NO145841B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3-substituerte, 5,6-kondenserte 4(2h)-aminoalkoksy-pyranoner med hypotensiv, anti-ischaemia- og anti-hostevirkning - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3-substituerte, 5,6-kondenserte 4-aminoalkoksy(2H)-pyranoner med hypotensiv-, antiischemi- og antiischaemi- og antihoste-virkning og med formelen

hvori:

n = 0 eller 1,

ni = 0 eller 1

R betegner lavere alkyl, fenyl, fenyl substituert med minst ett halogenatom eller metoksy samt benzylresten,

R^ betegner hydrogen, hydroksy, lavere alkyl og 3,4,5-trial-koksy-benzoyloksy eller danner en N-metyl-piperidinring med R2 og det nabostående nitrogenatomet når n = 1 og ni = 0,

R2 betegner lavere alkyl, eventuelt forgrenet,

R^ betegner hydrogen, en lavere alkylrest,

R2 og R^ sammen med nitrogenatomet danner morfolin, piperidin, 4-metylpiperazin eller pyrrolidin,

X betegner en enkel eller kondensert cyklisk rest som med den nabostående pyronringen danner benzen, cykloheksen, cyklohepten cyklookten, cyklododeken, naftalen, dihydronaftalen, 2-fenylind eller difenyl,

R^ betegner hydrogen, hydroksy, lavere alkyl som eventuelt

er forgrenet, lavere alkoksy halogen eller morfolinoalkoksy,

R 5 betegner hydroksy, lavere alkyl som eventuelt er forgrenet, lavere alkoksy eller morfolinoalkoksy

i fri form eller i form av addisjonssalter med mineralsyrer eller organiske syrer.

Fremstillingen ifølge oppfinnelsen av forbindelsene skjer ved at man varmt omsetter et 2,3-substituert 5,6-kondensert 4-hydroksy(2Hlpyranon med formel

hvor R, R^ og R^ har samme betydning som ovenfor, med et klorert amin med formelen

hvor n, ni, R^, R2 og R^ har samme betydning som ovenfor,

i nærvær av en base i et organisk løsningsmiddel.

Reaksjonen utfores i nærvær av en base som natrium- eller kaliumkarbonat. Som losningsmiddel anvender man et keton med hoyt kokepunkt. Metylisobutylketon har vist seg å være et fordelaktig losningsmiddel. Reaksjonen utfores ved tilbake-lopstemperatur og alkyleringsproduktene isoleres ved kjente fremgangsmåter .

Alkylering av restene R4 og (eller) R,- krever anvendelse av en sterkere base enn et hydrogenkarbonat.

Et hydroksyd, et alkoholat, et alkalihydrid kan eksempelvis anvendes for å gjennomfore denne operasjonen.

Mellomproduktene med formelen

hvori R er fenyl, 3,4-diklorfenyl eller 4-fluorfenyl,

X med den nabostående pyronringen danner benzen, klorbenzen, cykloheksen, fenylcykloheksen, 6-t-butylcykloheksen, cyklohepten, cyklookten, dihydronaftalen eller 2-fenylinden. 4-[(2'-3') epoksy-propoksy]-3-fenyl-kumarin er også et nytt mellomprodukt som er særskilt nodvendig ved fremstillingen av 4-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy-propoksy)-3-fenylkumarin.

De nye 2,3-substituerte 5,6-kondenserte 4(2H)-aminoalkoksy-pyranonene har fordelaktige egenskaper som gjor dem til meget interessante vasodilatoriske, hypotensive, anti-ischemi- og anti-hostemidler. Det farmakologiske studiet av disse forbindelsene ble utfort på folgende måte.

På koronarnivået har forbindelsene vist seg

å være kraftige dilatorer. Man har målt den intraventrikulære koronararteriekapasiteten ved hjelp av en elektromagnetisk kapasitetsmåler hos sovende hunder.

De forskjellige ad venos veg administrerte produktene har medfort store kapasitetsokninger slik det angis i tabell 1 (standard er (2,6-bis-(dietylamino)-4,8-dipiperidino)-(5,4-d) pyrimido-pyrimidin kjent under navnet "dipyridamol"). Forbindelsene er sterke inhibitorer av fosfodiesterase av cyklisk AMP (EC 31.41).

I tabell 2 angis indeksen for inhibering 50, bestemt in vitro, for noen forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen. • Antihypertensiv-aktivitet er blitt påvist for produktene ifolge oppfinnelsen. Hos rotter som ble utsatt for hypertensjon ved den teknikk som beskrives av Goldblatt (M Goldblatt, J Lunch,

R F Manzal og W W Summerville J i Exper Med 1934, 59 347-379) har man registrert reduksjon i hypertensjon etter oral administrering av produktene. Som eksempel angis i tabell 3 de reduksjoner som ble oppnådd for noen forbindelser.

Forbindelsene viser bemerkelsesverdig

vasodilatorisk aktivitet som ble påvist ved måling ved hjelp av en elektomagnetisk effektmåler av virkningen i en lårarterie hos hunder som var bragt i sovn med "Pentobarbital", som er en vanlig betegnelse for natriumetylmetylbutyl-barbiturat.

De i tabell 4 angitte koeffisienter er angitt i forhold til papaverin som fikk koeffisienten 1 for den dilatasjon i låret som forbindelsen fremkalte under samme betingelser.

Likeledes er den vasodilatasjon som ble fremkalt av forbindelsene påvist på det vertebrale kapasitetsnivå hos hunder. I tabell 5 er noen resultater angitt som eksempler.

Ved siden av den vasodilatoriske aktiviteten har man hos forbindelsene funnet en kraftig beskyt-telsesaktivitet mot anoksivirkninger. Som eksempler uten begrensende virkning angis i tabell 6 den prosentuelle okning i overlevelsestid som oppnås ved oral administrering av noen forbindelser til mus som er anbragt i en begrenset atmosfære.

Forbindelsene har vist seg å ha bemerkelsesverdige antihoste-egenskaper som ble påvist eksempelvis ved forsøket med citron-syreaerosol på marsvin (Charlier, Arch. Int. Pharmacodymamie 134, 306-327, 1961).

Man har sammenlignet produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen med kodein. I tabell 7 angis noen ikke begrensende eksempler. De farmasøytiske preparater inneholder som aktiv substans en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, enten som base eller som det tilsvarende salt med en organisk syre eller mineral-

syre, kan foreligge i form av pastiller, tabletter, gelatinkapsler, dragéer, vannsuspensjoner, injiserbare løsninger, aerosoler, sukkerløsninger og lignende.

Forbindelsene kan eventuelt gjøres gastroresistente ved et overtrekk av et cellulosederivat.

De farmasøytiske preparater hvilke som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen og en bærer eller et fast eller flytende farmasøytisk fortynningsmiddel, som er fysiologisk aksepterbart, kan administreres daglig i en dose av aktiv bestanddel på mellom 10 mg og lg.

De forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som har et asym-metrisk karbonatom i aminoalkoksykjeden, kan oppspaltes i optiske isomere ved kjente fremgangsmåter, d.v.s. fraksjonert krystallisasjon av salter som dannes med optisk aktive syrer. Hensikten er at denne oppfinnelse skal omfatte de inaktive bland-ingene og de tilsvarende optiske aktive forbindelsene som rep-resenteres ved hver av strukturene når dette er mulig.

I det følgende anføres noen eksempler som har til hensikt å belyse oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

4-( 2'- dietylamino- etoksv)- 3- fenylkumarin

C21H23N03 Molvekt = 373,5

I et tort reaksjonskar plasseres 11,9 g (0,05 mol) 3-fenyl-4-hydroksykumarin, 8,3 g (0,06 mol) vannfritt kaliumkarbonat og 200 ml metylisobutylketon. Man bringer blandingen under roring i lopet av 1 time til 70°C. Deretter tilsetter man 0. 5 g kaliumjodid og så dråpevis en losning av 8,8 g (0,065 mol) 2-dietylamino-l-kloretan i 20 ml metylisobutylketon.

Man holder det hele i 8 h under tilbakelop. Man frafiltrerer varmt det uloselige mineralet og inndamper filtratet under vakuum. Man får 16 g av en gul olje som ikke kan krystalliseres.

Utbytte = 84 % (teoretisk utbytte = 19 g)

1. R. (filmV<>>(C=0) = 1710 cm-<1>

Hydroklorid

<C>21<H>24C1N03 molvekt = 410

Man loser oljen i 200 ml isopropanol og tilforer den teoretiske mengde klorhydrogengass som bindes ved 0°C.

Ved tilsetning av eter utfelles en tykk olje. Denne får stå

en natt ved -20°C, fellingen torkes under eter og man omkrystalliserer i diaceton og deretter i isopropanol. Smp. 154°C.

NMR (CDC13) 6 (ppm) med TMS som referens

6 H ved 1,4 (triplett J = 7 eps)

6 H fra 2,8 til 3,4 (multiplett)

2 H ved 4,3 (triplett J = 7 eps)

9 H fra 7,2 til 8,1 (multiplett)

1 H fra 12,2 til 12,8 (spredning med topp ved 12,5)

EKSEMPEL 2

4-( 21- morfolino- etoksy)- 3- fenylkumarin

C21H21N04 molvekt = 351,29

Ved å omsette 100 g (0,42 mol) 3-fenyl-4-hydroksykumarin og 86,8 g (0,55 mol) 2-morfolino-l-kloretan ifolge eksempel 1 får man 119 g av et hvitt faststoff. Smp. 97°C (isopropanol).

Utbytte = 80 % (147 g)

I.R. (KBr) (C=0) = 1710 cm<-1>

NMR (CDCl^) 6 (ppm) med TMS som referens

6 H ved 2,2 til 2,8 (multiplett)

6 H ved 3,5 til 3,95 (multiplett)

9 H ved 7,2 til 8,2 (multiplett)

Maleat

C25H25N08 molvekt = 467,47

Fremstilt ved å behandle basen opplost i aceton med den teoretiske mengde maleinsyre. Smp. 162°C (metanol)

EKSEMPEL 3

4-( 2'- piperidino- etoksy)- 3- fenylkumarin

C22H23N03 molvekt = 349,44

Man omsetter 10 g (0,042 mol) 3-feny1-4-hydroksykumarin og 10,1 g (0,55 mol) 2-piperidino-l-kloretan-hydroklorid ifolge eksempel 1. Man får 10,8 g av en gul olje som ikke kan krystalliseres.

Utbytte = 73 % (teoretisk utbytte = 14,7 g)

I.R. (film) v> (C=0) = 1710 cm"<1>

Oksalat

C24H25N07 molvekt = 439,45

Dette erholdes ved å behandle basen opplost i aceton med den teoretiske mengde oksalsyre. Smp. 171°C (metanol).

EKSEMPEL 4

4-( 3'- dimetylamino- propoksy)- 3- fenylkumarin

C20H21N03 molvekt = 323,38

Man behandler ifolge eksempel 1 10 g (0,042 mol) 3-fenyl-4-hydroksykumarin med 87 g (0,055 mol) 3-dimetylamino-l-klor-propan-hydroklorid og erholder 8,1 g av en gul olje som ikke kan krystalliseres.

Utbytte = 59 % (teoretisk utbytte = 13,6 g)

I.R. (film) V (C = 0) = 1715 cm-<1>

Oksalat

C22H23N07 molvekt = 413,41

som oppnås som angitt i eksempel 3, Smp. 191°C (dimetylform-amid - etanol : 4/6)

EKSEMPEL 5

3- butyl- 4. 5. 7- tri( 2'- morfolino- etoksy)- kumarin C3]H47N3<0>8 molvekt = 589,71

Man behandler ifolge eksempel 1 7,5 g (0,03 mol) 3-butyl-4,5,7-trihydroksykumarin med 17,5 g (0,117 mol) 2-morfolino-1-kloretan. Man får et beige-farget faststoff. Smp. 131°C (etanol).

Vekt = 7,7 g Utbytte = 45 % (teoretisk utbytte 17,7 g) I.R. (KBr) V (C = 0) = 1710 cm-<1>

NMR (CDC13) (ppm) med TMS som referens

7 H ved 0,8 til 1,8 (bred spredning)

20 H ved 2,4 til 3 (multiplett)

18 H ved 3,6 til 4,35 (multiplett)

2 H ved 6,35 til 6,55 (multiplett)

Trioksalat

<C>37<H>53N3°20 molvekt = 859,82

oppnås som angitt i eksempel 3. Smp. 131°C (metanol)

EKSEMPEL 6

3- fenyl- 4-( 2'- morfolino- etoksy)- 7. 8- benzokumarin <C>25H23N04 molvekt = 411,44

8,7 g (0,03 mol) 3-fenyl-4-hydroksy-7,8-benzokumarin behandles ifolge eksempel 1 med 5,83 g (0,039 mol) 2-morfolino-l-kloretan. Man får 10 g av et beige-farget faststoff.

Smp. 140°C (aceton).

Utbytte = 89,4 % (teoretisk utbytte = 12,3 g)

I.R. (KBr) V (C = 0) = 1700 cm-<1>

NMR (DMSOdg) 6 (ppm) med TMS som referens

6 H ved 2,2 til 2,6 (multiplett)

6 H ved 3,4 til 3,95 (multiplett)

11 H ved 7,4 til 8,9 (multiplett)

Hydroklorid

C25H24C1N04 molvekt = 437,91

Basen opploses i den teoretiske mengde vannlosning av HC1, ved kokning, og man avkjoler til romtemperatur og torker.

Smp. 190°C (MeOH)

EKSEMPEL 7

3-( 4'- bromfenyl)- 4-( 2"- morfolino- etoksy)- kumarin C21H20BrN04

Man behandler 5,2 g (0,0164 mol) 3-(4'-bromfenyl-4-hydroksykumarin med 3,2 g (0,0214 mol) 2-morfolino-l-kloretan ifolge eksempel 1. Etter fordampning av metylisobutylketonet gjenopploses det faste materialet i 200 ml av en 5 % losning av natriumhydrogenkarbonat ved kokning. Man filtrerer og omkrystalliserer. Smp. 151°C.

Vekt: 3,2 g

Utbytte = 45 % (teoretisk utbytte = 7,1 g)

(MIBK) I.R. (KBr) V (C = 0) =1700 cm-<1>

NMR (CDC13) 6 (ppm) med TMS som referens

6 H ved 2,25 til 2,75 (multiplett)

6 H ved 3,5 til 4 (multiplett)

8 H ved 7,25 til 8,15 (multiplett)

Hydroklorid

C21<H>2]BrClN<0>4 molvekt = 466,77

Man opploser basen i kloroform. Man tilsetter ved 0°C en alkohol16sning av HC1 til pH = 1. Man fordamper løsnings-middelet under vakuum og omkrystalliserer. Smp. 178-180°C (metanol).

EKSEMPEL 8

4-( 21- pyrrolidino- etoksy)- 3- fenylkumarin

C21H21N03 molvekt = 335,39

Ifolge eksempel 1 omsetter man 10 g (0,042 mol) 3-fenyl-4-hydroksy-kumarin og 9,3 g (0,055 mol) 2-pyrrolidino-l-kloretan. Etter fordampning av metylisobutylketonet gjenopptas den tilbakeblivende pasta varmt i 150 ml 5 % losning av natriumhydrogenkarbonat, man kjoler og ekstraherer med kloroform. Man torker på Na2S0^ og avdamper kloroformen under vakuum. Man får en brun olje.

Vekt = 6,5 g

Utbytte = 46 % (teoretisk utbytte = 14,1 g)

I.R. (film) V (C =0) = 1710 cm"<1>

Maleat

C25H25N07 molvekt = 451,46 Smp. = 125-130°C (metanol)

NMR (DMSOdg) 6 (ppm) med TMS som referens

4 H ved 1,65 til 2 (spredning)

6 H ved 2,9 til 3,5 (multiplett)

2 H ved 3,7 til 4 (spredning)

2 H ved 6,05 (singlett)

11 H ved 7,1 til 8,2 (multiplett)

EKSEMPEL 9

3- metyl- 4-( 2'- morfolino- etoksy)- kumarin

C16H19N04 molvekt = 289,32

Man opploser 8,8 g (0,05 mol) 3-metyl-4-hydroksykumarin i

200 ml metylisobutylketon av 80°C, man tilsetter ved denne temperatur 8,3 g (0,06 mol) vannfritt kaliumkarbonat og 0. 5 g kaliumjodid. Det hele får stå i 1 h ved 80°C under roring. Man tilsetter i lopet av 1 h en losning av 9,8 g (0,065 mol) 2-morfolino-l-kloretan i 50 ml metylisobutylketon. Det hele holdes deretter i 8 h under tilbalelop. Man filtrerer varmt og inndamper under vakuum. Den oppnådde oljen gjenopptas varmt i 200 ml 5 % natriumhydrogenkarbonat-losning, hvoretter man kjoler og ekstraherer med 3x100 ml eter. Man torker på NaS04 og fordamper deretter eteren under vakuum. Man oppnår en brun olje som man ikke kan krystallisere.

Vekt = 10 g

Utbytte = 67 % (teoretisk utbytte = 14,9 g)

1. R. (film) V (C = 0) = 1710 cm-1

Oksalat

<C>1<8H>21N08 molvekt = 379,36

Oppnås som angitt i eksempel 3. Smp 164-167 C (metanol)

NMR (DMSOdg) 6 (ppm) med TMS som referens

3 H ved 2,1 (singlett)

6 H ved 2,65 til 3,2 (multiplett)

4 H ved 3,55 til 3,7 (multiplett)

2 H ved 4,4 (triplett)

4 H ved 7,3 til 8,1 (spredning)

2 H ved 10,2 til 10,4 (spredning)

EKSEMPEL 10

3-( 3' T 4'- diklorfenyl)- 4-( 2"- morfolino- etoksy)- kumarin C15HigCl2N04 molvekt = 420,28

Fremstillingen skjer ved å gå ut fra folgende mellomprodukter.

a) 3-( 3 ' . 4 '- diklorfenyl)- 4- hydroksykumarin

C15H8C12N04 molvekt = 307,12

I et reaksjonskar på 1 liter anbringes 33,8 g (0,21 mol) 4-hydroksykumarin, 140 ml aceton, 40 g natriumacetat og 6,6 g kopper(I)klorid. Man bringer blandingen til en temperatur under 5°C. Man tilsetter deretter dråpevis en lbsning av diazoniumklorid av 3,4-dikloranilin, fremstilt av 32,4 g (0,02 mol) 3,4-dikloranilin, 80 ml konsentrert salt-

syre, 120 ml vann og 20 g (0,33 mol) natriumnitrit. Det inntreffer en svak nitrogengassutvikling. Man lar det hele stå i 1 h ved en temperatur mellom -8°C og -5°C og oppvarmer deretter i 1 h ved 50°C. Man fordamper så acetonet under vakuum. pH innstilles på 1. Den oppnådde kastanjebrune fellingen gjenopploses varmt i 2 liter 5 % natriumhydrogen-karbonatlosning, man filtrerer og surgjor filtratet med HCl. Man torker, vasker med vann, torker og omkrystalliserer i en blanding av etanol og vann (70-30). Man oppnår et kastanje-brunt produkt.

Vekt: 9,8 g

Utbytte = 16 % (teoretisk utbytte = 61,4)

Smp = 26°C

I.R. (KBr) ><>> (C = 0) = 1670 cm<-1>

b) 3-( 3'. 4'- diklorfenyl)- 4-( 2"- morfolino- etoksy)- kumarin C21<H>19C12N04 molvekt = 420,28

Man omsetter ifolge eksempel 9 9 g (0,03 mol) 3-(3',4-diklorfenyl)-4-hydroksykumarin og 6 g (0,04 mol) 2-morfolino-l-kloretan. Man oppnår 10 g av en gul olje som ikke lar seg krystallisere .

Utbytte = 79 % (teoretisk utbytte = 12,6 g)

I.R. (film)y (C = 0) = 1710 cm<-1>

Maleat

C25H23C12N08 molvekt 536,37

Oppnås som angitt i eksempel 2. Smp. = 157-159°C (etanol)

NMR (EMSOdg) 6 (ppm) med TMS som referens

6 H ved 2,8 til 3,4 (multiplett)

6 H ved 3,6 til 4,2 (multiplett)

2 H ved 6,2 (singlett)

7 H ved 7,3 til 8,2 (multiplett)

2 H ved 11,7 til 12,8 (spredning med topp ved 12,25)

EKSEMPEL 11

3_( 4'- fluorfenyl)- 41-( 2"- morfolino- etoksy)- kumarin C21H20FN04 molvekt = 369,38

6 g (0,023 mol) 3-(4'-fluorfenyl)-4-hydroksykumarin behandles ifolge eksempel 8 med 4,55 g (0,030 mol) 2-morfolino-l-kloretan. Etter fordampning av kloroformen omkrystalliseres resten i etanol. Smp. = 108°C (etanol)

Vekt = 4 g

Utbytte = 47 % (teoretisk utbytte 8,5 g)

I.R. (KBr) y (C = 0) = 1710 cm-<1>

NMR (CDC13) 6 (ppm) med TMS som referens

6 H ved 2,2 til 2,65 (multiplett)

6 H ved 3,5 til 3,9 (multiplett)

8 H ved 7 til 8,1 (multiplett)

Maleat

<C>25<H>24FN08 molvekt 485,45

Oppnådd som angitt i eksempel 2. Smp. = 166-168°C (metanol)

NMR (DMSOdg.) 6 (ppm) med TMS som referens

6 H ved 2,75 til 3,4 (multiplett)

6 H ved 3,55 til 4,2 (multiplett)

2 H ved 6,2 (singlett)

8 H ved 7,2 til 8,25 (multiplett)

2 H ved 11 til 13,2 (bred spredning)

EKSEMPEL 12

6- metyl- 4-( 2'- morfolino- etoksy)- 3- fenylkumarin <C>22<H>23<N>°4 <m>olvekt = 365,41

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 8 ved å gå ut fra 19,4 g (0,077 mol) 6-metyl-4-hydroksy-3-fenylkumarin og 16,1 g (0,1 mol) 2-morfolino-l-kloretan. Smp. 96°C.

Vekt = 21,7 g

Utbytte = 77 % (teoretisk utbytte 28,2 g)

I.R. (KBr) \) (C = 0) = 1710 cm"<1>

NMR (CC14) 6 (ppm) med TMS >som referens

9 H ved 2,15 til 2,6 (multiplett)

6 H ved 3,35 til 3,8 (multiplett)

8 H ved 7,1 til 7,75 (multiplett)

Maleat

C„,H„„N0o molvekt = 481,41

2o 27 o '

Dette oppnås som angitt i eksempel 2. Smp. = 157-159 C

(metanol)

NMR (DMS0d&) 6 (ppm) med TMS som referens 3 H ved 2,45 (singlett)

6 H ved 2,75 til 3,35 (multiplett)

6 H ved 3,55 til 4,1 (multiplett)

2 H ved 6,2 (singlett)

8 H ved 7,4 til 7,9 (multiplett)

2 H ved 11,4 til 13,8 (bred spredning)

EKSEMPEL 13

4-( 2 ' - morfolino- etoksy) - 3- fenylcykloheptanoT l- 2- b~] pyran( 2H) - 2-on

<C>22H27N04 molvekt = 369,49

Trinn A

4- hydroksy- 3- fenylcykloheptanoT1- 2- blpyran( 2H)- 2- on <C>16<H>16°3 molvekt = 256,3

Denne forbindelse fremstilles ved termisk kondensasjon mellom cykloheptanonet og etylfenylmalonatet i nærvær av difenyleter. Smp. = 146°C.

Utbytte = 50 %

I.R. (KBr) i> (C = 0) = 1680 cm<-1>

Trinn B

4-( 21- morfolinoetoksy)- 3- fenylcykloheptanoTl- 2- b] pyran( 2H)-2- on

<C>22<H>27<N0>4

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 9 ved å gå ut fra 12 g (0,047 mol) 4-hydroksy-3-fenylcykloheptano[1-2-b] pyran(2H)-2-on. Produktet er en klar olje som ikke kan krystalliseres.

Surt oksalat

<C>24<H>29°8N molvekt = 459,51

Dette oppnås som angitt i eksempel 3. Smp. 165-166°C

EKSEMPEL 14

4-( 2'- morfolinoetoksy) - 3- f eny 1- 5 . 6, 7 , 8- tetrahydrokumarin <C>21<H>25<N>°4 <m>olvekt = 355,42

Fremstillingen skjer ut fra folgende mellomprodukter:

Trinn A

4- hydroksy- 3- fenyl- 5. 6. 7. 8- tetrahydrokumarin <C>15H14°3 molvekt = 242,2

29,4 g (0,3 mol) cykloheksanon, 70,9 g (0,3 mol) dietylfenylmalonat og 120 g difenyleter varmes suksessivt til 225°C. Det hele holdes deretter i 10 h ved en temperatur mellom 225 og 260°C med fradestillering av den dannede etylalkoholen. Man kjoler deretter og sper så med 100 ml diisopropyleter. Man filtrerer det oppnådde faste materialet og omkrystalliserer dette i etanol. Smp. = 168°C

Vekt = 39,5 g

Utbytte = 54,2 % (teoretisk utbytte = 72,7 g)

I.R. (KBr) (C = 0) 1680 cm"<1>

Trinn B

4-( 2'- morfolinoetoksy)- 3- fenyl- 5, 6. 7, 8- tetrahydrokumarin <C>21<H>25N°4 molvekt = 355,42

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 9 ved å gå ut fra 14,5 g (0,06 mol) 3-fenyl-4-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrokumarin og 11,7 g (0,078 mol) 2-morfolino-l-kloretan.

Smp = 115°C (etanol).

Vekt = 15,1 g

(Utbytte = 71 % (teoretisk utbytte = 21,3 g)

NMR (CDC13) 6 (ppm) med TMS som referens

4 H ved 1,65 til 2,1 (spredning)

10 H ved 2,2 til 2,8 (multiplett)

6 H ved 3,45 til 3,8 (multiplett)

5 H ved 7,25 til 7,6 (spredning)

Oksalat

C23H27N08 molvekt = 445,46

Dette oppnås som angitt i eksempel 3. Smp. = 179-181°C

(metanol)

EKSEMPEL 15

3-( 3'- klorfenyl)- 41-( 2"- morfolino- etoksy)- kumarin <C>21<H>20C1N04 molvekt = 385,84

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 8 ved å gå ut fra 6 g (0,024 mol) 3-(3<1->klorfeny1)-4-hydroksykumarin og 4,8 g (0,032 mol) 2-morfolino-l-kloretan. Man oppnår 7 g av en olje som ikke kan krystalliseres.

Utbytte = 75 % (teoretisk utbytte = 9,25 g)

I.R. (film) (C = 0) = 1710 cm<-1>

Maleat

<C>25<H>24C1N08 molvekt = 501,91

Dette oppnås som angitt i eksempel 2 men man arbeider i etanol. Smp. = 143-146°C (etanol).

EKSEMPEL 16

4-( 31- morfolino- propoksy)- 3- fenylkumarin

<C>22H23N°4 molvekt = 365,41

Denne forbindelse oppnås som angitt i eksempel 8 ved å gå ut fra 14,3 g (0 06 mol) 4-hydroksy-3-fenylkumarin og 15,6 g (0,078 mol) 3-morfolino-l-klorpropankldrhydrat. Man isolerer 15,6 g av et svart materiale. Smp. = 82°C (isopropanol).

Utbytte = 71 % (teoretisk utbytte = 21,9 g)

NMR (CDCl3) 6 (ppm) med TMS som referens

2 H ved 1,55 til 2 (spredning)

6Hved 2,1 til 2,45 (multiplett)

6 H ved 3,45 til 3,85 (multiplett)

9 H ved 7,1 til 7,95 (multiplett)

Hydroklorid

C „H„.C1N0. molvekt = 401,88

22 24 4 '

Dette oppnås som angitt i eksempel 13, Smp. = 173-177 C

(metanol)

EKSEMPEL 17

4- T ( 11 - metylpiperidin- 21 - ypmetoksy] - 3- f enylkumarin <C>2<2H>23N03 molvekt = 349,41

Denne fremstilles ifolge eksempel 8 ved å gå ut fra 23,8 g (0,1 mol) 4-hydroksy-3-fenylkumarin og 19,2 g (0,13 mol) 2-klormetyl-l-metylpiperidin. Man oppnår 19,4 g av et svart fast stoff. Smp. = 108°C (diisopropyleter).

Utbytte = 55,5 % (teoretisk utbytte = 34,9 g)

I.R. (KBr)V(C =0) = 1710 cm-<1>)

EKSEMPEL 18

4-( 3'- morfolino- 21- metylpropoksy)- 3- f enylcykloheptanol" 1. 2- bl pyran-( 2H)- 2- on

<C>24<H>31°4<N> molvekt = 398,51

Denne fremstilles ifolge eksempel 13 ved å gå ut fra 12 g (0,047 mol) 4-hydroksy-3-fenyl-cykloheptano[1,2-b]pyran(2H)-2-on og 10,7 g (0,061 mol) 3-morfolino-2-metyl-l-klorpropan. Produktet er en klar olje som ikke kan krystalliseres.

Surt oksalat

C26H330gN molvekt = 487,56

Fremstilles ifolge eksempel 3, hvorved man isolerer et svart fast materiale. Smp. = 171-173°C.

EKSEMPEL 19

4-( 3'- morfolino- 2'- metylpropoksy)- 3- fenylkumarin C23<H>25N°4 molvekt = 379,44

Fremstilles ifolge eksempel 8 ved å gå ut fra 14,3 g (0,06 mol) 4-hydroksy-3-fenylkumarin og 16,7 g (0,078 mol) 3-morfolino-2-metyl-l-klorpropanhydroklorid. Etter omkrystallisering i etanol oppnår man 18,8 g. Smp. = 113°C.

Utbytte = 82,5 % (teoretisk utbytte = 22,8 g)

I.R. (KBr) (C = 0) = 1705 cm-<1>

NMR (CDC13) (ppm) med TMS som referens

3 H ved 0,85 til 1,05 (dublett)

7 H ved 2 til 2,45 (multiplett)

6 H v ed 3,5 til 3,8 (multiplett)

9 H ved 7,15 til 8,15 (multiplett)

Hydroklorid

C23H26C1N04 molvekt = 415,91

Smp. = 186-189°C (isopropanol)

EKSEMPEL 20

7-m etoksy- 4-( 2'- morfolino- etoksy)- 3- fenylkuma rin <C>22<H>23N05 molvekt = 381,41

Denne fremstilles ifolge eksempel 8 ved å gå ut fra 24,2 g (0,09 mol) 3-fenyl-4-hydroksy-7-metoksykumarin og 17,5 g (0,117 mol) 2-morfolino-l-kloretan. Etter omkrystallisering i en blanding av diisopropyleter og etylacetat (70-30) får man 24,3 g av et hvitt fast materiale. Smp. 95-96°C.

Utbytte = 70,8 % (teoretisk utbytte 34,3 g)

I.R. (KBr) Y (C =0) = 1710 cm-<1>

RMN (CDCl^) (ppm) med TMS som referens

6 H ved 2,2 til 2,7 (multiplett)

9 H ved 3,45 til 4 (multiplett)

8 H ved 6,75 til 8,05 (multiplett)

Hydroklorid

C22H24C1N04 molvekt = 417,88

Dette oppnås som angitt i eksempel 13 men med anvendelse av metanol som losningsmiddel. Smp. = 192 - 194°C (metanol)

EKSEMPEL 21

8- metoksy-( 2'- morfolino- etoksy)- 3- fenylkumarin <C>22<H>23N05 molvekt = 381,41

Denne fremstilles ifolge eksempel 8 ved å gå ut fra 45,6 g (6,-17 mol) 3-fenyl-4-hydroksy-8-metoksykumarin og 30,5 g (0,24 mol) 2-morfolino-l-kloretan. Etter omkrystallisering i isopropanol isoleres 48 g, smp. = 90 - 91°C.

Utbytte = 74 % (teoretisk utbytte 65,0 g)

I.R. (KBr) (C = 0) = 1710 cm"<1>

NMR (CDCl^) (ppm) med TMS som referens

6 H ved 2,25 til 2,75 (multiplett)

9 H ved 3,5 til 4,15 (multiplett)

8 H ved 7 til 8 (multiplett)

Hydroklorid

<C>22<H>24C1N05 molvekt = 417,88

Dette oppnås som angitt i eksempel 13. Smp. = 186-189°C (metanol) .

Maleat

C^,Ho„N0. molvekt = 497,88

Dette oppnås som angitt i eksempel 2. Smp. = 126 - 130°C

(metanol)

NMR (DVlSOdg) 6 (ppm) med TMS som referens

6 H ved 2,65 til 3,35 (spredning)

9 H ved 3,45 til 4,2 (spredning)

2 H ved 6,2 (singlett)

8 H ved 7,2 til 7,7 (spredning)

2 H ved 9,8 til 11,6 (bred spredning)

EKSEMPEL 22

4_( 2'- morfolino- etoksy)- 3- fenyl- 6- metoksykumarin C0„H„0NOC molvekt = 381,41

22 23 o '

Denne forbindelse oppnås ifolge eksempel 8 ved å gå ut fra 12,1 g (0,045 mol) 6-metoksy-3-feny1-4-hydroksykumarin og 10,9 g (0,057 mol) 2-morfolino-l-kloretan. Etter omkrystallisering i isopropanol oppnår man 11,3 g av et beige-farget fast materiale. Smp. = 118°C.

Utbytte = 67,5 % (teoretisk utbytte = 16,7 g)

I.R. (KBr) v (C = 0) = 1690 cm-<1>

NMR (CDCl^) (ppm) med TMS som referens

6 H ved 2,25 til 2,75 (multiplett)

9 H ved 3,45 til 4 (multiplett)

8 H ved 7,1 til 7,65 (multiplett)

Oksalat

C24H25N09 molvekt = 471,45

Dette fremstilles som angitt i eksempel 3. Smp. = 18 3 - 184°C

(metanol - vann: 90 - 10)

EKSEMPEL 23

4. 5- bis-( 21- morfolino- etoksy)- 3- fenylkumarin <C>27H32<N>2°6 molvekt = 480,55

a] Isolering av 4. 5- dihydroksy- 3- fenylkumarin

Man kondenserer ved 235°C i 2,5 h 165 g (1,5 mol) resorcin og 354 g (1,5 mol) etylfenylmalonat i 600 g difenyleter. Etter avkjoling til 70°C og fortynning med diisopropyleter får man 296 g av et produkt som smelter ved 256-265°C. Man omkrystalliserer dette i 8 liter dioksan og lar det stå i 78 h ved romtemperatur. Man torker uten og med varme.

Smp. 264 - 266°C

Vekt = 201,5 g

Utbytte = 52,8 % (teoretisk utbytte = 381 g)

NMR (DMSOdg) 6 (ppm) med TMS som referens

2 H ved 6,65 til 7,05 (multiplett)

6 H ved 7,2 til 7,7 (spredning)

2 H ved 9,4 til 9,8 (spredning med topp ved 9,6)

Den isomere 4,7-dihydroksy-3-fenylkumarin kan også dannes under reaksjonen og man har utfort CCM for de oppnådde produkter:

Silikagelplate GF 254

belegg 100

Elueringsmiddel: metyletylketon

Produktet danner bare en med fravær av for Rf tilsvarende 4,7-dihydroksyisomeren (den siste er fremstilt på lignende måte ved demetylering av 7-metoksy-4-hydroksy-3-fenylkumarin). I moderlesningene fra omkrystalliseringen er det påvist nærvær av 4,7-dihydroksy-3-fenylkumarin.

b) 4, 5- bis( 2'- morfolino- etoksy)- 3- fenylkumarin <C>27<H>32<N>2°6 <m>olvekt = 480,55

Denne fremstilles som angitt i eksempelet ved å gå ut fra

508 g (2 mol) 3-fenyl-4,5-dihydroksykumarin og 780 g (5,2 mol) 2-morfolino-l-kloretan. Etter omkrystallisering i etanol oppnår man 568,5 g av et svart fast materiale. Smp. = 117°C

Utbytte = 59,4 % (teoretisk utbytte = 960 g)

I.R. (KBr) (C = 0) = 1710 cm-<1>

NMR (CDC13) (ppm) med TMS som referens

12 H ved 1,95 til 3 (multiplett)

12 H ved 3,3 til 4,35 (multiplett)

8 H ved 6,65 til 7,6 (spredning)

Maleat

C,cH.^N.O, . molvekt = 712,69

JD 4<J 2 14 '

Smp. = 118 - 123°C (etanol)

EKSEMPEL 24

4, 5- bi3( 3'- morfolino- propoksy)- 3- fenylkumarin C29H36<N>2°6 molvekt = 508,60

Denne forbindelse oppnås ifolge eksempel 8 ved å gå ut fra

9,77 g (0,034 mol) 4,5-dihydroksy-3-fenylkumarin og 20 g (0,1 mol) 3-morfolino-l-klorpropanhydroklorid. Etter omkrystallisering i isopropanol oppnår man 9,3 g av et svart fast materiale, smp = 90°C.

Utbytte = 48,5 % (teoretisk utbytte = 19,2 g)

I.R. (KBr) V (C = 0) = 1810 cm-<1>

NMR (CDC13) 6 (ppm) med TMS som referens

16 H ved 1,35 til 2,8 (spredning)

12 H ved 3,3 til 4,35 (spredning)

8 H ved 6,6 til 7,7 (spredning)

Dioksalat

C33H40<N>2°14 molvekt = 688,67

Smp. = 191-193°C (metanol)

EKSEMPEL 25

4, 8- bis( 2'- morfolino- etoksy)- 3- fenylkumarin

C„„HooN„0c molvekt = 480,55

27 32 2 d '

Trinn A

4, 8- dihydroksy- 3- fenylkumarin

<C>15<H>10°4 molvekt = 254,23

Man holder under tilbakelop i 1 b. 37,6 g (0,14 mol) 8-metoksy-4-hydroksy-3-fenylkumarin i en blanding av: 750 ml 62 % bromhydrogensyre, 375 ml iseddik, 375 ml eddiksyreanhydrid. Man heller det hele på 5,3 kg is og man torker med og uten varme. Man får 25,3 g av et fast materiale som man omkrystalliserer i en blanding av dioksan og diisopropyleter (50-50) Smp. = 220°C.

Vekt = 13 g

Utbytte = 38,1 % (teoretisk utbytte = 34,2 g)

NMR (DMSOdg) 6 (ppm) med TMS som referens

8 H ved 7,1 til 7,65 (spredning)

2 H ved 9,6 til 10,8 (bred spredning)

Trinn B

4, 8- bis( 2'- morfolino- etoksy)- 3- fenylkumarin

<C>27<H>32N2°2 molvekt = 480,55

Denne oppnås ifolge eksempel 8 ved å gå ut fra 10,2 g (0,04 mol) 4,8-dihydroksy-3-fenylkumarin og 18,6 (0,104 mol) 2-morfolino-l-kloretan. Etter omkrystallisering i etanol isoleres et svart fast materiale. Smp. 103°C.

Vekt = 7,9 g

Utbytte = 41,2 % (teoretisk verdi = 19,2 g)

I.R. (KBr) y (C = 0) = 1705 cm-<1>

NMR (CDClj) 6 (ppm) med TMS som referens

12 H ved 2,1 til 3,3 (multiplett)

12 H ved 3,45 til 4,5 (multiplett)

8 H ved 7 til 7,8 (spredning)

Dioksalat

C_nH-,No0. molvekt = 660,62

jl JD Z 4 '

Smp. = 122 - 124°C (metanol)

EKSEMPEL 26

4. 6- bis( 2'- morfolino- etoksy)- 3- fenylkumarin

C27H32N2°6 molvekt = 480,55

Trinn A

4. 6- dihydroksy- 3- fenylkumarin

C15H10°4 molvekt = 254,23

Denne fremstilles som i eksempel 27, trinn A, ved å gå ut fra 37,6 (0,14 mol) 6-metoksy-4-hydroksy-3-fenylkumarin, 375 ml iseddik, 750 ml 62 % hydrogenbromid og 375 ml eddiksyreanhydrid.

Smp. = 261-263°C (dioksan-diisopropyleter: 50-50)

Vekt = 12,2 g

Utbytte = 33,7 % (teoretisk utbytte = 35,6 g)

NMR (DMSOdg) (ppm) med TMS som referens

8 H ved 7 til 7,6 (spredning)

2 H ved 9,2 til 10,4 (bred spredning)

Trinn B

4. 6- bis( 2'- morfolino- etoksy)- 3- fenylkumarin

C„„HooN„0, molvekt = 480,55

2/ j2 z b '

10,2 g (0,04 mol) 4,6-dihydroksy-3-fenylkumarin behandles som angitt i eksempel 8 med 15,6 g (0,104 mol) 2-morfolino-l-klor-propan. Etter fordampning av kloroformen isoleres 17 g av en olje som man ikke kan få til å krystallisere.

Utbytte = 88 % (teoretisk utbytte = 19,2 g)

I.R. (film) (C = 0) = 1710 cm-1

Dihy droklorid

<C>27H34C12N2°6 molvekt = 553,47

Smp. = 159 - 162°C (etanol)

EKSEMPEL 27

4- T3-( 4"- metylpiperazin- l"- yl) propoksy]- 3- fenylkumarin <C>23H26N2°3 molvekt = 376,44

Denne fremstilles ifolge eksempel 8 ved å behandle 11,9 g (0,05 mol) N-metyl,N'(y-klorpropyl)piperazin. Etter fordampning av kloroformen får man 13,8 g av en olje som ikke kan krystalliseres.

Utbytte = 88 % (teoretisk utbytte = 18,6 g)

I.R. (film) 'v<>> (C = 0) =1710 cm"<1>

Dihy droklorid

<C>23H28C12N2°3 molvekt = 451,38

Smp. = 116 - 126°C (metanol)

EKSEMPEL 28

4. 7- bis( 21- morfolino- etoksy)- 3- fenylkumarin

C27H32N2<0>6 molvekt = 480,55

10,2 g (0,04 mol) 4,7-dihydroksy-3-fenylkumarin (fremstilt ved demetylering av 7-metoksy-4-hydroksy-3-fenylkumarin ifolge eksempel 25, trinn A) behandles ifolge eksempel 8 med 15,6 g (0,104 mol) 2-morfolino-l-kloretan. Etter fordampning av

kloroformen får man en olje som ikke kan krystalliseres.

Vekt = 15 g

Utbytte = 78 % (teoretisk utbytte = 19,2 g)

I.R. (film) V (C =0) = 1710 cm-<1>

NMR (CDC13) 6 (ppm) med TMS som referens

12 H ved 2,15 tii 3 (multiplett)

12 H ved 3,2 til 4,4 (multiplett)

2 H ved 6,7 til 7 (spredning)

6 H ved 7,2 til 8 (spredning)

Dioksalat

<C>31<H>36N2°14 <m>olvekt = 660,62

Smp. = 169 - 170°C (metanol)

EKSEMPEL 29

4-( 3'- isopropylamino- 2'- hydroksypropoksy)- 3- fenylkumarin <C>21<H>23N04 molvekt = 35 3,40

Trinn A

4- f( 2'. 3')- epoksy- propoksy]- 3- fenylkumarin <C>1<8H>14N04 molvekt = 294,29

Man holder 31 g (0,13 mol) 3-feny1-4-hydroksykumarin, 21,5 g (0,156 mol) tort kaliumkarbonat og 18,1 g (0,195 mol) epi-klorhydrin i 140 ml metylisobutylketon under tilbakelop i 14 h. Man filtrerer varmt og inndamper filtratet under vakuum. Den tilbakeblivende pasta (22 g) omkrystalliseres i metanol, og man får 12,2 g av et svart fast materiale.

Smp. = 134°C.

Utbytte = 31,8 % (teoretisk utbytte = 38,3 g)

I.R. (KBr)V(C =0) = 1710 cm"1

NMR (CDC13) 6 (ppm) med TMS som referens

5 H ved 1,85 til 3,65 (spredning)

9 H ved 6,75 til 7,65 (spredning)

Trinn B

4-( 3'- isopropylamino- 21- hydroksy- propoksy)- 3- fenylkumarin <C>21<H>23N04 molvekt = 35 3,40

11,8 g (0,04 mol) 4-(epoksy-(2',3')-propoksy)-3-fenylkumarin opploses i 170 ml isopropanol. Deretter tilsettes ved

omgivelsestemperatur 9,4 g (0,16 mol) isopropylamin. Det hele holdes deretter i 3 h ved tilbakeldp. Man fordamper løsnings-middelet og overskuddet av amin under vakuum og får 11,5 g av en olje som ikke kan krystalliseres.

Utbytte = 81,7 % (teoretisk utbytte = 14,1 g)

I.R. (film) V (C = 0) = 1705 cm-<1>

y(0H) = 3360 cm<-1>

Hydroklorid

C„,H-.C1N0. molvekt = 389,87

21 24 4 '

Smp. = 191 - 194 C (metanol - eter: 50-50)

NMR (DMSOdg) 6 (ppm) med TMS som referens

6 H ved 1,25 (dublett J = 7 eps)

6 H ved 2,75 til 4,2 (spredning)

1 H ved 5,7 til 6 (spredning med topp ved 5,85)

9 H ved 7,3 til 8,35 (spredning)

2 H ved 8,5 til 9,8 (bred spredning)

EKSEMPEL 30

4-( 2'- morfolino- etoksy)- 5- hydroksy- 3- fenylkumarin <C>21<H>21<N0>5

76,3 g (0,3 mol)4,5-dihydroksy-3-fenylkumarin (eksempel 23a), 25,2 (0,3 mol) natriumhydrogenkarbonat, 3 g kaliumjodid og

800 ml metylisobutylketon holdes i 1 h ved 80°C. Deretter avkjoler man til 60°C og tilsetter dråpevis 48,4 g (0,324 mol) 2-morfolino-l-kloretan, hvoretter man holder det hele i 8 h ved 100°C. Man lar det hele deretter stå ved romtemperatur natten over og filtrerer deretter. Den oppnådde felling gjenopptas i 1 liter kloroform. Man filtrerer det lette uloselige materialet og fordamper kloroformen under vakuum. Den oppnådde rest omkrystalliseres i 700 ml metylisobutylketon. Man isolerer 50 g av et svart produkt. Smp. = 206°C.

Utbytte = 44,5 % (teoretisk utbytte = 110,2 g)

NMR (CDCl-j) (ppm) med TMS som referens

6 H ved 2,4 til 3 (multiplett)

4 H ved 3,6 til 3,9 (multiplett)

2 H ved 4,35 (triplett)

8 H ved 6,75 til 10,8 (spredning med topp ved 10,6)

4,5-bis(2'-morfolino-etoksy)-3-fenylkumarin (eksempel 23)

kan også dannes under reaksjonen, og CCM. for det oppnådde produkt er blitt utfort:

silikagelplate GF 254

belegg 100

elueringsmiddel:etylacetat: 5 deler

metyletylketon: 3 deler

maursyre: 1 del

vann: 1 del

Hydroklorid

C21H22C1N03 molvekt = 408,86

Smp. = 178 - 180°C (metanol)

EKSEMPEL 31

5- metoksy- 4-( 2'- morfolino- etoksy)- 3- feny lkumarin <C>22<H>23N05 molvekt = 381,41

18,4 g (0,05 mol) 4-(2'-morfolino-etoksy)-5-hydroksy-3-fenylkumarin (eksempel 30), 9,7 g (0,07 mol) kaliumkarbonat,

0. 5 g kaliumjodid og 250 ml metylisobutylketon holdes ved 80°C i 1 h. Temperaturen bringes deretter til 60°C og man tilsetter dråpevis på 20 min 7,6 g (0,06 mol) ny-destillert dimetylsulfat. Man holder det hele i 8 h ved tilbakelop. Etter kjolning filtrerer man. Filtratet inndampes under vakuum og man erholder etter vasking med natriumhydrogenkarbonat og med vann samt ekstrahering av kloroformen og etter inndampning 4,8 g av en olje som ikke kan krystalliseres.

Utbytte = 25,2 % (teoretisk utbytte = 19,1 g)

1. R. (film) V (C = 0) = 1710 cm"<1>

Oksalat

C-.H^NO» molvekt = 471,45

24 25 9 '

Smp. = 181 - 185 C (metanol)

NMR (DMSOd^) 6 (ppm) med TMS som referens

15 H ved 2,8 til 4,7 (spredning)

2 H ved 5,9 til 6,1 (spredning med topp ved 6)

8 H ved 7 til 7,8 (spredning)

EKSEMPEL 32

4-( 3'- morfolino- 2'- hydroksy- propoksy)- 3- fenylkumarin C22<H>23N05 molvekt = 381,41

Denne forbindelse fremstilles som i eksempel 29, trinn B,

ved å gå ut fra 17,6 g (0,06 mol) 4-(231-epoksy-propoksy)-3-fenylkumarin (eksempel 29, trinn A) og 22 g (0,25 mol) morfolin. Etter inndampning får man 18 g av en olje som ikke kan krystalliseres.

Utbytte = 79 % (troretisk utbytte = 22,8 g)

I.R. (film) \) (C = 0) = 1710 cm"<1>

Hydroklorid

C22H24C1N05 molvekt = 417,88

Smp. = 209 - 211°C (metanol - vann)

EKSEMPEL 33 4-( 21- morfolino- etoksy)- 7- hydroksy- 3- fenylkumarin

Man behandler 30,5 g (0,12 mol) 3-fenyl-4,7-dihydroksykumarin med 19,5 g (0,13 mol) 2-morfolino-l-kloretan som angitt i eksempel 30. Man får 34 g av en olje som ikke kan krystalliseres.

Utbytte = 77,6 % (teoretisk utbytte = 44,7 g)

I.R. (film) V (C = 0) = 1710 cm-<1>

Hydroklorid

C21H22C1N05 molvekt = 403,86

Smp = 206 - 236°C (metanol - vann)

. NMR (DMS0d6) 6 (ppm) med TMS som referens

12 H ved 2,8 til 4,4 (spredning)

8 H ved 6,75 til 8 (spredning)

2 H ved 10,4 til 11,4 (bred spredning) EKSEMPEL 34 8-metoksy-4-(2'-morfolino-etoksy)-3-fenylkumarin

Man behandler 45,6 g (o,17 mol) 8-metoksy-4-hydroksy-3-feny1-kumarin med 30,5 g (0,20 mol) 2-morfolino-l-kloretan som i eksempel 8. Etter fordampning av kloroformen og omkrystallisering i isopropanol får man 48 g av et beige-farget fast materiale.

Smp = 90 - 91°C

Utbytte = 76 % (teoretisk utbytte = 63 g)

NMR (CDC13) 5 (ppm)

6 H ved 2,25 til 2,75 (multiplett)

6 H ved 3,5 til 3,95 (multiplett)

3 H ved 4,05 (singlett)

8 H ved 7,05 til 7,7 (spredning)

Maleat

<C>26<H>27N°9 molvekt = 497,49

Smp. = 126 - 130°C (etanol)

Analyse

Hydroklorid

C22H24C1N°5 molvekt = 417,88

Smp. = 186 - 189°C (metanol)

Analyse

EKSEMPEL 35 8- hydroksy- 4-( 2'- morfolino- etoksy)- 3- fenylkumarin

Denne forbindelse fremstilles som i eksempel 30 ved å gå ut fra 45,9 g (0,18 mol) 3-feny1-4,8-dihydroksykumarin og 31,5 g (0,21 mol) 2-morfolino-l-kloretan. Etter omkrystallisering i etan får man 39,8 g av et svart produkt, smp. = 190 - 191°C.

Utbytte = 60,2 % (teoretisk utbytte = 66 g)

I.R. (KBr) V (C = 0) = 1705 cm"<1>

NMR (CDC13) 6 (ppm) med TMS som referens

6 H ved 2,45 til 2,90 (multiplett)

6 H ved 3,65 til 4,05 (multiplett)

1 H ved 6,4 til 7 (bred spredning)

8 H ved 7,2 til 7,7 (spredning)

Hydroklorid. monohydrat

C21H22C1N05' H2° molvekt 421,87

Smp. = 200 - 208°C (metanol - vann: 5-1)

Analyse

EKSEMPEL 36 4-( 21- morfolino- etoksy)- 3-( 41- metoksyfenyl)- kumarin

Denne forbindelse oppnås som i eksempel 8 ved å gå ut fra 12,1 g (0,045 mol) 3-(4'-metoksyfenyl)-4-hydroksykumarin og 8,7 g (0,058 mol) 2-morfolino-l-kloretan. Etter omkrystallisering i etanol får man 14,7 g av et beige-farget produkt, smp. = 104°C.

Utbytte =82,5 % (teoretisk utbytte = 17,1 g)

I.R. (KBr) V (C = 0) = 1705 cm"<1>

NMR (CDCl^) 6 (ppm) med TMS som referens

6 H ved 2,20 til 2,70 (multiplett)

9 H ved 3,40 til 3,95 (multiplett)

8 H ved 6,95 til 8,15 (spredning)

Hydroklorid

ConHo.ClN0c molvekt = 417,88

22 24 b '

Smp. = 167 - 170 C (etanol)

Analyse

EKSEMPEL 37

4-( 3'- piperidino- 2'- hydroksy- propoksy)- 3- fenylkumarin

C_.HOC<N>O.molvekt = 379,44

23 2b 4 '

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 29, trinn B, ved å gå ut fra 11,8 g (0,04 mol) 3-fenyl-4-(2',3'-epoksy-propoksy)-kumarin (eksempel 29, trinn A) og 13,6 g (0,16 mol) piperidin. Etter fordampning av løsningsmiddelet får man 10,5 g av en olje som ikke kan krystalliseres.

Utbytte = 69 % (teoretisk utbytte = 15,2 g)

I.R. (film) \? (C = 0) = 1710 cn<r1>

Hydroklorid

C.-H_CC1N0. molvekt = 415,91

23 2o 4 '

Smp. = 20 2 - 204 C (metanol)

Analyse

EKSEMPEL 38

4-( 3'- pyrrolidino- 2'- hydroksy- propoksy)- 3'- fenylkumarin C22H23N04 molvekt = 365,41

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 29, trinn B, ved å gå ut fra 11,8 g (0,04 mol) 3-fenyl-4-(2',3<1->epoksy-propoksy)-kumarin (eksempel 29, trinn A) og 11,4 g (0,16 mol) pyrrolidin. Man får 9,6 g av en olje som ikke kan krystalliseres .

Utbytte = 65 % (teoretisk utbytte = 14,6 g)

I.R. (film v (C = 0) = 1710 cm"<1>

Hydroklorid

C22H24C1N04 molvekt = 401,88

Smp. = 204 - 207°C (metanol)

Analyse

EKSEMPEL 39

3- feny1- 4-[ 2 1 -( 3" , 4". 5"- trimetoksv- benzoyloksy)- 31- morfolino-propoksyl- kumarin

<C>2<2H>33N09 molvekt = 575,59

Man anbringer 14,2 g (0,034 mol) 4-(3'-morfolino-2'-hydroksy-propoksy)-3-fenylkumarin-hydroklorid (eksempel 32) i 130 ml kloroform som inneholder 3,4 g (0,034 mol) trietylamin. Deretter tilsettes i lopet av 2,5 h en losning av 7,8 3 g

(0,034 mol) (3,4,5-trimetoksy-benzoylklorid i 20 ml kloroform. Man holder det hele deretter i 2 h ved 40-50°C. Man avkjoler, frafiltrerer det uloselige materialet, vasker filtratet med en losning av natriumhydrogenkarbonat og torker på Na2S04>

Man avdamper losningsmiddelet under vakuum og oppnår 14,3 g av en olje som ikke kan krystalliseres.

Utbytte = 73,4 % (teoretisk utbytte = 19,5 g)

I.R. (film V (C = 0) = 1695 og 1725 cm-<1>

Hydroklorid

C32H34C1N09 molvekt = 612,06

Smp. = 185 - 189°C (metanol)

Analyse

EKSEMPEL 40

3- benzyl- 4-( 2'- morfolino- etoksy)- kumarin

<C>22<H>23N°4 molvekt = 365,3

Denne forbindelse fremstilles som angitt i eksempel 8 ved å gå ut fra 13,7 g (0,54 mol) 3-benzyl-4-hydroksykumarin og 10,6 g (0,071 mol) 2-morfolino-l-kloretan. Etter fordampning av kloroformen oppnår man 17 g av en olje som ikke kan krystal-

liseres.

Utbytte = 88,5 % (teoretisk utbytte = 19,2 g) I.R. (film) V (C = 0) = 1715 cnr<1>

NMR (CDCl3) (ppm) med TMS som referens

6 H ved 2,4 til 3,1 (multiplett)

8 H ved 3,55 til 4,5 (multiplett)

9 H ved 6,9 til 8 (spredning)

Oksalat

<C>2<4H>25N08 molvekt = 455,45

Smp. = 93 - 100°C (aceton)

Analyse

EKSEMPEL 41

4-( 2'- morfolino- etoksy)- 3- fenyl- 6- t- butyl- 5. 6. 7. 8- tetrahydrokumarin

C25H33N04 molvekt = 411

Trinn A

4- hydroksy- 3- fenyl- 6- t- butyl- 5. 6, 7 18- tetrahydrokumarin <C>18<H>22°3 molvekt = 298

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 14, trinn A, ved å gå ut fra 30,85 g (0,2 mol) 4-t-butylcykloheksan og 47,3 g (0,2 mol) dietylfenylmalonat. Etter omkrystallisering i etylacetat oppnår man 28,8 g av et svart materiale.

Smp. = 195°C.

Utbytte =48,3 % (teoretisk utbytte = 59,6 g)

I.R. (KBr) V (C = 0) = 1660 cm-<1>

Trinn B

4_( 21- morfolino- etoksy)- 3- fenyl- 6- f enyl- 6- t- butyl- 5, 6, 7, 8-tetrahydrokumarin

C25H33N°4 molvekt = 411

Denne forbindelse oppnås ifolge eksempel 14, trinn B, ved å behandle 14,2 g (0,05 mol) 4-hydroksy-3-fenyl-6-t-butyl-5,6,7,8-tetrahydrokumarin med 9,7 g (0,065 mol) 2-morfolino-l-kloretan. Etter fordampning av kloroformen får man 17 g av en olje som ikke kan krystalliseres.

Utbytte = 84,6 % (teoretisk utbytte = 20,35 g)

I.R. (film) V (C = 0) = 1700 cm-<1>

Oksalat

C__Ho[-N0, molvekt = 501,56

27 35 6 '

Smp. = 196 C (etanol)

Analyse

EKSEMPEL 42

4-( 2'- morfolino- etoksy)- 3- fenyl- cyklododeken fl. 2- b] pyran( 2H)-2- on

C27H37N04 molvekt = 439,58

Trinn A

4- hydroksy- 3- fenyl- cyklododekenrlr 2- blpyran( 2H)- 2- on <C>21H26°3 <m>olvekt = 326

Denne forbindelse fremstilles som angitt i eksempel 14,

trinn A, ved å gå ut fra 36,4 g (0,2 mol) cyklododekanon og 47,3 g (0,2 mol) dietylfenylmalonat. Etter omkrystallisering i en blanding av etylacetat og heksan får man 31,2 g av en fast gul pasta, smp. = 140°C.

Utbytte = 43,8 % (teoretisk utbytte = 65,2 g)

I.R. (KBr)\?(C = 0) = 1670 cm-<1>

Trinn B

4-( 2'- morfolino- etoksy)- 3- fenyl- cyklododeken [ 1. 2- b] pyran( 2H)-2- on

C27H37N04 molvekt 439,58

Denne forbindelse oppnås ifolge eksempel 14, trinn B, ved å gå ut fra 13 g (0,04 mol) 4-hydroksy-3-fenylcyklododeken [l,2-b]pyran(2H)-2-on og 7,75 g (0,032 g) 2-morfolino-l-kloretan. Ved omkrystallisering i diisopropyleter får man 6,1 g av en svart substans, smp. = 109°C - 112°C.

Utbytte = 35 % (teoretisk utbytte = 17,2 g)

I.R. (KBr) V (C = 0) = 1700 cm-<1>

Analyse

EKSEMPEL 43

4-( 2'- dietylamino- etoksy)- 3- fenyl- 5. 6. 7. 8- tetrahydrokumarin <C>21H27<N>°3 <m>olvekt = 341,2

Denne forbindelse fremstilles som angitt i eksempel 14, trinn B, ved å gå ut fra 12,1 g (0,05 mol) 4-hydroksy-3-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrokumarin (eksempel 14, trinn A) og 8,8 g (0,065 mol) 2-dietylamino-l-kloretan. Man får 13,2 g av en olje som ikke kan krystalliseres.

Utbytte = 68,7 % (teoretisk utbytte = 19,2 g)

I. R. (film)V(C = 0) = 1690 cm"<1>

Oksalat

<C>23<H>29N°7 molvekt = 491,48

Smp. = 15 3 - 154°C (etanol)

Analyse

EKSEMPEL 44

4-( 2 1 - morfolino- etoksy) - 3- fenyl- 5, 6- dihydrobenzo[" hl kumarin C25H25N04 molvekt = 403,41

Trinn A

4- hydrok sy- 3- f enyl- 5. 6- dihydrobenzorhl kuma rin

<C>19H14°3 <m>olvekt = 290

Denne forbindelse oppnås ifolge eksempel 14, trinn A, ved å

gå ut fra 29,2 g (0,2 mol) a-tetralon og 47,2 g (0,2 mol) dietylfenylmalonat. Man får 32,1 g. Smp. = 204°C.

Utbytte =55,5 % (teoretisk utbytte = 58 g)

I.R. (KBr)V(C = 0) = 1655 cm-<1>

Trinn B

4-( 2 ' - morf olino- etoksy- 3- f enyl- 5 . 6- dihydrobenzo[" h1 kumarin C25H25N04 molvekt = 403,41

Dette fremstilles som i eksempel 14, trinn B, ved å gå ut fra 14,5 g (0,05 mol) 4-hydroksy-3-feny1-5,6-dihydrobenzo[h]kumarin og 9,7 g (0,065 mol) 2-morfolino-l-kloretan. Man oppnår 11,6 g. Smp. = 126°C (isopropanol).

Utbytte = 58% (teoretisk utbytte = 20,15 g)

Hydroklorid

C25H26C1N04 molvekt = 439,93

Smp. = 183 - 184°C (etanol - diisopropyleter).

Analyse

EKSEMPEL 45

4-( 21- morfolino- etoksy)- 3, 9- difenylindenf 2, l- b] pyran( 2H)- 2- on <C>30H27N04 molvekt = 465,1

Trinn A

4- hydroksy- 3. 9- difenyl- inden[ 2. 1- b] pyran( 2H)- 2- on <C>24<H>16°3 molvekt = 352,37

Man omsetter som i eksempel 14, trinn A, 41,6 g (0,2 mol) 3- fenyl-indan-l-on og 47,2 g (0,2 mol) etylfenylmalonat. Man oppnår en pasta som gjenopptatt i etylacetat gir et klart kastanjefarget fast materiale. Smp. = 235°C

Vekt =9,1

Utbytte = 13 % (teoretisk utbytte = 70,4 g)

Trinn B

4- ( 2 ' - morfolino- etoksy) - 3, 9- difenyl- indenf 2. 1- blpyran- f 2H ~\ - 2- on

C„H„„N0. molvekt = 465,1

30 27 4 '

Man omsetter ifolge eksempel 14, trinn B, 14,9 g (0,042 mol) 4-hydroksy-3,9-difenyl-inden[2,l-b]pyran[2H]-2-on og 8,15 g (0,054 mol) 2-morfolino-l-kloretan. Etter omkrystallisering i etylacetat får man 11,1 g av en gul fast substans.

Smp. = 198°C

Utbytte = 57 % (teoretisk utbytte = 19,5 g)

Hydroklorid

C30H28C1N04 molvekt = 50 2,00

Smp. = 201 - 202°C (etanol)

Analyse

Metansulfonat

C31H3]N07S molvekt = 561,63

Smp. = 186 - 188°C (etanol-diisopropyleter)

Analyse

EKSEMPEL 46

4-( 3'- morfolino- 21- metylpropoksy)- 3- fenyl- 5. 6T 718- tetrahydrokumarin

C23H29N04 molvekt = 380,5

Denne forbindelse fremstilles som angitt i eksempel 14, trinn B, ved å gå ut fra 29 g (0,12 mol) 4-hydroksy-3-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrokumarin og 27,3 g (0,156 mol) 3-morfolino-2-mety1-1-klorpropan. Man oppnår 38,2 g av en olje som ikke kan krystallisere.

Utbytte = 8 3,5 % (teoretisk utbytte = 45,6 g)

I.R. (film) V (C = 0) = 1710 cm-<1>

Oksalat

<C>25<H>31N08 molvekt = 47 3,51

Smp. = 175 - 177°C (metanol)

Analyse

EKSEMPEL 47

4-( 31- morfolino- propoksy)- 3- fenyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydrokumarin C22H27N04 molvekt = 369,4

Denne forbindelse oppnås ved å omsette, som angitt i eksempel 14 trinn B, 14,5 g (0,06 mol) 4-hydroksy-3-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrokumarin med 15,6 g (0,078 mol) 3-morfolino-l-klor-propan. Man isolerer 10,1 g av en pasta som man ikke kan krystallisere.

Utbytte = 45,7 % (teoretisk utbytte = 22,1 g)

I.R. (film) V (C = 0) = 1705 cm"<1>

Oksalat

<C>24<H>29<N0>8 <m>olvekt = 459,48

Smp. = 183 - 184°C (metanol)

Analyse

EKSEMPEL 48

4-( 3'- isopropylamino- 2'- hydroksy- propoksy)- 3- fenyl- 5. 6, 7, 8-tetrahydrokumarin

C21H27N04 molvekt = 357,3

Trinn A

4-( 2', 31- epoksy- propoksy)- 3- fenyl- 5. 6, 7. 8- tetrahydrokumarin <C>1Q<H>100. molvekt = 294,29

18 18 4 '

Man behandler, som i eksempel 29, trinn A, 42 g (0,173 mol) 3- fenyl-4-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrokumarin med 18,1 g (0,26 mol) l-klor-2,3-epoksypropan. Man oppnår 41 g av en olje som ikke kan krystalliseres.

Utbytte = 80,5 % (teoretisk utbytte = 51 g)

I.R. (film) V (C = 0) = 1710 cm-<1>

Trinn B

4- ( 3'- isopropylamino- 21- hydroksy- propoksy)- 3- fenyl- 5. 6, 7, 8-tetrahydrokumarin

C21H2?N04 molvekt = 357,3

15 g (0,051 mol) 4-(2',3'-epoksy-propoksy)-3-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrokumarin behandles som i eksempel 29, trinn B, med 30 g (0,51 mol) isopropylamin. Etter fordampning av losningsmiddelet får man 12,6 g av en olje som ikke kan krystalliseres.

Utbytte = 69,2 % (teoretisk utbytte = 18,2 g)

I.r.(film)y(c = 0) = 1710 cm-<1>

Oksalat

<C>23<H>29<N>°8 molvekt = 447,47

Smp. = 189 - 190°C (metanol)

NMR (DMSOd<g>) 6 (ppm) med TMS som referens

6 H ved 1,25 (dublett)

4 H ved 1,6 til 2,1 (spredning) 11 H ved 2,3 til 4,2 (spredning) 8 H ved 7,05 til 7,7 (spredning)

Analyse

EKSEMPEL 49

4-( 3'- dibytylamino- propoksy)- 3- fenyl- 5, 6. 7, 8- tetrahydrokumarin <C>26H37N03 molvekt = 411,56

Man omsetter som i eksempel 14, trinn B, 14,5 g (0,06 mol) 4-hydroksy-3-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrokumarin og 16,2 g (0,078 mol) l-klor-3-dibutylaminopropan. Man får 19,8 g av en olje som ikke kan krystalliseres.

Utbytte = 80,5 % (teoretisk utbytte = 24,6 g)

I.R. (film) V (C = 0) = 1710 cm-<1>

Oksalat

C2<8H>39N07 molvekt = 501,60

Smp. = 74 - 77°C (aceton)

Analyse

EKSEMPEL 50

4-( 21- morfolino- etoksy)- 3. 8- difenylkumarin

<C>27<H>25N04 molvekt = 427,48

Trinn A

4- hy dro ksy - 3, 8 - dif eny 1 kumar in

<C>21H14°3 molvekt = 314,32

Man holder en blanding av 102 g (0,6 mol) 2-fenylfenol og 141,8 g (0,6 mol) dietylfenylmalonat i 4,5 h ved 250 - 260°C.

Etter avkjoling omlcrystalliseres det faste materialet i

1,7 liter etanol. Man får 94,3 g. Smp. = 211°C

Utbytte = 50 % (teoretisk utbytte = 188,8 g)

I.R. (KBr)V(C = 0) = 1640 cm"<1>

Trinn B

4-( 21- morfolino- etoksy)- 3, 8- difenylkumarin

<C>2<7H>25N04 molvekt = 427,48

15,7 g (0,05 mol) 4-hydroksy-3,8-difenylkumarin behandles som i eksempel 8, med 9,7 g (0,065 mol) l-klor-2-morfolinoetan. Etter omkrystallisering i isopropanol får man 16 g.

Smp. = 106 - 108°C Utbytte = 75 % (teoretisk utbytte = 21,3 g)

NMR (CDC13) 6 (ppm) med TMS som referens

6 H ved 2,05 til 2,55 (multiplett)

6 H ved 3,3 til 3,75 (multiplett)

13 H ved 7,05 til 8 (spredning)

EKSEMPEL 51

4-( 3 ' - morfolino- 2 '- metylpropoksy) - 3- f enyl- cyklooktan[" l, 2- bl pyr an ( 2H) - 2- on

<C>25<H>33°4N molvekt = 411,55

Trinn A

4- hydroksy- 3- fenyl- cyklooktanor1. 2- b] pyran( 2H)- 2- on C17Hlg03 molvekt = 270,39

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 14, trinn A,

ved termisk kondensasjon i difenyleter mellom cyklooktanon og etylfenylmalonat. Smp. = 154°C.

Utbytte = 50 %

I.R. (KBr) V (C = 0) = 1680 cm<-1>

Trinn B

4-( 3'- morfolino- 21- metyl- propoksy)- 3- fenyl- cyklooktano[" 1. 2- bl pyran( 2H)- 2- on

<C>25<H>33°4N molvekt = 411,55

Denne forbindelse fremstilles som i eksempel 13. Produktet er en olje som ikke kan krystalliseres.

Surt oksalat

C27H35°8N molvekt = 501,59

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 3, man isolerer et hvitt faststoff. Smp. = 159 - 160°C

Analyse

EKSEMPEL 5 2

4-( 3'- morfolino- 2- metylpropoksy)- 3- fenyl- cyklododekenf 1, 2- bl pyran-( 2H)- 2- on

C29H41°4N molvekt = 469,22

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 42, trinn B, ved acylering av 4-hydroksy-3-fenylcyklododeken[1,2-b]pyran(2H)-2-on med l-klor-2-metyl-3-morfolinopropan. Man isolerer en olje som man ikke kan krystallisere.

Surt oksalat

C-.H.^OoN molvekt = 558,79

31 43 8 '

Smp. = 72 C (pastaformig) (aceton)

Analyse

EKSEMPEL 5 3

4-( 3'- morfolino- 2'- metylpropoksy)- 3- feny1- 8- hydroksykumarin <C23H>25N05 molvekt = 395,44

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 30 ved alkylering av 4,8-dihydroksy-3-fenylkumarin med l-klor-2-metyl-3-morfolinopropan. Etter omkrystallisering i isopropanol får man et svart fast materiale. Smp. = 136°C

Utbytte = 60,7 %

NMR (CDC13) (ppm) med TMS som referens

3 H ved 1 (dublett J = 7 eps)

7 H ved 2 til 2,65 (spredning)

6 H ved 3,5 til 3,9 (spredning)

1 H ved 6,35 til 6,5 (spredning med topp ved 6,45)

8 H ved 7,1 til 7,6 (spredning)

Hydroklorid

C23H26C1N05 molvekt = 431,91

Smp. = 208 - 210°C (metanol)

Analyse

EKSEMPEL 54

4-( 3'- morfolino- 2- metyl- propoksy)- 3- fenyl- 6- terbutyl- 5. 6, 7, 8-t et r ahy dro kumar in

<C>27<H>3?N04 molvekt = 439,60

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 9 ved å gå ut fra 12,8 g (0,043 mol) 4-hydroksy-3-fenyl-6-terbutyl-5,6,7,8-tetrahydrokumarin og 10,7 g (0,061 mol) 3-morfolino-2-metyl-l-klorpropan. Produktet er en tykk olje som ikke kan krystalliseres .

I.R. (film) V (C = 0) = 1710 cm<-1>

Utbytte = 46 %

Oksalat

C2gH3gN08 molvekt = 5 29,64

Denne fremstilles ifolge eksempel 3 og utgjor en beigefarget fast substans. Smp. = 71°C (etylacetat)

Analyse

EKSEMPELA 55

3, 8 - difenyl- 4-( 3'- morfolino- 2'- metylpropoksy)- 5, 6, 7, 8- tetra-hydro- kumarin

<C>29<H>33N04 molvekt = 459,60

Trinn A

3. 8- difenyl- 4- hydroksy- 5. 6. 7, 8- tetrahydrokumarin <C>21<H>18°3 molvekt = 318,37

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 14, trinn A, ved termisk kondensasjon i difenyleter mellom 2-fenylcykloheksanon og etylfenylmalonat. Smp. = 185°C (> 0 ———<+ etanol)

NMR (CDC13) 6 (ppm) med TMS som referens

6 H ved 1,45 til 2,65 (bred spredning)

I H ved 3,95 (triplett)

II H ved 7 til 8,1 (spredning)

Trinn B

3. 8- difenyl- 4-( 3'- morfolino- 21- metylpropoksy)- 5, 6, 7, 8- tetra-hydro- kumarin

C„nH.-0.N molvekt = 459,60

29 33 4 '

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 9 ved å gå ut fra 3,8-difenyl-4-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrokumarin og l-klor-2-metyl-3-morfolino-propan. Man får en tykk brun olje som ikke kan krystalliseres.

I.R. (film)V (C = 0) = 1710 cm"<1>

Utbytte = 35 %

Oksalat

ColHo(-N0Q molvekt = 549,64

31 35 8 ' Q

oppnås ifolge eksempel 3, smp. = 146 - 148 C (isopropanol)

Analyse

EKSEMPEL 56

4-( 3'- piperidino- 2'- metylpropoksy)- 3- fenyl- cyklooktenf1. 2- bl pyran( 2H)- 2- on

<C>2<6H>35N03 molvekt = 409,58

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 13 ved alkylering av 4-hydroksy-3-fenylcyklookten[1,2-b)pyran[2H]-2-on med 3-piperidino-2-metyl-l-klorpropan. Ved omkrystallisering i heksan får man et beigefarget fast materiale.

Utbytte = 51,7 % Smp. = 98°C

Oksalat

C28H37NO? molvekt = 499,61

oppnås ifolge eksempel 3, smp. = 150-152°C (isopropanol-etanol)

Analyse

EKSEMPEL 57

4-( 31- piperidino- 2'- metylpropoksy)- 3- fenyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydrokumarin

<C>24<H>3lN°3 molvekt = 381,5 3

Denne forbindelse fremstilles som i eksempel 13 ved alkylering av 4-hydroksy-3-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrokumarin med 3-piperidino-2-metyl-l-klorpropan. Man får en tykk olje som ikke kan krystalliseres.

Utbytte = 8 2 %

I.R. (film) V (C = 0) = 1710 cm<-1>

Oksalat

<C>26<H>33N07 molvekt = 471,56

oppnås ifolge eksempel 3, smp. = 177 - 178°C (etylacetat + metanol)

Analyse

EKSEMPEL 58

4-( 3'- piperidino- 21- hydroksy- propoksy)- 3- fenyl- 5, 6, 7 r8- tetrahydrokumarin

C23H29N04 molvekt = 379,45

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 29, trinn B,

ved å gå ut fra 3-fenyl-4-(2<1>,3'-epoksy-propoksy)-5,6,7,8-tetrahydrokumarin (eksempel 48, trinn A) og piperidin. Man får en olje som ikke kan krystalliseres.

Utbytte = 75 %

I.R. (film)V(C = 0) = 1710 cm<-1>

Oksalat

C25H31N08 molvekt = 47 3,54

oppnås ifolge eksempel 3, smp. = 166 - 168 C (aceton - metanol)

Analvse

EKSEMPEL 59

4-( 31- morfolino- butoksy)- 3- fenylkumarin

C23H25<N>04 molvekt = 379,44

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 8 ved å gå ut fra 4-hydroksy-3-fenylkumarin og 3-morfolino-l-klorbutan. Man får en olje som ikke kan krystalliseres.

Utbytte = 72,5 %

I.R. (film)V (C = 0) = 1720 cm<-1>

NMR (CDC13) 6 (ppm) med TMS som referens)

3H ved 1 (dublett)

2 H ved 1,5 til 1,9 (multiplett)

6 H ved 2 til 2,5 (multiplett)

5 H ved 3,35 til 4,25 (multiplett)

9 H ved 7,2 til 8 (multiplett)

Hydroklorid

C„.H ,C1N0. molvekt .= 415,91

2.6 2o 4 '

oppnås ved opplosning av oljen i isopropanol og ved å binde den teoretiske mengden HCl-gass. Smp. 191 - 192°C (etanol)

Analyse

EKSEMPEL 60

4-( 3'- piperidino- 2'- metylpropoksy)- 3- fenylkumarin C24H27N03 molvekt = 377,47

Denne forbindelse fremstilles ved å gå ut fra 3-fenyl-4-hydroksykumarin og 3-piperidino-2-metyl-l-klorpropan ifolge eksempel 8. Man får en gul klar fast substans. Smp. = 86 - 87°C (heksan).

Utbytte = 77,5 %

NMR (CC14) 6 (ppm) med TMS som referens

3 H ved 0,9 (dublett)

7 H ved 1,25 til 1,65 (spredning)

6 H ved 1,9 til 2,4 (spredning

2 H ved 2,57 (dublett)

9 H ved 7,2 til 8 (spredning)

Hydroklorid

<C>24<H>28C1N03 molvekt = 413,93

oppnås ifolge eksempel 59, smp. = 172 - 175°C (isopropanol)

Analyse

KJ J

EKSEMPEL 61

4-( 31- morfolino- 21. 2'- dimetylpropoksy)- 3- fenylkumarin

C24H27N04 molvekt 393,47

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 8 ved å gå ut fra 4-hydroksy-3-fenylkumarin og 3-morfolino-2,2-dimety1-1-klor-

propan. Ved omkrystallisering i etanol får man en fast substans som smelter ved 167°C

Utbytte = 87,2 %

NMR (CDC13) 6 (ppm) med TMS som referens

6 H ved 0,9 (singlett)

6 H ved 2 til 2,4 (multiplett)

6 H ved 3,35 til 3,65 (multiplett)

9 H ved 7,2 til 8 (multiplett)

Hydroklorid

C24H28C1N04 molvekt = 429,93

Denne forbindelse fremstilles ved opplosning av basen i kloroform

og ved å binde den teoretiske mengden HCl-gass. Smp. = 181 -

186°C (etanol) .

Analyse

EKSEMPEL 62

8- klor- 4-( 3'- morfolino- 2'- metylpropoksy)- 3- fenylkumarin

C23H24C1N04 molvekt = 413,89

Trinn A

8-klo r- 4- hydroksy- 3- fenylkumarin

C15H9C103 molvekt = 272,68

Denne forbindelse fremstilles ved termisk kondensasjon mellom 2-klorfenol og etylfenylmalonat. Smp. = 245°C (dioksan).

Trinn B

8- klor- 4-( 3'- morfolino- 2'- metylpropoksy)- 3- fenylkumarin <C>23<H>24C1N°4 molvekt = 413,89

Denne forbindelse fremstilles ved alkylering av 8-klor-4-hydroksy-3-fenyl-kumarin med 3-morfolino-2-metyl-l-klorpropan ifolge eksempel 8. Ved omkrystallisering i etanol får man en fast substans som smelter ved 120 - 122°C

Utbytte = 69 %

Hydroklorid

C23H25C12N04 molvekt = 450,35

Dette fremstilles ved opplosning av basen i etanol og ved å binde den teoretiske mengde HCl-gass, hvoretter den fortynnes med eter. Smp. 182 - 184°C (etanol).

Analyse

EKSEMPEL 63

4-( 31- morfolino- 2'- metylpropoksy)- 3. 8- difenylkumarin <C>29<H>29N°4 molvekt = 455,5 3

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 8 ved alkylering av 4-hydroksy-3,8-difenylkumarin med 3-morfolino-2-mety1-1-klorpropan. Etter omkrystallisering i etanol får man en fast substans som smelter ved 120-121°C.

Utbytte = 69,1 %

Hydroklorid

C29H30C1N04 molvekt = 492,00

Dette fremstilles ved opplosning av basen i en blanding av etanol og eter og ved å binde den teoretiske mengde HCl-gass. Smp. = 190 - 193°C (metanol-vann)

Analyse <!>

EKSEMPEL 64 4-( 31- morfolino- 21- metylpropoksy)- 3- feny1- 8- metylkumarin

<C>24<H>27N°4 molvekt = 393,47

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 8 ved å gå ut fra 4-hydroksy-8-metyl-3-fenylkumarin og 3-morfolino-2-metyl-l-klorpropan. Man får en olje som ikke kan krystalliseres.

Utbytte = 65 %

Hydroklorid

C24H28ClN04 molvekt.= 429,93

Dette fremstilles ved opplosning av basen i eter og ved å

binde den teoretiske mengde HCl-gass. Smp. = 181 - 183°C

(aceton-metanol)

Analyse

EKSEMPEL 65

4-( 3'- dietylamino- 21- propyloksy)- 3- fenyl- 5, 6. 718- tetrahydro-

kumarin

<C>22H29N03 molvekt = 355,48

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 9 ved å gå ut

fra 4-hydroksy-3-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrokumarin og 1-dietylamino-2-klorpropan. Man får etter behandling med heksan en beige-farget fast substans. Smp. = 78°C

Utbytte = 62 %

I.R. (film) V (C = 0) = 1720 cm<-1>

Oksalat

C24H31N07 molvekt = 445,5 3

oppnås ifolge eksempel 3. Smp. = 137 - 139°C

( o - etanol)

NMR (DMSOdg) 5 (ppm) med TMS som referens

9 H ved 0,8 till, 2 (multiplett)

4 H ved 1,65 til 2 (spredning)

10 H ved 2,2 til 2,9 (multiplett)

1 H ved 3,7 til 4,5 (bred spredning)

5 H ved 7,35 (singlett)

2 H ved 10,10 til 10,3 (spredning med topp ved 10,2)

Analyse

EKSEMPEL 66

31-( 4"- metylpiperazinyl)- 21- metyl- 4- propoksy- 3- fenyl- 5. 6. 7, 8-tetrahydrokumarin

C24H32N2°3 molvekt = 396,53

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 9 ved å gå ut fra 4-hydroksy-3-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrokumarin og fra 3-[4'-metylpiperazinyl]-2-metyl-l-klorpropan. Man får en olje som ikke kan krystalliseres.

Utbytte = 55 %

I.R. (film) v<>> (C = 0) = 1720 cm<-1>

Dioksalat

C„oH-,No0,, molvekt = 576,61

2» jb 2 11 '

oppnås ifolge eksempel 3, smp. = 181 - 192 C (aceton - vann)

Analyse

EKSEMPEL 67

4-(3'-morfoli no- 2'- hydroksy- propoksy)- 3- fenyl- 5,6,7,8- tetrahydrokumarin

<C>2<2H>27N05 molvekt = 381,41

Man holder en losning av 4-hydroksy-3-fenyl-5,6,7,8-tetrahydrokumarin og 3-morfolino-1,2-epoksypropan i metylisobutylketon i 8 h under tilbakelop. Man inndamper under vakuum og resten gjenopptas i losning i 5 % NaHCO^ 15 minutter under tilbakelop. Etter avkjoling ekstraheres med kloroform, man torker over N2S04 og fradamper kloroformen. Man oppnår en olje som ikke kan krystalliseres.

Utbytte = 77 %

I.R. (film -y(C = 0) = 1720 cm<-1>

y(0H) = 3450 cm<-1>

Oksalat

C24H29N09 molvekt = 475,51

oppnås ifolge eksempel 3, smp. = 177 - 178°C (aceton - vann)

Analyse

EKSEMPEL 68

4-( 31- dibutylamino- 2- hydroksy- propoksy)- 3- fenylkumarin C„cH-oN0. molvekt = 423,5 3

26 33 4 '

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 29, trinn B,

ved å gå ut fra 3-fenyl-4-(2',3'-epoksypropoksy)kumarin (eksempel 29, trinn A) og dibutylamin. Man får etter omkrystallisering i diisopropyleter et svart produkt. Smp. = 78 - 74°C

Utbytte = 30 %

I.R. (KBr) V (C = 0) = 1700 cm<-1>

~y (OH) = 3450 cm"<1>

NMR (CC14) (ppm) med TMS som referens

14 H ved 0,65 til 1,65 (multiplett)

6 H ved 2,1 til 2,65 (multiplett)

1 H ved 3,15 (singlett)

3 H ved 3,4 til 3,8 (spredning)

9 H ved 7 til 8 (multiplett)

Oksalat

C28H35N08 molvekt = 513,57

oppnås ifolge eksempel 3, smp. = 103 - 105°C (isopropanol)

Analyse

EKSEMPEL 69

3-( 41- fluorfenyl)- 4-( 3"- morfolino- 2"- metylpropoksy)- 5. 6. 7. 8-tetrahydrokumarin

C23H28FN04 molvekt 401,49

Trinn A

3-( 41- fluorfenyl)- 4- hydroksv- 5, 6f 7, 8- tetrahydrokumarin C15H15F03 molvekt = 256,24

Denne forbindelse fremstilles ved termisk kondensasjon av etyl-para-fluor-fenylmalonat og cykloheksanon i difenyleter. Smp. = 27 2°C.

Utbytte = 60 %

I.R. (KBr) V (C = 0) = 1690 cm"<1>

Trinn B

3-( 4'- fluorfenyl)- 4-( 3"- morfolino- 2"- metylpropoksy)- 5, 6, 7, 8-tetrahydrokumarin

<C>23<H>28FN04 molvekt 401,49

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 9 ved å gå ut fra 3-(4<1->fluorfenyl)-4-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrokumarin og 3-morfolino-2-metyl-l-klorpropan. Man får en brun pasta som ikke kan krystalliseres.

Utbytte = 64 %

I.R. (film) V (C = 0) = 1720 cm"<1>

Oksalat

C^H^FNO- molvekt = 491,5 3

2b 30 o '

oppnås ifolge eksempel 3, smp. = 192 - 194 C'(metanol)

EKSEMPEL 70

4, 7- bis( 3'- morfolino- 2- metvlpropoksv)- 3- fenylkumarin

Denne forbindelse fremstilles ifolge eksempel 28 ved å gå ut fra 4,7-dihydroksy-3-fenylkumarin og 3-morfolino-2-metyl-l-klorpropan. Smp. = 128 - 129°C (isopropanol)

Utbytte = 85,4 %

NMR (CDCl^) (ppm) med TMS som referens

5 H ved 0,8 til 1,2 (multiplett)

14 H ved 2 til 2,6 (multiplett)

12 H ved 3,4 til 4,15 (multiplett)

8 H ved 6,8 til 8 (spredning)

Dioksalat

C,,H,,N.O., molvekt = 716,72

35 44 2 14 '

oppnås ifolge eksempel 3, smp. = 164 - 167 C (metanol)

Analyse

Claims (1)

1. •Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2, 3-substituerte , 5 , 6-kondenserte 4^-aminoalkoksy (2H) -pyranoner med hypotensiv-, antiischemi- og antihoste-virkning og med formelen

   hvori: n = 0 eller 1, ni = 0 eller 1 R betegner lavere alkyl, fenyl, fenyl substituert med minst ett halogenatom eller metoksy samt benzylresten, R^ betegner hydrogen, hydroksy, lavere alkyl og 3,4,5-trial-koksy-benzoyloksy eller danner en N-metyl-piperidinring med R2 og det nabostående nitrogenatomet når n = 1 og ni = 0, R2 betegner lavere alkyl, eventuelt forgrenet, R^ betegner hydrogen, en lavere alkylrest, R2 og R^ sammen med nitrogenatomet danner morfolin, piperidin, 4-metylpiperazin eller pyrrolidin, X betegner en enkel eller kondensert cyklisk rest som med den nabostående pyronringen danner benzen, cykloheksen, cyklohepten, cyklookten, cyklododeken, naftalen, dihydronaftalen, 2-fenylinden eller difenyl, R. betegner hydrogen, hydroksy, lavere alkyl som eventuelt er forgrenet, lavere alkoksy halogen eller morfolinoalkoksy, 5 betegner hydroksy, lavere alkyl som eventuelt er forgrenet, lavere alkoksy eller morfolinoalkoksy

   i fri form eller i form av addisjonssalter med mineralsyrer eller organiske syrer,

   karakterisert ved at man varmt omsetter et 2,3-substituert 5,6-kondensert 4-hydroksy(2H)pyranon med formel

   hvor R, R4 og R,, har samme betydning som ovenfor, med et klorert amin med formelen

   hvor n, ni, R^, R2 og R^ har samme betydning som ovenfor, i nærvær av en base i et organisk løsningsmiddel.