystalliseres etter frasuging og vasking med vann av fortynnet etylalkohol. Smeltepunkt 126—127° C.
Eksempel 27.
N- cykloheksan- sulfonyl- N'-butyl-( l)- urinstof f..
I en oppløsning av 57 g cykloheksansulfonamid i 7000 cm<3> tørr aceton innføres 120 g tørt pulverisert kaliumkarbonat og suspensjonen kokes to timer under omrø-ring med tilbakeløpskjøler. Deretter lar man 35 g n-butylisocyanat dryppe langsomt til under omrøring ved 50° C og etter-rører ved samme temperatur inntil lukten av isocyanat ikke lenger kan kjennes. Bunnfallet suges fra, moderniten inndampes og resten oppløses sammen med bunnfallet i vann. Man filtrerer fra uoppløst stoff, avfarger oppløsningen med kull og ansyrer den forsiktig med saltsyre i kulden. Deretter suges fra og bunnfallet oppløses i fortynnet ammoniakk. Oppløsningen klares med kull og ansyres forsiktig med fortynnet eddiksyre. N-cykloheksan-sulfonyl-N'-butyl-(l)-urinstoff som fåes i godt utbytte suges fra, vaskes godt med vann og omkrystalliseres fra etylalkohol eller acetonitril. Smeltepunkt 135—136° C.
På analog måte får man ved anvendelse av isobutyl-isocyanat N-cykloheksansulfonyl-N'-isobutyl-urinstoff med smel- <5 >tepunkt 167—168° C etter omkrystallisa- <* >sjon fra eddiksyremetylester. i ( Eksempel 28.
N- cykloheksan- sulfonyl-N'- cykloheksyl- urinstoff. 17 g cykloheksansulfonamid og 14 g cykloheksyl-isocyanat omsettes i 300 cm<3 >aceton som oppløsningsmiddel og i nærvær av 40 g kaliumkarbonat tilsvarende den i eksempel 27 angitte forskrift. N-cykloheksan-sul;fonyl-N'-cykloheksyl-urinstoff som fåes i godt utbytte smelter etter omkrystallisasjon fra acetonitril ved 150—151° C.
Ved anvendlse av n-heksyl-isocyanat får man på samme måte N-cykloheksan-sulf onyl-N'-n-heksyl- (1) -urinstof f. Smeltepunktet ligger etter omkrystallisasjon fra diisopropyleter ved 95—36° C.
Eksempel 29.
N- butan- sulfonyl- N'- butyl-( 1)- urinstof f.
I en oppløsning av 60 g butan-(1)-sulfonamid i 500 cm3 aceton innføres 150 g tørt pulverisert kaliumkarbonat og reaksjonsblandingen kokes to timer under om-røring med tilbakeløpskjøler. Deretter lar man 44 g n-butylisocyanat dryppe langsomt til ved 50° C under omrøring og etterrører blandingen ved 50° C så lenge inntil lukten av isocyanat er forsvunnet. Man fortynner med 500 cm<1> diisopropyleter og av-kjøler til 0° C. Bunnfallet suges grundig fra og oppløses i vann. Man ryster den alkaliske vandige oppløsning med kloro-form, skiller kloroformen fra og ansyrer den vandige oppløsning etter behandling med kull i kulden forsiktig med saltsyre. Sulfonylurinstoffet som felles ut i godt utbytte oppløses for rensning i fortynnet ammoniakk og oppløsningen klares med kull og N-butan-sulfonyl-N'-butyl-(l)-urinstoff felles ut igjen med fortynnet eddiksyre, suges fra og vaskes godt med vann. Smeltepunktet ligger etter omkrystallisa,sjonen fra diiospropyleter ved 103° Celsius.
Eksempel 30.
N- cykloheksansulfonyl- N'-isoamyl- urinstoff.
En oppløsning av 38 g cykloheksan-.ulfonylisocyanat (kp. 88—94° C) fremstilt av cykloheksansulfonamid og fosgen 1 150 ml abs. benzol tildryppes langsomt ander omrøring 19 g isoamylamin. Etter 5n times kokning med tilbakeløpskjøling ivdestiileres benzolen, resten oppløses i fortynnet ammoniakk og oppløsningen klares med KOH og ansyres i varmen med saltsyre. Etter avkjøling suges fra og vas-tes med litt fortynnet eddiksyre. N-cykloheksansulfonyl-N'-isoamylurinstoff som fåes i godt utbytte tørkes i vakuum over kull og omkrystalliseres fra eddiksyremetylester. Smeltepunkt 128—129° C.
På analog måte får man ved anvendelse av: a) Allylamin (13 g) N-cykloheksansulfonyl-N-allyl-urinstoff, smeltepunkt 153— 154° C. b) Cykloheksyl-metylamin (25 g) N-cykloheksansulfonyl-N'-cykloheksylmetyl-urinstoff, smeltepunkt 149—150° C. c) 2,4-dimetyl-pentylamin-(3)- (25 g) N-cykloheksansulfonyl-N'-[2,4-dimetyl-pentyl-(3)-]-urinstoff, smeltepunkt 165— 166° C.
Eksempel 31.
N- 3- metylbutansulfonyl- N'-
butyl- ( 1)- urinstof f.
30,2 g 3-metylbutan-(l)-sulfonamid og 50 g pulverisert pottaske oppløses i 300 ml
aceton henholdsvis suspenderes, 24 g n-butylisocyanat tilsettes og blandingen kokes under omrøring tre timer med tilbake-løpskjøler inntil lukten av isocyanat ikke
lenger kan kjennes. Deretter avkjøles,
bunnfallet suges fra og ettervaskes med aceton. Man oppløser bunnfallet i vann, klarer oppløsningen med kull og ansyrer den forsiktig med saltsyre. N-3-metyl-bu-tansulfonyl-N'-butyl-(l)-urinstoff som utfelles i godt utbytte, suges fra og vaskes godt med vann og omkrystalliseres etter tørking fra diisopropyleter. Stoffet smelter ved 120—121° C.
Eksempel 32.
N- cykloheksylmetansulfonyl- N'-butyl- ( 1)- urinstof f.
40 g cykloheksylmetansulfonamid-natriumsalt og 26 g n-butylisocyanat kokes i 500 ml aceton i 5 timer under omrøring og med tilbakeløpskjøler. Etter avkjøling suges fra, bunfalTet vaskes med aceton og i oppløses i 300 ml vann. Oppløsningen klares med kull og ansyres med eddiksyre i i varmen. N-cykloheksylmetansulfonyl-N'- i butyl-(l)-urinstoff utfelles i godt utbytte, i suges fra og vaskes med vann. Smeltepunktet utgjør etter omkrystallisasjon av eddiksyremetylester 126—127° C.
Eksempel 33.
N- ( 4- metyl- 3- klorbenzolsulfonyl) -
N'- ( n- butyl) - urinstof f.
■51 g 4-metyl-3-klorbenzol-sulfonamid suspenderes i 80 cm3 aceton. Man tilsetter suspensjonen 150 cm3 natronlut, som inneholder 10 g NaOH, og tildrypper under omrøring 25 g n-,butylisocyanat, idet man holder temperaturen på ca, 10° C. Reak-sjonsoppløsningen klares med kull, filtreres og ansyres med fortynnet eddiksyre. Man får i godt utbytte en krystallinsk felling av N-(4-metyl-3-klorbenzolsulfonyl)-N'- (n-butyl) -urinstof f, som omkrystalliseres av fortynnet etanol eller av isopro-pylalkohol. Stoffet smelter ved 145—146° Celsius.
På analog måte får man av 103 g 2-metyl-6-klor-benzolsulfonamid i 165 cm3 aceton og 330 cm<3> natronlut (som inneholder 20 g NaOH) ved omsetning med 50 g n-butylisocyanat N-(2-metyl-6-klor-benzolsulf onyl) -N'- (n-butyl) -urinstof f med smeltepunkt 154—155° C.
Eksempel 34.
N-( 4- metyl- 3 - klorbenzolsulfonyl) -
N'- isobutyl- urinstoff.
a) En suspensjon av 64 g 4-metyl-3-klor-benzolsulfonamid, 120 g kaliumkarbonat og
600 cm<3> aceton opphetes under omrøring en time til 55° C. Deretter tildrypper man langsomt 37,6 g klorkullsyreetylester og rører fire timer ved 55° C. Etter avkjøling suges bunnfallet fra og oppløses i 500 cm<3 >vann. Fra det med dyrekull klarede filtrat felles ved ansyring med saltsyre 4-metyl-3-klorbenzol-sulfonyl-karbamin-syreetylester først i form av en masse, som straks krystalliserer. Den dannede 4-metyl-3-klorbenzoTsuIfonyl-karbamin-syreetylester suges fra og vaskes med vann. Stoffet smelter ved 85—87° C.
b) 55,5 g av den erholdte, tørkede 4-metyl-3-klorbenzol^sulfonyl-karbaminsyre-etylester opphetes med 16 g isobutylamin i
107 g glykolmonometyleter fire timer un-ier tilbakeløpskjøling til kokning. Man jonsentrerer under forminsket trykk. Den snnå varme rest oppløses i fortynnet ammoniakk. Den erholdte oppløsning klares med dyrekull og skilles fra små mengder 4-metyl-3-klorbenzol-sulfonamid. Ved ansyring av filtratet med fortynnet saltsyre får man et krystallinsk bunnfall av N-(4-metyl-3-klorbenzolsulfonyl)-N'-isobutylurinstoff, som suges fra og omkrystalliseres av 75 pst.'s vandig etanol. Smeltepunktet for stoffet ligger ved 157—159° C.
Eksempel 35.
N- ( 2, 4- dimetyl- benzolsulfonyl) - N'-cykloheksyl- urinstoff.
29,5 g 2,4-dimetyl-benzolsulfonamid suspenderes i 60 cm<3> aceton og suspensjonen tilsettes en av 7 g NaOH og 120 cm<3 >vann tilberedt natronlut. Ved ca. 15° C lar man under omrøring 21,6 g cykloheksylisocyanat, uavhengig av en forbigående utfelling, dryppe til denne oppløsning av
natriumsaltet av 2,4-dimetyl-benzol-sulfonamid. Man frafiltrerer små utfellinger, klarer filtratet med dyrekull og ansyrer under omrøring med fortynnet saltsyre. Man får en krystallinsk felling som man suger fra, opptar i 600 cm<3> fortynnet ammoniakk (1 volumdel konsentrert ammoniakk til 20 volumdeler vann) og filtrerer fra uoppløste bestanddeler. Ved ansyring av filtratet med fortynnet saltsyre får man i godt utbytte N-(2,4-dimetyl-benzolsultfo-nyl)-N'-cykloh'eksyl-urinstoff, som suges fra og omkrystalliseres fra etanol. Stoffet smelter ved 183—185° C.
Eksempel 36.
N-( 3, 4- dimetoksy- benzolsulfonyl) -
N'- isobutyl- urinstoff.
27 g 3,4-d'imetoksy-benzolsulfonamid suspenderes i 41 cm<3> aceton og bringes til oppløsning med 82 cm<3> natronlut som inneholder 5 g NaOH. Man lar ved ca. 15° C 12,4 g isobutyl-isoeyanat dryppe langsomt til, etterrører reaksjonsblandingen 36 minutter, filtrerer fra små utfellinger og ansyrer under omrøring langsomt med fortynnet saltsyre. Man får et bunfall som ved oppløsning i fortynnet ammoniakk og deretter ved ansyring méd saltsyre renses tilsvarende den i eksempel 35 angitte forskrift. N- (3,4-dimetoksy-benzolsulfonyl) - N'-isobutyl-urinstoff som fåes i godt utbytte smelter etter omkrystallisasjon fra etanol ved 196° C.
På analog- måte får man ved omsetning av 3,4-dimetoksy-benzolsulfonamid med n-heksyl-isocyanat N-(3,4-dimetoksy-benzolsulfonyl) -N'-n-heksyl-urinstoff med smeltepunkt 176—177° C.
Eksempel 37.
N- ( m- metoksy- benzolsulfonyl) - N'-n- heksyl- urinstoff. 14 g m-metoksy-benzol-sulfonamid suspenderes i 25 cm<3> aceton og overhelles med 50 cm3 av en fortynnet natronlut (med et innhold av 3 g etsnatron). Deretter tildryppes langsomt ved 10° C under omrøring 9,5 g n-heksylisocyanat. Reaksjonsblandingen etterrøres en time. Etter filtrering utfelles N- (m-metoksybenzol-sulfonyl)-N'-n-heksyl-urinstoff med fortynnet saltsyre. Urinstoffet som fåes i godt utbytte oppløses for rensning i eter, filtreres med kull og bringes ved avdampnin-gen av eteren til utkrystallisasjon. Krystallisatet opptas i fortynnet ammoniakk (1:20), filtreres og felles med iseddik. Etter gjentatt oppløsning i isopropanol smelter urinstoffet ved 111—112° C. Utbytte 8 g.
Eksempel 38.
N - ( 3- metoksy- benzolsulfonyl) - N'-cykloheksyl- urinstoff. 11 g m-metoksy-benzol-sulfonamid suspenderes i 25 cm<3> aceton og overhelles med 45 cm3 av en fortynnet natronlut (med et innhold av 2,3 g etsnatron), hvorved oppløsning inntrer. Deretter tildryppes langsomt ved 10° C 7,3 g cykloheksylisocyanat. For kvantitativ omsetning etter-rører man en time. Man filtrerer og ansyrer filtratet med fortynnet saltsyre. Det utfelte N-(3-metoksy-benzolsulfonyl)-N'-cykloheksyl-urinstoff suges fra og etter tørking omkrystalliseres fra di-isopropyleter. Smeltepunkt 140—142° C.
Eksempel 39.
N-( pentan- 3- sulfonyl) - N'-heksyl- ( 1) - urinstof f.
En suspensjon av 38 g pentan-3-sulfonamid-natriumsalt i 300 cm<3> aceton tildryppes langsomt under omrøring ved 40° C 33 g heksyl-l-isocyanat og blandingen kokes deretter tre timer, med tilbakeløps-kjøler. Deretter avkjøles, bunfallet suges fra og moderluten inndampes. Den faste rest fra moderluten oppløses sammen med bunnfallet under tilsetning av noe ammoniakk i 500 cm<3> vann. Oppløsningen klares med kull og ansyres deretter med saltsyre. N- (pentan-3-sulf onyl) -N'-heksyl- (1) - urinstoff som fåes i godt utbytte suges fra, vaskes med vann og omkrystalliseres etter tørking av di-isopropyleter.
Eksempel 40.
N- ( heptan- l- sulfonyl) - N'-heksyl-( 1) - urinstoff.
En oppløsning av 36 g heptan-l-sulfonamid i 500 cm<3> aceton og 400 cm3 0,5 N-natronlut tildryppes langsomt under omrøring ved 10° C 28 g heksyl-l-isocyanat. Man etterrører tre timer ved romtemperatur og koker sluttelig ennå en time med tilbakeløpskjøler; derved går et først utfelt bunfall for største delen igjen i oppløsning. Oppløsningen fortynnes med 1 1. vann, ansyres med eddiksyre og avkjø-les til 0° C. Det utfelte bunnfall suges fra, vaskes godt med vann. For rensning digererer man bunnfallet noen tid i 2,5 1 fortynnet ammoniakk, klarer oppløsningen med kull og ansyrer den med eddiksyre i kulden igjen. Det utfelte N-(heptan-l-sulfonyl) -N'-heksyl- (1) -urinstoff suges fra, vaskes godt med vann og etter tør-king omkrystalliseres det fra acetonitril. Smeltepunkt 103—104° C.
Eksempel 41.
N- ( 4- metyl- benzolsulfonyl) - N'-isobutyl- urinstoff.
19,3 g p-toluolsulfonamid-natrium, 26,2 g N-isobutyl-karbaminsyremetylester og 13,8 g kaliumkarbonat (finpulverisert) blandes grundig og opphetes i oljebad i fem timer til 130° C. Etter avkjøling opptar man reaksjonsblandingen i vann og ansyrer filtratet. Det erholdte bunfall behandles med fortynnet ammoniakk (ca.
1 pst.'ig), uoppløst p-toluol-sulfonamid
frasuges og filtratet innstilles kongosurt.
Man får en felling av N-(4-metyl-benzol-sulfonyl-N^isootutyl-urinstoff, som etter
omkrystallisasjon fra metanol smelter ved 169—171° C.
På analog måte får man ved opphetning av 9,3 g cykloheksansulfonamid-natrium, 13,1 g N-isobutyl-karbaminsyremetylester og 6,9 g finpulverisert kaliumkarbonat til 130° C i tre timer samt etter tilsvarende opparbeidelse i lite utbytte N-cykloheksan-sulfonyl-N'-isobutyl-urinstoff med smeltepunkt 167—168° C.
Eksempel 42.
N- ( 4- isopropyl- benzolsulfonyl- N'-propyl- urinstoff.
25,7 g 4-isopropyl-benzolsulfonyl-karbaminsyremetylester (smeltepunkt 99— 101° C), (fremstilt av isopropylbenzol-sul-famid og klorkullsyremetylester i acetonisk oppløsning i nærvær av kaliumkarbonat) tilsettes i en rundkolbe 5,9 g propylamin. Man oppvarmer blandingen i oljebad ca. en time til 120—130° C, idet man fjerner den metylalkohol som dannes ved omsetningen under forminsket trykk. Den erholdte seige masse oppløses i varm eddikester. Man lar avkjøle og får et rikelig krystallisat av N-(4-isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-propyl-urinstof f. Stoffet smelter etter tørking ved 135—137° C.
Eksempel 43.
N- ( 4- metoksy- 3- metyl- benzolsulfonyl)- N'- cykloheksylmetylurinstoff. 50 g 4-metofcsy-3-metyl-benzolsulfonyl-etyluretan (fremstilt av 4-metoksy-3-metyl-benzolsulfamid ved omsetning med klormaursyreetylester i nærvær av tørt, malt kaliumkarbonat) og 21 g cykloheksylmetylamin opphetes i 100 cm3 glykolmonometyleter 16 timer til 110° C. Man avdestillerer oppløsningsmidlet under forminsket trykk og digererer den halvfaste rest i varmen i noen tid med fortynnet ammoniakk. Deretter avsuger man og ansyrer den vandige oppløsning med saltsyre. Det utfelte bunnfall suges fra og oppløses for rensning i fortynnet ammoniakk. Opp-løsningen klares med kull og ansyres igjen med saltsyre. N-(4-metoksy-3-metyl-benzolsulfonyl-(N'-cykloheksyl-metyl-urinstoff som fåes i godt utbytte suges fra og vaskes godt med vann. Smeltepunktet ligger etter omkrystallisasjon av acetonitril ved 164° C.
Det samme produkt får man når man smelter 50 g av 4-metoksy-3-metyl-benzolsulfonyl-uretan med 21 g cykloheksyl-metylamin og oppheter smeiten i vakuum 1—2 timer til 110—130° C. Produktet opparbeides som ovenfor angitt.
Eksempel 44.
N- ( 4- isopropyl- benzolsulfonyl) - N'-isobutyl- urinstoff.
25 g N-(4-isopropyl-benzolsulfonyl)-karbaminsyre-metylester og 7,1 g isobutylamin blandes med hverandre og opp-
hetes 1 time til 130° C. Den reaksjonsmasse som fåes etter avkjøling omkrystalliseres av 300 cm<3> 70 pst.'ig etanol. Man får i godt utbytte N-(4-isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-uninstof f med smeltepunkt 167—168° C.
Eksempel 45.
N- ( 4- metyl- benzolsulfonyl )- N'- n-heptyl- urinstoff.
22,9 g N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-karbaminsyremetylester og 11,5 g n-heptylamin oppvarmes i 40 minutter til 130° C. Den erholdte smelte omkrystalliseres av 200 cm<3> 60 pst.'ig etanol. Man får i meget godt utbytte N- (4-metyl-benzolsulfonyl) - N'-n-heptyl-urinstoff med smeltepunkt 112 —114° C.
Eksempel 46.
N-( 4- metyl- benzolsulfonyl) - N'- n-butyl- urinstoff. 45 g N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-karbaminsyremetylester smeltes med 14,4 g n-butylamin og oppvarmes under forminsket trykk i 40 minutter til 110° C. Den avkjølte smelte opptas i fortynnet ammoniakk (1:25), den erholdte oppløsning avfarges med kull og ansyres med eddiksyre. Det utfelte bunnfall suges fra, vaskes med vann og tørkes. Man får i fortrinlig utbytte N- (4-metyl-benzolsulfonyl) -N'-n-butyl-urinstoff med smeltepunkt 120—127° C. Etter omkrystallisasjon fra metanol ligger smeltepunktet ved 127—129° C.
På analog måte får man ved smeltning av N- (4 -metyl -benzolsulfonyl) -karbamin-syreetylester med isobutylamin N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-urinstof f med smeltepunkt 169—171° C.
Eksempel 47.
N- ( 4- etyl- benzolsulfonyl) - N'- n-heksyl- urinstoff.
25 g N-(4-etylbenzolsulfonyl)-karba-minsyreetylester (fremstilt ved omsetning av 4-etyl-benzolsulfonamid med klormaursyreetylester i nærvær av vannfritt kaliumkarbonat og aceton, lysegul, ikke krystalliserende olje), 40 g 1,2-diklorbenzol og 13 g n-heksylamin opphetes syv timer til 100° C. Den avkjølte reaksjonsblanding utrystes etter fortynning med eddikester med 1 pst.'ig ammoniakk, den ammoniakalske oppløsning klares med kull og deretter ansyres med fortynnet saltsyre. Det utfelte bunnfall omkrystalliseres etter tørking to ganger fra eddikester. Man får således N- (é-étyl-tøenzol-sulfonyl) -N'-n-heksyl-urinstoff med smeltepunkt 110 til 112° C.
Eksempel 48.
N- ( 4- metyl- benzolsulfonyl) - N'- n-butyl- urinstoff.
917 g N- (4-metyl-benzolsulfonyl)-karbaminsyremetylester opphetes sammen med 292 g n-butylamin og 1,2 1 xylol i ca. 30 minutter under tilbakeløpskjøling til kokning. Deretter erstatter man tilbake-løpskjøleren méd en avstigende kjøler og holder blandingen videre ved svak kokning. Den innvendige temperatur stiger i løpet av to timer fra 93 til 100° C. Etter syv timer er den innvendige temperatur 130° C. Destillatet som går over er en blanding av xylol og metanol. Etter ni timers reaksjonstid lar man avkjøle og får etter henstand natten over et krystallisat av rå N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-urinstoff, som man suger fra og omkrystalliserer fra metanol. Man får et produkt med smeltepunkt 125 til 127° C i et utbytte av 75 pst.
Eksempel 49.
N- cykloheksansulfonyl- N'-butyl- urinstoff.
22,1 g N-cykloheksansulfonyl-karbaminsyremetylester (fremstilt av cykloheksansulfonamid og klorkullsyremetylester i nærvær av kaliumkarbonat og benzol, smeltepunkt 106—108° C) opphetes med 7,3 g n-butylamin i åpen kolbe en time til 130° C. Etter avkjøling opptar man reaksjonsblandingen i ca. 1 pst.'ig vandig ammoniakk, filtrerer under anvendelse av dyrekull og utfeller fra filtratet ved ansyring med fortynnet eddiksyre N-cykloheksansulfonyl-N'-butyl-urinstoff, som etter omkrystallisasjon fra etanol eller acetonitril smelter ved 135—136° C.
På analog måte får man ved anvendelse av isobutylamin N-cykloheksansulfonyl-N'-isobutyl-urinstoff med smeltepunkt 167—168° C og ved anvendelse av cykloheksylamin N-cykloheksansulfonyl-N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 150—151° C.
Eksempel 50.
N- cykloheksylmetan- sulfonyl- N'-butyl- urinstoff.
Av cykloheksylmetansulfonamid får man ved omsetning med klorkullsyremetylester i aceton som oppløsningsmiddel og i nærvær av kaliumkarbonat N-cykloheksylmetan-sulfonyl-karbaminsyremetylester med smeltepunkt 132—133° C.
23,5 g N-cykloheksylmetan-sulfonyl-karbaminsyremétylester og 7,3 g n-butyl-amin oppvarmes en time i åpen kolbe til ca. 130° C. Man lar reaksjonsblandingen avkjøle og opptar smeiten i ca. 1 pst.'ig vandig ammoniakk og filtrerer under anvendelse av dyrekull. Av filtratet utfelles ved ansyring med saltsyre N-cykloheksylmetan-sulfonyl-N'-butyl-urinstoff som frasuges og etter tørking i eksikator omkrystalliseres av eddiksyremetylester. Smeltepunkt 126—127° C.
Eksempel 51.
N- ( 4- klor- benzolsulfonyl) - N'-allyl- urinstoff. 34 g N-(4-klor-benzolsulfonyl)-karbaminsyremetylester med smeltepunkt 92—
93° C (fremstilt ved omsetning av 4-klor-benzolsulfamid med klormaursyremetylester i nærvær av vanfritt kaliumkarbonat) oppløses i 50 g glykolmonometylester, oppløsningen tilsettes 11,5 g allylamin og reaksjonsblandingen opphetes i 20 timer til 100° C. Den rest som blir tilbake etter av-
destillering av glykolmonometyleteren behandles med ca. 300 cm<3> fortynnet ammoniakk (1:25), litt uoppløst stoff frasuges, oppløsningen avfarges ved behandling med dyrekull og sulfonylurinstoffet utfelles ved langsom ansyring med 2N.-saltsyre. Etter frasugning, vasking med vann og omkrystallisasjon fra 70 pst.'ig etanol, får man N- (4-klor-benzolsulf onyl) -N'-allyl-urinstoff i godt utbytte med smeltepunkt 183— 184,5° C. I stedet for glykolmonometyleter kan man også anvende kullvannstoffer, slik som xylol, toluol, klorbenzol som opp-løsningsmiddel.
Eksempel 52.
N- ( 4- klor- benzolsulfonyl) - N'-cykloheksylmetyl- urinstoff.
66 g 4-(klor-benzolsulfonyl)-karba-minsyreetylester (smeltepunkt 92—93° C, fremstilt ved omsetning av 4-klor-benzolsulfamid med klormaursyreetylester i nærvær av tørt, malt kaliumkarbonat) og 29 g cykloheksylmetylamin opphetes i 120 cm3 glykolmonometyleter i 16 timer til 110° C. Man inndamper reaksjonsblandingen under forminsket trykk, tilsetter den ennå varme rest vann og bringer den i oppløsning ved forsiktig tilsetning av natronlut. Oppløsningen klares med kull og ansyres med saltsyre. Bunnfallet som først utfelles som deigaktig, blir snart fast ved digerering i varmen. Det suges fra og vaskes godt med vann. For rensning oppløser man det i fortynnet ammoniakk, suger fra uoppløst stoff, klarer oppløsningen med kull og ansyrer igjen med saltsyre. N-(4-klor-benzolsulfonyl)-N'-cykloheksylmetyl-urinstoff, som faller ut i godt utbytte, suges fra, vaskes godt med vann og etter tørking omkrystalliseres fra eddiksyremetylester. Smeltepunkt 171° C.
Eksempel 53.
N-( 4- klor- benzolsulfonyl) - N'~
butyl- urinstoff.
25 g N-(4-klor-benzolsulfonyl)-karba-minsyre-metylester overhelles i en rundkolbe med 7,5 g butylamin. Man oppheter reaksjonsblandingen i oljebad til ca. 120— 130° C, idet man fjerner den metylalkohol som dannes ved reaksjonen under forminsket trykk. Etter ca. 1 — Vå time lar man avkjøle og omkrystalliserer det erholdte N- (4-klor-benzolsulf onyl) -N'-butyl-urinstoff fra fortynnet alkohol. Smeltepunkt 115—116° C.
Eksempel 54.
N-( 4- metoksy- 3- klor- benzolsulfonyl) - N'- allyl- urinstoff.
20 g N-(4-metoksy-3-klor-benzolsulfonyl)-karbaminsyremetylester med smeltepunkt 142—144° C (fremstilt ved omsetning av 4-metoksy-3-klor-benzolsulfamid med klormaursyremetylester i nærvær av vannfritt kaliumkarbonat), 80 g 1,2-diklorbenzol og 4,6 g allylamin opphetes IV2 time til 120° C. Reaksjonsblandingen av-kjøles og utrøres med 0,5 g N-natronlut to ganger. De sammenslåtte alkaliske opp-løsninger behandles for avfargning med dyrekull og ansyres langsomt med 2N-HC1. Det utfelte bunnfall frasuges, opptas i ca. 150 cm<3> fortynnet ammoniakk (1:25), litt uoppløst stoff frafiltreres og sulfonylurinstoffet utfelles ved ansyring med 2N.-
saltsyre. Etter omkrystallisasjon fra ca. 110 cm<3> 60 pst. etanol, får man N-(4-metoksy-3-klor-benzolsulfonyl)-N'-allylurin-stoff i godt utbytte med smeltepunkt 143— 144° C.
Eksempel 55.
N- 3- metylbenzol- sulfonyl-N'- isobutyl- urinstoff.
85,5 g 3-metyl-benzolsulfonamid suspenderes i 167 cm3 aceton og tilsettes 333 cm<3> av en vandig natronlut (inneholdende 20 g etsnatron). Man tildrypper langsomt
ved 10° C, uten hensyn til en eventuell krystallisasjon av natriumsalt av toluolsulfonamidet, 50 g isobutylisocyanat. Etter at man har etterrørt i 1—2 timer, filtrerer man under anvendelse av dyrekull og ansyrer filtratet under omrøring med fortynnet saltsyre. Man får i godt utbytte et krystallisat av N-3-metyl-benzol-sulfonyl-N'-isobutyl-urinstoff, som for rensning oppløses i 1 1 fortynnet ammoniakk (1:20) og utfelles igjen med saltsyre. Det således erholdte produkt omkrystalliseres fra isopropyl-alkohol og smelter ved 105—106° C.
På analog måte får man under anvendelse av 3-metyl-benzol-sulfonamid på den ene side og av n-butyl-isocyanat på den annen side N-3-metyl-benzol-sulfonyl-N'-n-butyl-urinstoff med smeltepunkt 108 —109° C.
Eksempel 56.
N- benzolsulfonyl- N'-cykloheksyl- urinstoff.
39,2 g benzolsulfamid suspenderes i 84 cm3 aceton. Man tilsetter suspensjonen 168 cm<3> natronlut med et innhold av 10 g etsnatron og den erholdte klare oppløs-ning tildryppes langsomt ved ca. 10° C 31 g cykloheksylisocyanat. Etter at reaksjons-oppløsningen ble etterrørt ennå en time filtrerer man og utfeller med fortynnet saltsyre det rå N-benzol-sulfonyl-N'-cykloheksyl-urinstoff. Etter henstand natten over frasuges urinstoffet, ettervaskes med vann og omkrystalliseres av metanol. Man får i godt utbytte det rene N-benzolsulfonyl-N'-cyklo-heksyl-urinstoff med smeltepunkt 190—192° C.
På analog måte får man av 42,7 g m-toluolsulfamid og cykloheksylisocyanat N- (3-metyl-benzolsulf onyl) -N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 141—142°
C.
Eksempel 57.
N-( 3- metyl- benzolsulfonyl) - N'-heksyl- urinstoff.
17,1 g 3-metyl-benzolsulfamid suspenderes i 35 cm<3> aceton og tilsettes under omrøring 70 cm3 av en fortynnet natronlut, som inneholder 4 g etsnatron. Den klare oppløsning avkjøles til 10—15° C og tilsettes dråpevis 12,7 g n-heksylisocyanat. Man etterrører 30 minutter, klarer med kull og ansyrer med fortynnet saltsyre. N-(3-metyl-benzolsulfonyl)-N'-heksyl-urinstoff som først faller ut som en masse, krystalliserer langsomt. Man suger fra, oppløser for rensning under svak oppvarmning i fortynnet ammoniakk, filtrerer og feller N- (3-metyl-benzolsulfonyl)-N'-heksyl-urinstoffet igjen ved ansyring med eddiksyre. Det rå urinstoff omkrystalliseres fra eddikester. Det smelter ved 83—85° C.
Eksempel 58.
N- ( 3- isopropyl- benzolsulfonyl)- N'-heksyl- urinstoff. 4 g aminokumol sulfureres ved opphetning med svovelsyre i 1,2-diklorbenzol. Den erholdte aminosulfonsyre diazoteres og diazoniumsaltet avamideres ved hjelp av under-fosforsyrling til 3-isopropyl-ben-zolsulfonsyre. Natriumsaltet av denne forbindelse gir med fosforpentaklorid 3-isopropyl-benzolsulfonsyreklorid, som omsettes med ammoniakk til 3-isopropyl-benzolsulfamid med smeltepunkt 74—75° C.
19,9 g 3-isopropyl-benzolsulfamid opp-løses i 40 cm<3> aceton og tilsettes 80 cm3 av en vandig natronlut, som inneholder 4 g etsnatron. Den erholdte klare oppløsning tildryppes under omrøring 12,7 g n-heksyl-isocyanat og det etterrøres deretter ennå 30 minutter. Oppløsningen klares med dyrekull og ansyres med saltsyre. Man får en krystallinsk felling av N-(3-isopropyl-benzol-sulf onyl) -N'-heksyl-urinstof f, som frasuges og omkrystalliseres fra eddikester. Smeltepunktet for urinstoffet som fåes i godt utbytte ligger ved 110—111° C.
Eksempel 59.
N- ( 4- metylbenzolsulfonyl) - N'-isobutyl- urinstoff.
17, 1 g p-toluolsulfonsyreamid opphetes med 10 g isobutyl-isocyanat i en time til 100° C og en time til 120° C. Etter avkjøling tilsetter man den erholdte smelte ca. 1 pst.'ig ammoniakk,
frafiltrerer uoppløst toluolsulfonamid og ansyrer det erholdte filtrat med fortynnet saltsyre. Det erholdte N-(4-metylbenzolsulfonyl) -N'-isobutyl-urinstof f omkrystalliseres fra metanol og smelter ved 169— 171° C.
På analog måte får man under anvendelse av n-butyl-isocyanat N-(4-metyl-benzolsulfonyl) -N'-n-butyl-urinstof f med smeltepunkt 127—129° C.
Eksempel 60.
N- ( 4- metyl- benzolsulfonyl) - N'-etyl- urinstoff. 10 g toluol-sulfonamid oppløses i 10 g tørt pyridin og etter dråpevis tilsetning av 7 g etyl-karbaminsyreklorid opphetes 20
timer til ca. 60° C. Den avkjølte smelte helles i vann og ansyres. Den erholdte utfelling behandles med 1 pst.'ig ammoniakk, idet man klarer det erholdte filtrat med dyrekull. Ved ansyring med iseddik får man N- (4-metyl-benzol-sulfonyl) -N'-etylurinstoff, som etter omkrystallisasjon fra vandig etanol smelter ved 141—142,5° Celsius.
Eksempel 61.
N-( 4- metyl- benzolsulfonyl) - N'-n- butyl- urinstoff.
17 g p-toluolsulfonamid, 40 g malt kaliumkarbonat og 100 cm3 aceton utrør es en time ved 55° C. Deretter tildrypper man 14 g n-butylkarbaminsyreklorid (fremstilt
ifølge Chem. Abstr. 48 (1954), side 7633), innen 30 minutter og etterrører ennå 10 timer ved ca. 55° C. Acetonet avdestilleres mest mulig fullstendig under forminsket trykk og den tilbakeværende rest behandles med vann. Man frafiltrerer uopp-løst stoff, ryster filtratet en gang med eter og ansyrer den vandige fase med fortynnet saltsyre. Bunnfallet som først utfelles i halvfast form krystalliserer etter noen tids henstand. Det frasuges, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres av eddikester. Man får på denne måte N-(4-metyl-benzolsulfonyl(-N'-n-butyl-urinstoff med smeltepunkt 127—129° C.
På analog måte får man ved omsetning av p-toluolsulfonsyreamid med isobu-tylkarbaminsyreklorid (fremstilt ved omsetning av isobutylamin og fosgen i damp-fase tilsvarende forskriften i U.S. patent nr. 2 480 088) N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-urinstoff, som etter omkrystallisasjon fra metanol viser smeltepunktet 169—171°.
Eksempel 62.
N- ( 4- metyl- benzolsulfonyl) - N'-n- butyl- urinstoff.
23,3 g N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-karbaminsyreklorid (fremstilt ved innledning av tørt klorvannstoff i 4-metylbenzolsulfonyl-isocyanat, smeltepunkt 95—36° C, under dekomponering ) innføres langsomt under omrøring og avkjøling i 300 g n-butylamin. Etter avsluttet reaksjon fortynner man reaksjonsblandingen med rikelig vann, filtrerer fra små utfnokkinger og ansyrer filtratet med iseddik. Man får i godt utbytte først en deigaktig utfelling av N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-urinstoff, som snart stivner krystallinsk. Man frafiltrerer, tørker under forminsket trykk over etsnatron og omkrystalliserer produktet fra eddikester. Smeltepunktet for stoffet ligger ved 127—129° C.
På analog måte får man under anvendelse av cykloheksylamin N- (4-metyl-benzolsulfonyl) -N'-cykloheksyl-urinstof f, som etter omkrystllisasjon fra fortynnet etanol smelter ved 170° C.
Eksempel 63.
N-( n- propan- l- sulfonyl)- N'-n- butyl- urinstoff.
61,5 g propan-l-sulfonamid overhelles med 125 cm<3> aceton. Etter tilsetning av 250 cm3 av en vandig natronlut, som inneholder 20 g etsnatron, oppstår det en klar oppløsning. Man lar nå under stadig om-røring ved 10 til 20° C 50 g n-butylisocyanat tildryppe langsomt. Etter at man har etterrørt en time ansyres den klare opp-løsning med fortynnet saltsyre. Man får en deigaktig utfelling av N-(n-propan-l-sulfonyl)-N'-n-butyl-urmstoff, som man opptar i ca. 1 pst.'ig ammoniakk. Etter klaring med kull og filtrering utfelles urinstoffet igjen ved ansyring med saltsyre. De erholdte krystaller suges fra og omkrystalliseres av etanol. Smeltepunktet for stoffet ligger ved 110—112° C.
Eksempel 64.
N- ( 4- metyl- benzolsulfonyl) - N'~
n- butyl- urinstoff.
39 g 4-metyl-benzolsulf onamid-natrium og 23 g n-butylurinstoff blandes godt med hverandre og opphetes 26 timer til 150° C. Den avkjølte reaksjonsblanding
behandler man med 750 cm<3> varmt vann og filtrerer. Filtratet klarer man med kull og ansyrer det med 2N.-saltsyre. Det harpiks-aktige bunnfall som utfelles skilles fra moderluten, vaskes med vann og opptas i 1 pst.'ig ammoniakk. Man suger gjennom et kullsjikt og ansyrer det klare, nesten far-geløse filtrat under isavkjøling med fortynnet saltsyre. Det resulterende halvfaste bunnfall suges fra og omkrystalliseres av 60 cm<3> metanol. Man får N-(4-metyl-benzol-sulfonyl)-N'-n-butyl-urinstoff, som etter nok en gangs omkrystallisasjon fra eddikester, viser smeltepunktet 127—129° C.
På analog måte får man ved omsetning av 4-tert.-butyl-benzolsulfamid med n-butyl-urinstoff N- (4-tert.-butylbenzol-sulfonyl)-N'-n-butyl-urinstoff, som etter omkrystallisasjon fra metanol viser smeltepunktet 179—180° C. I stedet for de frie alkylurinstoffer kan man anvende disse på vanlig måte også i form av deres acyleringsprodukter.
10,8 g N-(4-nitro-benzoyl)-N'-n-butyl-urinstoff og 7,7 g p-toluolsulfamid-natrium blandes godt med hverandre og opphetes 4y2 time til 145—150° C. Den erholdte smelte behandles ennå varm med fortynnet ammoniakk (1:25). Man suger fra uopp-løst stoff, klarer med kull og ansyrer langsomt filtratet med 2N.-saltsyre. Det utfelte bunnfall suges fra, vaskes med vann og tør-kes. Etter omkrystallisasjon fra 20 cm<3> eddikester får man N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-urinstof f med smeltepunkt 127—128° C.
15,8 g N-acetyl-N'-n-butyl-urinstoff og 19,3 g p-toluol-sulfonamid-natrium blandes grundig og opphetes i åpen kolbe fire timer til 120 til 140° C. Etter avkjøling behandles den fortynnede smelte med 1 pst.'i>g ammoniakk, oppløsningen filtreres og filtratet ansyres med fortynnet saltsyre. Man får først en deigaktig utfelling av N- (4-metyl-benzolsulfonyl) -N-butyl-urinstoff, som litt etter litt krystalliserer. Krystallisatet omkrystalliseres etter frasugning og tørking fra eddikester og smelter ved 125—127° C.
Eksempel 65.
' n-( 4- metyl- benzolsulfonyl)- N'-isobutyl- urinstoff.
9,65 g 4-metyl-benzolsulfonamid-natrium og 5,8 g isobutylurinstoff blandes grundig i en riveskål og opphetes i oljebad 20 timer ved 150° C. Etter avkjøling av smeiten behandler man i 1 pst.'ig van-
dig ammoniakk, frafiltrerer litt rest og ansyrer filtratet med fortynnet saltsyre. Det erholdte stoff renses nok en gang ved opp-løsning i ammoniakk og utfelling med saltsyre og etter tørking omkrystalliseres av metanol. Man får N-(4-metylbenzolsulfonyl)-N'-isobutyl-urinstoff med smeltepunkt 169—171° C.
I stedet for de frie alkylurinstoffer kan man anvende disse på vanlig måte også i form av deres acyleringsprodukter.
15,8 g N-acétyl-N'-isobutyl-urinstoff og 19,3 g toluolsulfonamid-natrium blandes grundig i en riveskål og opphetes i åpen kolbe i fire timer ved 150° C i oljebad. Den avkjølte smelte oppløses i ca. 10 pst.lg ammoniakk og filtreres etter fortynning med vann til 750 cm3. Filtratet ansyrer man med saltsyre og får et krystallinsk bunnfall av N-(4-metyl-benzosulfonyl)-N'-isobutyl-urinstoff, som etter omkrystallisasjon fra metanol smelter ved 169—171° C. Utbyttet utgjør inntil 68 pst.
Eksempel 66.
N-( 4- etyl- benzolsulfonyl) - N'-isobutyl- urinstoff.
22,7 g 4-etyl-benzolsulfamid-natrium og 26,5 g N-(4-nitro-benzoyl)-N'-isobutylurinstoff blandes grundig med hverandre og opphetes to timer til 150° C. Smeiten behandles med varmt vann og uoppløst stoff frafiltreres. Etter opparbeidelse tilsvarende den i eksempel 2 angitte forskrift, får man N-(4-etyl-benzol-sulfonyl)-N'-isobutylurinstoff, som etter omkrystallisasjon fra 50 pst.'ig etanol viser smeltepunktet 142—145° C.
Eksempel 67.
N- cykloheksylmetan- sulfonyl- N'-butyl- urinstoff. 6 g cykloheksyl-metan-sulfonamid-natrium og 4,7 g N-acetyl-N'-butyl-urinstoff opphetes etter grundig blanding i oljebad en time til 130° C. Etter avkjøling opplø-ser man i 1 pst.'ig ammoniakk. Man oppheter på dampbad og frafiltrerer uoppløst stoff fra den avkjølte oppløsning. Filtratet ansyres med iseddik og det erholdte bunnfall omkrystalliseres etter frasugning, vasking og tørking av eddiksester. Man får N-cykloheksyl-metan-sulfonyl-N'-butyl-urinstoff med smeltepunkt 124—126° C.
Eksempel 68.
N- cykloheksansulfonyl- N'- butyl-( 1) - urinstoff.
23,4 g cykloheksansulfonamid-natriumsalt og 20 g N-acetyl-N'-butyl-(l)-urinstoff utrives grundig og opphetes tre timer til 140° C. Man oppløser smeiten i 100 ml varmt vann, klarer oppløsningen med kull og ansyrer den med saltsyre. Etter av-kjøling til 0° C frasuges N-cykloheksansulfonyl-N'-butyl-(l)-urinstoff, som fåes i godt utbytte, vaskes godt med vann og etter tørking omkrystalliseres fra acetonitril. Smeltepunkt 135—136° C.
Videre omsetninger av arylsulfamid-natriumsalter med alifatiske henholdsvis cykloalifatiske urinstoffer på analog måte fører til de resultater som er angitt i føl-gende tabell:
Eksempel 69.
N-( 4- metyl- benzolsulfonyl) -
N'- allyl- urinstoff.
10,7 g N-(4-metyl-benzolsulfonyl) - urinstoff overhelles med et overskudd av allylamin, hvorved det opptrer en svak oppvarmning. Man oppheter blandingen i en åpen kolbe en time i oljebad til 130° C. Overskudd av allylamin avdestilleres. Etter avkjøling behandler man smeiten med 1 pst.'ig vandig ammoniakk og filtrerer. Av filtratet utfelles N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-allyl-urinstoff ved hjelp av saltsyre. Stoffet suges fra, vaskes og tørkes og omkrystalliseres fra etanol. Det smelter ved 141—143° C.
Eksempel 70.
N-( 4- metyl- benzolsulfonyl) - N'-n- propyl- urinstoff.
i 10,7 g N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-urinstoff og 15 g propylamin opphetes en time i oljebad til 130—140° C. Etter avkjø-ling behandler man med 1 pst.'ig ammoniakk, filtrerer fra ikke oppløst toluolsulfonamid og ansyrer filtratet med iseddik. Stoffet oppløses nok en gang i fortynnet ammoniakk og utfelles med iseddik. Det således erholdte rå N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-n-propylurinstof f, smelter etter omkrystallisasjon fra etanol ved 151— 152° C.
Eksempel 71.
N- ( 4- metyl- benzolsulfonyl) - N'-n- butyl- urinstoff.
10,7 g N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-urinstoff og 11 g butylamin opphetes : .^oljebad i en time til 130 til 135° C. Ettei avkjøling behandler man reaksjonsmåte-rialet med 1 pst.'ig ammoniakk. Filtratel ansyres med fortynnet saltsyre og gir el bunnfall, som etter tørking og omkrystallisasjon fra eddikester smelter ved 125 ti 127° C. Stoffet gir ingen smeltepunkts-depresjon med N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-urinstoff, som er fremstil ifølge andre fremgangsmåter.
Eksempel 72.
N-( 4- metyl- benzolsulfonyl) - N'-isobutyl- urinstoff.
10,7 g N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-urinstoff og 11,0 g isobutylamin opphetes i oljebad i iy2 time til 130—135° C. Etter avkjøling oppløser man reaksjonsmateria-let ved opphetning på dampbad i 1 pst.'ig ammoniakk. Oppløsningen avkjøles med is, utskilt p-toluolsulfonamid frafiltreres og filtratet ansyres med eddiksyre. Man får
en krystallinsk felling av N- (4-metyl-benzolsulfonyl) -N'-isobutyl-urinstoff, som etter omkrystallisasjon fra metanol smelter ved 169—171° C.
Eksempel 73.
N-( 4- metyl- benzolsulfonyl) - N'-n- butyl- urinstoff.
12,1 g n-butyl-isourinstoff-metyleter .
CH3OS03H (fremstilt ved oppvarmning av 5,8 g n-butylurinstoff med 6,3 g dimetylsul-fat) oppløses i 30 ml vann, tilsettes en oppløsning av 9,5 g toluolsulfoklorid i 30 ml aceton og holdes alkalisk under omrø-ring og avkjøling (temperatur < 30° C) ved porsjonsvis tilsetning av en oppløs-ning av 4,5 g natriumhydroksyd i 30 ml vann. Etter avslutning av natronluttilset-ningen omrøres ennå noen timer, det faste stoff suges fra og omkrystalliseres av vandig etanol. Man får 4,8 g (34 pst. av det teoretiske) av N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-isourinstoffmetyleter med smeltepunkt 78—79° C. 3 g av det erholdte N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-iso-urinstoff-metyleter oppvarmes med 8 ml konsentrert saltsyre til 60° C. Etter ca. 15 minutter er den opptredende gassutvikling avsluttet. Man lar reaksjonsblandingen stå ennå ca. 15 minutter i varmebad, avkjøler, fortynner med vann, suger fra, tørker og omkrystalliserer N- (4-metyl-benzol-sulfonyl) - N'-n-butyl-urinstoff av eddikester, utbytte i 2,6 g (90 pst. av det teoretiske); smelte-• punkt 126—127° C. Blandingssmeltepunkt ■ med N- (4-metyl-benzolsulfonyl) -N'-n-bu-i tyl-urinstoff uten depresjon. IR-spektret i er identisk med spektrene av N-(4-metyl-- benzolsulfonyl) -N'-n-butyl-urinstoff, 1 fremstilt ifølge andre fremgangsmåter. På analog måte får man de følgende - forbindelser med de angitte smeltepunkter t over de påførte benzolsulfonyl-iso-urin-stoffetere med de angitte smeltepunkter.
Eksempel 74.
N- ( 4- metyl- benzolsulfonyl) - N'-n- butyl- urinstoff.
14,3 g N- (4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-tiourinstoff med smeltepunkt 95 til 97° C (fremstilt ved omsetning av p-toluol-sulfonamid-natrium med n-butyl-sennepsolj;e i vandig dioksan), 8,2 g sølv-nitrat og 300- cm.3 70 pst.-ig aceton kokes 2<J>/2 time i dampbad. Det utfelte sølvsulfid filtreres fra og acetondampes mest mulig fullstendig av under nedsatt trykk. Den tilbakeblivende reaksjonsblanding fortynnes med vann og det utfelte halvfaste bunnfall bringes, ved utrivning til' krystallisasjon. Man frasuger, oppløser i fortynnet ammoniakk (1:25), klarer med kull og, surgjører igjen med fortynnet saltsyre. Det utfelte- bunnfall suges fra og omkrystalliseres etter tørkingen fra eddikester.
Man får i godt utbytte N-(4-metyl-benzol-sulfonyl)-N'-n-butyl-urinstof f med smeltepunkt 127—129° C.
Eksempel 75.
N-( 4- metyl- benzolsulfonyl) - N'-n- butyl- urinstoff.
28,6 g N- (4-metyl-benzolsulfonyl) -N'-n-butyl-tiourinstoff oppløses i 100 cm» IN natronlut og blandes ved værelsestemperatur under omrøring porsjonsvis med 7,8. g natriumperoksyd. Man etteromrører 30 minutter, klarer med kull og ansyrer filtratet med fortynnet saltsyre. Det utfelte bunnfall suges fra, opptas i fortynnet ammoniakk, filtreres om igjen og ansyres igjen med saltsyre. Man suger fra og omkrystalliserer bunnfallet etter tørkingen fra eddikester. Man får i godt utbytte N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-urinstoff med smeltepunkt 127—129° C.
Eksempel 76.
i
N-( 4- metyl- benzolsulfonyl)- N'-
isobutyl- urinstoff.
c 28,6 g N- (4-metyl-benzolsulfonyl) -N'-isobutyl-tiourinstoff med smeltepunkt 92 —93° C (fremstilt ved omsetning av p- t toluolsulfonamid-natrium og isobutylsen-nepsolje i nærvær av vandig dioksan) opp-løses i 150 cm'- > aceton og blandes dråpevis under omrøring i løpet av 30 minutter i med en oppløsning av 7,5 g natriumnitrit i 70 cm:i vann. Derpå tildrypper man under ' avkjøling i løpet av 45 minutter 60 ems 5N eddiksyre og etteromrører i to timer ved i værelsestemperatur. Ved tilsetning av 750 cm' > vann, får man en krystallinsk utfel-ning. Denne suges fra, oppløses i fortynnet ammoniakk (1:25), f raf Utreres fra uopp-løst svovel og det klare filtrat ansyres igjen med saltsyre. Det utfelte bunnfall frasuges, vaskes med vann og etter tørk-ingen omkrystalliseres fra eddikester. Man får således N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-urinstoff med smeltepunkt 169— 171° C.
På analog måte får man ved oksydativ avsvovling av N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-n-heksyl-tiourinstoff med smeltepunkt 91—92° C (fremstilt fra p-toluolsulfon-amidnatrium med n-heksylsennepsolje i 50 pst.-ig vandig dioksan) N-(4-metyl-benzolsulfonyl-N'-n-heksyl-urinstoff med smeltepunkt 120 til 122° C.
På samme måte får man ved oksydativ avsvovling under anvendelse av N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-allyl-tiourinstof f N- (4-metyl-benzolsulf onyl) -N'-allylurin-stoff med smeltepunkt 141til 143° C (av etanol).
Eksempel 77.
N-( 4- metyl- 3- klor- benzolsulfo-
nyl) - N'- n- heksyl- urinstoff.
a) N- (4-metyl-3-klor-benzolsulf onyl) - N'-n-heksyl-tiourinstoff.
20,5 g 2-klor-toluol-4-sulfonamid, 170 cm» aceton, 32 g malt kaliumkarbonat og 14,3 g n-heksylsennepsolje opphetes sammen i 20 timer under omrøring på 55° C. Man avdamper deretter acetonet i vakuum oppvarmer den tilbakeblivende rest med ca. 1,5 1 vann, suger uoppløst fra, klarer filtratet to ganger ved opphetning i nærvær av kull og filterbiter og ansyrer den fremkommende oppløsning med saltsyre.
Det utskilte krystallinske bunnfall frasuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra 450 ems 80 pst.-ig metanol. Man får på denne måte N-(4-metyl-3-klor-benzol-sulfonyl) -N'-n-heksyl-tiourinstoff med smeltepunkt 96—98° C. d) N- (4-metyl-3-klor-benzolsulf onyl) - N'-n-heksyl-urinstoff.
34,8 g N-(4-metyl-3-klor-benzolsulfonyl)-N'-n-heksyltiourinstoff oppløses i 170 cm:< aceton og blandes under omrøring' ved værelsestemperatur dråpevis med en oppløsning av 7,5 g natriumnitrit og 70 cm:' vann. Uansett et utskilt bunnfall tildryppes under avkjøling og under omrø-ring ved ca. + 3° C indretemperatur 60
cm:i 5N eddiksyre i løpet av en time. Man omrører deretter dessuten to timer ved værelsestemperatur, fortynner med ca. 2 1 vann, frasuger det utskilte bunnfall. Dette opptas i fortynnet ammoniakk (1 : 25), oppløsningen befris ved filtrering for det ved reaksjonen dannet elementært svovel. Det ammoniakalske filtrat klares med kull og ansyres langsomt med 2 n saltsyre. Det hvite krystallinske bunnfall frasuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra 80 pst.ig metanol. Det på denne måte fremstilte N- (4-metyl-3-klor-benzolsulf onyl) - N'-n-heksyl-urinstoff smelter ved 90— 91,5° C.
Eksempel 78.
N- ( 4- klor- benzolsulfonyl)- N'-n- butyl- urinstoff.
30,6 g N-(4-klor-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-tiourinstoff med smeltepunkt 119— 121° C (fremstilt ved ni timers opphetning av p-klor-benzolsulfonamid med n-butyl-sennepsolje i nærvær av malt kaliumkarbonat og aceton) av svovlet tilsvarende den i eksempel 75 angitt forskrift med 7,5 g natriumnitrit i acetonisk oppløsning og i nærvær av 5N eddiksyre. Etter en analog opparbeidelse får man N-(4-klor-benzol-sulfonyl)-N'-n-butyl-urinstoff som etter omkrystallisering fra fortynnet etanol viser smeltepunktet på 115 til 116° C.
På analog måte kan man også bevirke avsvovlingen av de foranstående nevnte sulfonyltiourinstoffer ved behandling med en vandig oppløsning av sølvnitrat i nærvær av aceton og ved koketemperatur. Etter avfiltreringen av ved denne reaksjon utfelte sølvsulfid kan opparbeidelsen foregå på analog måte som ved avsvovlingen som foretas ved natriumnitrit.
I steden for natriumnitrit lar seg også
andre oksydasjonsmidler anvende til av-
svovling, eksempelvis peroksyder. I dette tilfelle arbeides likeledes som ved avsvov-
lingen med natriumnitrit, hensiktsmessig ved værelsestemperatur.
Eksempel 79.
N- ( 4- metyl- benzolsulfonyl) - N'-n- butyl- urinstoff.
N- (4-metyl-benzolsulfonyl) -N'-n-butyl-guanidin fremstilles ved tosylering av n-butyl-guanidin (fremstilt fra cyanamid og n-butylamin-hydroklorid) i vandig ace-
ton i nærvær av alkali. 2 g av det fram-kommende sulfonylguanidin oppvarmes med 2 g kaliumhydroksyd og 8 ml vann i åtte timer under tilbakeløpskokning. Etter avkjøling fortynnes med vann, utgangsma-
terialet filtreres fra, filtratet ansyres, ut-felningen suges fra, opptas i ammoniakk (1:20), oppløsningen filtreres, filtratet an-
syres og det fremkommende stoff suges fra. Etter tørkingen omkrystalliseres det av eddikester. Man får N-(4-metyl-benzol-sulfonyl)-N'-n-butyl-urinstoff med smel-
tepunkt 126—127° C. Blandingssmelte-
punktet med N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-urinstoff er uten depressjon, forbindelsens infrarøde spektrum er iden-
tisk med spektret for N-(4-metyl-benzol-sulfonyl)-N'-n-butyl-urinstoff som er fremstilt etter andre fremgangsmåter.
Eksempel 80.
N- ( 4- metyl- benzolsulfonyl) - N'-isobutyl- urinstoff.
N- (4-metyl-benzolsulfonyl) -N'-isobutyl-guanidin fremstilles ved tosylering av isobutylguanidin (fremstilt av isobutyl-aminhydroklorid og cyanamid) i vandig aceton i nærvær av alkali.
2 g av det fremkommende sulfonyl-
guanidin opphetes med 2 g natriumhy-
droksyd og 8 ml vann i tre timer under til-ri bakeløpskjøling. Ettiér avkjøling' fortynnes med vann, utgangsmaterialet filtreres fra (etter tørkningen 0,7 g), filtratet ansyres, utfellingen atskilles, opptas i ammoniakk (1:20), uoppløst filtreres fra, oppløsningen ansyres og bunnfallet suges fra og tørkes.
Det fås N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-urinstoff, smeltepunkt 169—171° C, blandingssmeltepunkt med på andre måter fremstilt stoff uten depresjon.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av oralt virksomme antidiabetiske sulfonylurinstoffer som ikke har noen kjemotera-
peutisk virkning og med den generelle formel hvori R betyr en fenylrest, hvori eventuelt ett eller to vannstoffatomer kan være substituert med laveremolekylære alkyl-eller alkoksygrupper eller med klor eller brom eller R betyr en alifatisk henholdsvis cykloalifatisk kullvannstoffrest med 3 —8 kullstoffatomer, R, betyr en alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl-, henholdsvis cykloalkylalkylrest med 2—8 kullstoffatomer, samt deres salter, karakterisert ved at man a) omsetter forbindelser med formelen hensiktsmessig i form av deres alkalisalter med isocyanater med formelen idet R og R, har den angitte betydning eller b) at man omsetter forbindelser med formelen med aminer med formelen R, - NH,, idet R og Rt har den angitte betydning, eller c) at man omsetter forbindelser med formelen med aminer med formelen R, - NH,, idet R og R, har den angitte betydning, og idet R, betyr vilkårlig, fortrinnsvis lavere mo-lekylær kullvannstoffrest, eller d) at man omsetter forbindelser med formelen med forbindelser med formelen idet R, R, og R2 har den angitte betydning, eller e) at man omsetter forbindelser med formelen med forbindelser med formelen Rt - NH,, idet R og R1 har den angitte betydning, eller f) at man omsetter forbindelser med formelen R - S02 - NH2 hensiktsmessig i form av deres alkalisalter med forbindelser med formelen
idet R og R, har den angitte betydning, eller g) at man omsetter forbindelser med formelen
med alkylerings- henholdsvis cykloalkyle-ringsmidler, f. eks. med primære aminer med formelen R, - NH„ idet R og R, har den angitte betydning, eller h) at man omsetter forbindelser med formelen
med forbindelser med formelen
idet R og R, har den angitte betydning, eller i) at man omsetter forbindelser med formelen
R - SO, - Hal med isourinstoffetere med formelen
idet R og R i har den angitte betydning, R;< betyr en alifatisk kullvannstoffrest og Hal betyr et halogenatom, og hydrolyserer kon-densasjonsproduktet surt, eller j) at man i tiourinstoffer med forme
len
hvori R og R, har den angitte betydning, erstatter svovelet med surstoff, eller k) at man hydrolyserer sure guanidiner med formelen
idet R og R, har den angitte betydning, og overfører eventuelt de dannede sulfonylurinstoffer til deres salter ved innvirkning av alkaliske midler.
2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man anvender slike utgangsstoffer hvori R betyr en tolylrest og R, betyr en butylrest eller en cykloheksylrest.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEV0025287 | 1964-01-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO120446B true NO120446B (no) | 1970-10-19 |
Family
ID=7581808
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO156057A NO120446B (no) | 1964-01-31 | 1964-12-19 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3407172A (no) |
AT (1) | AT257154B (no) |
BE (1) | BE656197A (no) |
CH (1) | CH435746A (no) |
DE (1) | DE1545154A1 (no) |
GB (1) | GB1027139A (no) |
NL (1) | NL6501022A (no) |
NO (1) | NO120446B (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4206260A (en) * | 1976-07-28 | 1980-06-03 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polyethylene insulation containing a tree growth-inhibiting alcohol |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3079370A (en) * | 1955-05-18 | 1963-02-26 | Gen Electric | Peroxide cured polyethylene |
NL224546A (no) * | 1957-02-13 | |||
DE1283520B (de) * | 1957-05-20 | 1968-11-21 | Hercules Inc | Verfahren zur Verbesserung der Eigenschaften von vernetzten AEthylenpolymerisaten |
US3272771A (en) * | 1962-08-23 | 1966-09-13 | Du Pont | Method for the crosslinking of polymeric materials |
-
1964
- 1964-01-31 DE DE19641545154 patent/DE1545154A1/de active Pending
- 1964-11-23 CH CH1508564A patent/CH435746A/de unknown
- 1964-11-25 BE BE656197D patent/BE656197A/xx unknown
- 1964-12-19 NO NO156057A patent/NO120446B/no unknown
-
1965
- 1965-01-25 AT AT60465A patent/AT257154B/de active
- 1965-01-25 GB GB3191/65A patent/GB1027139A/en not_active Expired
- 1965-01-26 US US428202A patent/US3407172A/en not_active Expired - Lifetime
- 1965-01-27 NL NL6501022A patent/NL6501022A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT257154B (de) | 1967-09-25 |
CH435746A (de) | 1967-05-15 |
NL6501022A (no) | 1965-08-02 |
BE656197A (no) | 1965-03-16 |
DE1545154A1 (de) | 1970-01-22 |
GB1027139A (en) | 1966-04-27 |
US3407172A (en) | 1968-10-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US2968158A (en) | New benzene sulfonyl ureas; composition and process for lowering blood sugar therewith | |
US3507961A (en) | Benzenesulfonyl ureas as anti-diabetic agents | |
NO162257B (no) | Fremgangm te for flytendegjoering av naturgass samtur dertil. | |
NO159754B (no) | Fremgangsmaate for bestemmelse av karsinoembryonalt antigen (cea). | |
NO171025B (no) | Takplate | |
US3406199A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
US2975212A (en) | New sulfonyl-ureas and process for their preparation | |
NO158406B (no) | Kaldvalset bjelkeprofil. | |
DE1518874A1 (de) | Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
NO120446B (no) | ||
SU789520A1 (ru) | Способ получени -/4-/2-(пиразол-1-карбонамид)-этил/бензолсульфонил/ мочевин | |
US2990326A (en) | Sulfonyl-urethanes and a process for preparing them | |
US3097240A (en) | Novel sulfonyl-ureas | |
NO165846B (no) | Vinylkloridmateriale, samt fremgangsmaate for fremstillingav et slikt. | |
US3384757A (en) | Benzene sulfonyl ureas and process for their preparation | |
US2976317A (en) | N(alkyl-, cycloalkyl-, and cycloalkylalkylsulfonyl)-n'(alkyl-, alkenyl-, cycloalkyl,and cycloalkylalkyl)-ureas | |
PL69678B1 (no) | ||
US3439033A (en) | Benzene-sulfonyl ureas | |
US3198706A (en) | Methods of reducing blood sugar and compositions therefor | |
NO117362B (no) | ||
DE2230543A1 (de) | Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung | |
US3202680A (en) | New benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
DE1518895C3 (de) | Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung | |
PL80584B1 (en) | Isoquinoline derivatives used to lower blood-sugar content [CH540911A] | |
US3499026A (en) | Benzenesulfonyl ureas |