CH620918A5

CH620918A5 -

Info

Publication number: CH620918A5
Application number: CH84077A
Authority: CH
Inventors: Philippe Briet; Jean-Jacques Berthelon; Jean Claude Depin
Original assignee: Lipha
Priority date: 1976-02-25
Filing date: 1977-01-24
Publication date: 1980-12-31
Also published as: CA1092112A; MX4161E; NO770619L; FR2368952B1; ZA77741B; GB1566491A; IE44489B1; IL51428A; IE44489L; NO145841C; AR218444A1; US4230850A; FR2368952A1; AT352720B; JPS52122371A; BE850522A; CS195325B2; AU2255677A; IL51428A0; YU44977A

Description

La présente invention concerne la préparation d'aminoal-coxy-4 [2H] pyrano-2,3 substitués-5,6 condensés et de leurs 55 sels d'addition d'acide.

Les composés à préparer selon l'invention sont représentés par la formule

-(ch, n * m

(I)

3

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dans laquelle:

n = 0 ou 1;

m = 0 ou 1;

R est un radical alcoyle inférieur, phényle, benzyle ou phé-nyle substitué par au moins un halogène ou un groupe alcoxy s inférieur,

Ri est de l'hydrogène, un radical hydroxy, alcoyle inférieur ou trialcoxy-3,4-5 benzoyloxy, ou forme un cycle saturé avec R2 et l'atome d'azote adjacent quand n = 1 et m = 0,

R2 est un radical alcoyle inférieur à chaîne droite ou rami- io fiée, ou forme un hétérocycle avec R3 et l'atome d'azote adjacent, ou un cycle saturé avec Ri et l'atome d'azote adjacent quand n = 1 et m = 0;

R3 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou forme un hétérocycle avec R2 et l'atome d'azote adjacent; xs

X représente un radical cyclique simple ou condensé formant avec le cycle pyronique adjacent un anneau de benzène, de cyclohexène, de cycloheptène, de cyclooctaène, de cyclodo-décaène, de naphtalène, de dihydronaphtalène, de phényl-2 indène ou de diphènyle; 20

R4 est de l'hydrogène, un radical hydroxy, alcoyle inférieur

à chaîne droite ou ramifiée, alcoxy inférieur, morpholinoalcoxy ou aryle;

Rs est de l'hydrogène, un radical hydroxy, alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, alcoxy inférieur ou morpholinoalcoxy,

et de leurs sels d'addition avec des acides minéraux et organiques.

Ces composés possèdent de remarquables propriétés phar-macologiques qui les rendent intéressants en médecine humaine; la préparation de leurs sels sous forme d'addition avec des acides minéraux et organiques acceptables en thérapeutique humaine font partie de l'invention.

La préparation des composés de la formule I s'effectue selon la séquence écrite en dessous où les symboles ont la signification donnée ci-dessus:

CICH2-

CH

i

Ri

—(CH2)m—N

/

T \

R2

(III)

R3

(II)

La réaction est conduite en présence d'une base comme le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium. On utilise comme solvant de préférence une cétone à haut point d'ébullition. La méthyl isobutyl cétone s'est avérée être un solvant avantageux. On conduit la réaction de préférence à température de reflux, et l'on peut isoler le produit d'alcoyla-tion par des procédés bien connus des spécialistes.

45

-(ch_) -n' (i)

n z m \

3

L'alcoylation des radicaux R4 et (ou) Rs requiert l'utilisation d'une base plus forte qu'un bicarbonate.

Un hydroxyde, un alcoolate, un hydrure alcalin permettent par exemple cette opération.

Les composés où Ri et OH peuvent aussi être préparés via l'époxyde E obtenu en remplaçant dans la séquence précédente l'amine chlorée par l'épichlorhydrine ou l'épibromhydrine:

0-CH_-CH-CH„

2 v '

(Hai = Cl, Br)

La réaction de E avec une amine composés de la formule I. 60 Les produits intermédiaires de formule

HN

/

R2

\

65

R3

selon des méthodes connus permet l'obtention de certains

Ri

(ii)

620918

dans laquelle R est le radical phényle, dichloro-3,4 phényle ou fluoro-4 phényle; X forme avec le cycle pyronique adjacent le benzène, le chlorobenzène, le cyclohexène, le phénylcyclo-hexène, le cyclohexène t-butyl-6, le cycloheptène, le cyclooc-taène, le dihydronaphtalène et le phényl-2 indène sont nouveaux. L'[époxy-(2 '-3 ')propoxy]-4 phényl-3 coumarine est aussi un produit intermédiaire nouveau nécessaire notamment dans la préparation de l'(isopropylamino-3' hydroxy-2' pro-poxy)-4 phényl-3 coumarine.

Les nouveaux aminoalcoxy-4 [2H] pyranone-2,3 substitués-5,6 condensés possèdent de remarquables propriétés qui en font des médicaments vasodilatateurs, hypotenseurs, antiisché-

10

iniques et antitussifs extrêment intéressants. L'étdude pharma-cologique de ces composés a été conduite de la manière suivante.

Au niveau coronaire, les composés obtenus selon l'invention se sont révélés être de puissants dilatateurs. On a mesuré le débit de l'artère coronaire intra-ventriculaire à l'aide d'un débitmètre électromagnétique sur le chien anesthésié.

Les différents produits administrés par la voie veineuse ont entraîné de fortes élévations du débit comme cela est rapporté dans le tableau 1 (l'étalon est le (2,6 bis-(diéthylamino)-4,8-dipiéridino)-pyrimido (5,4-d)-pyrimidine connu sous la dénomination «Dipyridamol».

Tableau I

Composés

Coefficient par rapport au Dipyridamol

Dipyridamol

100

q-ch2-ch9-n 0

150

o n-ch2-ch2-0

0-ch2-ch2- n

300

0-ch2-ch2-f£jb

150

5

Tableau I (suite)

620 918

Composés

Coefficient par rapport au Dipyridamol

250

och2-ch2-n 0

150

Les composés de l'invention sont de puissants inhibiteurs de Le tableau II donne les indices d'inhibition 50, mesurés in la phosphodiestérase de l'AMP cyclique (EC 31.41). vitro, pour quelques composés.

Tableau II

Composés

Indice d'inhibition 50

Papavérine

OCH2-CH2-CH2-N

ch3 ch,

SH3 v 0ÇH2~CH"C-I2"ît_, 0

150

600

och2-ch2-ch2-n 0

200

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6

Tableau II (suite)

Composés

Indice d'inhibition 50

600

150

Une activité antihypertensive a été trouvée pour les pro- enregistré des diminutions de l'hypertension après administra-

duits de l'invention. Chez des rats hypertendus par la tech- tion orale de produits. A titre d'exemple, le tableau III donne nique de Goldblatt (M. Goldblatt, J. Lunch, R.F. Manzal et les baisses obtenues pour quelques composés. W.W. Summerville J. of exper. Med. 1934, 59 347-379) on a

Tableau III

Diminution de l'hypertension en mm de Hg 3 à 5 h après

Composés administration

7

Tableau III (suite)

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Diminution de l'hypertension en mm de Hg 3 à 5 h après

Composés administration

-ch2-ch-ch2~n 9

-44 (HS)

(j>-CH2-CH2-N^O

-49 (HS)

o / ^0

Les composés selon l'invention possèdent une activité vaso-dilatatrice remarquable mise en évidence par la mesure à l'aide d'un débitmètre électromagnétique du débit d'une artère fémorale chez le chien anesthésié au «Pentobarbital», dénomination commune de Péthyl-méthyl-butyl-barbiturate de sodium.

Les coefficients donnés dans le tableau IV sont exprimés par 35 rapport à la papavérine qui reçoit le coefficient 1, pour la dilatation fémorale qu'elle provoque dans des conditions similaires.

Tableau IV

Coefficient/ Papavérine

12

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8

Tableau IV (suite)

OCH<:

Coefficient/ Papavérine

13

ch2-ch2-n_^0

0

12

OCH2-CH2-tf_p

0 n-ch9-ch00

v_/ ^ 2

.CH.

och2-ch2-ch2-n:

CH

3

60

9

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De même, la vasodilatation produite par les composés de chez le chien anesthésié. On a regroupé dans le tableau V, à l'invention est mise en évidence au niveau du débit vertébral titre d'exemples, quelques résultats.

Tableau V

Composés

Papavérine

Coefficient/ Papavérine

CH2-CH2-N^})

0 -^0

OC^ -CH2 - CH2

' <5h3.

V<°>

0

OCH2-CH2-CH2-N N-CH3

CH,

OH I

OCH2-CH CH2-N

/-\

0 N-CH2-CH2-0 0CH2-CH2-^0

4,5

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10

Tableau V (suite)

Composés

Coefficient/ Papavérine

0cho-cho-n 0

och2-ch2-n^jd

10

och2-ch2-n o s~\

0jj-ch2-ch20

5,5

0 n-ch2-ch2

qch2-gh2-n 0

ch2-ch2-ch2-ch3

A côté de l'activité vasodilatatrice, il a été trouvé pour les tableau VI donne en pourcentage l'augmentation du temps de composés de l'invention, une puissante activité protectrice survie provoquée par l'administration orale de quelques com-

conte les effets de l'anoxie. A titre d'exemples non limitatifs le posés à des souris placées en atmosphère confinée.

Tableau VI

Composés

Augmentation en % du temps de survie och2-ch2-n 0

11

Tableau VI (suite)

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Composés

Augmentation en % du temps de survie

CH2-CH-CH -Î/ O z ^ \_/

+ 46

0-ch2-ch2-n 0

+ 41

/~\

0-ch0-ch„-n o

2 2 v—_/

+ 65

o -ch2-ch2-n o

+ 50

och2 -ch2 ~\_p

+ 30

och2 -ch2 -n^j>

+ 45

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12

Tableau VI (suite)

Composés

Augmentation en % du temps de survie

Y» ^

-N O

+ 40

Les composés obtenus selon l'invention se sont révélés être doués de propriétés antitussives remarquables mises en évidence, par exemple, par le test de l'aérosol à l'acide citrique sur le cobaye (Charlier, Arch. Int. Pharmacodynamie 134,

306-327,1961).

On a comparé les produits obtenus selon l'invention à la codéine. Le tableau VII donne quelques exemples non limitatifs.

Tableau VII

Composés (administré PO à dose équitoxique)

% d'inhibition moyen du nombre de toux

Codéine

55

OCH2 -CH2 -NO

85

<pCH2 - CH2 „(fy

47

CK-j

• " /~\ pCH2 - CH -CH2 -N O

64

f3

OCH2 - CH- CH2 - N

O

60

13

Tableau VII (suite)

620918

Composés (administré PO à dose équitoxique)

% d'inhibition moyen du nombre de toux

CH,

r~\

s " ch2 - ch-ch, -n o or o

52

48

Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé obtenu selon l'invention, soit à l'état de base, soit à l'état de sel organique ou minérale correspondant, peuvent être sous forme de comprimés, tablettes, gélules,

dragées, suspensions aqueuses, solutions injectables, aérosols, 3s sirops et analogues.

Les comprimés peuvent éventuellement être rendus gastrorésistants par un laquage avec un dérivé cellulosique.

Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif, un composé obtenu selon l'invention et un support 40 ou diluant pharmaceutique solide ou liquide physiologique-ment acceptable permettent l'administration journalière de dose de principe actif comprise entre 10 mg et 1 g.

Les composés obtenus selon l'invention qui présentent un carbone assymétrique sur la chaîne aminoalcoxy peuvent être 45 séparés en isomères optiques par des procédés connus des spécialistes, c'est-à-dire la cristallisation fractionnée de sels formés à partir d'acides optiquement actifs. H est entendu que la présente invention englobe les mélanges inactifs et les composés optiquement actifs correspondants représentés par cha- so cune des structures où cela est possible.

Il est donné ci-après des exemples qui illustrent l'invention à titre non limitatif.

Exemple 1 55

(Diéthylamino-2' éthoxy)-4, phényl-3 coumarine

C21H23NO3 P.M. = 373,5

Dans un réacteur sec, on place 11,9 (0,05 mole) de phényl-3 hydroxy-4 coumarine, 8,3 g (0,06 mole) de carbonate de potassium anhydre et 200 ml de méthylisobutylcétone. On 60 porte le mélange sous agitation une heure à 70°C. On ajoute ensuite 0,5 g d'iodure de potassium, puis, gouttes à gouttes, une solution de 8,8 g (0,065 mole) de diéthylamino-2, chloro-I éthane dans 20 ml de méthylisobutylcétone.

On porte ensuite 8 heures à reflux. On filtre à chaud l'inso- 65 lubie minéral et l'on évapore le filtrat sous vide. On obtient 16 g d'une huile jaune que l'on ne peut cristalliser. Rt. = 84% (Rt. th. = 19 g) I.R. (film) v (C=0) = 1710 cm"1

Chlorhydrate: C21H24CINO3 P.M. = 410 On solubilise l'huile dans 200 ml d'isopropanol et l'on fixe la quantité théorique d'HCl gaz à 0°C.

Par addition d'éther, une huile épaisse précipite. On la place une nuit à -20°C, sous éther on essore le précipité et on recristallise dans l'acétone puis dans l'isopropanol. P.F. = 154°C

Analyse C% H% N%

Calculée 67,46 6,47 3,74

Trouvée 67,58 6,48 3,72

RMN (CDCh) ô (ppm) par rapport au TMS 6 H à 1,4 (triplet J = 7 cps)

6 H de 2,8 à 3,4 (multiplet)

2 H à 4,3 (triplet J = 7 cps)

9 H de 7,2 à 8,1 (multiplet)

1H de 12,2 à 12,8 (massif culminant à 12,5)

Exemple 2

(morpholino-2' éthoxy)-4 phényl-3 coumarine C21H21NO4 P.M. = 351,29 En faisant réagir 100 g (0,42 mole) de phényl-3 hydroxy-4 coumarine et 86,8 g (0,55 mole) de morpholino-2 chloro-1 éthane selon l'exemple 1, on obtient 119 g d'un solide blanc. P.F. = 97°C (isopropanol) Rt. = 80% (Rt. th. = 147 g). I.R. (KBR) (C = O) = 1710 cm-1

RMN (CDCh) ô (ppm) par rapport au TMS 6 H de 2,2 à 2,8 (multiplet)

6 H de 3,5 à 3,95 (multiplet)

9 H de 7,2 à 8,2 (multiplet)

Maléate: C25H25NO8 P.M. = 467,47

Préparé en traitant la base en solution dans l'acétone par la quantité théorique d'acide maléique. P.F. = 162° (méthanol).

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14

Analyse C% H% N%

Calculée 64,23 5,39 2,99

Trouvée 64,13 5,32 2,95

Exemple 3

pipéridino-2' éthoxy)-4 phényl-3 coumarine C22H23NO3 P.M. = 349,44 On fait réagir 10 g (0,042 mole) de phényl-3 hydroxy-4 coumarine et 10,1 g (0,55 mole) de chlorhydrate de pipéridino-2 chloro-1 éthane selon l'exemple 1. On obtient 10,8 g d'une huile jaune que l'on ne peut cristalliser. Rt. = 73% (Rt. th. = 14,7 g). I.R. (film) v (C = O): 1710 cm'1

Oxalate: C24H25NO7 P.M. = 439,45

On l'obtient en traitant la base en solution dans l'acétone par la quantité théorique d'acide oxalique. P.F. = 171°C (méthanol)

Analyse:

c%

H%

N%

Calculée:

65,58

5,74

3,19

Trouvée:

65,39

5,92'

3,21

Exemple 4

(Diméthylamino-3' propoxy)-4 phényl-3 coumarine C20H21NO3 P.M. = 323,38

En traitant selon l'exemple 1,10 g (0,042 mole) de phényl-3 hydroxy-4 coumarine par 87 g (0,055 mole) de chlorhydrate de diméthylamino-3, chloro-1 propane on obtient 8,1 g d'une huile jaune que l'on peut cristalliser. Rt. = 59% (Rt. th = 13,6 g) I.R. (film) v (C = O) = 1715 cm"1

Oxalate: C22H23NO7 P.M. = 413,41

obtenu comme indiqué dans l'exemple 3. P.F. = 191°C (dimé-thylformamide-éthanol: 4/6)

Analyse:

C%

H %

N%

Calculée:

63,92

5,60

3,39

Trouvée:

63,90

5,60

3,39

Exemple 5

Butyl-3 tri(morpholino-2 ' éthoxy)-4-5-7 coumarine C31H47N3O8 P.M. = 589,71 On traite selon l'exemple 1, 7,5 g (0,03 mole) de butyl-3 trihydroxy-4-5-7 coumarine par 17,5 g (0,117 mole) de morpholino-2 chloro-1 éthane. On obtient un solide beige. P.F. = 131°C(éthanol).Poids = 7,7g Rt. = 45%(Rt.th. = 17,7 g) I.R. (KBr) v (C = O) = 1710 cm"1 RMN (CDCI3) (5 (ppm) par rapport au TMS 7 H de 0,8 à 1,8 (massif étalé)

20 H de 2,4 à 3 (multiplet)

18 H de 3,6 à 4,35 (multiplet)

2 H de 6,35 à 6,55 (multiplet)

Trioxalate: C37H53N3O20 P.M. = 859,82

obtenu comme indiqué dans l'exemple 3. P.F. = 131°C (méthanol)

Analyse C% H% N%

Calculée 51,68 6,21 4,89

Trouvée 51,78 6,56 4,70

Exemple 6

Phényl-3 (morpholino-2' éthoxy)-4 benzo(7-8) coumarine C25H23NO4 P.M. =411,44 8,7 g (0,03 mole) de phényl-2 hydroxy-4 benzo(7-8) coumarine sont traités selon l'exemple 1 par 5,83 g (0,039 mole) de morpholino-2 chlor-1 éthane. On obtient 10 g d'un solide beige. P.F. = 140°C (acétone) Rt. = 89,4% (Rt. th. = 12,3 g). I.R. (KBr) v (C = O) = 1700 cm-1

RMN (DMSOdö) ô (PPm) Par rapport au TMS 6 H de 2,2 à 2,6 (multiplet)

6 H de 3,4 à 3,95 (multiplet)

11 H de 7,4 à 8,9 (multiplet)

Chlorhydrate: C25H24CINO4 P.M. = 437,91

La base est solubilisée dans la quantité théorique d'HCl aqueux, à l'ébullition, on refroidit à température de le pièce et on essore. P.F. = 190°C (MeOH)

Analyse C% H% N%

Calculée 68,57 5,52 8,10

Trouvée 68,68 5,57 7,96

Exemple 7

(Bromo-4' phényl)-3 (morpholino-2' éthoxy)-4 coumarine

C2iH2oBrN04

On traite selon l'exemple 1, 5,2 g (0,0164 mole) de (bromo-4' phényl)-3 hydroxy-4 coumarine par 3,2 g (0,0214 mole) de morpholino-2 chloro-1 éthane. Après évaporation de la méthylisobutyl-cétone, le solide est repris par 200 ml d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, à l'ébullition. On filtre et on recristallise. Poids: 3,2 g Rt. = 45% (Rt. th. = 7,1 g) P.F. = 151°C (MIBK). I.R. (KBr) v (C = O) = 1700 cm-1

RMN (CDCh) ô (ppm) par rapport au TMS 6 H de 2,25 à 2,75 (multiplet)

6 H de 3,5 à 4 (multiplet)

8 H de 7,25 à 8,15 (multiplet)

Chlorhydrate: C2iH2iBrCIN04 P.M. = 466,77

On solubilise la base dans le chloroforme. On ajoute à 0°C une solution alcoolique d'HCl jusqu'à pH = 1. On évapore les solvants sous vide et on recristallise. P.F. = 178-180°C (méthanol)

Analyse C% Cl% H% N%

Calculée 54,04 7,60 4,54 3,00

Trouvée 54,16 7,54 4,46 3,06

Exemple 8

(Pyrrolidino-2 ' éthoxy)-4 phényl-3 coumarine

C21H21NO3 P.M. = 335,39

Selon l'exemple 1, on fait réagir 10 g (0,042 mole) de phényl-3 hydroxy-4 coumarine et 9,3 g (0,055 mole) de pyrro-lidono-2 chloro-1 éthane. Après évaporation de la méthylisobutylcétone, le résidu pâteux est repris à chaud par 150 ml d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium, on refroidit et on extrait au chloroforme. On sèche sur Na2S04 et on évapore le chloroforme sous vide. On obtient une huile brune. Poids = 6,5 g Rt. = 46% (Rt. th. = 14,1 g) I.R. (film) v (C = O) = 1710 cm-1

Maléate: C25H25NO7 P.M. = 451,46

P.F. = 125-130°C (méthanol)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

620 918

Analyse C% H% N%

Calculée 66,51 5,58 3,10

Trouvée 66,66 5,40 3,08

RMN (DMSOde) ô (ppm) par rapport au TMS 4 H de 1,65 à 2 (massif)

6 H de 2,9 à 3,5 (multiplet)

2 H de 3,7 à 4 (massif)

2 H à 6,05 (singulet)

11 H à 7,1 à 8,2 (multiplet)

Exemple 9

méthyl-3 (morpholino-2' éthoxy)-4 coumarine C16H19NO4 P.M. = 289,32 On solubilise 8,8 g (0,05 mole) de méthyl-3 hydroxy-4 coumarine dans 200 ml de méthylisobutylcétone à 80°C, on ajoute alors à cette température 8,3 g (0,06 mole) de carbonate de potassium anhydre et 0,5 g d'iodure de potassium. On laisse une heure à 80°C sous agitation. On ajoute, en une heure, une solution de 9,8 g (0,065 mole) de morpholino-2 chloro-1 éthane dans 50 ml de méthylisobutylcétone. On porte ensuite 8 heures au relux. On filtre à chaud et on évapore sous vide. L'huile obtenue est reprise à chaud par 200 ml d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium puis on refroidit et on extrait avec 3 X100 ml d'éther. On sèche sur NaS04 puis on évapore I'éther sous vide. On obtient une huile brune que l'on ne peut cristalliser. Poids = 10 g Rt. = 67% (Rt. th. = 14,9 g). I.R. (film) v (C = O) = 1710 cm-i

Oxalate: CisHîiNOs P.M. = 379,36

Obtenu comme indiqué dans l'exemple 3. P.F. = 164-167°C (méthanol)

Analyse C% H % N%

Calculée 56,99 5,58 3,69

Trouvée 56,94 5,51 3,42

RMN (DMSOde) ô (ppm) par rapport au TMS

3 H à 2,1 (singulet)

6 H de 2,65 à 3,2 (multiplet)

4 H de 3,55 à 3,7 (multiplet)

2 H à 4,4 (triplet)

4 H de 7,3 à 8,1 (massif)

2 H de 10,2 à 10,4 (massif)

Exemple 10

(Dichloro-3'4' phényl)-3 (morpholino-2" éthoxy)-4 coumarine

C15H19CI2NO4 P.M. = 420,28 La préparation est effectuée à partir des intermédiaires suivants:

a) (Dichloro-3'4' phényl)-3 hydroxy-4 coumarine C15H8CI2NO4 P.M. = 307,12 Dans un réacteur de 1 litre, on place 33,8 g (0,21 mole) d'hydroxy-4 coumarine, 140 ml d'acétone, 40 g d'acétate de sodium et 6,6 g de chlorure cuivreux. On amène le mélange à une température inférieure à 5°C. On additionne alors goutte à goutte une solution de chlorure de diazonium de la dichloro-3-4 aniline, préparé à partir de 32,4 g (0,2 mole) de dichloro-3-4 aniline, 80 ml d'acide chlorhydrique concentré, 120 ml d'eau et 20 g (0,33 mole) de nitrite de sodium. On constate un faible dégagement d'azote. On laisse une heure entre -8°C et -5°C puis on porte une heure à 50°C. On évapore ensuite l'acétone sous vide. On amène à pH = 1. Le précipité marron obtenu est repris à chaus par 2 litres d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium, on filtre et on acidifie le filtrat avec HCl. On essore, on lave à l'eau, on sèche et on recristallise dans le mélange éthanol-eau (70:30). On obtient un produit marron. Poids: 9,8 g Rt. = 16% (Rt. th. = 61,4 g) P.F. = 262°CI.R. (KBr) v (C = O) = 1670 cm-i

Analyse C% H% " Cl%

Calculée 58,80 2,81 22,92

Trouvée 58,65 2,63 23,09

b) (Dichloro-3 -4' phényl)-3 (morpholino-2" éthoxy)-4 coumarine

C21H19CI2NO4 P.M. = 420,28 On fait réagir selon l'exemple 9,9 g (0,03 mole) de (dichloro-3'4 phényl)-3 hydroxy-4 coumarine, et 6 g (0,04 mole) de morpholino-2 chloro-1 éthane. On obtient 10 g d'une huile jaune que l'on ne peut cristalliser. Rt.: 79% (Rt. th. = 12,6 g). I.R. (film) v (C = O) = 1710 cm-'

Maléate: C25H23CI2NO8 P.M. = 536,37

Obtenu comme indiqué dans l'exemple 2. P.F. = 157-159°C (éthanol)

Analyse C% H% N%

Calculée 55,99 4,32 2,61

Trouvée 55,96 4,39 2,88

RMN (DMSO dó) ô (ppm) par rapport au TMS 6 H de 2,8 à 3,4 (multiplet)

6 H de 3,6 à 4,2 (multiplet)

2 H à 6,2 (singulet)

7 H de 7,3 à 8,2 (multiplet)

2 H de 11,7 à 12,8 (massif culminant à 12,25)

Exemple 11

(Fluoro-4' phényl)-3 (morpholino-2" éthoxy)-4 coumarine C21H20FNO4 P.M. = 369,38 6 g (0,023 mole) de (fluoro-4' phényl)-3 hydroxy-4 coumarine sont traités selon l'exemple 8 par 4,55 g (0,030 mole) de morpholino-2 chlor-1 éthane. Après évaporation du chloroforme, le résidu est recristallisé dans l'éthanol. Poids: 4 g Rt. = 47% (Rt. th. = 8,5 g). P.F. = 108°C (Ethanol). I.R. (KBr) v (C = O) = 1710 cm-1

RMN (CDCb) ô (ppm) par rapport au TMS 6 H de 2,2 à 2,65 (multiplet)

6 H de 3,5 à 3,9 (multiplet)

8 H de 7 à 8,1 (multiplet)

Maléate: C25H24FNO8 P.M. = 485,45 Obtenu comme indiqué dans l'exemple 2. P.F.: 166-168°C (méthanol)

Analyse C% H% F% N%

Calculée 61,86 4,98 3,91 2,89

Trouvée 61,86 4,96 3,98 2,90

RMN (DMSO dó) ô (ppm) par rapport au TMS 6 H à 2,75 à 3,4 (multiplet)

6 H de 3,55 à 4,2 (multiplet)

2 H à 6,2 (singulet)

8 H de 7,2 à 8,25 (multiplet)

2 H de 11 à 13,2 (massif étalé)

Exemple 12

Méthyl-6 (morpholino-2' éthoxy)-4 phényl-3 coumarine C22H23NO4 P.M. = 365,41

Préparé selon l'exemple 8 à partir de 19,4 g (0,077 mole) de méthyl-6 hydroxy-4 phényl-3 coumarine et 16,1 g (0,1 mole)

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

620918

16

de morpholinö-2 chloro-1 éthane. Poids: 21,7 g Rt. = 77% (Rt. th. = 28,2 g) P.F.: 96QC. I.R. (KBr) v (C = O) = 1710 cm-

RMN (CCk) ô (ppm) par rapport au TMS 9 H de 2,15 à 2,6 (multiplet)

6 H de 3,35 à 3,8 (multiplet)

8 H de 7,1 à 7,75 (multiplet)

Maléate: C26H27NO8 P.M. = 481,41

Obtenu comme indiqué dans l'exemple 2. P.F. = 157— 159°C (Méthanol)

Analyse C% H% N%

Calculée 64,85 5,65 2,91

Trouvée 64,95 5,64 2,87

RMN (DMSO de) ô (ppm) par rapport au TMS

3 H à 2,45 (singulet)

6 H de 2,75 à 3,35 (multiplet)

6 H de 3,55 à 4,1 (multiplet)

2 H à 6,2 (singulet)

8 H de 7,4 à 7,9 (multiplet)

2 H de 11,4 à 13,8 (massif étalé)

Exemple 13

(Morpholino-2' éthoxy)-4 phényl-3 cycloheptano [1-2-b] pyrane (2H) one-2

C22H27NO4 P.M. = 369,49

Etape A:

Hydroxy-4 phényl-3 cycloheptano [1-2-b] pyrane (2H) one- 2

CieHióOa P.M. = 256,3

Préparé par condensation thermique entre la cyclohepta-none et le phényl malonate d'éthyle au sein dii dipliényléther. P.F. = 146°C Rt. = 50%. I.R. (KBr) v (C = O) = 1680 cnT1

Etape B:

Morpholino-2' éthoxy)-4 phényl-3 cycloheptano [1-2-b] pyrane (2H) one-2

C22H27NO4

Préparé selon l'exemple 9, à partir de 12 g (0,047 mole) d'hydroxy-4 phényl-3 cycloheptano [1-2-b] pyrane (2H) onë-2. Le produit est une huile claire qu'on ne peut cristalliser.

Oxalate acide: C24H29O8N P.M. = 459,51

Obtenu comme indiqué dans l'exemple 3. P.F. — 165-166°C

Analyse C% H% N%

Calculée 62,73 6,36 3,05

Trouvée 62,74 6,25 3,18

Exemple 14

(Morpholino-2' éthoxy)-4 phényl-3 tétrahydro-5,6,7,8 coumarine

C21H25NO4 P.M. = 355,42

La préparation se fait à partir des intermédiaires suivants: Etape A:

Hydroxy-4 phényl-3 tétrahydro-5,6,7,8 coumarine

CisHuOs P.M. =242,2

29,4 g (0,3 mole) de cyclohexanone, 70,9 g (0,3 mole de phénylmalonate de diéthyle et 120 g de diphényléther sont chauffés progressivement à 225°C. On maintient ensuite pendant 10 heures la température entre 225 et 260°C, avec distillation de l'alcool éthylique formé. Le milieu est ensuite refroidi puis dilué avec 100 ml de diisopropyléther. On filtre le solide obtenu et on le recristallise dans l'éthanol. P.F. = 168°C Poids: 39,5 g Rt. = 54,2% (Rt. th. = 72,7 g) I.R. (KBr) v(C= 0)1680 cm-1

Analyse C% H%

Calculée 74,15 6,01

Trouvée 74,36 5,83

Etape B:

(Morpholino-2' éthoxy)-4 phényl-3 tétrahydro-5,6,7,8 coumarine

C21H25NO4 P.M. = 355,42

Préparé selon l'exemple 9 à partir de 14,5 g (0,06 mole) de phényl-3 hydroxy-4 tétrahydro-5,6,7,8 coumarine et 11,7 g (0,078 mole de morpholino-2 chloro-1 éthane. P.F. = 115°C (éthanol), Poids: 15,1 g (Rt. = 71% Rt. th. = 21,3 g)

RMN (CDCI3) ô (ppm) par rapport au TMS

4 H de 1,65 à 2,1 (massif)

10 H de 2,2 à 2,8 (multiplet)

6 H dé 3,45 à 3,8 (multiplet)

5 H de 7,25 à 7,6 (massif)

Oxalate: C23H27NO8 P.M. = 445,46 Obtenu comme indiqué dans l'exemple 3. P.F. = 179-181°C (méthanol)

Analyse C% H% N%

Calculée 62,01 6,11 3,15

Trouvée 61,98 6,06 3,21

Exemple 15

(Chloro-3' phényl)-3 (morpholino-2'' éthoxy)-4 coumarine C21H20CINO4 P.M. = 385,84 Préparé selon l'exemple 8 à partir de 6 g (0,024 mole) de (chloro-3' phényl)-3 hydroxy-4 coumarine et 4,8 g (0,032 mole) de morpholino-2 chloro-1 éthane. On obtient 7 g d'une huile que l'on ne peut cristalliser. Rt. =75% (Rt. th. = 9,25 g) I.R. (film) (C = O) = 1710 cm-'

Maléate: C25H24CINO8 P.M. = 501,91

Obtenu comme indiqué dans l'exemple 2 mais en opérant dans l'éthanol. P.F. = 143-146°C (éthanol)

Analyse C% H% N%

Calculée 59,92 4,82 2,79

Trouvée 60,05 5,05 2,88

Exemple 16

(Morpholino-3' propoxy)-4 phényl-3 coumarine C22H23NO4 P.M. = 365,41

Obtenu comme indiqué dans l'exemple 8, à partir de 14,3 g (0,06 mole) d'hydroxy-4 phényl-3 coumarine et 15,6 g (0,078 mole) de chlorhydrate de morpholino-3 chloro-1 propane. On isole 15,6 g d'un corps blanc. Rt. = 71% (Rt. th. = 21,9 g) P.F. = 82°C (isopropanol)

RMN (CDCls) ô (ppm) par rapport au TMS 2 H de 1,55 à 2 (massif)

6 H de 2,1 à 2,45 (multiplet)

6 H de 3,45 à 3,85 (multiplet)

9 H de 7,1 à 7,95 (multiplet)

Chlorhydrate: C22H24QNO4 P.M. = 401,88

■1

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17

620 918

Obtenu comme indiqué dans l'exemple 13 P.F. = 173-177°C (méthanol)

Analyse C% H% N%

Calculée 65,75 6,01 3,49

Trouvée 65,90 5,96 3,43

Exemple 17

[(méthy-l' pipéridine-yl-2') méthoxy]-4 phényl-3 coumarine

C22H23NO3 P.M. = 349,41 Préparé selon l'exemple 8 à partir de 23,8 g (0,1 mole) d'hydroxy-4 phényl-3 coumarine et 19,2 g (0,13 mole) de chlorométhyl-2 méthyl-1 pipéridine. On obtient 19,4 g d'un solide blanc. P.F. = 108°C. (diisopropyléther) Rt. = 55,5% (Rt. th. = 34,9 g) I.R. (KBr) v (C = O) = 1710 cm-i

Analyse C% H% N%

Calculée 75,62 6,63 4,01

Trouvée 75,89 6,88 3,79

Exemple 18

(Morpholino-3' méthyl-2' propoxy)-4 phényl-3 cycloheptano [1,2-b] pyrane (2H) one-2 C24H31O4N P.M. = 398,51 Préparé selon l'exemple 13 à partir de 12 g (0,047 mole) d'hydroxy-4 phényl-3 cycloheptano [1,2-b] pyrane (2H) one-2 et 10,7 g (0,061 mole) de morpholino-3 méthyl-2 chloro-1 propane. Le produit est ime huile claire qu'on ne peut cristalliser.

Oxalate acide: C26H33O8N P.M. = 487,56 Préparé selon l'exemple 3, on isole un solide blanc. P.F. = 171-173°C

Analyse C% H% N%

Calculée 64,05 6,82 2,87

Trouvée 63,89 6,62 3,05

Exemple 19

(Morpholino-3' méthyl-2' propoxy)-4 phényl-3 coumarine C23H25NO4 P.M. = 379,44 Préparé selon l'exemple 8 à partie de 14,3 g (0,06 mole) d'hydroxy-4 phényl-3 coumarine et 16,7 g (0,078 mole) de chlorhydrate de morpholino-3 méthyl-2 chloro-1 propane. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 18,8 g. Rt. = 82,5% (Rt. th. = 22,8 g) P.F. = 113°C. I.R. (KBr) v (C = O) = 1705 cm-1

RMN (CDCI3) ô (ppm) par. rapport au TMS 3 H de 0,85 à 1,05 (doublet)

7 H de 2 à 2,45 (multiplet)

6 H de 3,5 à 3,8 (multiplet)

9 H de 7,15 à 8,15 (multiplet)

Chlorhydrate: C23H26CINO4 P.M. = 415,91

P.F. = 186-189°C (isopropanol)

Analyse C% H% N%

Calculée 66,42 6,30 3,37

Trouvée 66,16 6,20 3,06

Exemple 20

Méthoxy-7 (morpholino-2' éthoxy)-4 phényl-3 coumarine C22H23NO5 P.M. = 381,41

Préparé selon l'exemple 8 à partir de 24,2 g (0,09 mole) de phényl-3 hydroxy-4 méthoxy-7 coumarine et 17,5 g (0,117 mole) de morpholino-2 chloro-1 éthane. Après recristallisation dans le mélange diisopropyléther-acétate d'éthyle (70:30) on obtient 24,3 g d'un solide blanc. P.F.: 95-96°C. Rt. = 70,8% (Rt. th. = 34,3 g) I.R. (KBr) v (C = O) = 1710 cnT1

RMN (CDCb) ô (ppm) par rapport au TMS 6 H de 2,2 à 2,7 (multiplet)

9 H de 3,45 à 4 (multiplet)

8 H de 6,75 à 8,05 (multiplet)

Chlorhydrate: C22H24CINO4 P.M. = 417,88

Obtenu comme indiqué dans l'exemple 13 mais en utilisant le méthanol comme solvant. P.F. = 192-194°C (méthanol)

Analyse C% H% N%

Calculée 63,23 5,79 3,35

Trouvée 63,56 5,95 3,16

Exemple 21

Méthoxy-8 (morpholino-2' éthoxy)-4 phényl-3 coumarine C22H23NO5 P.M. = 381,41 Préparé selon l'exemple 8 à partir de 45,6 g (0,17 mole) de phényl-3 hydroxy-4 méthoxy-8 coumarine et 30,5 g (0,24 mole) de morpholino-2 chloro-1 éthane. On isole après recristallisation dans l'isopropanol, 48 g, P.F. = 90-91°C. Rt. = 74% (Rt. th. = 65,0 g) I.R. (KBr) v (C = O) = 1710 cm-1

RMN (CDCb) ô (ppm) par rapport au TMS 6 H de 2,25 à 2,75 (multiplet)

9 H de 3,5 à 4,15 (multiplet)

8 H de 7 à 8 (multiplet)

Chlorhydrate: C22H24CINO5 P.M. = 417,88

. Obtenu comme indiqué dans l'exemple 13. P.F. = 186-189°C (méthanol)

Analyse C% H% N%

Calculée 63,23 5,79 3,35

Trouvée 63,44 6,04 3,01

Maléate: C26H27NO4 P.M. = 497,88

Obtenu comme indiqué dans l'exemple 2. P.F. = 126-130°C (méthanol)

Analyse C% H% N%

Calculée 62,77 5,47 2,82

Trouvée 63,14 5,50 2,98

RMN (DMSOdô) à (ppm) par rapport au TMS 6 H de 2,65 à 3,35 (massif)

9 H de 3,45 à 4,2 (massif)

2 H à 6,2 (singulet)

8 H de 7,2 à 7,7 (massif)

2 H de 9,8 à 11,6 (massif étalé)

Exemple 22

(Morpholino-2' éthoxy)-4 phényl-3 méthoxy-6 coumarine C22H23NO5 P.M. = 381,41

Obtenu selon l'exemple 8 à partir de 12,1 g (0,045 mole) de méthoxy-6 phényl-3 hydroxy-4 coumarine et 10,9 g (0,057 mole) de morpholino-2 chloro-1 éthane. Après recristallisation dans l'isopropanol on obtient 11,3 g d'un solide beige. P.F. = 118°C. Rt. = 67,5% (Rt. th. = 16,7 g) I.R. (KBR) v) (C =0) = 1690 cm-1

RMN (CDCh) ô (ppm) par rapport au TMS

s

1«

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

620 918

18

6 H de 2,25 à 2,75 (multiplet)

9 H de 3,45 à 4 (multiplet)

8 H de 7,1 à 7,65 (multiplet)

Oxalate: C24H25NO9 P.M. = 471,45

Préparé comme indiqué dans l'exemple 3. P.F. = 183— 184°C

(méthanol-eau: 90:10)

Analyse C% H% N%

Calculée 61,14 5,37 2,97

Trouvée 61,17 5,31 2,94

Exemple 23

Bis (morpholino-2' éthoxy)- 4,5 phényl-3 coumarine C27H32N2O6 P.M. = 480,55

a) Isolement de la dihydroxy-4-5, phényl-3 coumarine On condense à 235°C pendant 2 h 30 165 g (1,5 mole) de résorcine et 354 g (1,5 mole) de phénylmalonate d'éthyle dans 600 g de diphényléther. Après refroidissement vers 70°C, dilution au diisopropyléther, on obtient 296 g d'un produit fondant à 256-265°C. On le recristallise dans 8 litres de dioxane et on laisse revenir 78 heures à température de la pièce. On essore et on sèche. Poids: 201,5 g Rt. = 52,8% (Rt. th. = 381 g). P.F. = 264-266°C

RMN (DMSO dô) ô (ppm) par rapport au TMS 2 H de 6,65 à 7,05 (multiplet)

6 H de 7,2 à 7,7 (massif)

2 H de 9,4 à 9,8 (massif culminant à 9,6)

L'isomère dihydroxy-4-7 phényl-3 coumarine pouvant se former également au cours de la réaction, on a fait la C.CM des produits obtenus:

plaque gel de silice GF 254 dépôt 100

éluant: méthyléthylcétone

Le produit ne donne qu'un seul spot avec absence de spot au Rf correspondant à l'isomère dihydroxy-4-7 (celui-ci ayant été préparé de façon univoque par déméthylation de la méthoxy-7 hydroxy-4 phényl-3 coumarine). Dans les eaux-mères de recristallisation, nous avons mis en évidence la présence de dihydroxy-4-7 phényl-3 coumarine.

b) Bis (morpholino-2' éthoxy)-4-5 phényl-3 coumarine C27H32N2O6 P.M. = 480,55

Préparé comme indiqué dans l'exemple à partir de 508 g (2 mole) de phényl-3 dihydroxy-4-5 coumarine et 780 g (5,2 mole) de morpholino-2 chloro-1 éthane. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 568,5 g d'un solide blanc. P.F. = 117°C Rt. = 59,4% (Rt. th. = 960 g) I.R. (KBR) v (C = O) = 1710 cm-1

RMN (CDCh) ô (ppm) par rapport au TMS 12 H de 1,95 à 3 (multiplet)

12 H de 3,3 à 4,35 (multiplet)

8 H de 6,65 à 7,6 (massif)

Analyse C% H% N%

Calculée 68,48 6,71 5,83

Trouvée 67,76 7,06 5,66

Maléate: C35H40N2O14 P.M. = 712,69 P.F. = 118-123°C (éthanol)

Analyse C% H% N%

Calculée 58,98 5,66 3,93

Trouvée 59,36 5,89 3,79

Exemple 24

Bis (morpholino-3' propoxy)-4-5 phényl-3 coumarine C29H36N2O6 P.M. = 508,60 Obtenu selon l'exemple 8, à partir de 9,77 g (0,034 mole) de dihydroxy-4-5 phényl-3 coumarine et 20 g (0,1 mole) de chlorhydrate de morpholino-3 chloro-1 propane. Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 9,3 g d'un solide blanc, P.F. = 90°C. Rt. = 48,5% (Rt. th. = 19,2 g). I.R. (KBr) v (C = O) = 1810 cm-1

RMN (CDCb) ô (ppm) par rapport au TMS 16 H de 1,35 à 2,8 (massif)

12 H de 3,3 à 4,35 (massif)

8 H de 6,6 à 7,7 (massif)

Dioxalate: C33H40N2O14 P.M. = 688,67 P.F. = 191-193 °C (méthanol)

Analyse C% H % N%

Calculée 57,55 5,86 4,07

Trouvée 57,20 5,60 3,74

Exemple 25

Bis (morpholino-2' éthoxy)-4-8 phényl-3 coumarine C27H32N2O6 P.M. = 480,55

Etape A:

dihydroxy-4-8 phényl-3 coumarine C15H10O4 P.M. = 254,23 On porte à reflux une heure, 37,6 g (0,14 mole) de méthoxy-8 hydroxy-4 phényl-3 coumarine dans le mélange: acide bromhydrique à 62%: 750 ml, acide acétique glacial: 375 ml, anhydride acétique: 375 ml. On verse sur 5,3 kg de glace, on essore, on sèche. On obtient 25,3 g d'un solide que l'on recristallise dans le mélange dioxane-diisopropyléther (50:50). Poids: 13 g Rt. = 38,1% (Rt. th. = 34,2 g) P.F. = 220°C

RMN (DMSO de) b (ppm) par rapport au TMS 8 H de 7,1 à 7,65 (massif)

2 H de 9,6 à 10,8 (massif étalé)

Etape B:

bis (morpholino-2' éthoxy)-4,8 phényl-3 coumarine C27H32N2O6 P.M. = 480,55 Obtenu selon l'exemple 8, à partir de 10,2 g (0,04 mole) de dihydroxy-4-8 phényl-3 coumarine et 18,6 g (0,104 mole) de morpholino-2 chloro-1 éthane. Après recristallisation dans l'éthanol, on isole un solide blanc. P.F. = 103 °C. Poids 7,9 g Rt. = 41,2% (Rt. th. = 19,2 g). I.R. (KBr) v (C = O) = 1705 cm-1

RMN (CDCb) Ò (ppm) par rapport au TMS 12 H de 2,1 à 3,3 (multiplet)

12 H de 3,45 à 4,5 (multiplet)

8 H de 7 à 7,8 (massif)

Dioxalate: C31H36N2O4 P.M. = 660,62 P.F. = 122-124°C (méthanol)

Analyse C% H% N%

Calculée 56,36 5,49 4,24

Trouvée 56,01 5,55 3,90

5

10

is

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

19

620 918

Exemple 26

Bis (morpholino-2/ éthoxy)-4-6 phényl-3 coumarine C27H32N2O6 P.M. = 480,55

Etape A:

Dihydroxy-4-6 phényl-3 coumarine C15H10O4 P.M. = 254,23 Préparé comme dans l'exemple 27, étape A, à partir de 37,6 g (0,14 mole) de méthoxy-6 hydroxy-4 phényl-3 coumarine, 375 ml d'acide acétique glacial, 750 ml d'acide bromhy-drique à 62% et 375 ml d'anhydride acétique. Poids: 12,2 g Rt. = 33,7% (Rt. th. = 35,6 g) P.F. = 261-263°C (Dioxane-diisopropyléther: 50:50)

RMN (DMSO dß) ò (ppm) par rapport au TMS 8 H de 7 à 7,6 (massif)

2 H de 9,2 à 10,4 (massif étalé)

Etape B:

Bis (morpholino-2' éthoxy)-4-6 phényl-3 coumarine C27H32N2O6 P.M. = 480,55 10,2 g (0,04 mole) de dihydroxy-4-6 phényl-3 coumarine sont traités comme indiqué dans l'exemple 8, par 15,6 g (0,104 mole) de morpholino-2 chloro-1 propane. Après évaporation du chloroforme on isole 17 g d'une huile que l'on ne peut cristalliser. Rt. = 88% (Rt. th. = 19,2 g) I.R. (film) v (C = O) = 1710 cm-1

Dichlorhydrate: C27H34CI2N2O6 P.E = 159-162°C (éthanol).

P.M = 553,47

Analyse Calculée Trouvée

C%

58,59

58,19

H% 6,19 6,13

Cl%

12,81

13,17

N% 5,06 5,09

Exemple 27

[Méthyl-4" pipérazine-yl-l")-3 propoxy]-4 phényl-3 coumarine

C23H26N2O3 P.M. = 376,44 Préparé selon l'exemple 8 en traitant 11,9 g (0,05 mole) de N-méthyl, N'(y-chloropropyl) pipérazine. Après évaporation du chloroforme on obtient 13,8 g d'une huile que l'on ne peut cristalliser. Rt. = 88% (Rt. th. = 18,6 g) I.R. (film) v (C =0) = 1710 cm-1

Dichlorhydrate: C23H28CI2N2O3 P.F. = 116-126°C (méthanol)

P.M. = 451,38

Analyse Calculée Trouvée

C%

61,20

61,30

H% 6,25 6,10

N% 6,21 6,35

Cl%

15,71

15,78

Exemple 28

Bis (morpholino-2' éthoxy)-4-7 phényl-3 coumarine C27H32N2O6 P.M. = 480,55 10,2 g (0,04 mole) de dihydroxy-4-7 phényl-3 coumarine (préparé par déméthylation de la méthoxy-7 hydroxy-4 phényl-3 coumarine selon l'exemple 25 étape A) sont traités selon l'exemple 8, par 15,6 g (0,104 mole) de morpholino-2 chloro-1 éthane. Après évaporation du chloroforme, on obtient une huile que l'on ne peut cristalliser. Poids: 15 g Rt. = 78% (Rt. th. = 19,2 g). I.R. (film) v (C = O) = 1710 cm"1

RMN (CDCb) ô (ppm) par rapport au TMS 12 H de 2,15 à 3 (multiplet)

12 H de 3,2 à 4,4 (multiplet)

2 H de 6,7 à 7 (massif)

6 H de 7,2 à 8 (massif)

Dioxalate: C31H36N2O14 P.M = 660,62 P.F= 169-170°C (méthanol).

65

Analyse Calculée Trouvée

C%

56,36

56,02

H%

5,49 5,86

N% 4,24 4,47

10 Exemple 29

(Isopropylamino-3' hydroxy-2' propoxy)-4 phényl-3 coumarine

C21H23NO4 P.M. = 353,40

15 Etape A:

[époxy-2'-3') propoxy]-4 phényl-3 coumarine CisHMN04 P.M. = 294,29

On porte 14 heures au reflux, 31 g (0,13 mole) de phényl-3 hydroxy-4 coumarine, 21,5 g (0,156 mole) de carbonate de 20 potassium sec et 18,1 g (0,195 mole) d'épichlorhydrine dans 140 ml de méthylisobutylcétone. On filtre à chaud et on évapore le filtrat sous vide. Le résidu pâteux (22 g) est recristallisé dans le méthanol, on obtient 12,2 g d'un solide blanc. Rt. = 31,8% (Rt. th. = 38,3 g), P.F. = 134°C I.R. (KBR) v (C =0) 25 = 1710 cm-1

RMN (CDCb) ô (ppm) par rapport au TMS

5 H de 1,85 à 3,65 (massif)

9 H de 6,75 à 7,65 (massif)

30

Etape B:

(Isopropylamino-3' hydroxy-2' propoxy)-4 phényl-3 coumarine

C21H23NO4 P.M. = 353,40 35 11,8 g (0,04 mole) d'(époxy-(2'-3') propoxy-4 phényl-3 coumarine sont solubilisés dans 170 ml d'isopropanol. Puis on ajoute à température ambiante 9,4 g (0,16 mole) d'isopropyla-mine. On porte ensuite 3 heures à reflux. On évapore les solvants et l'excès d'amine sous vide, on obtient 11,5 g d'une 40 huile que l'on ne peut cristalliser. Rt. = 81,7% (Rt. th. = 14,1 g). I.R. (film) v (C = O) = 1705 cm-1 v (OH) = 3360 cm-1

Chlorhydrate: C21H24CINO4 P.M. = 389,87

45 F. = 191-194°C (méthanol-éther: 50:50)

RMN (DMSO dó) ô (ppm) par rapport au TMS

6 H à 1,25 (doublet J = 7 cps)

6 H de 2,75 à 4,2 (massif)

50 1 H de 5,7 à 6 (massif culminant à 5,85)

9 H de 7,3 à 8,35 (massif)

2 H de 8,5 à 9,8 (massif étalé)

Analyse 55 Calculée Trouvée

C%

64,69

64,76

H%

6,21 6,09

Cl% 9,09 9,20

N% 3,59 3,39

Exemple 30

(Morpholino-2' éthoxy)-4 hydroxy-5 phényl-3 coumarine

C21H21NO5

76,3 g (0,3 mole) de dihydroxy-4-5 phényl-3 coumarine (Exemple 23a) 25,2 g (0,3 mole) de bicarbonate de sodium, 3 g d'iodure de potassium et 800 ml de méthylisobutylcétone sont portés une heure à 80°C. On refroidit ensuite à 60°C et on ajoute goutte à goutte 48,4 g (0,324 mole) de morpholino-2 chloro-1 éthane, puis on porte 8 heures à 100°C. On laisse ensuite à température de la pièce une nuit, on filtre. Le précipité obtenu est repris par 1 litre de chloroforme. On filtre le

620 918

20

léger insoluble et on évapore le chloroforme sous vide. Le résidu obtenu est recristallisé dans 700 ml de méthylisobutylcétone. On isole 50 g d'un produit blanc. P.F. = 206°C Rt. = 44,5% (Rt. th. = 110,2 g)

RMN (CDCb) Ò (ppm) par rapport au TMS 6 H de 2,4 à 3 (multiplet)

4 H de 3,6 à 3,9 (multiplet)

2 H à 4,35 (triplet)

8 H de 6,75 à 10,8 (massif culminant à 10,6)

La bis (morpholino-2' éthoxy-4-5 phényl-3 coumarine (exemple 23) pouvant se former également au cours de la réaction, nous avons fait la C.C.M du produit obtenu:

plaque gel de silice GF 254 dépôt: 100

éluant: acétate d'éthyle: 5 parties méthyléthylcétone: 3 parties acide formique: 1 partie eau: 1 partie

Chlorhydrate: C21H22CINO3 P.F = 178-180°C (méthanol).

P.M = 408,86

Analyse Calculée Trouvée

C%

62,45

62,08

H% 5,49 5,40

Cl% 3,47 3,25

N% 8,78 8,39

Analyse Calculée Trouvée

C%

61,14

61,01

H% 5,38 5,64

N% 2,97 2,85

15

Exemple 31

Méthoxy-5 (morpholino-2' éthoxy)-4 phényl-3 coumarine C22H23NO5 P.M. = 381,41 18,4 g (0,05 mole) de morpholino-2' éthoxy)-4 hydroxy-5 phényl-3 coumarine (exemple 30), 9,7 g (0,07 mole) de carbonate de potassium, 0,5 g d'iodure de potassium et 250 ml de méthylisobutylcétone sont portés à 80°C une heure. La température est ensuite amené à 60°C et on ajoute goutte à goutte, en 20 minutes, 7,6 g (0,06 mole) de diméthylsulfate fraîchement distillé. On porte 8 heures au reflux. Après refroidissement on filtre. Le filtrat est évaporé sous vide puis après lavage au bicarbonate de sodium, à l'eau, et extraction au chloroforme, on obtient après évaporation, 4,8 g d'une huile que l'on ne peut cristalliser. Rt. = 25,2% (Rt. th. = 19,1 g). I.R. (film) v (C = O) = 1710 cm-1

Oxalate: C24H25NO9 P.M. = 471,45 P.F. = 181-185°C (méthanol)

RMN (DMSO de) ò (ppm) par rapport au TMS 15 H de 2,8 à 4,7 (massif)

2 H de 5,9 à 6,1 (massif culminant à 6)

8 H de 7 à 7,8 (massif)

Chlorhydrate: C22H24CINO5 P.M. = 417,88

P.F. = 209-211°C(méthanol-eau)

Analyse Calculée Trouvée

C%

63,23

63,42

H%

5,79 5,68

N% 3,35 3,01

Exemple 33

(Morpholino-2' éthoxy)-4 hydroxy-7 phényl-3 coumarine C21H21NO5 P.M. = 367,39 On traite comme indiqué dans l'exemple 30, 30,5 g (0,12 mole) de phényl-3 dihydroxy-4-7 coumarine par 19,5 g (0,13 mole) de morpholino-2 chloro-1 éthane. On obtient 34 g d'une huile que l'on ne peut cristalliser. Rt. = 77,6% (Rt. th. = 44,7 g) LR. (film) v (C = O) = 1710 cm-1

Chlorhydrate: C21H22CINO5 P.M. = 403,86 P.F. = 206-236°C (méthanol-eau)

20 Analyse Calculée Trouvée

C%

62,45

62,31

H% 5,49 5,48

Cl% 8,78 8,89

N% 3,47 3,40

RMN (DMSO de) Ô (ppm) par rapport au TMS 25 12 H de 2,8 à 4,4 (massif)

8 H de 6,75 à 8 (massif)

2 H de 10,4 à 11,4 (massif étalé)

Exemple 34

30 Méthoxy-8 (morpholino-2' éthoxy)-4 phényl-3 coumarine C22H23NO5 P.M. = 381,41 On traite comme dans l'exemple 8, 45,6 g (0,17 mole) de méthoxy-8 hydroxy-4 phényl-3 coumarine par 30,5 g (0,20 mole) de morpholino-2 chloro-1 éthane. Après évaporation du 35 chloroforme, et recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 48 g d'un solide beige. P.F. = 90-91°C Rt. = 76% (Rt. th. = 63 g)

RMN (CDCb) ô (ppm)

40 6 H de 2,25 à 2,75 (multiplet)

6 H de 3,5 à 3,95 (multiplet)

3 H à 4,05 (singulet)

8 H de 7,05 à 7,7 (massif)

45 Maléate: C26H27NO9 P.M = 497,49 P.F = 126-130°C (éthanol).

Analyse Calculée 50 Trouvée

C%

62,77

63,17

H%

5,47 5,50

Chlorhydrate: C22H24CINO5 P.F = 186-189°C (méthanol).

55 Analyse Calculée Trouvée

C%

63,23

63,44

H% 5,79 6,04

N%

2,82 2,98

P.M = 417,88

N% 3,35 3,01

Exemple 32

(Morpholino-3' hydroxy-2' propoxy)-4 phényl-3 coumarine

C22H23NO5 P.M. = 381,41

Préparé comme indiqué dans l'exemple 29 étape B à partir de 17,6 g (0,06 mole) d'(époxy-2'-3' propoxy)-4 phényl-3 coumarine (exemple 29 étape A) et 22 g (0,25 mole) de morpholine. Après évaporation on obtient 18 g d'une huile que l'on peur cristalliser. Rt. = 79% (Rt. th. = 22,8 g) I.R.

(film) v (C = O) = 1710 cm-1

60 Exemple 35

Hydroxy-8 (morpholino-2' éthoxy)-4 phényl-3 coumarine C21H21NO5 P.M. = 367,39 Préparé comme dans l'exemple 30 à partir de 45,9 g (0,18 mole) de phényl-3 dihydroxy-4-8 coumarine et de 31,5 g (0,21 65 mole) de morpholino-2 chloro-1 éthane. Après recristallisation dans l'éthane on obtient 39,8 g d'un corps blanc, p P.F. = 190-191°C Rt. = 60,2% (Rt. th. = 66 g) I.R. (KBR) v (C = O) = 1705 cm-1

21

620918

RMN (CDCh) ô (ppm) par rapport au TMS 6 H de 2,45 à 2,90 (multiplet)

6 H de 3,65 à 4,05 (multiplet)

1 H de 6,4 à 7 (massif étalé)

8 H de 7,2 à 7,7 (massif)

Chlorhydrate, monohydrate: C21H22CINOs, H2O P.M = 421,87 P.F = 200-208°C (méthanol-eau: 5-1).

10

Analyse Calculée Trouvée

C%

59,78

59,60

H%

5,73 6,13

Cl% 8,41 8,22

N% 3,32 3,28

Exemple 36 1 s

(Morpholino-2' éthoxy-4 (méthoxy-4' phényl)-3 coumarine C22H23NO5 P.M. = 381,41 Obtenu selon l'exemple 8 à partir de 12,1 g (0,045 mole) de (méthoxy-4' phényl)-3 hydroxy-4 coumarine et 8,7 g (0,058 mole) de morpholino-2 chloro-1 éthane. Après recristallisation 20 dans l'éthanol on obtient 14,7 g d'un produit beige, P.F. = 104°C Rt. = 82,5% (Rt. th. = 17,1 g) I.R. (KBR) v (C = O) = 1705 cm-1

RMN (CDCb) ô (ppm) par rapport au TMS 25

6 H de 2,20 à 2,70 (multiplet)

9 H de 3,40 à 3,95 (multiplet)

8 H de 6,95 à 8,15 (massif)

Chlorhydrate: C22H24CINO5 P.F = 167-170°C (éthanol).

Analyse Calculée Trouvée

C%

63,23

62,59

H% 5,79 6,12

P.M = 417,88

N% 3,35 3,64

Exemple 37

(Pipéridino-3' hydroxy-2' propoxy)-4 phényl-3 coumarine C23H25NO4 P.M. = 379,44 Préparé selon l'exemple 29 étape B, à partir de 11,8 g (0,04 mole) de phényl-3 (époxy-2'-3' propoxy)-4 coumarine (exemple 29 étape A) et 13,6 g (0,16 mole) de pipéridine. Après évaporation des solvants on obtient 10,5 g d'une huile que l'on ne peut cristalliser. Rt. = 69% (Rt. th. = 15,2 g) I.R. (film) v (C = O) = 1710 cm-1

Chlorhydrate: C23H26CINO4 P.F = 202-204°C (méthanol).

Analyse Calculée Trouvée

C%

66,42

66,29

H% 6,30 6,30

P.M= 415,91

N% 3,37 3,49

Exemple 38

(Pyrrolidino-3' hydroxy-2' propoxy)-4 phényl-3 coumarine ss

C22H23NO4 P.M. = 365,41

Préparé selon l'exemple 29, étape B, à partir de 11,8 g (0,04 mole) de phényl-3 (époxy-2'-3' propoxy)-4 coumarine (exemple 29 étape A) et 11,4 g (0,16 mole) de Pyrrolidine. On obtient 9,6 g d'une huile que l'on ne peut cristalliser. Rt. = 6« 65% (Rt. th. = 14,6 g) I.R. (film) v(C = O) = 1710 cm-1

Chlorhydrate: C22H24CINO4 P.F = 204-207°C (méthanol).

Analyse Calculée Trouvée

C%

65,75

65,39

H%

6,02 6,04

P.M = 401,88

N% 3,49 3,25

65

Exemple 39

Phényl-3 [(triméthoxy-3", 4", 5" benzoyloxy)-2' morpholino-3' propoxy]-4 coumarine

C22H33NO9 P.M. = 575,59

On place 14,2 g (0,034 mole) de chlorhydrate de (morpholino-3' hydroxy-2' propoxy)-4 phényl-3 coumarine (exemple 32) dans 130 ml de chloroforme contenant 3,4 g (0,034 mole) de triéthylamine. Puis on ajoute en 2 heures et demi une solution de 7,83 g (0,034 mole) de chlorure de (triméthoxy-3-4-5) benzoyle dans 20 ml de chloroforme. On porte ensuite 2 heures à 40-50°C. On refroidit, on filtre l'insoluble, on lave le filtrat avec une solution de bicarbonate de sodium, on sèche sur Na2S04. On évapore le solvant sous vide et on obtient 14,3 g d'une huile que l'on ne peut cristalliser. Rt. = 73,4% (Rt. th. = 19,5 g) I.R. (film) v (C = O) = 1695 et 1725 cm"1

Chlorhydrate: C32H34CINO9 P.F = 185-189°C (méthanol).

P.M = 612,06

Analyse Calculée Trouvée

C%

62,79

62,61

H% 5,60 5,76

Cl% 5,79 5,68

N% 2,29 2,26

Exemple 40 Benzyl-3 (morpholino-2' éthoxy)-4 coumarine C22H23H4 P.M. = 365,3

Préparé comme indiqué dans l'exemple 8, à partir de 13,7 g (0,54 mole) de benzyl-3 hydroxy-4 coumarine et 10,6 g (0,071 mole) de morpholino-2 chloro-1 éthane. Après évaporation du chloroforme on obtient 17 g d'une huile que l'on ne peut cristalliser. Rt. = 88,5% (Rt. th. = 19,2 g) I.R. (film) v (C = O) = 1715 cm-1

RMN (CDCb) ô (ppm) par rapport au TMS 6 H de 2,4 à 3,1 (multiplet)

8 H de 3,55 à 4,5 (multiplet)

9 H de 6,9 à 8 (massif)

4«

Oxalate: C24H25NO8 P.M = 455,45 P.F = 93-100°C (acétone).

Analyse Calculée Trouvée

C%

63,29

63,25

H% 5,53 5,48

N% 3,08 3,20

45

50

Exemple 41

(Morpholino-2' éthoxy)-4 phényl-3 t.butyl-6 tétrahydro-5,6,7,8 coumarine

C25H33NO4 P.M. = 411

Etape A

hydroxy-4 phényl-3 t.butyl-6 tétrahydro-5,6,7,8 coumarine

C18H22O3 P.M. = 298

Préparé selon l'exemple 14, étape A, à partir de 30,85 g (0,2 mole) de t.butyl-4 cyclohexane et 47,3 g (0,2 mole) de phénylmalonate de diéthyle. Après recristallisation dans acétate d'éthyle on obtient 28,8 g d'un corps blanc. P.F. = 195°C Rt. = 48,3% (Rt. th. = 59,6 g) I.R. (KBR) v (C = O) = 1660 cm-1

Etape B:

(morpholino-2' éthoxy)-4 phényl-3 t.butyl-6 tétrahydro-5,6,7,8 coumarine

C25H33NO4 P.M. = 411

Obtenu selon l'exemple 14 étape B, en traitant 14,2 g (0,05 mole) d'hydroxy-4 phényl-3 t.butyl-6 tétrahydro-5,6,7,8 coumarine par 9,7 g (0,065 mole) de morpholino-2 chloro-1

620 918

22

éthane. Après évaporation du chloroforme on obtient 17 g d'une huile que l'on ne peut cristalliser. Rt. = 84,6% (Rt. th. = 20,35 g) I.R. (film) v (C = O) = 1700 cm'1

Oxalate: C27H35NO6 P.M = 501,56 P.F = 196°C (éthanol).

Analyse C% H% N%

Calculée 64,65 7,03 2,79

Trouvée 64,27 6,93 2,40

Exemple 42

(Morpholino-2' éthoxy)-4 phényl-3 cyclododécéno [1-2-b] pyrane [2H]-one-2

C27H37NO4 P.M. = 439,58

Etape A:

hydroxy-4 phényl-3 cyclododécéno [1-2-b] pyrane [2H]-one-2

C21H26O3 P.M. = 326

Préparé comme indiqué dans l'exemple 14 étape A, à partir de 36,4 g (0,2 mole) de cyclododécanone et 47,3 g (0,2 mole) de phényl malonate de diéthyle. Après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-hexane, on obtient 31,2 g d'un solide jaune pâle, P.F. = 140°C Rt. = 43,8% (Rt. th. = 65,2 g) I.R. (KB y ) v (C = O) = 1670 cm-1

Obtenu selon l'exemple 14, étape A, à partir de 29,2 g (0,2 mole) d'a-tétralone et 47,2 g (0,2 mole) de phénylmalonate de diéthyle. On obtient 32,1 g. P.F. = 204°C Rt. = 55,5% (Rt. th. = 58 g) I.R. (KBr) v (C = O) = 1655 cm-1

s

Etape B:

(morpholino-2/ éthoxy)-4 phényl-3 dihydro-5-6 benzo [h] coumarine

C25H25NO4 P.M. = 403,41 10 Préparé comme dans l'exemple 14 étape B à partir de 14,5 g (0,05 mole) d'hydroxy-4 phényl-3 dihydro-5-6 benzo [h] coumarine et 9,7 g (0,065 mole) de morpholino-2 chloro-1 éthane. Obtenu: 11,6 g. P.F. = 126°C (isopropanol) Rt. = 58% (Rt. th. = 20,15 g)

15

Chlorhydrate: C25H26CINO4 P.M. = 439,93 P.F. = 183—184°C (éthanol-diisopropyléther).

Analyse C% H% N%

20 Calculée 68,25 5,96 3,18

Trouvée 68,42 6,17 2,96

Exemple 45

(Morpholino-2' éthoxy)-4 diphényl-3-9 indéno [2-1-b] 25 pyrane [2H] one-2

C30H27NO4 M.P. = 465,1

Etape B:

(morpholino-2' éthoxy)-4 phényl-3 cyclododécéno [1-2-b] pyrane [2H] one-2 C27H37NO4 P.M. = 439,58 Obtenu selon l'exemple 14, étape B, à partir de 13 g (0,04 mole) d'hydroxy-4 phényl-3 cyclododécéno [1-2-b] pyrane [2H] one-2 et 7,75 g (0,032 mole) de morpholino-2 chloro-1 éthane. Par recristallisation dans le diisopropyléther on obtient 6,1 g d'un corps blanc, P.F. = 109-112°CRt. = 35% (Rt. th. = 17,2 g) I.R. (KBr) v (C = O) = 1700 cm-1

Analyse Calculée Trouvée

C%

73,77

73,51

H% 8,49 8,37

N% 3,19 3,29

Exemple 43

(Diéthylamino-2/ éthoxy)-4 phényl-3 tétrahydro-5,6,7,8 coumarine

C21H27NO3 P.M. = 341,2

Préparé comme indiqué dans l'exemple 14, étape B, à partir de 12,1 g (0,05 mole) de hydroxy-4 phényl-3 tétrahydro-5,6,7,8 coumarine (exemple 14, étape A) et 8,8 g (0,065 mole) de diéthylamino-2 chloro-1 éthane. On obtient 13,2 g d'une huile que l'on ne peut cristalliser. Rt. = 68,7% (Rt. th. = 19,2 g) I.R. (film) v (C= O) = 1690 cm"1

Oxalate: C23H29NO7 153—154°C (éthanol)

P.M. = 491,48

P.F. =

Analyse Calculée Trouvée

C%

64,02

64,38

H% 6,77 6,59

N% 3,25 3,19

Etape A:

Hydroxy-4 diphényl-3-9 indéno [2-1-b] pyrane [2H] one-2 30 C24H16O3 P.M. = 352,37

On fait réagir comme dans l'exemple 14 étape A, 41,6 g (0,2 mole) de phényl-3 indane-one-1 et 47,2 g (0,2 mole) de phényl malonate d'éthyle. On obtient une pâte qui, reprise par l'acétate d'éthyle donne un solide marron clair: poids = 9,1 g; 35 P.F. = 235°C. Rt. = 13% (Rt. th. = 70,4 g).

Etape B:

(Morpholino-2' éthoxy)-4 diphényl-3-9 indéno [2-1-b] pyrane [2H]-one-2 40 C30H27NO4 P.M. = 465,1

Obtenu en faisant réagir, selon l'exemple 14 étape B, 14,9 g (0,042 mole) d'hydroxy-4 diphényl-3-9 indéno [2-1-b] pyrane [2H] one-2 et 8,15 g (0,054 mole) de morpholino-2 chloro-1 éthane. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on 45 obtient 11,1 g d'un solide jaune; P.F. = 198°C Rt. = 57% (Rt. th. = 19,5 g)

Exemple 44

(Morpholino-2' éthoxy)-4 phényl-3 dihydro-5-6 benzo [h] coumarine

C25H25NO4 P.M. = 403,41

Etape A:

Hydroxy-4 phényl-3 dihydro-5-6 benzo [h] coumarine CisHmOs P.M. = 290

Chlorhydrate: C30H28QNO4 P.F = 201-202°C (éthanol).

P.M = 502,00

Analyse Calculée Trouvée

C%

71,77

71,80

H% 5,62 5,80

Cl% 7,06 7,15

N% 2,79 2,70

55 Méthanesulfonate: C31H31NO7S P.M = 561,63 P.F = 186-188°C (éthanol-diisopropyléther)

Analyse Calculée 60 Trouvée

C%

66,29

66,62

H% 5,56 5,45

N% 2,49 2,47

S%

5,71

5,77

Exemple 46

(Morpholino-3' méthyl-2' propoxy)-4 phényl-3 tétrahydro-5,6,7,8 coumarine 65 C23H29NO4 P.M. = 380,5

Préparé comme indiqué dans l'exemple 14, étape B, à partir de 29 g (0,12 mole) d'hydroxy-4 phényl-3 tétrahydro-5,6,7,8 coumarine et 27,3 g (0,156 mole) de morpholino-3 méthyl-2

23

620 918

chloro-1 propane. On obtient 38,2 g d'une huile que l'on ne peut cristalliser. Rt. = 83,5% (Rt. th. = 45,6 g) I.R. (film) v (C = O) = 1710 cm-1

Oxalate: C25H31NO8 P.M = 473,51 P.F = 175-177°C (méthanol).

Analyse C% H% N%

Calculée 63,41 6,60 2,96

Trouvée 63,47 6,40 3,34

Exemple 47

(Morpholino-3' propoxy)-4 phényl-3 tétrahydro-5,6,7,8 coumarine

C22H27NO4 P.M. = 369,4

Obtenu en faisant réagir comme indiqué dans l'exemple 14, étape B 14,5 g (0,06 mole) d'hydroxy-4 phényl-3 tétrahydro-5,6,7,8 coumarine avec 15,6 g (0,078 mole) de morpholino-3 chloro-1 propane. On isole 10,1 g d'une pâte que l'on peut cristalliser. Rt. = 45,7 % (Rt. th. = 22,1 g) I.R. (film) v (C = O) = 1705 cm-1

Oxalate: C24H29NO8 P.M = 459,48 P.F = 183—184°C (méthanol).

Analyse C% H% N%

Calculée 62,73 6,36 3,05

Trouvée 62,91 6,14 3,13

Exemple 48

(Isopropylamino-3' hydroxy-2' propoxy)-4 phényl-3 tétrahydro-5,6,7,8 coumarine C21H27NO4 P.M. = 357,3

Etape A:

(époxy-2'3' propoxy)-4 phényl-3 tétrahydro-5,6,7,8 coumarine C18H18O4 P.M. = 294,29

On traite comme dans l'exemple 29, étape A, 42 g (0,173 mole) de phényl-3 hydroxy-4 tétrahydro-5,6,7,8 coumarine avec 18,1 g (0,26 mole) de chloro-1 époxy-2-3 propane. On obtient 41 g huile que l'on ne peut cristalliser. Rt. = 80,5 % (Rt. th. = 51 g) I.R. (film) v (C = O) = 1710 cm-1

Etape B:

15 g (0,051 mole) d'époxy-2'-3' propoxy)-4 phényl-3 tétrahydro-5,6,7,8 coumarine sont traités comme dans l'exemple 29, étape B par 30 g (0,51 mole) d'isopropylamine. Après évaporation des solvants on obtient 12,6 g d'une huile que l'on ne peut cristalliser. Rt. = 69,2% (Rt. th. = 18,2 g) I.R. (film) v (C = O) = 1710 cm"1

Oxalate: C23H29NO8 P.M. = 447,47 P.F. = 189-190°C (méthanol)

RMN (DMSO dô) ô (ppm) par rapport au TMS 6 H à 1,25 (doublet)

4 H de 1,6 à 2,1 (massif)

11H de 2,3 à 4,2 (massif)

8 H de 7,05 à 7,7 (massif)

Analyse C% H% N%

Calculée 61,75 6,53 3,13

Trouvée 61,73 6,51 3,22

Exemple 49

(Dibutylamino-3' propoxy)-4 phényl-3 tétrahydro-5,6,7,8 coumarine C26H37NO3 P.M. = 411,56 On fait réagir comme dans l'exemple 14, étape B, 14,5 g (0,06 mole) d'hydroxy-4 phényl-3 tétrahydro-5,6,7,8 coumarine et 16,2 g (0,078 mole) de chloro-1 dibutylamino-3 propane. On obtient 19,8 g d'une huile que l'on ne peut cristalliser. Rt. = 80,5% (Rt. th. = 24,6 g) I.R. (film) v (C = O) = 1710 cm-1

Oxalate: C28H39NO7 P.M = 501,60 P.F = 74—77°C (acétone).

Analyse C% H% N%

Calculée 67,04 7,84 2,79

Trouvée 66,68 8,06 3,11

Exemple 50

(Morpholino-2' éthoxy)-4 diphényl-3-8- coumarine C27H25NO4 P.M. = 427,48

Etape A:

Hydroxy-4 diphényl-3-8 coumarine C21H14O3 P.M. = 314,32 On porte 4 heures 30 à 250-260°C un mélange de 102 g (0,6 mole) de phényl-2 phénol et 141,8 g (0,6 mole de phényl-malonate de diéthyle. Après refroidissement le solide est recristallisé dans 1,7 litre d'éthanol. On obtient 94,3 g. P.F. =211°C Rt. = 50% (Rt. th. = 188,8 g) I.R. (KB y) v (C = O) = 1640 cm-1

Etape B:

(Morpholino-2' éthoxy)-4 diphényl-3-8 coumarine C27H25NO4 P.M. = 427,48 15,7 g (0,05 mole) d'hydroxy-4 diphényl-3-8 coumarine sont traités comme dans l'exemple 8, par 9,7 g (0,065 mole) de chloro-1 morpholino-2 éthane. Après recristallisation dans l'isopropanol on obtient 16 g. P.F. = 106-108°C Rt. =75% (Rt. th. = 21,3 g)

RMN (CDCb) ô (ppm) par rapport au TMS 6 H de 2,05 à 2,55 (multiplet)

6 H de 3,3 à 3,75 (multiplet)

13 H de 7,05 à 8 (massif)

Exemple 51

(Morpholino-5' méthyl-2' propoxy)-4 phényl-3 cyclooctane [1-2-b] pyrane (2H) one-2 C25H33O4N P.M. = 411,55

Etape A:

Hydroxy-4 phényl-3 cyclooctano [1-2-b] pyrane (2H) one-2 C17H18O3 P.M. = 270,39 Préparé selon l'exemple 14, étape A, par condensation thermique au sein du diphényl éther entre la cyclooctanone et le phényl malonate d'éthyle. P.F. = 154°C Rt. = 50% I.R. (KBr) v (C = O) = 1680 cm-1

Etape B:

(Morpholino-3' méthyl-2' propoxy)-4 phényl-3 cyclooctano 1-2-b pyrane (2H) one-2 C25H33O4N P.M. = 411,55 Préparé selon l'exemple 13. Le produit est une huile qu'on ne peut cristalliser.

Oxalate acide: C27H35O8N P-M = 501,59

Préparé selon l'exemple 3, on isole un solide blanc.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

620 918

24

P.F = 159—160°C.

Analyse C% H% N%

Calculée 64,65 7,03 2,79

Trouvée 64,56 6,92 2,63

Exemple 52

(Morpholino-3' méthyl-2 propoxy)-4-phényl-3 cyclododécéno [1-2-b] pyrane (2H) one-2 C29H41O4N P.M. = 469,22 Préparé selon l'exemple 42, étape B, par alcoylation de l'hydroxy-4 phényl-3 cyclododécéno [1-2-b] pyrane (2H) one-2 par le chloro-1 méthyl-2 morpholino-3 propane. On isole une huile qu'on ne peut cristalliser.

Oxalate acide: C31H43O8N P.M = 558,79 P.F = 72°C (pâteux) (acétone).

Analyse C% H% N%

Calculée 66,64 7,94 2,51

Trouvée 66,85 7,72 2,53

Exemple 53

(Morpholino-3' méthyl-2' propoxy)-4 phényl-3 hydroxy-8 coumarine

C23H2SNO5 P.M. = 395,44

Préparé selon l'exemple 30 par alcoylation de la dihydroxy-4, -8, phényl-3 coumarine par le chloro-1, méthyl-2, morpholino-3 propane. Après recristallisation dans l'isopropanol on obtient un solide blanc P.F.: 136°C Rt: 60,7%.

RMN (CDCh) ô (ppm) par rapport au TMS 3 H à 1 (doublet J = 7 cps)

7 H de 2 à 2,65 (massif)

6 H de 3,5 à 3,9 (massif)

1 H de 6,35 à 6,5 (massif culminant à 6,45)

8 H de 7,1 à 7,6 (massif)

Chlorhydrate: C23H26CINO5 P.M = 431,91 P.F = 208-210°C (méthanol).

Analyse C% H% Cl% N%

Calculée 63,96 6,07 8,21 3,24

Trouvée 64,13 6,16 8,09 3,35

Exemple 54

(Morpholino-3' méthyl-2 propoxy-)-4 phényl-3 terbutyl-6 tétrahydro-5,-6,-7,-8 coumarine C27H37NO4 P.M. = 439,60 Préparé selon l'exemple 9 à partir de 12,8 g (0,043 mole) d'hydroxy-4, phényl-3, terbutyl-6, tétrahydro-5,-6,-7,-8 coumarine et 10,7 g (0,061 mole) de morpholino-3, méthyl-2, chloro-1 propane. Le produit est une huile épaisse que l'on ne peut cristalliser. I.R. (film) v (C = O) = 1710 cm-1 Rt: 46%

Oxalate: C29H39NO8 P.M. = 529,64

Préparé selon l'exemple 3 solide beige, P.F.: 71°C (acétate d'éthyle)

Analyse C% H% N%

Calculée 65,76 7,42 2,64

Trouvée 65,79 7,37 2,88

Exemple 55

Diphényl-3,-8 (morpholino-3', méthyl-2', propoxy-)4, tétrahydro-5,-6,-7,-8 coumarine

C29H33NO4 P.M. = 459,60 Etape A:

diphényl-3,-8 hydroxy-4 tétrahydro-5,-6,-7,-8 coumarine C21H18O3 P.M. = 318,37 Préparé selon l'exemple 14, étape A, par condensation thermique au sein du diphényl éther entre la phényl-2, cyclo-hexanone et le phényl malonate d'éthyle.

P.F = 185°C(>-0—< + Ethanol).

RMN(CDCl3) ô (ppm) par rapport au TMS.

6 H de 1,45 à 2,65 (massif étalé)

I H à 3,95 (triplet)

II H de 7 à 8,1 (massif)

Etape B:

diphényl-3,-8 (morpholino-3' méthyl-2' propoxy-)-4 tétrahydro-5,-6,-7,-8 coumarine

C29H33O4N P.M. = 459,60 Préparé selon l'exemple 9 à partir de la diphényl-3,-8 hydroxy-4 tétrahydro-5,-6,-7,8 coumarine et du chloro-1, méthyl-2 morpholino-3 propane. On obtient une huile épaisse, brune que l'on ne peut cristalliser. I.R. (film) v (C = O): 1710 cm-1 Rt: 35%

Oxalate: C31H35NO8 P.M. = 549,64

préparé selon l'exemple 3, P.F.: 146-148 (isopropanol)

Analyse C% H% N%

Calculée 67,74 6,42 2,55

Trouvée 68,01 6,55 2,91

Exemple 56

(Pipéridino-3' méthyl-2' propoxy-)-4 phényl-3 cyclo-octéno [1-2-b] pyrane (2H] one-2 C26H35NO3 P.M. = 409,58 Préparé selon l'exemple 13 par alcoylation de l'hydroxy-4, phényl-3 cycloocténo [1-2-b] pyrane [2H] one-2, par le pipéridino-3, méthyl-2 chloro-1 propane. Par recristallisation dans l'hexane on obtient un solide beige. Rt: 51,7% P.F.: 98°C

Oxalate: C28H37NO7 P.M = 499,61 Préparé selon l'exemple 3.

P.F = 150-152° C (isopropanol-éthanol).

Analyse C% H% N%

Calculée 67,31 7,46 2,80

Trouvée 67,31 7,46 2,90

Exemple 57

(pipéridino-3' méthyl-2' propoxy-)-4 phényl-3 tétra-hydro-5,-6,-7,-8 coumarine

C24H31NO3 P.M. = 381,53 Préparé selon l'exemple 13 par alcoylation de l'hydroxy-4, phényl-3 tétrahydro-5,-6,-7,-8 coumarine par le pipéridino-3, méthyl-2, chloro-1, propane. On obtient une huile épaisse que l'on ne peut cristalliser. Rt.: 82% I.R. (film) v (C = O): 1710 cm-1

Oxalate: C26H33NO7 P.M = 471,56 préparé selon l'exemple 3. P.F = 177-178 °C (acétate d'éthyle + méthanol).

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

25

620 918

Analyse C% H % N%

Calculée 66,22 7,05 2,97

Trouvée 66,52 6,81 3,06

Exemple 58

(pipéridino-3' hydroxy-2' propoxy-)4 phényl-3, tétra-hydro-5,-6,-7,-8 coumarine C23H29NO4 P.M. = 379,45 préparé selon l'exemple 29 étape B à partir de la phényl-3 (époxy-2',-3' propoxy)-4, tétrahydro-5,-6,-7,-8 coumarine (exemple 48 étape A) et de la pipéridine. On obtient une huile que l'on ne peut cristalliser. Rt.: 75% I.R. (film) v (C = O): 1710 cm-1

Oxalate: GwHsiNOs P.M. = 473,54 préparé selon l'exemple 3, P.F.: 166-168°C (acétone-méthanol)

Analyse C% H% N%

Calculée 63,41 6,60 2,96

Trouvée 63,37 6,60 3,01

Exemple 59 (morpholino-3' butoxy)-4 phényl-3 coumarine C23H25NO4 P.M. = 379,44 préparé selon l'exemple 8 à partir de l'hydroxy-4, phényl-3, coumarine et du morpholino-3, chloro-1, butane. On obtient une huile que l'on ne peut cristalliser. Rt.: 72,5% I.R. (film) v (C = O): 1720 cm-1

RMN (CDCb) ô (ppm) par rapport au TMS 3 H à 1 (doublet)

2 H de 1,5 à 1,9 (multiplet)

6 H de 2 à 2,5 (multiplet)

5 H de 3,35 à 4,25 (multiplet)

9 H de 7,2 à 8 (multiplet)

Chlorhydrate: C23H26CINO4 P.M. = 415,91

obtenu en solubilisant l'huile dans l'isopropanol et en fixant la quantité théorique d'HQ gaz. P.F.: 191-192°C (éthanol)

Analyse C% H% N%

Calculée 66,42 6,30 3,37

Trouvée 66,57 6,21 3,48

Exemple 60 (pipéridino-3', méthyl-2' propoxy-)4, phényl-3,

coumarine C24H27NO3 P.M. = 377,47

préparé à partir de la phényl-3, hydroxy-4, coumarine et du pipéridino-3, méthyl-2, chloro-1, propane, selon l'exemple 8. On obtient un solide jaune clair. P.F.: 86-87°C (hexane) Rt: 77,5%

RMN (CCU) ô (ppm) par rapport au TMS

3 H à 0,9 (doublet)

7 H de 1,25 à 1,65 (massif)

6 H de 1,9 a 2,4 (massif)

2 H à 2,57 (doublet)

9 H de 7,2 à 8 (massif)

Chlorhydrate: C24H28CINO3 P.M = 413,93 obtenu selon l'exemple 59.

P.F= 172-175°C (isopropanol).

Analyse C% H% N%

Calculée 69,63 6,82 3,38

Trouvée 69,61 6,90 3,48

Exemple 61

(morpholino-3', diméthyl-2',-2', propoxy-)4, phényl-3, coumarine

C24H27NO4 P.M. = 393,47

Préparé selon l'exemple 8 à partir de l'hydroxy-4, phényl-3 coumarine et du morpholino-3, diméthyl-2,-2, chloro-1 propane. Par recristallisation dans l'éthanol on obtient un solide fondant à 167°C, Rt: 87,2%

RMN (CDCb) ô (ppm) par rapport au TMS 6 H à 0,9 (singulet)

6 H de 2 à 2,4 (multiplet)

6 H de 3,35 à 3,65 (multiplet)

9 H de 7,2 à 8 (multiplet)

Chlorhydrate: C24H28CINO4 P.M = 429,93 préparé en solubilisant la base dans le chloroforme et en fixant quantité théorique d'HCl gaz.

P.F = 181-186°C (éthanol).

Analyse C% H% N%

Calculée 67,04 6,56 3,26

Trouvée 67,05 6,57 3,23

Exemple 62

Chloro-8 (morpholino-3', méthyl-2', propoxy-)4 phényl-3 coumarine

C23H24CINO4 P.M. = 413,89

Etape A:

Chloro-8, hydroxy-4, phényl-3, coumarine C15H9CIO3 P.M. = 272,68 Préparé par condensation thermique entre le chloro-2, phénol et le phényl malonate d'éthyle. P.F.: 245°C (Dioxane)

Etape B:

Chloro-8, (morpholino-3', méthyl-2', propoxy-)4,

phényl-3, coumarine

C23H24CINO4 P.M. = 413,89

Préparé par alcoylation de la chloro-8, hydroxy-4, phényl-3, coumarine par le morpholino-3, méthyl-2, chloro-1 propane, selon l'exemple 8. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient un solide fondant à 120-122°C. Rt. 69%

Chlorhydrate: C23H25Q2NO4 P.M. = 450,35 Préparé en solubilisant la base dans l'éthanol et en fixant la quantité théorique d'HCl gaz, puis en diluant à l'éther. P.F.: 182-184°C (éthanol)

Analyse C% H% N%

Calculée 61,32 5,60 3,11

Trouvée 61,42 5,54 3,07

Exemple 63

(morpholino-3', méthyl-2', propoxy-)4, diphényl-3-8, coumarine

C29H29NO4 P.M. = 455,53 Préparé selon l'exemple 8, par alcoylation de l'hydroxy-4, diphényl-3-8, coumarine par le morpholino-3, méthyl-2, chloro-1 propane. Après recristallisation dans l'éthanol on obtient un solide fondant à 120-121°C. Rt.: 69,1%

Chlorhydrate: C29H30CINO4 P.M. = 492,00

Préparé en solubilisant la base dans le mélange éthanol-éther et en fixant la quantité théorique d'HCl gaz. P.F.: 190-193°C (méthanol-eau)

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

620 918

26

Analyse C% H% N%

Calculée 70,79 6,14 2,85

Trouvée 70,61 6,37 2,62

Exemple 64

(morpholino-3', méthyl-2' propoxy-)4, phényl-3, méthyl-8 coumarine

C24H27NO4 P.M. = 393,47

Préparé selon l'exemple 8 à partir de l'hydroxy-4, méthyl-8, phényl-3 coumarine et du morpholino-3, méthyl-2, chloro-1 propane. On obtient une huile que l'on ne peut cristalliser. Rt.: 65%

Chlorhydrate: C24H28CINO4 P.M. = 429,93

Préparé en solubilisant la base dans l'éther et en fixant la quantité théorique d'HQ gaz. P.F.: 181-183°C (acétone-méthanol)

Analyse C% H% N%

Calculée 67,04 6,56 3,26

Trouvée 67,07 6,49 3,09

Exemple 65

(diéthylamino-3', propyl-2' oxy)-4, phényl-3, tétra-hydro-5,-6,-7,-8 coumarine

C22H29NO3 P.M. = 355,48

Préparé selon l'exemple 9 à partir de l'hydroxy-4, phényl-3, tétrahydro-5,-6,-7,-8 coumarine et du diéthylamino-1 chloro-2 propane. On obtient après traitement à l'hexane un solide beige. Rt.: 62% P.F.: 78°C I.R. (film) v (C = O) = 1720 cnT1

Oxalate: C24H31NO7 P.M. = 445,53

Préparé selon l'exemple 3, P.F.: 137-139°C (o-Ethanol)

RMN (DMSO de) ô (ppm) par rapport au TMS 9H de 0,8 à 1,2 (multiplet)

4 H de 1,65 à 2 (massif)

10 H de 2,2 à 2,9 (multiplet)

1 H de 3,7 à 4,5 (massif étalé)

5 H à 7,35 (singulet)

2 H de 10,10 à 10,3 (massif culminant à 10,2)

Analyse C% H% N%

Calculée 64,70 7,01 3,14

Trouvée 64,69 6,96 3,11

Exemple 66

(méthyl-4" pipérazinyl)-3', méthyl-2', propoxy)4,

phényl-3, tétrahydro-5,-6,-7,-8 coumarine C24H32N2O3 P.M. = 396,53

Préparé selon l'exemple 9 à partir de l'hydroxy-4, phényl-3, tétrahydro-5,-6,-7,-8 coumarine et du [méthyl-4' pipérazinyl]-3, méthyl-2, chloro-1, propane. On obtient ime huile que l'on ne peut cristalliser. Rt.: 55 % I.R. (film) v (C = O): 1720 cm-1

Dioxalate: C28H36N2O11 P.M. = 576,61

Préparé selon l'exemple 3, P.F.: 181-192°C (acétone-eau)

Analyse C% H% N%

Calculée 58,32 6,29 4,86

Trouvée 58,20 6,33 4,72

Exemple 67

(morpholino-3' hydroxy-2' propoxy)-4 phényl, tétra-

hydro-5,-6,-7,-8 coumarine

C22H27NO5 P.M. = 381,41

On porte 8 hrs à reflux une solution d'hydroxy-4, phényl-3, tétrahydro-5,-6,-7,-8 coumarine et de morpholino-3, époxy-1-

2 propane dans la méthylisobutylcétone. On évapore sous vide et le résidu es repris par une solution à 5% de NaHC03, un quart d'heure à reflux. Après refroidissement on extrait au chloroforme, on sèche sur Na2SÛ4 et on évapore le chloroforme. On obtient une huile que l'on ne peut cristalliser. Rt.: 77%

IR (film) v (C = O): 1720 cnT1 v (OH): 3450 cm-1

Oxalate: C24H29NO9 P.M. = 475,51

Préparé selon l'exemple 3, P.F.: 177—178°C (acétone-eau)

Analyse C% H% N%

Calculée 60,62 6,15 2,95

Trouvée 60,40 6,23 2,86

Exemple 68

(dibutylamino-3', hydroxy-2, propoxy-)4, phényl-3 coumarine

C26H33NO4 P.M. 423,53

Préparé selon l'exemple 29 étape B à partir de la phényl-3 (époxy-2'-3' propoxy)4 coumarine (exemple 29 étape A) et de la dibutylamine. On obtient après recristallisation dans le diisopropyléther un produit blanc. Rt.: 30% P.F.: 78-74°C

IR (KBr) v (C = O): 1700 cm"1 v (OH): 3450 cm"1

RMN (CQ4) ô (ppm) par rapport au TMS 14 H de 0,65 à 1,65 (multiplet)

6 H de 2,1 à 2,65 (multiplet)

1H à 3,15 (singulet)

3 H de 3,4 à 3,8 (massif)

9 H de 7 à 8 (multiplet)

Oxalate: C28H35NO8 P.M =513,57

préparé selon l'exemple 3.

P.F = 103—105°C(isopropanol).

Analyse C% H% N%

Calculée 65,48 6,87 2,73

Trouvée 65,50 6,95 2,63

Exemple 69

(Fluoro-4' phényl)-3, (morpholino 3", méthyl-2"

propoxy-)4, tétrahydro-5,-6,-7,-8 coumarine C23H28FNO4 P.M. = 401,49

Etape A:

(Fluoro-4' phényl)-3, hydroxy-4, tétrahydro-5,-6,-7,-8 coumarine

CisHisFOs P.M. = 256,24

Préparé par condensation thermique du para-fluorophényl-malonate d'éthyle et de la cyclohexanone, dans le diphényl-éther. Rt.: 60% P.F.: 272°C I.R. (KBR) v (C = O): 1690 cm"1

Etape B:

(Fluoro-4' phényI)-3 (morpholino-3", méthyl-2", propoxy-)

4 tétrahydro-5,-6,-7,-8 coumarine C23H28FNO4 P.M. = 401,49

Préparé selon l'exemple 9 à partir de la (fluoro-4' phényl)-3 hydroxy-4, tétrahydro-5,-6,-7,-8 coumarine et du morpholino-

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

27

620 918

3, méthyl-2, chloro-1 propane. On obtient une pâte brune que l'on ne peut cristalliser. Rt.: 64%, I.R. (film) v (C = O): 1720 cm-1

Oxalate: C25H30FNO8 P.M = 491,53 préparé selon l'exemple 3.

P.F = 192-194°C (méthanol).

Analyse Calculée Trouvée

C%

61,09

60,91

H% 6,15 6,24

N% 2,85 2,79

Exemple 70

Bis (morpholino-3', méthyl-2, propoxy)-4-7, phényl-3 coumarine

Préparé selon l'exemple 28 à partir de la dihydroxy-4-7,

phényl-3 coumarine et du morpholino-3, méthyl-2, chloro-1 propane. Rt.: 85,4% P.F.: 128-129°C (isopropanol)

RMN (CDCb) ô (ppm) par rapport au TMS 6 H de 0,8 à 1,2 (multiplet)

14 H de 2 à 2,6 (multiplet)

12 H de 3,4 à 4,15 (multiplet)

8 H de 6,8 à 8 (massif)

10 Dioxalate: C35H44N2O14 préparé selon l'exemple 3, P.F = 164-167°C (méthanol).

P.M = 716,72

Analyse Calculée Trouvée

C%

58,65

59,08

H% 6,19 6,31

N% 3,91 3,90

B

Claims

620 918

2

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation des aminoalcoxy-4 (2H) pyranone-2,3 substitués-5,6 condensés selon la formule

,R,

0-CH_—

- (CH)-N, n £ m dans laquelle:

n = Oou 1;

m = Ooul;

R est un radical alcoyle inférieur, phényle, benzyle ou phé-nyle substitué par au moins un halogène ou un groupe alcoxy inférieur,

Ri est de l'hydrogène, un radical hydroxy, alcoyle inférieur ou trialcoxy-3,4,5 benzyloxy, ou forme un cycle saturé avec R2 et l'atome d'azote adjacent quand n = 1 et m = 0,

R2 est un radical alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, ou forme un hétérocycle avec R3 et l'atome d'azote adjacent, ou un cycle saturé avec Ri et l'atome d'azote adjacent quand n = 1 et m = 0.

R3 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou forme un hétérocycle avec R2 et l'atome d'azote adjacent;

X représente un radical cyclique simple ou condensé formant avec le cycle pyronique adjacent un anneau de benzène, de cyclohexène, de cycloheptène, de cyclooctaène, de cyclodo-décaène, de naphtalène, de dihydronaphtalène, de phényl-2 indène ou de diphényle;

R4 est de l'hydrogène, un radical hydroxy, alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, alcoxy inférieur, morpholinoalcoxy ou aryle;

R5 est de l'hydrogène, un radical hydroxy, alcoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, alcoxy inférieur ou morpholinoalcoxy;

et de leurs sels d'addition avec des acides minéraux et organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule

(II)

avec une amine chlorée de formule

CICH2-

(CH) Ri

-(CH2)m-N

R2

I

\

(III)

R3

(I)

1S

20

dans lesquelles n, m, Ri, R2, R3, R4, Rs et X ont les significations données ci-dessus, en présence d'ime base, en milieu solvant organique.
2. Procédé de préparation des composés de formule I dans laquelle Ri = OH et n = 1, les autres symboles ayant la signification donnée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II avec l'épichlorhy-drine, en présence d'une base en milieu organique, puis l'époxyde obtenu avec une amine de formule

25

30

HN

/

R2

\,
3. Procédé pour la préparation des composés de formule I dans laquelle Ri est un groupe trialcoxy-3,4,5-benzoyloxy, caractérisé en ce que l'on exécute le procédé selon la revendi-

3s cation 1 pour obtenir une composé de formule (I) où Ri = OH, et qu'on fait réagir ce composé avec un chlorure de (trialcoxy-3,4,5) benzoyle en présence d'une base, en milieu solvant organique.
4. Procédé pour la préparation des composés de formule I 4o dans laquelle Ri est un groupe trialcoxy-3,4,5-benzoyloxy,

caractérisé en ce que l'on exécute le procédé selon la revendication 2 pour obtenir un composé de formule (I) où Ri = OH, et qu'on fait réagir ce composé avec un chlorure de (trialcoxy-3,4,5) benzoyle en présence d'ime base, en milieu solvant 45 organique.

50