NO156513B - Kirurgisk hefteapparat. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive, krystallinske, vannopplttselige addukter av rutinderivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye,terapeutisk aktive, krystallinske, vannopploselige addukter av rutinderivater av formelen:

hvor R og R-p som kan være like eller forskjellige, er eventuelt forgrenede alkylgrupper med 1-5 carbonatomer, eller R og R-j^

danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet, en piperidin-, pyrrolidin- eller; morfolinring, og Z er salicylsyre, acetylsalicylsyre, nicotinsyre, isonicotinsyre, picolinsyre, aescin,

orotsyre, rutin, hesperidin, coffein , theofyllin, theobromin, 5-fenyl-5-ethyl-barbitursyre, 2-methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol-l, 1-carbaminsyre, p-klorfenol, eller et i 6-stillingen med halogen, lavere alkyl eller halogen-lavere alkyl substituert 7-sulfonamido-3,<1>+-dihydro-l,2,<l>f-benzothiadiazin-l,l-dioxyd eller 7-sulfonamido-3,^-dihydro-3-benzyl-l,2,^-benzothiadiazin-1,1-dioxyd. <1> Der kommer altså ved adduktdannelse på tale slike sure grupper som er uopploselige eller tungtopploselige i vann og som bare kan gjores vannopploselige. med alkalier, slik at deres terapeutiske virkning er betraktelig innskrenket.

Ifolge oppfinnelsen omsettes, eventuelt in situ dannede, N-substituerte amino-methyl-rutiner av formelen:

hvor R og R^ er som ovenfor angitt, med de angitte sure forbindelser

Z.

Det skal her pekes på at dannelsen av.de nye komplekser respektive addukter ikke kan sammenlignes med en saltdannelse i konven-sjonell betydning.

Det er ikke påvist, og er ikke kjent, på hvilket sted i rutin-molekylet den N-substituerte aminomethylgruppe inngår, og av den grunn betegner man disse stoffer som x-N-substituert-aminomethyl-rutin.

Mange kondensasjonsprodukter mellom fenoler av forskjellige slag, primære og sekundære aminer såvel som formaldehyd, er kjent. Av slike fenolbaser er kjent at de er desto mere tungtopploselige i vann jo tallrikere hydroxylgruppene er tilstede eller jo flere kon-denserte ringer molekylet inneholder. Således er for eksempel hydro-kloridene av dialkylaminomethylnafthol meget tungtopploselig i vann. Vanligvis faller de mineral sure salter ut allerede fra 2#-ige vandige opplosninger, dessuten inntrer ved kokning i vann spaltning og harpiksdannelse. Denne harpiksdannelse er alltid desto mere sann-synlig jo storre antall hydroxylgrupper der er og desto storre molekylet er.

Det var derfor å vente for en fagmann at tilsvarende baser av rutin overhodet ikke ville være i stand til å danne salter med sure forbindelser eller å danne tilsvårénde molekylærforbind-eiser, og altså slett ikke at slike salter ville være meget lett opploselige i vann.

Faktisk er der i sveitsisk patent nr. 3^8.710 beskrevet visse derivater av polyoxyflavoner, aminer og formaldehyd. Ifolge eksemplet i dette patent ble hesperetin omsatt med dimethylamin og formaldehyd i vandig medium under nitrogen ved kokning idet ut-vinningen skjedde ved fortynning med vann hvorved de nye produkter falt ut og lot seg overfore til methobromider med methylbromid. Fremstillingsmåten for disse kondensasjonsprodukter viser at disse forbindelser bare har en meget begrenset vannopploselighet, slik at det heller ikke ved disse på noen måte kunne forutsees at de med vannuopploselige sure forbindelser og andre tungtopploselige forbindelser som coffein ville gi så godt vannopploselige salter respektive molekylærforbindelser.

I DAS 1.12^.95^ nevnes riktignok en opplosningsformidlende virkning av rutin på theofyllin, men på den ene side er opplosnings-formidlingen liten, og på den annen side er isoleringen av slike komplekser i krystallinsk form umulig. Dialkylaminoalkoxyrutiner, som dannes ifolge britisk patentskrift 677-^93? er ikke istand til å overfore vannuopploselige forbindelser som theofyllin til vannopploselige molekylærforbindelser. Foreliggende oppfinnelse har ingen likhet med fremgangsmåtene i DAS 1.12<1>+.95<1>+ eller britisk patentskrift 677-^93? da det ved foreliggende oppfinnelse skjer en ny dannelse av addukter mellom N-substituert-aminoalkylrutin og forbindelser av meget forskjellige forbindelsesklasser som er tungt opploselige i vann.

Dessuten har fremgangsmåteforbindelsene en klart overlegen virkning ved dyreforsok, som det fremgår av folgende tabell.

Som AD^q betegnes den dose som er virksom mot dextranodem hos 50 % av rottene. Forbindelsene 1-3 var også uvirksomme ved doser på 50 % av DL^q.

Dette viser også en uventet farmakodyamisk virkning idet det særlig henvises til den inflammasjonshemmende virkning.

Ved hjelp av oppfinnelsen er det mulig,å fremstille vannopploselige salter eller addukter av forbindelser som er vannuopp- ' loselige eller tungt opploselige, uten å måtte utfore en kvater-nering.

Det er overraskende at for eksempel dialkylaminomethyl-rutin er istand til med theofyllin, nicotinsyre og lignende forbindelser å danne salter i vann, som ved vanlig temperatur er 80 - 90 % vannopploselige.

Dessuten tillater slike salter, for eksempel x-diethylaminomethyl-rutin-theofyllinatet ganske spesielle anvendelses-former av theofyllin, som den perlinguale anvendelse. Det er således kjent at de kjente theofyllinsalter har meget bitter smak. Ved den nye saltdannelse er den bitre smak av theofyllinet sterkt avsvekket. Dessuten er det betydningsfullt at opplbsningene rea-gerer praktisk talt noytralt og at intet theofyllin vil falle ut selv fra 80 %- i. g opplbsning av saltene ved tilsetning av saltsyre respektive innstilling av pH på 1 - 3? hvilket alltid har vært regelen ved de tidligere salter av alkylen-diaminer, som ethylen-diamin eller ethanolamin. Foruten saltdannelsen har altså x-N-substituert-aminomethyl-rutinene spesielle opplosningsformidlende egenskaper som er uventet.

Ved noen salter, respektive molekylærforbindelser blir imidlertid de sure bestanddeler straks felt ved mineralsyretilset-ning, for eksempel ved orotsyresaltene blir således orotsyren straks felt ved pH 3 fra x-diethylaminomethyl-rutin-orotat. Ved det tilsvarende salicylat blir salicylsyren dog efterhvert utfelt til ca. V0 % i lopet av 6 timers henstand, mens de resterende 60 % må ut-rystes av opplosningen ved flere gangers ekstraksjon med ether. Likeledes felles rutinet bare litt efter litt fra x-N-substituert-aminomethyl-rutin-rutinatet av mineralsyrer. Den fullstendige ut-krystallisasjon fra en 50 #-ig oppløsning under tilsetning av saltsyre (pH 1-2) tar <*>*8 timer.

Selv ora også Mannich-baser av fenoler kan gjores vannopploselige ved hjelp av mineralsyrer, var det ikke tidligere kjent fra noen av disse kjente forbindelser at de var istand til å overfore tungtopploselige forbindelser i slike salter eller molekylærforbindelser, for eksempel theofyllin, at stabile vandige oppløs-ninger kunne fåes også efter tilsetning av mineralsyrer, uten at de sure organiske forbindelser ble felt.

Foreliggende oppfinnelse er derfor overraskende og kunne ikke på noen måte forutsees.

Det har nu vist seg at foreliggende fremgangsmåteprodukter kan fåes ved omsetning av x-N-substituert-aminomethyl-rutiner med de ovenfor angitte sure forbindelser Z i molarforhold 1:1, eventuelt i et opplbsnings- og fortynningsmidde1, som vann, lavere alkoholer, fortrinnsvis methanol, og inndampning av oppløsningen eller felning av de dannede salter med en egnet hoyere alkohol, som n-propanol, n-butanol, men fortrinnsvis isopropanol, et keton, som aceton, butanon, ether som diethylether, eller benzener som benzen, toluen, og lignende, eller petrolether. Man får gule krystallinske forbindelser eller også gule pulvere, som også loses i koldt vann inntil ca. 90 %. Saltene faller heller ikke ut av oppløsningene selv ved månedslang henstand.

Ifolge oppfinnelsen kan bestanddelene gnies med hverandre i molforholdet 1:1, fuktes med litt vann inntil oppløsning, opp-løsningen kan enten fortynnes videre med vann eller de dannede salter kan felles fra oppløsningen med et organisk, med vann bland-bart opplosningsmiddel, som isopropanol eller aceton.

Ifolge oppfinnelsen kan imidlertid også rutin kokes med aminer, som dialkylamin og formaldehyd i molarforhold i en lavere alkohol, som methanol. Efterat alt er opplost, og efterat over-flødige produkter av basen, som dimethyl--, diethylamin, og lignende, er avdrevet i et svakt vakuum, tilsettes til saltdannelsen bestemte sure forbindelser Z i angitte mengder, der opphetes på nytt i 10 - 20 minutter til kokning og derpå felles den nye salt ved tilsetning av isopropanol.

Som baser for dannelsen av x-N-substituert-amino-rutiner kommer på tale: dimethylamin, diethylamin,

dipropylamin, dibutylamin og lignende.

De således erholdte nye salter og molekylærforbindelser av x-dialkyl- -aminomethyl-rutiner anvendes i form av oppløsninger, smakelige drikker, tabletter, drageer, ampuller, salver, pulvere og lignende som legemiddel ved behandling av mennesker og dyr.

Der skal gies noen eksempler på fremstillingen av de nye salter og molekylærforbindelser.

Eksempel 1

69,6 g x-diethylaminoraethyl-rutin suspenderes i 150 ml methanol. Man tilsetter 18 g theofyllin og koker i 30 minutter slik at der inntrer praktisk talt fullstendig opplesning, derpå filtreres varmt, det gule filtrat tilsettes 100 ml isopropanol under omroring. Der faller straks ut et tykt, lysende gult'bunnfall, som efter 2-3 timers henstand antar en kornig beskaffenhet. Utbyttet er 85 g x-diethylaminomethyl-rutin-theofyllinat. Smeltepunkt: fra 230°C farveomslag til okergult, ved 255°C brunt, fra 270°C fortlopende spaltning.

9 g opploses lett i 10 ml koldt vann.

Analog med 5-fenyl-5-ethylbarbitursyre = x-diethylamino-methyl-rutin-(5-fenyl-5-ethyl-barbiturat). Smeltepunkt: over 300°C.

3 g er opploselig i 10 ml vann.

Eksempel 2

69,6 g x-diethylaminoraethyl-rutin ble suspendert i 150 - 200 ml methanol. Til dette ble tilsatt 13 g (0,7 g overskudd) nicotinsyre. Derpå ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakelop i 30 minutter på vannbad til fullstendig opplosning, det ble filtrert varmt og filtratet tilsatt 300 ml isopropanol. Der falt ut et gult voluminost bunnfall som efter noen timers henstand ble kornig gult og lett filtrerbart. Utbytte: 8k g x-diethylaminomethyl-rutin-nicotinat. 10 ral vann opploser lett 8 g av denne forbindelse ved vanlig temperatur. Smeltepunkt: fra 206°C går den gule farve over i brunt, fra 300°C spaltning.

Eksempel

6,9 g x-diethylaminomethyl-rutin ble gnidd med 1,8 g theobromin. Blandingen ble omrort med 20 ml vann på dampbad i 10 minutter og omrort ytterligere 3 til k timer ved vanlig temperatur. Der inntrådte fullstendig opplosning. Man filtrerer fra en blakning og tilsetter enten filtratet isopropanol eller aceton og feller

derved theobrominatet ifolge eksempel 1 eller fortynner det efter onske med vann eller damper den vandige opplosning inn i vakuum til sirupkonsistens, hvorved efter gnidning med isopropanol, kry-stallisasjon inntrer. Smeltepunkt: fra 260°C begynner spaltning under brunfarvning.

Eksempel * f

66,<*>+ g vandig rutin (handelsvare) suspenderes i 150 ml methanol, man tilsetter 6 g dimethylamin (overskudd) hvorved fullstendig opplosning av rutinet inntrer. Derpå tilsettes h ml av en 37 /6-ig formalinopplosning og det hele oppvarmes i 30 minutter på vannbad til kokning. Derpå avdestilleres h- 0 ml methanol i vakuum hvorved overskudd av dimethylamin såvel som formalin går over.

Derpå tilsettes den gule opplosning 17 g orotsyre og der kokes i ytterligere 30 minutter på vannbadet. Man filtrerer varmt og feller x-dimethylaminomethyl-rutin-orotsyresalt som et gult pulver med 200 ml isopropanol. Utbytte: 83 g. Smeltepunkt: fra 2<1>+0°C spaltning. Produktet er opploselig i vann inntil 70 %.

Analog med x-diethylaminomethyl-rutin = x-diethylamino-methyl-rutin-orotat: smeltepunkt l80°C under oppblæring, brun farve, fra 230°C spaltning.

Analog ifolge eksempel 1 = x-morfolinomethyl-rutin-salicylat, smeltepunkt: fra 230°C brunt, fra 250°C spaltning. Utbytte 85 %, opploselig inntil 90 % i vann, smak behagelig sot.

Analog: x-piperidinomethyl-rutin-coffein, utbytte 95 % i smeltepunkt: fra 260°C spaltning, opploselig inntil 80 % i vann.

x-diethylaminomethyl-rutin-2-methyl-2-n-propyl-l,3-propan-diol-1,1-carbamat, smeltepunkt over 300°C, 2 g loses i 10 ml vann ved 18 - 20°C.

Eksempel 5

13,8 g x-diethylaminomethyl-rutin ble suspendert i ca.

50 ml methanol. Derpå ble h g (lite overskudd) acetylsalicylsyre i fast form tilsatt porsjonsvis under roring. Alt så nær som en liten rest opplostes med en dyp brun-gul farve. Derpå ble det oppvarmet på vannbad ved hO - 50°C i nok 10-15 minutter under omroring, det ble filtrert og filtratet tilsatt 100 ml aceton. Der felles straks et dypt gult bunnfall, som efter noen timers henstand kry-stalliserte, det ble avsuget, vasket med isopropanol, og ved opplosning i varm methanol og fornyet felning kan x-diethylaminomethyl-rutin-acetylsalicylatet renses. Utbytte var 95 % i smeltepunkt: sintret ved l80°C under farveskiftning, farven blir brun og spaltning foregår, ved 250°C mork harpiks. Smaken er behagelig sot.

Eksempel 6

13,8 g x-diethylamino-methyl-rutin ble suspendert i 100 ml methanol. Man tilsetter 12,6 g rutin, oppvarmer under omroring ved 50 - 60°C på vannbad i 20 minutter slik at fullstendig opplosning inntrer, farven er brungul. Derpå blir oppløsningen tilsatt 100 ml isopropanol under omroring. Der felles et lysende gult bunnfall som efter noen timers henstand suges av og vaskes med isopropanol. Rensning ved opplosning i methanol og felning med isopropanol. Utbytte 95 %. Opploselig i vann ved vanlig temperatur itil 70 %. Smeltepunkt: fra 260°C går den lysende gule farve i brun, fra 300°C spaltning.

Analog med p-klorfenol og x-piperidino-methyl-rutin med

85 %- ±g utbytte: i

x-piperidino-methyl-rutin-p-klorfenolat, smeltepunkt fra 230°C under fremad skridende spaltning, 3,5 g loses, i 10 ml vann ved 18 - 20°C.

Eksempel 7

13,8 g x-diethylaminomethyl-rutin ble suspendert i 60 ml methanol. Derpå ble 5,8 g 6-klor-7-sulfonamido-3,^-dihydro-l,2, h-benzothiadiazin-1,1-dioxyd som var godt pulverisert, tilsatt under omroring. Mann oppvarmer i 15 - 20 minutter på vannbad ved h0 - 50°C hvorved alt går i opplosning.

Ved tilsetning av isopropanol felles analogt .med eksempel 1. Utbytte: 17,5 g x-diethylaminomethyl-rutin-6-klor-7-sulfonamido-3,^-dihydro-l,2,^-benzothiadiazin-l,1-dioxyd, som gult krystall-pulver, meget lett opploselig i vann, smeltepunkt: fra 270°C spaltning.

Analogt fra x-dibutylaminomethyl-rutin og 6-trifluormethyl-7-sulfonamido-3, h-dihydro— 3-benzyl —1,2,^-benzothiadiazin-l,1-dioxyd fåes det tilsvarende x-n-dibutylaminomethyl-rutin-6-trifluormethyl-7-sulfonamido-3,^-dihydro- 3-benzyl -1,2,^-benzothiadiazin-l,1-dioxyd, utbytte 85 %, smeltepunkt: fra 250°C begynner spaltning,

3 g loses i 10 ml vann ved 18 - 20°C.

Eksempel 8

13,8 g x-diethylaminomethyl-rutin ble opplost i ca. 80 ml methanol. 11 g aescin ble tilsatt og blandingen oppvarmet ved 60 - 70°C til opplosning. Efter inndampning i vakuum eller ved felning med aceton fikk man et gult, i vann lett opploselig krystallmel som var x-diethylaminomethyl-rutin-aescin. Smeltepunkt: 156 - 160°C under spaltning.

Ovenstående komplekssalt kan også fremstilles direkte under anvendelse av et vandig methanolisk ekstrakt av hestekastanjer. Hestekastanjer ekstraheres med 80 %- ig methanol. Fra dette ekstrakt avdestilleres methanolet i vakuum. I det vandige residuum be-stemmes aescin-innholdet, den beregnede mengde x-diethylamino-methyl-rutin tilsettes, blandingen oppvarmes kort for å opplose tilsetningen og derpå inndampes den dannede filtrerte opplosning i vakuum. Man får et gult krystallinsk pulver av x-diethylamino-methyl-rutin-aescin, som er lett opploselig i vann.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk;aktive, krystallinske, vannopplbselige addukter av rutinderivater av formelen:

   hvor R og R^, som kan være like eller forskjellige, er ejventuelt forgrenede alkylgrupper med 1-5 carbonatomor, eller R ,og R-. danner sammen med det nitrogenatom ti 1 hvilket de er bundet, i:n piperidin-, pyrrolidin- eller morfolinring, og Z er salicylsyre, acetylsalicylsyre, nicotinsyre, i sonicoti n syre , picolinsyre, aesciti, orotsyre, rutin, hesperidin, coffein, theofyllin, theobrbmin, 5_ f enyl- 5-ethyl-barbi tur syre , 2-methyl-2-n-propyl-l ,3-proparidiol-l , 1-carbaminsyre, p-klorfenol, eller et i 6-stillingen med halogen, lavere alkyl eller halogen-lavere alkyl substituert 7-sulfonamido-3^-dihydro-l,2,^-benzothiadiazin-1,1-dioxyd eller 7-sulfonamido-3,^-dihydro-3-benzyl-1 , 2,1+-benzothiadiazin-l,1-di oxyd , i k a r a k t e r .1 s e r t ved at eventuelt in situ dannede N-substituerte aminomethyl-rutiner av formelen:

   i hvor R og R^ er som ovenfor angitt, omsettes med de angitte sure forbinde]ser Z.