NO156619B

NO156619B - Stigeroerledning med fleksibel forsterkning.

Info

Publication number: NO156619B
Application number: NO802671A
Authority: NO
Inventors: Gerhardus Cornelis Van D Graaf
Original assignee: Shell Int Research
Priority date: 1979-09-12
Filing date: 1980-09-10
Publication date: 1987-07-13
Also published as: GB2065197A; NO802671L; US4363567A; NO156619C; GB2065197B

Abstract

Et marint stigerør (1) for flere borehull er inn-rettet til å danne en forbindelse mellom utstyr (4) på en flytende konstruksjon (2) og rørledninger (8) på havbunnen (7) og omfatter fleksible forsterkningsanordninger (6, 9) for å forhindre at det i stigerørets (1) ledninger (5) opp-står store bøyespenninger når stigerøret (1) utsettes for store bøyekrefter.

Description

Prioritet krevet fra Jf. februar 1964 Sveits, nr. 1260l61f.

Nærværende oppfinnelse vedrører fremgangsmåter for fremstilling av hittil ukjente aryloxyeddiksyreamider, som er verdifulle legemiddelstoffer og mellomprodukter for fremstilling av slike stoffer.

Forbindelser med den generelle formel I,

HO - CH2 - X — <^ O - CH2 - CO - N

R3

hvor X betyr en direkte binding, en methylen-(-CH2-), ethylen- (-CH2-CH2-) eller vinylengruppe (-CH=CH-), Rt, R2 og R3 en lavere alkylgruppe,

er hittil ikke kjent. Som det nu er funnet innehar slike forbindelser verdifulle far-makologiske egenskaper, i særdeleshet nar-kotisk virkning av kort varighet. De kan anvendes som kort-narkotika, spesielt for den ambulante gjennomføring av enkle og korte, men smertefulle kirurgiske inn-grep. De administreres fortrinnsvis paren-teralt, i særdeleshet intravenøst, som dispersjon eller som oppløsning i en blanding av vann og en klinisk anvendbar oppløs-ningsformidler.

Ved anvendelse av det ifølge frem-gangsmåten fremstillbare 2-methoxy-4-(3'-hydroxy- l'-propenyl) -f enoxyeddiksyre-12 o - 21 (156619).

N,N-diethylamid og 2-ethoxy-4-(3'-hydroxy-n-propyl)-fenoxyeddiksyre-N,N-diethylamid og 2-ethoxy-4-(3'-hydroxy-n-propyl)-fenoxyeddiksyre-N,N-diethylamid oppnåes allerede ved en dosering av 28 mg/kg henholdsvis 44 mg/kg på kaniner narkosestadiet IV efter Magnus-Girndt, mot hva ved anvendelse av det ifølge det sveitsiske patent nr. 367 819 fremstillbare 2-methoxy-4- (3 '-hydroxy-n-buten- (1') - yl)-fenoxyeddiksyre-N,N-diethylamid og 2-methoxy-4- (l'-hydroxy-n-propyl) -fen-oxyeddiksyre-N,N-diethylamid er 60 mg/kg henholdsvis 111 mg/ kg nødvendig for opp-nåelse av det samme narkosestadium.

I forbindelsene med den generelle formel I kan Rj, R2 og R3 som lavere alkylres-ter være f. eks. methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, sek.butyl-, n-amyl-og isoamylgrupper.

Til fremstilling av en ny forbindelse med den generelle formel I omsetter man et substituert fenol med den generelle formel II,

hvor X og Rj har den under formel I

angitte betydning,

i nærvær av et syrebindende middel eller et salt av en slik fenol, i særdeleshet et alkalisalt, med en reaksjonsdyktig ester av en hydroxylforbindelse med den generelle formel III.

hvor R2 og R3 har den under formel I

angitte betydning.

Som syrebindende middel egner seg fortrinnsvis natriumhydroxyd eller et natri-umalkoholat og som oppløsningsmiddel en lavere alkanol eller en alkanol-vannblan-ding. Videre egner seg som syrebindende middel natrium- og kaliumcarbonat i aceton eller et annet organisk oppløsnings-middel. Man kan også gå ut fra natrium-saltene av fenoler mled den generelle formel II og i dette tilfelle arbeide i et hydr-oxylgruppefritt oppløsningsmiddel, som benzol, toluol, xylol eller i særdeleshet di-methylformamld. Eksempler på slike substituerte fenoler med den generelle formel II er 3-methoxy-, 3-ethoxy-, 3-propoxy-, 3-isopropoxy-, 3-n-butoxy-, 3-sek.butoxy-, 3- n-amyloxy-og 3-isoamyloxyderivatene av 4- hydroxy-benzylalkohol såvel som av 4-hydroxy-fenethylalkohol, 3- (3'-methoxy-4'-hydroxy-fenyl)-propan-l-ol og -2-pro-pen-l-ol, såvel som de tilsvarende 3'-ethoxy-, 3'-propoxy-, 3'-isopropoxy-, 3'-n-butoxy-, 3'-sek.butoxy-, 3'-n-amyloxy- og 3'-isoamyloxy-forbindelsene. Eksempler på den andre reaksjonskomponenten som om-fatter de reaksjonsdyktige estrene av hydr-oxylforbindelsene med den generelle formel III, er kloreddiksyre-dimethylamid- og -diethylamid, såvel som methansulfonsyre- og p-toluolsulfonsyre-esteren av glykolsyre-dimethylamid og -diethylamid.

Etter en annen fremgangsmåte når man til en forbindelse med den generelle formel I, idet man lar en substituert aryl-oxyeddiksyre med den generelle formel IV,

hvor X og R, har den under formel I angitte betydning, eller et reaksjonsdyktig derivat av en slik, innvirke på en forbindelse med den generelle formel V

hvor R, og R3 har den under formel I angitte betydning.

Egnete reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av aryloxyeddiksyrene med den generelle formel IV er f. eks. esterne, spesielt lavere alkylestere og fenylestere. Som oppløsningsmiddel for omsetning med estrene kommer inerte, organiske oppløs-ningsmidler, som ether og benzolhydro-karboner eller også lavere alkanoler i be-traktning.

Utgangsstoffer med den generelle formel IV er f. eks. oppnåelige, idet man for-ethrer 3-alkoxy-4-hydroxy-benzylalkoholer såvel -fenethylalkoholer, 3-(3'-alkoxy-4'-• hydroxyfenyl)-propan-l-oler og -2-propen^ 1- oler med kloreddiksyre i nærvær av etha-nolisk natronlut. Eksempler på slike stoffer er 2-methoxy-, 2-ethoxy-, 2-propoxy-, 2- isopropoxy-, 2-n-butoxy-, 2-n-sek.butoxy-, 2-n-amyloxy- og 2-isoamyloxy-forbindelser av 4-hydroxymethyl-, 4-(2'-hydroxy-ethyl)-, 4-(3'-hydroxy-l-propenyl)- og 4- (3'-hydroxy-propyl) -f enoxy-eddiksyre såvel som deres methyl- og ethylestrer.

Etter en tredje fremgangsmåte når man til en forbindelse med den generelle formel I, idet man reduserer et aldehyd med den generelle formel VI,

hvor X, R,, R2 og R3 har den under formel I angitte betydning,

til en tilsvarende hydroxylforbindelse. Foreligger som utgangsstoff et substituert kanel-aldehyd — d.v.s. en forbindelse med den generelle formel VI, hvor X betyr en vinylengruppe — så kan ved siden av alde-hydgruppen vinylengruppen reduseres i en arbeidsgang, og man oppnår en tilsvarende substituert hydrokanelalkohol. Reduksjonen av forbindelsene med den generelle formel VI fullføres f. eks. ved hjelp av hydrogen i nærvær av en katalysator, som Raney-nikkel, ved ca. 20—80° og et trykk på 1—100 atmosfærer, fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel, som en lavere alkanol eller dioxan. Som reduksjonsmiddel egner seg også aluminiumisopropylat, som er opp-løst i isopropanol, i særdeleshet til fremstilling av forbindelser som faller inn under den generelle formel I, hvor X betyr en vinylengruppe.-

Utgangsstoffer med den generelle formel VI fremstilles f. eks., idet man kon-denserer 3-alkoxy-4-hydroxy-benzaldehyd,

-fenylacetaldehyd, -kanelaldehyd og -hyd-rokanelaldehyd i nærvær av alkoholisk natronlut med kloreddiksyre-diethylamid. Slike utgangsstoffer er f. eks. 2-methoxy-, 2-ethoxy-, 2-propoxy-, 2-isopropoxy-, 2-n-butoxy-, 2-sek.butoxy-, 2-n-amyloxy- og 2-isoamyloxy-derivater av 4-formyl-, 4-formylmethyl-, 4-(2'-formyl-ethyl)-, 4-(2'-f ormyl-vinyl)-f enoxyeddiksyre-diethylamid eller de tilsvarende dimethylamid-derivater. Etter en fjerde fremgangsmåte frem-stiller man en forbindelse med den generelle formel I, idet man overfører et substituert fenylalken med den generelle formel VII,

hvor Rp R, og RH har den under formel

I angitte betydning,

på i og for seg kjent måte til det tilsvarende co-fenylalkanol. Omvandlingen kan full-føres idet man lar diboran ved 20—45° innvirke på forbindelser med den generelle formel VII i et oppløsningsmiddel, som di-ethylenglykol-dimethylether, og hydrolyse-rer de derved som mellomprodukter dannede substituerte fenylalkylboraner i en arbeidsgang med vann såvel som med vandig natronlut ved 20—30° og oxyderer med hydrogenperoxyd ved 20—60°. En annen mulighet for å nå til o)-fenylalkanolene består i oxydasjon av forbindelser med den generelle formel VII med en persyre, som benzopersyre, i et oppløsningsmiddel som f. eks. kloroform eller benzol, til 4-(2',3'-epoxy-propyl)-fenyl-forbindelser og etter-

følgende reduksjon av epoxyder med hydrogen i nærvær av en katalysator, som Raney-nikkel, til co-fenylalkanolene i et oppløsningsmiddel, som f. eks. methanol eller dioxan. Oxydasjonen fullføres ved temperaturer på ca. 20—80° og reduksjonen ved ca. 20—100° og ca. 1—100 atmosfærers trykk. Som utgangsstoffer med den generelle formel VII skal nevnes 2-methoxy-, 2-ethoxy-, 2-propoxy-, 2-isopropoxy-, 2-n-butoxy-, 2-sek.butoxy-, 2-n-amyloxy- og 2-isoamyloxy- derivatene av 4-allyl-fenoxy-eddiksyre-dimethylamid, -diethyiamid, -di-propylamid og -di-n-butylamid.

Om ønsket kan man deretter redusere en substituert hydroxypropenylforbindelse fremstilt ved en av de ovenfor angitte fremgangsmåter, og med den generelle formel VIII,

hvor R,, R2 og Rj har den under formel

I angitte betydning,

og som allerede faller inn under denne formel, til den tilsvarende hydroxypropyl-forbindelse. Reduksjonen fullføres f. eks. ved hjelp av hydrogen i nærvær av en ka-

talysator, som Raney-nikkel, f. eks. i en lavere alkanol eller dioxan ved en tempe-ratur på 20—100° og et trykk på 1—100 atmosfærer.

De nye forbindelsene administreres som tidligere nevnt fortrinnsvis intrave-nøst. Injeksjonsvæsken inneholder 1—5 pst. aktivt stoff, vann, en oppløsningsformidler eller emulgator. Som oppløsningsformid-ler eller emulgatorer kan følgende forbindelser anvendes: propylenglykol, natrium-benzoat eller natriumsaltet av en hydroxy-benzoesyre, vannoppløselige salter av galle-syrer, som natrium-dehydrocholat, morfolin-desoxycholat, ethanolamincholat, salter av a-nafthyleddiksyre med natrium eller organiske baser, som morfolin og dietha-nolamin, såvel som histamin- og pyrogen-frie- inositfosfatid- og oljefattige lecithin-preparater, eventuelt med partielle glycerider av høyere fettsyrer, som mono- eller diolein, og/eller deres polyoxyethylenderi-vater.

Spesielt egnet er dispersjon av 1—5 pst. aktivt stoff, 10—25 pst., for det meste 15— 20 pst. polyoxyethylenderivat av ricinol-syre eller deres glycerider, f. eks. handels-produktet «Cremophor EL», 5—15 pst., for det meste ca. 10 pst. propylenglykol, 1—5 pst., for det meste ca. 2,5 pst. poly-(N-vinyl-2-pyrrolidon), f. eks. handelsproduk-tet «Kollidon 25» med en gjennomsnittlig molekylvekt på ca. 20 000 til 25 000, og eventuelt inntil ca. 1,5 pst. glycose.

En slik dispersjon kan f. eks. fremstilles på følgende måte: a) 2,5 g 2-methoxy-4-(3'-hydroxy-l'-pro-penyl) -f enoxyeddiksyre-diethylamid opp-løses under lett oppvarming i en blanding av 1,50 g «Cremophor EL» (tetthet 1,050— 1,070 ved 25 °C, viskositet 550—850 cP ved 25°C, forsåpningstall 56—66, hydroxyltall 57—80) og 10,0 g propylenglykol. 2,5 g «Kollidon 25» (biologisk prøøvet poly-(N-vinyl-2-pyrrolidon)) og 1,5 g glucose opp-løses i 60 g destillert vann. Begge oppløs-ningene blandes og fylles opp med destillert vann til 100 ml. Etter filtrering gjen-nom glassfilter G 4 fylles oppløsningen på fargeløse ampuller av 5 eller 10 ml og steriliseres i autoklaven ved 120° og 1 ato i 20 minutter. De således fremstilte opp-løsninger inneholder pr. ml 25 mg aktivt stoff. b) En oppløsning av samme aktivstoff-innhold oppnås under anvendelse av 15,0 g

propyenglykol, 5,0 g Kollidon 25, utelatelse av glucose og uforandelige mengder av de øvrige komponentene.

De etterfølgende eksempler redegjør nærmere for fremstillingen av de nye forbindelser med den generelle formel I og av hittil ikke beskrevne mellomprodukter. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.

Eksempel 1.

Man oppløser 15,4 g vanillylalkohol og 4 g natriumhydroxyd i en kokende blanding

av 4 ml vann og 50 ml ethanol, tilsetter så 0,5 g natriumjodid og 16 g kloreddiksyre-diethylamid og koker reaksjonsblandingen ytterligere 14 timer under tilbakeløp. Deretter avkjøler man den til 20°, suger fra det utfelte natriumkiloridet, ettervasker dette med ethanol og inndamper filtratet i

vakuum. Resten opptas i kloroform, vaskes med 2 n natriumoxydoppløsning og mettet natriumkloridoppløsning, tørker over natriumsulfat og inndamper i vakuum. Mån fraksjonerer resten ved 0,005 Torr: 2-methoxy-4-hydroxymethyl-f enoxyeddiksyre-diethylamid koker under dette trykk ved 180° og størkner til krystaller som smelter ved 42—43°. Omkrystallisasjonen fra methylenklorid-diethyletherpentan øker smeltepunktet til 43—44°C.

Eksempel 2.

a) Man tilsetter en oppløsning av 21 g 3-methoxy-4-hydroxy-fenethylalkohol i 100

ml absolutt ethanol til en slik av 2,9 g natrium i 100 ml absolutt ethanol og koker blandingen 15 minutter under tilbakeløp, tilsetter 0,5 g natriumjodid såvel som dråpevis 20,6 g kloreddiksyre-diethylamid og koker inntil nøytral reaksjon av reaksjonsblandingen under tilbakeløp. Etter avkjøl-ing til 20° suger man av det utfelte natri-umkloridet, ettervasker dette med ethanol og inndamper filtratet i vakuum. Resten opptas i kloroform, vaskes med 2 n natronlut og vann, tørker over natriumsulfat og inndamper i vakuum. Destillasjonen av resten ved 0,01 Torr gir 2-methoxy-4-(2'-hydroxy-ethyl)-fenoxyeddiksyre-diethylamid, som koker under dette trykk ved 222—225°. b) Analogt a) oppnås fra kloreddiksyre-diethylamid med 3-(3'-methoxy-4'-hydroxy-fenyl) -propan-l-ol 2-methoxy-4- (3'-hydroxy-propyl)-f enoxyeddiksyre-diethylamid, kokepunkt 218—223°/0,009 Torr;

med 3-(4'-hydroxy-3'-methoxyfenyl)-2-propen-l-ol 2-methoxy-4- (3'-hydroxy-l'-propenyl)-f enoxyeddiksyre-diethylamid, kokepunkt 213°/0,005 Torr;

med 3-ethoxy-4-hydroxy-benzylalkohol 2-ethoxy-4-hydroxymethyl-f enoxyeddik-syre-diethylamid, kokepunkt 202°/0,05

Torr.

Eksempel 3.

a) Man oppløser 104 g 3-ethoxy-4-hydr-oxykanelsyre under lett oppvarming i 250

ml absolutt ethanol, metter oppløsningen med tørr hydrogenkloridgass, koker den 5 timer under tilbakeløp og inndamper den i vakuum. Resten opptas i diethylether, den etheriske oppløsning vaskes med mettet natriumhydrogencarbonatoppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Destillasjonen av resten ved 0,01 Torr gir 3-ethoxy-4-hydroxy-kanelsyre-ethylester, som koker under dette trykk ved 180—185° og størkner til krystaller som smelter ved 54—56°.

b) 44,8 g 3-ethoxy-4-hydroxy-kanelsyre-ethylester oppløses i 500 ml absolutt ethanol og hydreres med hydrogen ved 20° og atmosfæretrykk i nærvær av palladium-kull, inntil intet hydrogen mer opptas. Man suger fra katalysatoren, ettervasker den med ethanol og inndamper filtratet i vakuum. Resten omkrystalliseres fra diethylether-pentan og man oppnår 3-ethoxy-4-hydroxy-hydrokanelsyre-ethylester, som smelter ved 38—39,5°. c) Man drypper en oppløsning av 29,2 g 3-ethoxy-4-hydroxy-hydrokanelsyre-ethylester i 50 ml absolutt diethylether under god vibrering med en slik hastighet ti] en suspensjon av 9,3 g lithiumaluminium-hydrid i 150 rnl absolutt diethylether. slik at reaksjonsblandingen koker lett. Ettei avsluttet tildrypping kokes denne 3 timer videre under tilbakeløp og tilsettes så under isavkjøling og god vibrering dråpevis i lø-pet av 2y2 time 240 ml vann. Deretter tilsetter man 100 ml diethylether og leder inn carbondioxyd inntil metning. Man skiller den etheriske fase fra, ekstraherer den van-dige fase med eddiksyre-ethylester, vasker de forente organiske faser med mettet nat-riumkloridoppløsning, tørker dem over natriumsulfat og inndamper dem i vakuum. Resten omkrystalliseres fra diethylether-pentan. Det erholdte 3-(3'-ethoxy-4'-hydroxy-fenyl)-propan-l-ol smelter ved 63— 64°. d) Fra det etter c) erholdte fenylpropa-nolderivat fremstilles analogt 2 a) med

kloreddiksyre-diethylamid 2-ethoxy-4- (3'-hydroxy-propyl)-f enoxyeddiksyre-diethylamid, kokepunkt 215°/0,06 Torr.

Eksempel 4.

a) 304 g vanillin kokes i en oppløsning av 80 g natriumhydroxyd i 80 ml vann og 1

liter ethanol 15 minutter under tilbakeløp.

Deretter tilsetter man dråpevis 320 g kloreddiksyre-diethylamid og koker reaksjonsblandingen ytterligere 6 timer. Deretter avkjøles den, det utfelte natriumklorid suges fra og ettervaskes med ethanol. Man inndamper filtratet i vakuum, opptar resten i kloroform, vasker kloroformoppløs-ningen med 2n natronlut og vann, tørker den over natriumsulfat og inndamper den i vakuum. Destillasjonen av resten under 0,002 Torr gir 2-methoxy-4-formyl-fenoxy-eddiksyre-diethylamid, som koker under dette trykk ved 164°. Dette lar seg krystal-lisere fra methylenklorid-diethylether-hexan, smeltepunkt 75—77°.

b) Man oppløser 10 g 2-methoxy-4-formyl-fenoxy-eddiksyre-diethylamid i 100

ml methanol og reduserer den med hydrogen ved normaltrykk og 20° i nærvær av Raney-nikkel. Hydreringsoppløsningen suges av fra katalysatoren, denne ettervaskes med methanol og filtratet inndampes i vakuum. Man fraksjonerer resten ved 0,005 Torr; 2-methoxy-4-hydroxymethyl-fenoxy-eddiksyre-diethylamid koker under dette trykk ved 180° og størkner til krystaller som smelter ved 42—43°. Omkrystallisasjonen fra methylenklorid-diethylether-pen-tan øker smeltepunktet til 43—44°. c) Analogt a) oppnås fra 166 g 3-ethoxy-4-hydroxybenzaldehyd med 160 g kloreddiksyre-diethylamid 2-ethoxy-4-formyl-fenoxyeddiksyre-diethylamid, kokepunkt 176—180°/0,05 Torr, smeltepunkt 41—44°. Fra dette fremstilles analogt b) med hydrogen og Raney-nikkel 2-ethoxy-4-hydroxymethyl-f enoxyeddiksyre-diethylamid, kokepunkt 202°/0,05 Torr.

Eksempel 5.

Man drypper 137 g bortrifluoridetherat i løpet av 3 timer ved 20° til 19,3 g natrium-borhydrid i 600 ml diethylenglykol-dimet-hylether. Det dannede diboran innledes under røring, som bibeholdes under hele reaksjonsforløpet, til en oppløsning av 111 g 2-methoxy-4-allyl-f enoxyeddiksyre-diethylamid i 600 ml diethylenglykol-dimet-hylether, hvorved reaksjonstemperaturen stiger fra 20° til 43°. Man lar blandingen reagere ytterligere 2,5 time, hvorved den avkjøles til 20°. Så fjerner man det overskytende diboran ved innledning av nitro-gen og tilsetter dråpevis 250 ml vann med en slik hastighet at temperaturen ikke overstiger 30°. Deretter tildrypper man ved 20—30° i løpet av 40 minutter en oppløs-ning av 57,5 g natriumhydroxyd i 100 ml vann og herpå, til den nå blakke reaksjonsblandingen, i et samme tidsintervall 151 g 30 pst.'ig hydrogenperoxyd, idet man ikke lar reaksjonstemperaturen overstige 57°. Derved dannes to skikt, hvilke man tilsetter 1,1 liter vann. Man rører ytterligere 2 timer ved 20°, ekstraherer den erholdte blakke emulsjon med benzol, vasker ben-zoloppløsningen med 1 n saltsyre, vann, mettet vandig natriumhydrogencarbonat-oppløsning og igjen med vann, tørker den over natriumsulfat og inndamper den i vakuum. Destillasjonen av råproduktet ved 0,009 Torr gir 2-methoxy-4-(3'-hydroxy-propyl) -fenoxyeddiksyre-diethylamid, som koker under dette trykk ved 218—223°.

Eksempel 6.

a) Til en blanding av 8,85 g p-toluolsul-fonsyreklorid og 5,50 g glykolsyrediethyl-amid tilsettes dråpevis under røring i løpet av 2y2 time 1,905 g natriumhydroxyd, opp-løst i 6 ml vann. Ved avkjøling med vann holdes temperaturen i reaksjonsblandingen på 20—25°. Etter avsluttet tilsetning av natronlut røres ennå 4 timer ved 20—25°. Deretter tilsettes 7,64 g 2-methoxy-4-(3'-hydroxypropyl)-fenol og 3,5 ml 12 n natronlut. Det oppstår en tykk grøt, som ved oppvarming til 80° går i oppløsning. Etter 10 minutters henstand ved 80° lar man den avkjøle til værelsestemperatur, fortynner den med 40 ml vann og ekstraherer reaksjonsblandingen tre ganger hver gang med 40 ml kloroform. Kloroformoppløsningen utrystes i rekkefølge hver gang med 10 ml 10 pst.'ig kalilut og 10 pst.-ig saltsyre og vaskes deretter nøytralt med vann, tørkes over natriumsulfat og kloroformen avdes-tilleres i vakuum.

En gangs destillasjon av resten ved 0,005 Torr gir det rene 2-methoxy-4-(3'-hydroxypropyl)-fenoxyeddiksyre-diethylamid, kokepunkt 218—223°/0,009 Torr, n<2>D<o>° 1,5353. b) Analogt a) oppnår man fra glykolsyre-diethylamid og 2-methoxy-4-hydroxymethyl-fenol 2-methoxy-4- (hydroxy-méthyl) - fenoxyeddiksyre-diethylamid. Smeltepunkt 43—44° (fra methylenklorid-diethylether-pentan).

Eksempel 7.

a) 37,8 g kloreddiksyre oppløses i 400 ml 1 n natronlut, inndampes i vakuum og tør-kes 2 timer ved 100° i høyvakuum. Deretter tilsettes en oppløsning av 9,2 g natrium i 600 ml absolutt ethanol med 60 g vanillylalkohol, røres 15 minutter ved 50—60°, det krystalline natriumsalt av kloreddiksyre

og 0,3 g natriumjodid tilføres så og opp-varmes 16 timer i 300 ml vann, filtreres og ansyres med 50 pst.-ig svovelsyre inntil kongosur reaksjon. Deretter ekstraheres med totalt 900 ml ether, tørkes over mag-nesiumsulfat og inndampes på ny i vakuum. Den således erholdte oljeaktige rest opptas i mettet natriumhydrogencarbonat-oppløsning, ekstraheres åtte ganger hver gang med 100 ml ether, bringes deretter med 50 pst.-ig svovelsyre til pH 3 og ekstraheres ni ganger hver gang med 100 ml ether. Etter vasking av den etheriske opp-løsning med vann tørkes denne over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Man oppnår således etter tørking i høyvakuum analyserent 2-methoxy-4-hydroxymethyl-fenoxyeddiksyre, som ennå inneholder noe vanillylalkohol. b) En oppløsning av 8,48 g av den etter a) fremstilte 2-methoxy-4-hydroxymethyl-fenoxyeddiksyre i 100 ml abs. methylenklorid tilsettes under røring ved 0° en opp-løsning av 1,96 g 100 pst.-ig diethylamin i 20 ml absolutt methylenklorid. Etter tilsetning av en iskald oppløsning av 8,4 g dicyklohexylcarbodiimid i 100 ml absolutt methylenklorid røres ennå 3 timer ved 0°, deretter 14 timer ved værelsetemperatur.

For å ødelegge det overskytende dicyklohexylcarbodiimid, tilsetter man noen dråper iseddik til oppløsningen, filtrerer av fra dicyklohexylcarbamidet og vasker filtratet med hver 100 ml 2 n saltsyre, vann, iskald 2 n natronlut og vann. Etter tørking over natriumsulfat inndampes i vakuum, den oljeaktige rest opptas i lite aceton og filtreres fra resterende dicyklohexylcarbamidet. Etter fornyet inndampning i vakuum opptas den i methylenklorid og vaskes på ny med hver 50 ml 2 n saltsyre, vann, 2 n natronlut og vann, avfarges med aktiv-kull og inndampes ennå en gang. Tre gan-gers destillasjon av resten ved 0,0007 Torr og omkrystallisasjon fra methylenklorid-diethylether-pentan gir det rene 2-methoxy-4-hydroxymethyl-fenoxy-eddiksyre-diethylamid. Smeltepunkt 43—44°.

Eksempel 8.

a) En oppløsning av 41,7 g 2-methoxy-allylfenoxy-eddiksyre-diethylamid i 150 ml

absolutt kloroform tilsettes ved 0° under konstant røring til en suspensjon av 33,3 g 82 pst.-ig fthalmonopersyre i 3 liter absolutt kloroform. Etter 90 timers røring ved værelsetemperatur nutsjes fra det uopp-løste, filtratet inndampes i vakuum ved 45° og den oljeaktige rest oppløses i 500

Claims

ml benzol. Deretter vaskes benzoloppløsnin-gen rikelig med mettet natriumhydrogen-carbonatoppløsning, tørkes over magne-siumsulfat og inndampes på ny i vakuum. Tre ganger fraksjonert destillasjon av resten ved 0,0005 Torr gir det rene 2-methoxy-4-(2',3'-propenyloxyd)-fenoxyeddiksyre-diethylamid. Kokepunkt 167,5—171°/0,0005 Torr, n ™ ° 1,5340. b) 5,5 g av det ifølge a) fremstilte epoxyd hydreres katalytisk i 70 ml absolutt ethanol under tilgang av 2 g Raney-nikkel ved 145—155° under et trykk på 70 atmosfærer. Etter 1 time er hydreringen avsluttet. Etter frafiltrering av katalysatoren og avdestil-lering av oppløsningsmiddelet i vakuum blir det rå 2-methoxy-4-(3'-hydroxypro-pyl) -fenoxyeddiksyre-diethylamid tilbake, som ved engangs fraksjonert destillasjon i høyvakuum oppnås rent. Kokepunkt 173°/ 0,001 Torr, n 2^ ° 1,5349.

Eksempel 9. 4,1 g 2-methoxy-4-(3'-hydroxy-l'-pro-penyl) -fenoxyeddiksyre-diethylamid hydreres katalytisk i 100 ml absolutt ethanol under tilgang av 3 g Raney-nikkel ved værelsetemperatur og normaltrykk. Etter 2 timer er hydreringen avsluttet. Etter av-filtrering av katalysatoren og inndampning av filtratet i høyvakuum oppnås en olje, som etter engangs fraksjonert destillasjon i høyvakuum gir det rene 2-methoxy-4-(3'-hydroxypropyl)-fenoxyeddiksyre-diethylamid. Kokepunkt 173°/0>001 Torr, n <2>D<»>° 1,5352.

Fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente aryloxyeddiksyreamider med den generelle formel (I)

hvor X betyr en direkte binding, en methylen-(-CH2-), ethylen- (-CH2-CH2-) eller vinylengruppe (-CH=CH-~), R,, R2 og R., en lavere alkylgruppe, hvilke er verdifulle legemidler, karakterisert veda) at man omsetter et substituert fenol med den generelle formel (II)

hvor X og R{ har den under formel I angitte betydning, i nærvær av et syrebindende middel, eller et salt av et slikt fenol med en reaksjonsdyktig ester av en hydroxylforbindelse med den generelle formel (III),

R,

HO - CH2 - CO - N (III)

Rg

hvor R2 og R3 har den under formel I angitte betydning, b) at man lar en substituert aryloxy-eddiksyre med den generelle formel (IV),

hvor X og R, har den under formel I angitte betydning,

eller et reaksjonsdyktig derivat av en slik, innvirke på en forbindelse med den generelle formel (V),

hvor R2 og R3 har den under formel I angitte betydning, c) at man reduserer et aldehyd med den generelle formel (VI),

hvor X, R,, R2 og R3 har den under formel I angitte betydning,

til en tilsvarende hydroxylforbindelse, eller d) at man overfører et substituert fenylalken med den generelle formel (VII),

hvor R], R2 og Ra har den under formel I angitte betydning,

på i og for seg kjent måte til den tilsvarende oj-fenylalkanol,

og at man, hvis ønsket, reduserer forbindelser med den generelle formel I, hvor X

betyr en vinylengruppe, til tilsvarende forbindelser, hvor X betyr en ethylengruppe.