CS195325B2 - Method of producing 4-aminoalkoxy-2/2h/pyranones 3-substituted and 5,6-condensed - Google Patents

Description

Vynález se týká nových 4-aminoalkoxy-2(2H)pyranonů 3-substituovaných a 5,6kondensovaných, jejich derivátů a meziproduktů, jejich způsobu výroby a jejich použití.

Nové látky mají obecný vzorec

ve kterém· je n = 0 nebo 1 nl — 0 nebo 1,

R je zvoleno ze skupiny zahrnující alkylové zbytky, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenyl substituovaný jedním halogenovým aťolmem, 3,4-dlchlorfenyl, methoxy nebo· benzyl.

zbytky hydroxy, methyl, 3,4,5-trimethcxybenzoytoxy nebo v případě n = 1, nl = 0 může vytvářet methylípiperidinový cyklus s Rž a přilehlým atomem dusíku,

Rž je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě rozvětvený, nebo Rž vytváří uieťhylpíperidinový cyklus s Ři a přilehlým atomem dusíku, pokud η = 1, nl = 0,

Rs je zvoleno ze skupiny zahrnující vodík, alkylové, popřípadě rozvětvené zbytky, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo Rž a Из spolu vytvářejí spolu s přilehlým atomem· dusíku některý z následujících heťerocyklů: morfolin, piperidin, pyrrolidin nebo methylpiperazin,

X .představuje jednoduchý nebo kondensovaný cyklický zbytek, vytvářející s přilehlým pyranovým cyklem benzen, cyklohexen, cyklbhepten, cyklookten, cyklododecen, naftalen, dihydronaftalen, 2-fenylinden, nebo difenyl,

Rá je zvoleno ze skupiny obsahující vodík, zbytek hydroxy, alkylový, popřípadě rozvětvený zbytek obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, methoxy nebo miorfolinoethoxy,

Rs představuje zbytek hydroxy, alkylový, popřípadě rozvětvený zbytek, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, methoxy nebo morfolinoethoxy.

Tyto sloučeniny mají pozoruhodné farma195325

Další substituenty mají následující význam·:

Ri je zvoleno ze skupiny, zahrnující vodík, ceutické vlastnosti, které jim · dodávají význam v· humánní medicíně. Jejich adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami přijatelnými v humánní terapii tvoří také část vynálezu.

Účinná složka takovéhoto léku je představována' obecným vzorcem ve kterém^: substituenty R, X, Ri až Rs ' a čísla n, nl mají význam uváděný dříve.

Výroba sloučenin podle vynálezu se 'provádí způsobem popsaným dále, · substituenty R, Ri až Rs mají výše· uvedený význam.

Reakce probíhá v přítomnosti báze, jako je' uhličitan sodný nebo draselný. Jako· rozpouštědla se používá ketonů o vysokém bodu varu. Jako výhodné rozpouštědlo se . ukázal methyllsobutylketon. Reakce probíhá· za teploty zpětného· toku a produkt alkylace se isoluje způsobem dobře · známým odborníkům!. «Řj?

Alkylace zbytků R< a/nebo Rs vyžaduje použití silnější báze, než je bikarbonát. · Tuto · operaci dovolují například hydroxid, alkoholát nebo alkalický hydrid.

Sloučeniny, kde Rt je; OH, jsou připraveny přes epoxid E, získaný tak, že se v předcházející posloupnosti chlorovaný amin nahradí epichlorhydrinem nebo · epibromhydrinem..

Následující reakce s aminem obecného vzorce

provedená některým ze ' známých způsobů, vede k získání látek podle vynálezu.

Pro získání látek podle· vynálezu je někdy obvyklé · v · případě, kdy Ri je OH, alkylovat odpovídající · hyd-roxyipyranon· aminoiepoxypropanem zahříváním v ketonu, majícím· .vysoký bod varu.

OH

Tento epoxid se získá přímým působením epichlorhydrinu na amin

v přítomnosti vody.

Pro¹ získání · · látek' podle vynálezu, ve kte195325 rých Ri Je skupina 3,4,5-triaikoxybenzyloKy, je¹ možno postupovat tak, že se nechá za tepla reagovat látka podle vynálezu, ve které je Ri = OH, s 3,4,5-trialkoxybenzoylchloridem v přítomnosti báze v prostředí organického rozpouštědla.

Meziprodukt obecného vzorce

ve kterém

R je fenylový zbytek, dichloro-3,4-fenyl nebo fluoro-4-fenyl,

X vytváří s přilehlým pyronickým cyklem benzen chlorbenžen, fenylcyklohexen, cyklohexen t-butyl-6, cyklohepten, cykloakten, dlhydronaftalen . a fenyl-2-índen.

[ Epoxy- (2‘,3‘ J propoxy ]-4-fenyl-3-kumarin je také meziproduktem:, který je nový a nutný zejména při přípravě (isoprolamino-3‘-hydroxy-2‘-propoixy ]-4-fenyl-3-kumarinu..

Nově aminoalkoxy-4(2H )pyranony-2,3substituované-5,6kondenzované mají pozoru-, hodné vlastnosti, které jim přinášejí velice zajímavé uplatnění jako vasodilatanty, hypotenslva, antiischemika a antitusika. Farmaceutické zkoumání těchto sloučenin probíhalo následujícím.způsobem.

Na koronární úrovni se sloučeniny podle vynálezů ukázaly jako· silné dilatanty. Byl měřen průtok intra-verťikulární srdeční tepnou pomocí elektromagnetického průtokoměru na anestesiovaném psu.

Různé látky podávané žilní cestou způsobily silné zvýšení průtoku, jak je znázorněno v tabulce 1. Etalon je (2,6 bls-(diethylamino)-4,8-dipiperidino)-pyrimidoi(5,4-d)pyirimidin, známý pod názvem „Dtpyridamol“.

Tabulka 1

Látka

Dipyridamol

koeficient к Dlpyridamolu _

150

300

150

100

250

150

Sloučeniny podle vynálezu jsou silné in- řené in vitro,· pra -některé sloučeniny podle hibitory fosfodiesterázy a AMP cyklu. vynálezu'

Tabulka 2 podává indexy inhibice 50, měTabulka· 2 ,

Sloučenina

Index, inhibice 50

Papaverln

OCH-CH-CH^-N

CH.

^хсн₃

150

600

200

600

150

Antlhypertenzní aktivita byla nalezen pro produkty podle vynálezu. U krys hypertendovaných Goldbattovou metodou (M. GOLDBLAaa, J. LUNCH, R. F. MANZAL a· W. W. SUMMERVILLE, J. of exper. Med. 1934,59

347—379) byl pozorován pokles hypertenze pa orálním podání látky. Jako příklad tabulka 3 dává pokles získaný pro některé sloučeniny.

19532.5

Tabulka 3

Sloučenina · pokles hypertenze v mm Hg po 5 ho.d. po podání

—34 (HS) —18 (S) —44 (HS) —49 (HS)

Sloučeniny podle vynálezu mají pozoruhodný vasodilatační účinek, prokázaný měřením průtoku stehenní tepnou u psa anesteziovaného „Pentobarbitalem“, což je běžně užívaný název pro etylmetylbutylbarbiturát sodný. Průtok byl měřen elektromagnetickým průtokoměrem.

Koeficienty podávané v tabulce 4 jsou udány ve vztahu· k papaverinu, který obdržel koeficient 1 pro stehenní dilataci, kterou vyvolal v podobných podmínkách.

5'328

Tabulka 4

Sloučenina

О

OCHí-CHoCHa-N

Ό

Koeficient/Papaverin

...... 12.................. ' .

5'' 3 2 5

12

Obdobně vasodilatace způsobovaná slou- psa. Jako příklad je v tabulce 5 soustředěno Ceninami podle vynálezu Je prokázána u · několik' výsledků.

průtoku vertebrálního u anesteziovaného

4,5

OH

OH^CH-CH^N

Sloučenina

Koeficient/Papaverin

5,5

Vedle vasodilatačního účinku byl pro sloučeniny podle vynálezu nalezen silný ochranný účinek proti anoxii. Některé příklady, aniž omezují předmět vynálezu, udává ta bulka 6, kde je v procentech vyjádřeno prodloužení doby přežití způsobené orálním podáním některých sloučenin myším umístě ných v hraniční atmosféře.

Tabulka 6

Sloučenina zvýšení doby přežití v %

+50 ...

+46 +41 +65 '0'

Sloučenina zvýšení doby přežití v %

4-50

4-30

4-45

4-40

Bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu mají pozoruhodné antituslvní účinky, prokázané například aerosolovým testem pomocí kyseliny citrónové na morčeti (CHAR

LIER, Arch. Int. Pharmacodynamie 134, 306— —327, 1931),

Sloučeniny podle vynálezu byly porovnávány s kodeinem. Tabulka 7 dává některé příklady, které neomezují rozsah vynálezu.

.. Tabulka 7 .

Sloučenina (podávaná PO v ékvitoxické průměrné omezení počtu kašle v % dávce) Kodeln ^; · 55

O

199'325

1β

Sloučenina (podávaná PO v ekvitoxické průměrné omezení počtu kašle v .% dávce)....... -...........................- -

60.

Farmaceutické sloučeniny obsahující jako aktivní součást sloučeniny podle vynálezu buď jako organickou nebo odpovídající anorganickou sůl, nebo v základním stavu mo- hou být ve formě tablet, želé, dražé, vodních suspenzí, injekčních roztoků, aerosolů, ' sirupů apod.

Tablety mohou být popřípadě gastroresistentně podávány s povlakem z derivátů celulosy.

Farmaceutické sloučeniny obsahující jako aktivní složku látku podle vynálezu a fyziologicky přijatelný nosič nebo rozpouštědlo v pevném nebo tekutém stavu dovolují denní podávání v denní dávce účinné látky v rozmezí 10 mg až 1 g.

Látky podle vynálezu obsahující asymetrický uhlík v aminoalkoxy řetězu mohou být také známým způsobem separovány jako optické isomery (frakcionační krystalizace solí vzniklých z opticky aktivních kyselin). Rozumí se, že vynález zahrnuje neaktivní směsi a odpovídající opticky aktivní sloučeniny, a to u každé struktury, kde je to možné.

Následující příklady ilustrují vynález, aniž jej jakkoliv omezují.

Přikladl . .

(Diety lamlno-2‘-etoxy) -4-f enyl-3: -kumarin

C21H23ŇO3 m.h. = molek. hmotnost 373,5

..... Do suchého ' reaktoru sé umístí 11,9 g (0,05 molu) fenyl-3-hydroxy-4-kumarinu, 8,3 gramů.....(0,06 molu) bezvodého uhličitanu draselného a 200 ml metylisobutylketonu. Směs se míchá 1 hodinu za 70 °C. Poté se přidá 0,5 gramů jodidu draselného a pak po kapkách roztok 8,8 g (0,065 molu) dietylamino-2-chlor-l-etanu v 20 ml metylisobutylketonu. Potom se udržuje 8 hodin při teplotě zpětného toku.

Za tepla se filtruje nerozpustná minerální látka a pak se filtrát zahušťuje za vakua. Takto se získá 16 g žlutého oleje, který nekrystalisuje. Výtěžek 84 °/o (teoretický výtěžek 19 g). IR (film) v (C=O) = 1710 cm-1.

Hydrochlorld: C21H24CINO3 m. h. 410

Olej se rozpustí v 200 ml isopropanolu a při 0 °C se naváže teoretické množství plyn195325 něho -chlorovodíku. Přidáním etheru hustý olej prečipituje. Jednu noc se ponechá při —20 °C, pecipitát - se - zbaví . vody etherem ,a rekrystalisuje v acetonu a potom v isopropanolu. Bod tání 154 °G. .·

Analýza:. . · ·..·..

' ' '/ C % H 0/oN %

Vypočteno:

.. ...... · 67,46 -6,473,74

Nalezeno:. '....... ·· . ·. -

67Í58 6,483,72

NMR . ' '(ČDCIi) ' δ (ppm) vzhledem, k . TMS

6H při 1,4 (triplet J = 7 cps), .- 6H od 2,8- do 3,4 (multiplet),

2H při 4,3 (triplet ' J = 7 cps),

9H od 7,2 do 8,1 (multiplet),

1H od 12,2 do 12,8 (kulminující při . 12,5).

Příklad 2 ' (Morf oltno-2‘-etoxy) -4-f enyl-3-kumarin · .....

C2.1H21NO4 molekulová hmotnost 351,29 ;Nechá se -reagovat 100. g - ' (0,42 - molu) fenyl-3-hydroxy-4-kumarinu a 86,8 g . (0,55 molu) morfolíno-2-chloro-l-etanu - podle příkladu -1; Získá se 119 -g bílá pevné - látky. Bod . tání 97 - °C. Výtěžek 80 % (teoretický výtěžek 147 g). - I.R. (KBr) - (0 = 0) = 1710 cm1.

NMR (CDCI3J -. δ (ppm) vzhledem - k - TMS .

6H'od 2,2 do 2,8 (multiplet),

6II od 3,5 do 3,95 (multiplet),

9I-I od 7,2 - do 8,2 (m^l¹tiplet).

Malelnan: C25H25NO8 molekulová hmotnost

467,47 ______.. . ; .......

Na základní - sloučeninu, rozpuštěnou v acetonu, - se působí vypočteným množstvím

kyseliny maleinové. Bod tání tanol).	162 °C	(me-
Analýza: . .
Vypočteno:	C %	H 0/o	N %
Nalezeno:	64,23	' 5,39	2,99
Příklad 3	. 64,13	5,32	2,95

(Piperidino-2‘-etoxy-4-fenyl-3-kumarin ho oleje, kferý nekrystalizuje. Výtěžek. 73 - °/o (teoretický výtěžek 14,7 g). I.R. -(film) v (C = O): 171O'cmi1.

Sťavelan; C24H25NO7 molekulová - hmotnost

439,45

Na bázi rozpuštěnou v acetonu se působí teoretickým množstvím kyseliny štavelové. Bod tání 171 °C (methanol).

Analýza:

	· - C %	H%	N %
Vypočteno:
	65,58	5,74	3,19.
Nalezeno:
'	65,39.'	: - 5,92	3,21
Příklad 4

(Diethylamino-3‘-propoxy)-4-fenyl-3.?kumarin _: . .· :· ·.' . -C2pH2iNO:3;. molekulová hmotnost- 323,3.8- . :

Jako - v - - .-příkladu. 1. se působí na 10,0 - g. (0,042- molu). fenyl-3-hydroxy-4-kumarinu 87:gramy (0,055 - molu) - diethylamino-3-ch.l.or-l-propanhydrochloridu, čímž se získá 8,1 g žlutého oleje, - který nekrystalisuje;. Výtěžek 59 % (teoretický výtěžek 13,6 g). I.R. (film) v (0 = 0) = 1715 cm-1.

Sťavelan: C22H23NO7 molekulová hmotnost 413,41

Získá se, jak je popsáno v příkladu 3, -Bodtání 191 °C (dimethylformamid-ethanol: 4/6).

Analýza:

	C . % :	H %	N %
Vypočteno:
	63,92	5,60	3,39
Nalezeno:
	63,90	5,60	3,39
Příklad 5

Butyl-3-trl-(morf olino-2‘-ethoxy) -4,5,7-kumarin

C31H47N3O3 molekulová hmotnost 589,71

Jako v příkladu 1 se na 7,5 g (0,03 molu) butyl-3-trihydroxy-4-5-7-kumarinu působí 17,5 gramy (0,117 molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu. Získaná pevná látka je béžové barvy. - Bod tání 131 °C (ethanol). Hmotnost - 7,7 gramů. Výtěžek 45 % (teoretický výtěžek 17,7 g). I.R. (KBr v (C = 0)=1710 от'¹.

C22H23NO3. molekulová hmotnost 349,44

Nechá se reagovat 10 g (0,042 molu) fenyl-3-hydroxy-4-kumarinu a 10,1 g (0,55 molu ) piperidino-2-chloro-l-ethanhydrochloridu podle příkladu 1. Získá se 10,8 g žlutéNMR (CDCI3) δ (ppm) vzhledem k TMS

7H - od - 0,8 do -1,8 (rozložený masiv), 20H od 2,4 do 3 (multiplet),

H od 3,6 do 4,35 (multiplet),

2H od 6,35 do 6,55 - _ (multiplet). ..

Trioxalát: C37H53N3O20 molekulová hmotnost 859,82

Získá se, jak je naznačeno v příkladu 3. Bod tání 131 °C (methanol).

Analýza:	C %	H · %	N %
Vypočteno:	51,68	6,21	4,89
Nalezeno:	51,78	6,56	4,70
Příklade

Feny 1-3- (morf olino-2‘-etoxy) -4-benzo(7,8)kumarin

G25H23NO4 molekulová hmotnost 411,44

Na 8,7 g (0,03 molu) fenyl-3-hydroxy-4-benzo(7,8)kumarinu se působí podle příkladu 1' 5,83 g (0,039 molu) ffiorfoUtíó-2-chlor-l-ethanu. Získá se 10 g . pevné látky ' béžové barvy. Bod · tání 140°G .(aceton). · Výtěžek 89,4'% ' (teoretický výtěžek ' 12,3 g). I.R. (KBi·) v (C=0)=1700^-¹.

NMR· (DMSOd6) 6· (ppm) 'vzhledem k ' TMS

6H od 2,2 do 2,6 (multiplet),

6H od 3,4 do 3,95 (multiplet), 11H od 7,4 do 8,9 multiplet).

Hydrochlorid: C25H24CINO4 molekulová hmotnost 437,91

Báze se rozpustí v teoretickém množství kyseliny chlorovodíkové za varu, zchladí na teplotu místnosti a‘ zbaví vody. Bod tání 190 stupňů Celsia (MeOH).

Analýza:
	: C %	H %	N%
Vypočteno:
	68,57	5,52	8,10
Nalezeno:
	68,68	5,57	7,96

Příklad 7 (Bromo-4‘-fenyl )-3-(morfolino-2“-ethoxy)-4-kumarin

C21H2oBrNO4

Působí se jako v příkladu 1 5,2 g (0,0164 molu) (bromo-4‘-fenyl) -3-hydroxy-4-kumarinu na 3,2 g (0,0214 molu) morfolino-2-chloro-l-ethanu. Potom se odpaří methylisobutylketon, pevná látka se získá varem s 5% roztokem (200 ml) kyselého uhličitanu sodného. Zfiltruje se a rekrystalizuje. Hmotnost 3,2 g. Výtěžek 45 % (teoretický výtěžek 7,1 g). Bod tání 151 °C (MIBK). I.R. (KBr) v (C = O) = 1700 cm.!¹.

NMR (CDCI3) δ (ppm) vzhledem k TMS

6H od· 2,25 do 2,75 (multiplet), 6H od 3,5 do 4 (multiplet), 8H od 7,25 do 8,15 (multiplet).

Hydrochlorid: C2iH2iBrClNO4 molekulová hmotnost 466,77

Báze se rozpustí v chloroformu. Při 0°C se přidá alkoholický roztok HC1, až· pH=l. Rozpouštědlo se vypaří za vakua a provede se rekrystalizace. Teplota tání 178—180 °C (methanol). ’

Analýza:	G %	Cl %	H%‘	N '<%
Vypočteno:	54,04	7,60	4,54	3,0
Nalezeno:
	54,16	7,54	4,46	3,06
Příklad 8

(Pyrrolidino-2‘-ethoxy) feny 1-3-kumarin .

Jako v příkladu 1 se nechá · reagovat 10 g (0,042· · molu)· íenyl-3-hydroxy-4-kumai.'inu · a

9,3 g· ( 0,055 molu') pprřolldinů-2-chlor-llethanú. · Po odpaření mtthrlisobutrlahetrnu se 150 · mililitrů 5% · roztoku kyselého uhličitanu sodného za tepla získá sraženina, zchladí se á · ^zraňuje chloroformem. Suší se nad Na2SO4 a chloroform se vypaří za vakua. Získá se hnědý olej. Hmotnost 6,5 g. Výtěžek 46 % (teoretický výtěžek 14,1 g). I.R. · (film) v · (0 = 0) = 1710 cm-¹.

Maleinan C25H25NO7 molekulová hmotnost

451,46 .

Teplota tání 125—130°C (methanol).

Analýza:			N · %
	C %'·	H%
Vypočteno:	66,51	5,58	3,10
Nalezeno:		3,08
	66,66	5,40
NMR (DMSOde) δ	(ppm) vzhledem k	TMS

4H od 1,65 do 2,

6H od 2,9 do 3,5 (multiplet),

2H od 3,7 do 4 (massít),

2H při 6,05 (singlet), 11H od 7,1 do 8,2 (multiplet).

Příklad 9 .

Methylů- (morfrlinr-2‘-ethoxr) -4-kumarln

C19H19NO4 molekulová hmotnost 289,32

V 200 ml methylisobutylketonU se při 80 stupních Celsia rozpustí 8,8 ' g (0,05 ' mnlu) methyl-3-hydroxy-4-kum.armu, pak se při této teplotě přidá 8,3 g (0,06 mnlu) bezvodého uhličitanu draselného a 0,5 g jndidu draselného. Za ' míchání se - ponechá 1 hodinu ' při 80 С. Po hodině se přidá roztok 9,8 g (0,065 molu) morfoli.no-2-chlor-l-ethanu v 50 ml methylisobutylketonUi Poté se ponechá 8 hodin při teplotě - zpětného toku. -Za - tepla se filtruje a odpaří- za -vakua. Získaný ' olej se vyjme za tepla pomocí 200 ml roztoku 5% uhličitanu sodného kyselého, ochladí se a extrahuje'3X100 ml etheru. - Suší se síranem sodným a pak se ether odpaří ža vakua. Získá se hnědý olej, který nekrystalizuje. Hmo tnost 10 g, výtěžek 67 %, teoretický výtěžek 14,9 g. - IR - (film) - v - (C = 0) -= 1710 cm-1.

Šfavelan: CisHzaNOe molekulová hmotnost 379,36

Získán, jak naznačeno v příkladu 3.	Tep-
lota tání 164—167 °C (methanolj
Analýza:
C %	Η - % -	N %
Vypočteno:
' 5(6,99	5,58	3,69
Nalezeno:
56,94	5,51	3,42

NMR (DMSO -de) 5 (ppm) - vzhledem' k TMS

3H při -2,1 (singlet),

6H od 2,65 do 3,2 (multiplet),

4H od 3,55 do 3,7 (multiplet),

2H od 4,4 (triplet),

4H od 7,3 do 8,1 (masiv),

2H od 10,2 do 10,4 (masiv).

Příklad 10 (Dichlorc3‘,4^<cfenyl) -3- (morf olino•2“cethoxy) c4-kumarin

C15H19CI2NO4 molekulová hmotnost 420,28 ’ - Příprava se provádí pomocí následujících meziproduktu:

a) (Dlchlnr23<,4<2fenyl)-32hydroxy-4-]^umarin

C15H8CI2NO4 molekulová hmotnost 307,12

Do jednolitrového reaktoru se umístí 33,8 gramů (0,21- molu) hydroxy24-kumariňu, 140 mililitrU acetonu, 40 g acetátu -sodného - a 6,6 gramU chloridu mědného. Směs se ochladí na méně než 5C. Pak se po kapkách - přidá roztok dichlo^^-anilindiazoniumchloridu, připravený z 32,4- g - (0,2 -molu) dichlor-3,4-anllinu, 80 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, 120 ml vody a 20 g (0,33 molu) dusitanu sodného. Je pozorováno' - - slabé u volňování dusíku. Ponechá se jednu hodinu mezi '—8 °C a — 5 C, potom se ponechá jednu hodinu při 50 C. Potom se - za -vakua odpaří aceton a směs se přivede na - pH = l. Kaštanově zbarvený precipitát takto získaný se vyloučí za tepla -2 ' litry roztoku - 5% kyselého uhličitanu sodného, zfiltruje se a filtrát se okyselí PICÍ. Vysuší se, vypere - vodou, vysuší a potom '' 'rekrystalizuje ve směsi ethanol-voda (70—30). Získá se kaštanově zbarvený produkt. Hmotnost- 9,8 g, výtěžek 16%, teoretický - výtěžek - 61,4 g. - Bod tání

262 °C. - I.R. (KBr)	v (C =	0)=1760	cm“1.
Analýza:	C %	H%	N %
Vypočteno:	’· 58,80	2,81	22,92
Nalezeno:	58,65	2,63	23,09

b) (Dičhlbr-3<,4‘-fenyl )-3-( morf 0líno-2 - - -ethoxy)-4-kumarin

C2^г1IH19C12-NO- molekulová hmotnost 420,28

Podle příkladu se - nechá reagovat 9,9 g (0,03 molu) (dichlor-3<,4-'fenyl)-3-hydroxy-4-kumarinu a 6 g (0,04 molu) - mnrfoИno-22 -chlor-l-ethánu. Získá se 10 - g žlutého - oleje, který nekrystalizuje. Výtěžek 79 %, teoretický výtěžek 12,6 g. I.R. (film) - v (C-=0) 1710 cm“1.

Maleinan: C25H23C12NOe molekulová hmotnost 536,37

Byl získán, jak je popsáno v příkladu 2. Teplota tání - 157—159°C (ethanol)’.

Analýza:	C- %	H % .	N -%
Vypočteno:	55,99	4,-32	' -2,61
Nalezeno:		2,81
	' ' 55,96	4,39

NMR (DMSO de) -S (ppm) -vzhledem k TMS

6H od 2,8 do 3,4 (multiplet),

6H od 3,6 do 4,2 (multiplet),

2H při - 6,2 (singlet),

7H od 7,3 do 8,2 (multiplet),

2H od 11,7 do 12,8 (masiv kulminující při 12,25).

Příklad 11 (Fluor-4<-fenyl)- -3- (morfolino-2“• -ethoxy)

C21H20FNO4 molekulová hmotnost 369,38

Na 6 g (0,023 molu) (fluor24<-fenyl)232 -hýdrOxy-4-kumarinu se - pUsobí - podle příkladu 8 4,55 g (0,030 molu) morfollno-22 -chlor-l-ethanu. Po odpaření chloroformu se

1915'3 '25 zbytek rekrystalizuje v ethanolii. Hmotnost 4 g, výtěžek 47 -%, teoretický výtěžek 8,5 g.

Bod tání. 108°C (ethanol). --I.R. (KBr) v (C=O) = 1710 cm-i.

NMR (CDCI3) 5 (ppm) vzhledem , k TMS

6H od 2,2 do 2,65 (multiplet),

6H od 3,5 do 3,9 (multiplet),

8H od 7 do 8,1 (multiplet).

Maleinan: C25H24FNO8 molekulová hmotnost 485,45

Byl získán způsobem popsaným v příkladu 2. Teplota tání 166—168 °C (methanol).

Analýza:

	C%;	H. %	F %	N %
Vypočteno:	61,86	4,98	3,91	2,89
Nalezeno:
	61,86	4,96	3,98	2,90
NMR (DMSO	de) δ (ppm) vzhledem	k TMS

6H od 2,75 do 3,4 (multiplet),

6H od 3,55 do 4,2 (multiplet),

2H při 6,2 (singlet),

8H od 7,2 do 8,25 (multiplet),

2H od 11 do 13,2 (rozprostřený masiv).

Příklad 12

Methyl-6-morfolino-2‘-ethoxy) -4fenyl-3-kumarin .

C22H23NO4 molekulová hmotnost 365,41

Připraven podle příkladu 8 z 19,4 (0,077 molu) methyl-6-hydroxy-4-fenyl-3-kumarinu a 16,1 g (0,1 molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu. Hmotnost 21,7 g, výtěžek 77 %, teoretický výtěžek 28,2 g. Bod tání 96°C. I.R. (KBr) v (c = 01=1710 cmi-1.

NMR (CDC14) 5 (ppm) vzhledem k TMS

9H od 2,15 do 2,6 (multiplet),

6H od 3,35 do 3,8 (multiplet), 8H od 7,1 do 7,75 (multiplet).

Maleinan: C26H27NO3 molekulová hmotnost 481,41

Byl získán postupem podle příkladu 2. Teplota tání 157—159°C (methanol).

Analýza:

	C - %	Η %	N %
Vypočteno:	64,85	5,65	2,91
Nalezeno:	64,95	5,64	2,87
NMR (DMSO de)	δ (ppm) vzhledem	k TMS

3H při 2,45 (singlet), . ... .

6H od 2,75 do 3,35 (multiplet),

6H - od -3,55 do 4,1 (multiplet),

2H . při 6,2 (singlet),

8H od. 7,4 . do 7,9 (multiplet), .

2H od 11,4 do · 13,8 (rozprostřený masiv).

Příklad - - 13

... (Morfolino-2‘-ethoxy) -4-fenyl-3-cykloheptano-(1,2-b) pyran-(2H )-on-2

C22H27NO4 - molekulová hmotnost 369,49

ETAPA A:

Hydrox.y-4-íenyl-3-cykloheptano-1,2-b) pyran-(2H)-on-2

Připraven tepelnou kondenzací . mezi . cykloheptanonem a fenylmalonanem ethylnatým v prostředí difenyletheru. Bod tání 146 stupňů Celsia, výtěžek - 50'%. I.R. (KBr) v (0=0) = 1680· cití-1.·

ETAPA B:

(Morfo!ino-2‘-ethoxy) fenyl-3-cyklo-......

heptano- (1,2-b) pyran- (2H) -on-2 . _ C22H27NO4

Připravuje se - jako v příkladu 9 - - z 12 g (0,047 molu) hydroxy-4-fenyl-3-cykloheptano-(1,2-b) pyran-(2H)-onu-2. Produktem je světlý olej, který nekrystalizuje.

Kyselý šťavelan: C24H29OeN molekulová hmotnost 459,51

Získá se, jak je popsáno v příkladu 3. Tep-

lota tání 165 až 166 °C.
Analýza:
C %	Η %	N %
Vypočteno:
62,73	6,36 -	3,05
Nalezeno:
62,74	6,25 -	3,18
Příklad 14.

(Morf olino-2‘-ethoxy) -4-f enyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-k umarln

C21H25NO4 molekulová hmotnost 355,42

Způsob přípravy vychází z následujících meziproduktů:

ETAPA A:

Hydroxy-4-feny l-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin

C15H14O3 molekulová hmotnost 242,2

29,4 g [0,3 molu) cykloliexanonu, 70,9 ' g (0,3 molu) fenylmalonanu ethylnutého a 120 gramů difenyletheru se · zahřeje na 225 °C. Pak ss udržuje při teplotě mezi 225—260 °C destilací s ethylalkoholem. Roztok se zchladí a potom, zředí 100 ml diisopropylětheru. Pevná latka ' získaná filtrací rekrystalizuje z ethanolu. Bod ' tání 168C. Hmotnost 39,5 g. Výtěžek 54,2·%, (teoretický výtěžek = 72,7 gramů). I.R. (KBr) (C — O) 1680 cm“¹.

Analýza:

Vypočteno:

Nalezeno:

c % H%

74,15 6,01

74,36 5,83

ETAPA B:

(Morfolino-2‘-ethoxy) -4-f enyl-3-tetrahydro^.O.yykumarm

C21H25NO4 molekulová hmotnost 355,42

Připravuje se způsobem podle příkladu 9 z 14,5 g (0,06 molu) fenyl-3-hydroxy-4-tetrahydro-5,6₁7,8-kumarinu a 11,7 g (0,078· molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu. Bod tání 115 °O (ethanol). Hmotnost 15,1 g (výtěžek 71 %, teoretický výtěžek 21,3 g).

NMR (CDC13) <5 (ppm) vzhledem k TMS

4H od 1,65 do 2,1 (masiv),

10H od 2,2 do 2,8 (multiplet),

6H od 3,45 do 3,8 (muitiplet),

5H od 7,25 do 7,6 (masiv).

Šfavelan: C23H27NOb molekulová hmotnost

445,46

Získá se jako v příkladu 3. Teplota tání 179—181 °C (methanol).

Analýza:

	C %	H %	N %
Vypočteno:
	62,01	6,11	3,15
Nalezeno:
	61,98	6,06	3,21

Příklad 15 (Chlor-3‘-fenyl )-3-( morf ollno-2“-ethoxy) -4-kumarin

C2.1.H20CINO4 molekulová hmotnost 385,84

Připraví se jako v příkladu 8 z · 6 g (0,024 molu) (chlor-3‘-fenyl) -3-hydroxy-4-kumarinu a 4,8 g (0,032 molu) morfolino-2-chl°r-l-etanu. Získá se 7 g oleje, který nekrystalizuje. Výtěžek 75 % (výtěžek teoretický 9,25 gramů). I.R. (film) (C = O) — 1710 cm-¹.

Maleinan: C255H24C1NO8 molekulová· hmotnost 501,91 •v

Získá Se stejně jako v příkladu 2, ale pracuje se v ethanolu. Teplota tání 143—146 °C (ethanol).

Analýza:

C % H % N % Vypočteno:.

' 59,92 4,822,79

Změřeno:

. 60,05 5,052,88

Příklad 16

Morfolino-Sůpropoxyhd-fenyl-S-kumarin

C22IH23NO4 molekulová hmotnost 365,41

Získá se postupem podle příkladu 8, vycházeje ze 14,3 g (0,06 molu) hydroxy-4-fenyl-3-kumarinu a 15,6 g (0,078 molu) morfolino-3-^í^l^l^l^i^-^l-propanhydrochloridu. Získá se

15,6 g bílé látky. 'Výtěžek 71%,· teoretický výtěžek 21,9 g. Bod tání 82 °C (isopropanol).

NMR (CDCI3) 5 (ppm) vzhledem k TMS

2H od 1,55 do 2 (masiv),

6H od 2,1 do 2,45 [muitiplet),

6H od 3,45 do 3,85 (muitiplet),

9H od 7,1 do 7,95 (muitiplet).

ňydrochlorid: hmotnost 401,88	C22H24CINO4	molekulová
Získán jako v příkladu 13. 173—177 °C (methanol).	Teplota	tání
Analýza:
Vypočteno:	C · %	H · %	N %
Naježeno:	65,75	6,01	3,49
Příklad 17	65,90	5,96	3,43

(Methylll‘-piper idin-yl-2‘) -meth.0xy-4-fenyl-3-kumarin

C22H23NO3 molekulová hmotnost 349,41

Připraveno podle příkladu 8 z 23,8 g (0,1 molu) hydroxy-4-fenyl-3-kumarinu a · 19,2 g (0,13 molu) chlormethyl-2-methyl-l-piperidinu. Získá se 19,4 g pevné bílé látky. Bod tání 108 °C (diisopropýlether). Výtěžek 55,5 procent (teoretický výtěžek 34,9 g). IR (KBr) v (C = O] = 1710 cm“1.

199325

Analýza:	C %	H %	N %	Příklad 2 0 . .
Vypočteno: *	75,62	6,63	4,01	Methoxy-7- (morf olrno-2‘-ethoxy) -4fenyl-3-kumarin .
Nalezeno:	75,89	6,88	3,79	C22H23NO5 molekulová . hmotnost 381,41

Příklad 18 (Morfolino-3‘-methyl-2‘-propoxy) -4-f enyl-cykloheptano- (1,2-b) pyran(2H)-on-2C24H31O4N molekulová hmotnost 398,51

Připraví se podle příkladu 13 z 12 g (0,047 molu) hydroxy-4-fenyl-3-cykloheptano-( 1,2-b)pyran(2H)-onu-2 a 10,7 g (0;061 molu) morfolino-3-methyl-2-chlor-l-propanu. Produkt je čirý olej, který nekrystalizuje.

Kyselý šťavelan: C26H33O8N molekulová hmotnost 487,56

Připraví se podle příkladu 3, získá se bí-

lá pevná látka. Teplota tání	171—173 °C.
Analýza:	H O/o N %
O %
Vypočteno:
64,05	6,82 2,87
Nalezeno:
63,89	6,62 3,05
Příklad 19

(Morfolino-3‘-m'ethyl-2‘-propoxy)-4-fenyl-3-kumarm

C23H25NO4 molekulová hmotnost 379,44

Připraveno podle příkladu 8 z 14,3 -g (0,06 molu) hydroxy-4-fenyl-3-kumarinu a 16,7 g (0,078 molu) morfolino-3-methyl-2-chlor-l-propanhydrochloridu. Po rekrystalizaci v ethanolu se získá 18,8 g. Výtěžek 82,5 % (teoretický výtěžek ' 22,8 g). Bod tání 113°C.

I.R. (KBr) (C = O) 1705 cm·!.

NMR (CDCI3) (ppm) vzhledem k TMS

3H od 0,85 do 1,05 (dublet),

7H od 2 do 2,45 (multiplet),

6H od 3,5 do 3,8 (multiplet), 9H od 7,15 do 8,15 (multiplet).

Hydrochlorid C23H26CINO4 molekulová hmotnost 415,91

Teplota tání 186—189 °C (lsopropanol).

Analýza:	C %	H %	N %
Vypočteno:	66,42	6,30	3,37
Nalezeno: /	06,16	6,20	3,06

Připraví se podle příkladu 8 z 24,2 g (0,09 molu) f enyl-3-hy dr oxy-4-methoxy-7-kumarinu a 17,5 g (0,117 molu) morfolino-2-chlor-1-ethanu). Po rekrystalisaci ve směsi diiosopropylether-octan ethylnatý (70—30)· se získá 24,3 g bílé pevné látky. Teplota tání 95—96 °C. Výtěžek 70,13% (teoretický výtěžek 34,3 g). I.R. (KBr) v (O=O) = 1710 cm1.

NMR (.CDCls) δ (ppm) vzhledem k TMS

6H od 2,2 do 2,7 (multiplet),

9H od 3,45 do 4 (multiplet), 8H od 6,75 do 8,05 (multiplet).

Hydrochlorid C22H24CINO4 molekulová hmotnost 417,88.

Získán způsobem popsaným v příkladu 13, ale užívá se methanol ' . jako rozpouštědlo. Teplota tání 192—194°G (methanol).

Analýza:

Vypočteno:

Nalezeno:

Příklad 21

C % .	H %	N %
63,23	5,79	3,35
63,56	5,95	3,16

Methoxy-8- (morfolino-2‘-ethoxy) -4- . -fenyl-3-kumarin

C22H25NO5 molekulová hmotnost 381,41

Připraven podle příkladu 8 z 45,6 g (0,17 molu) fenyl-3-hydr^xy-4-methoxý-8-kumarinu a 30,5 g (0,24 molu) morfolrno-2-chlor-l-ethanu. Po rekrystalisaci v isopropanolu se získá 48 g. Teplota tání 90—91 °C. Výtěžek 74 % (teoretický výtěžek 65,0 g). I.R. (KBr) v (0' = 0)=1710 С1Й-1.

NMR (CDCI3) δ (ppm) vzhledem k TMS

6H od 2,25 do 2,75 (multiplet),

9H od 3,5 do 4,15 (multiplet),

8H od 7 do 8 (multiplet).

Hydrochlorid C22H24CINO5 molekulová hmotnost 417,88.

Získá se, jak je naznačeno v	příkladu 13.
Teplota tání 186 až 189 °C.
Analýza:
C %	H %	N%
Vypočteno:
63,23	5,79	3,35
Nalezeno:
63,44	6,04	3,01

Maieinan: C26H27NO4 molekulová hmotnost 497,88.

Byl získán, jak je popsáno v příkladu 2. Teplota tání 126—130 °C (methanol).

Analýza:	C %	H%	N %
Vypočteno:	62,77	5,47	2,82
Nalezeno:	63,14	5,50	2,98
NMR (DMSOde) δ	(ppm) vzhledem	к TMS

6H od 2,65 do 3,35 (masiv),

9H od 3,45 do 4,2 (masiv),

2H při 6,2 (singlet),

2H od 7,2 do 7,7 (masiv),

2H od 9,8 do 11,6 (rozprostřený masiv).

Příklad 22 (Morf olino-2‘-ethoxy) -4-f enyl-3- m ethoxy-6-kumarin

C22H23NO5 molekulová hmotnost 381,41

Je získán podle příkladu 8 z 12,1 g (0,045 molu) me thoxy-6-f enyl-3-hydroxy-4-kumarinu a 10,9 g (0,057 molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu. Po rekrystallsaci v isopropanolu se získá 11,3 g béžové pevné látky. Teplota tání 118 °G. Výtěžek 67,51% (teoretický výtěžek 16,7 g). I.R. (KBr) v (C=O) = 1690cmi“¹.

NMR (CDCI3) δ (ppm) vzhledem к TMS

6H od 2,25 do 2,75 (multiplet), 9H'od 3,45 do 4 (multiplet), 8H od 7,1 do 7,65 (multiplet).

ŠÉavelan: C24H25NO9 molekulová hmotnost 471,45.

Připraven podle příkladu 3. Teplota tání 183—184 °C (methanol—voda: 90—10).

cínu a 354 g (1,5 molu) fenylmalonátú ethylnatého v 600 g difenyletheru. Po ochlazení na 70 °C a zředění diisópropyletherěm se získá 296 g látky, tající při 256 až 265 ^ĎC. Rekrystalisuje se v 8 litrech dioxanu a ponechá se 78 hodin při teplotě místnosti. Poté se zbaví vody a suší. Hmotnost 201,5 g. Výtěžek 52,8·% (teoretický výtěžek 381 g. Teplota tání 264—266 ^DC.

NMR (DMSOde) δ (ppm) vzhledem к TMS

2H od 6,65 do 7,05 (multiplet),

6H od 7,2 do 7,7 (masiv),

2H od 9,4 do 9,8 (masiv kulminující při 9,6).

V průběhu reakce se může vytvořit isomer dihydroxy-4,7‘-fenyl-3-kumarinu. Provedlo se zkoumání získaných produktů metodou C.CM: deskový silikagel GF 254, depot 100, ředidlo: methylethylketon.

Produkt dával pouze jedinou skvrnu za současné absence skvrny na Rí odpovídajícímu isomeru dihydroxy-4,7 (který byl připraven demethylací methoxy-7-hydroxy-4-fenyl-3-kumarinu). V matečných vodách po rskrystalisaci byla prokázána přítomnost dlhydroxy-4,7-fenyl-3-kumarinu.

jpw* ·b) Bis {morf olino-2‘-ethoxy )-4,5-fenyl-3-kumarln

C27H32N2O6 molekulová hmotnost 480,55

Byl připraven, jak je popsáno v příkladu z 508 g (2 molů) fenyl-3-dihydroxy-4,5-kumarinu a 780 g (5,2 molu) morfolino-2-chlor-1-ethanu. Po rekrystalisaci v ethanolu se získalo 568,5 g bílé pevné látky. Teplota tání 117 °C. Výtěžek 59,4% (teoretický výtěžek 960 g). I.R. (KBr) v (C=O) =1710 cm^-1.

NMR (CDCls) δ (ppm) vzhledem к TMS .

12H od 1,95 do 3 (multiplet), 12H od 3,3 do 4,35 (multiplet), 8H od 6,65 do 7,6 (masiv).

Analýza:

Vypočteno:

Nalezeno:

C%	H %	N %
61,14	5,37	2,97
61,17	5,31	2,94

Analýza:

Vypočteno:

Nalezeno:

C%	• H %	N %
68,48	6,71	5,83
67,76	7,06	5,66

Příklad 23

Bis (morf olino-2 ‘-ethoxy) -4,5-f eny 1-3-kumarin

C27H32N2O8 molekulová hmotnost 480,55

a) Isolace dihydroxy-4,5-fenyl-3-kumarlnu

Po dobu 2 hodin a 30 minut při teplotě 235 °C se kondensuje 165 g (1,5 molu) resorMaleinan: C35H40N2O14 molekulová hmotnost 712,69.

Teplota tání 118 až 123 °C (ethanol).

Analýza:

Vypočteno:

Nalezeno:

C%	H%	N %
58,98	5,66	3,93
59,36	5,89	3,79

34

Příklad 24

Bis[morf olino-3‘’propoxy) -4,5-fenyl-3-kum.arin

C29H36N2O6 molekulová hmotnost 508,60

Získá se jako v příkladu 8, z 9,77 · g (0,034 molu] dihydroxy-4,5-fenyl-3-kumarinu a 20 gramů (0,1 molu) morfol[no-3-chlor-l-propanhydrochloridu..

Po rekrystalisaci v isopřopanolu se získá

9,3 g pevné bílé látky. Teplota tání 90 °C. Výtěžek 48,5 % (teoretický ' výtěžek 19,2 g). I.R. (K]Br) (5 (C~O)-1810 cm-1.

NMR (CDCI3) δ (ppm) vzhledem k TMS

16H od 1,35 do 2,8 (masiv),

12H od 3,3 do 4,35 (masiv),

8H od 6,6 do 7,7 (masiv).

Dioxalát: C33H40N2O14 molekulová hmotnost 688,67

Teplota tání 191—193 °C (methanol).

Analýza:

Vypočteno:

Nalezeno:

F ř í k-1 a d 2 5

0%	H%	N %
57,55	5,86	4,07
57,20	5,60	3,74

Bis (morfolino-2‘-etoxy). -4,8-fenyl-3-kumarin

C27H52O6N2 molekulová hmotnost 480,55

Etapa A; . .

dihydroxy-4,8-fenyl-3-kumarin

C15H10O4 molekulová . hmotnost . 254,23

Při teplotě zpětného toku se nechá jednu hodinu 37,6 g (0,14 molu) methoxý-8-hydroxy-4-fenyl-3-kumarinu ve směsi 62% kyseliny bromovodíkové (750 ml), ledové kyseliny octové (375 ml) a acetanhydridu (375 mililitrů). Přidá se 5,3 kg ledu, zbaví vody, vysuší. Získá se 25,3 g pevné látky, která rekrystalisuje ve směsi dioxan-diisopropylether (50—50). Hmotnost 13 g. Výtěžek 38,1 procent (teoretický výtěžek 34,2 g). Bod tání 220 °C.

NMR (DMSO de) δ (ppm) vzhledem k TMS

8H od 7,1 do 7,65 (masiv),

2H od 9,6 do 10,8 (rozprostřený masiv).

Etapa B:

bis (morf olino-2‘-ethoxy) -4,8-f eny 1-3-kumarin

C27H52N2O0 molekulová hmotnost 480,55

Získá se jako v příkladu 8 z 10,2 g (0,04 . molu) .dihydroxy-4,8’fenylkumarinu a 18,6 g (0,104 molu) morfollno'2-chlor-l-ethanu. Bílá pevná látka se isoluje po rekrystalisaci z ethanolu. Bod tání 103 °C. Hmotnost 7,9 g. Výtěžek 41,2 % (výtěžek teoretický 19,2 g). I.R. (KBr) v (C=0)=1705 cm“¹.

NMR (CDC13) δ (ppm) vzhledem k ·TMS

12H od 2,1 do 3,3 (multiplet),

12H od 3,45 do · - 4,5 · (multiplet), .

8H od 7 do 7,8 (masiv).

Dioxalát: C13H36N2O4 molekulová hmotnost 660,62.

Teplota· tání 122 až 124 ·°C	(methanol).
Analýza:	C %	H %	N%
Vypočteno: .	56,36	5,49	4,24
Nalezeno:	56,01	5,55	3,90
Příklad 26
Bis (morfolino-2‘-	ethoxy) -4,6	-fe- -

nyl-3-kumarin

C27H32N2O6 molekulová hmotnost 480,55

Etapa A:

Dihydroxy-4,6-fenyl-3-kumarin

C15H10O4 molekulová · hmotnost . 254,23

Připraví se způsobem jako v příkladu 27, etapa A,..-z ;37,6 g (0,014 molu.) methoxy-6-hydroxy-4-fenyl-kumarinu 375 ml ledové kyseliny octové, 750 ml kyseliny bromovodíkové · (62 %) a 375 ml acetanhydridu. Hmotnost

12,2 g. Výtěžek 33,7% (teoretický výtěžek

35.6 g). Teplota tání 2(^1^^2^3°C (dloxan-diisopropylether: 50—50).

NMR (DMSO d6) δ (ppm) vzhledem k TMS

8H od 7 do 7,6 (masiv),

2H od 9,2 do · 10,4 (rozložený masiv).

Etapa B:

Bis (mor folino-2‘-etoxy) -4,6-fenyl-3-kumarin

C27H32N2O6 molekulová hmotnost 480,55

Na 10,2 g (0,04 molu) dihydroxy-4,6-fenyl-3-kumarinu se působí jako v příkladu 8

15.6 g (0,104 molu) morfollno -г-сЫю-Ьргоpanem. Po odpaření chloroformu se isoluje

3« g oleje, který nekrystalisuje. Výtěžek 88 procent teoretický 19,2 g). I.R. (film) (C = = 0)-=1710 cm·¹.

Teplota tání 169 až 170 °C (methanol).

Dihydrochlorid: С27Нз4С12№Ое molekulová hmotnost 553,47

Teplota tání 159 až 162 °C (ethanol).

Analýza:

Vypočteno:

Nalezeno:

C %	H %	N %
56,36	5,49	4,24
56,02	5,86	4,47

Analýza:

Vypočteno:

Nalezeno:

O %	H %	01 %	N %
58,59	6,19	12,81	5,06
58,19	6,13	13,17	5,09

P г í к 1 a cl 2 7 (Methyl-4“-piperazin-yl-l“-3-propoxy) -4-fenyl-3'kumarin

C23H26N2O3 molekulová hmotnost 376,44

Připraví se jako v příkladu 8 působením na 11.9 g (0,05 molu) N-methyl, N‘-(y-chlorpropyl) plperazin. Po odpaření chloroformu se získá 13,8 g oleje, který nekrystalisuje.

Výtěžek 88% (teoretický výtěžek 18,6 g). I.R. (film) v (0 = 0)=1710 cm’¹.

Dichlorid: C23H23CI2N2O3 molekulová hmotnost 451,38 .

Teplota tání 116 až 126 °C (methanol).

Analýza:

C % Cl % H % - N % Vypočteno:

61,20 6,25 6,21 15,71

Nalezeno:

61,30 6,10 6,35 . . 15,78

Příklad 28

Bis (moří olino-2‘-ethoxy) -4,7-f enyl-3-kumarin

C27H32N2O6 molekulová hmotnost 480,55

Na 10,2 g (0,04 molu) díhydroxy-4,7-fenylkumarinu, připraveného demethylací metoxy-7-hydroxy-4-fenyl-3-kumarinu podle příkladu 25, etapa A, se působí jako v příkladu 8 '15,6 g (0,104 molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu. Po odpaření chloroformu se získá olej, který nekrystalisuje. Hmotnost 15 g. Výtěžek 78 % (teoretický výtěžek 19,2 g). I.R. (film) v (C=O) = 1710 cm^-1.

NMR (CDCI3) δ (ppm) vzhledem к TMS

12H od 2,15 do 3 (multiplet),

12H od 3,2 do 4,4 (multiplet),

2H od 6,7 do 7 (masiv),

6H od 7,2 do 8 (masiv).

Dioxalát: C31H36N2O14 molekulová hmotnost 660,62

Příklad 29 (Isopropylamino-3‘-hydroxy-2‘-propoxy)-4-fenyl-3-kumarin

C21H23NO4 molekulová hmotnost 353,40

ETAPA A:

(epoxy- (2‘,3‘) propoxy) -4-fenyl-3-kumarin

Při teplotě zpětného toku se po 14 hodin zahřívá 31 g (0,13 molu) fenyl-3-hydroxy-4-kumarinu, 21,5 g (0,156 molu) suchého uhličitanu draselného a 18,1 g (0,195 molu) epichlorhydřinu v 140 ml methylisobutylketomi. Poté se za tepla filtruje a vakuově odpařuje získaný filtrát. Zbylá těstovítá látka (22- g) se potom rekrysta lisuje v methanolit a získá se 12,2 g bílé pevné látky. Výtěžek

31,8 % (teoretický výtěžek 38,3 g). Bod tání 134=0. I.R. (KBr) v (0=0) = 1710 cm'¹.

NMR (CDC13) δ (ppm) vzhledem к TMS

5H od 1,85 do 3,65 (masiv),

9I-I od 6,75 do 7,65 (masiv).

ETAPA B:

(Isopropy lamino-3‘-hydroxy-2‘-propoxy)-4-fenyl-3-kumarin

C21H23NO4 molekulová hmotnost 353,40

11,8 g (0,04 molu) (epoxy-(2‘,3‘)propoxy-4-fenyí-3-kumarinu se rozpustí v 170 ml isopropanolu. Poté se při teplotě okolí přidá

9,4 g (0.16 molu) isopropylaminu. Poté se udržuje 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Dále se odpaří rozpouštědla a přebytek aminu za vakua a takto se získá 11,5 g oleje, který nekrystalisuje. Výtěžek 81,7 % (teoretický výtěžek 14,1 g). I.R. (film) v (C = 0) = = 1705 cm’¹, i>(OH)=3360 cm’¹.

Hydrochlorid: C21H24CINO4 molekulová hmotnost 389,87 Teplota tání 191—194 °C (methanol—ether: 50—50).

NMR (DMSO d6) δ (ppm) vzhledem к TMS

6H při 1,25 (dublet) J = 7 cps),

6H od 2,75 do 4,2 (masiv),

1H od 5,7 do 6 (masiv kulminující při 5,85),

19'5'3'2'5

9H od 7,3 ' do 8,35 (masiv),

2H od 8,5 do 9,8 (rozprostřený masiv).

Analýza:
C % .	Cl %	H %	N %
Vypočteno:		•tf
64,69	6,21	9,09	3,59
Nalezeno:
64,76	6,09	9,20	3,39
Příklad 3 0

(Moří olino-2‘-ethoxy) -4-hydroxy-5-fenyl-3-kumarin

C21H21NO5 molekulová hmotnost 480,55

76,3 g (0,3 molu) dihydroxy-4,5-feny--3-kumarinu (příklad 23a), 25,2 g (0,3 molu) kyselého uhličitanu sodného, 3 g jodidu draselného a 800 ml methylisobutylketonu se ponechá jednu hodinu při 80 °C. Potom se 0chladí na 60 °C. a přidá po kapkách 48,4 g (0,324 . molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu, pak se ponechá 8 hodin při 100 °C. Pak se ponechá po jednu ' noc při teplotě místnosti a poté filtruje. Získaný precipitát je vyňat pomocí. 1 litru chloroformu. Pak se lehká nerozpustná látka filtruje a chloroform se odpaří za vakua. Získaný zbytek se rekrystalisuje v 700 ml methylisobutylketonu. Získá se 50 g bílého produktu. Bod tání · 206 °C. Výtěžek 44,5 (teoretický výtěžek 110,2 g).

NMR (CDCI3) (ppm) vzhledem k TMS

6H od 2,4 do 3 (multiplet), ·

4H · od 3,6 do 3,9 (multiplet),

2H při 4,35 (triplet),

8H od 6,75 do 10,8 (masiv kulminující při 10,6).

V průběhu reakce může také vzniknout bis (mórfolino-2‘-ethoxy) -4,5-fenyl-3-kumarín (příklad 23). Získaný produkt byl zkoumán metodou C.C.M.; deskový silikagel GF 254, depot 100, rozpouštědlo:

octan ethylnatý 5 dílů, methylethylketon 3 díly, kyselina mravenčí 1 díl, voda 1 díl.

Hydrochlorid: C21H22CINO3	molekulová (methanol).
hmotnost 408,86 Teplota tání 178 až	180 °C
Analýza:
C %	H %	Cl %	N %
Vypočteno
62,45	5,49	3,47	8,78
nalezeno
62,08	5,40	3,25	8,38

Příklad ' 31

Methoxy-5-(morfolino-2‘-ethoxy)-4-fenyl-3-kumařin

C22H23NO5 molekulová hmotnost' 381,41

18,4 g . (0,05 molu) morfolino-2‘-ethoxy-4hydroxy-5-fenyl-3-kumarinu (příklad 30), 9,7 gramu (0,07 molu) uhličitanu draselného, 0,5 g jodidu draselného a 250 'ml methylisobutylketonu se ponechá jednu hodinu · při 80 °C. Potom se teplota sníží na 60 °C ' a po kapkách se po dobu 20 minut přidává 7,6 g (0,06 molu) čerstvě destilovaného dimethylsulfátu. Při teplotě zpětného toku se ponechá 8 hodin. Po ochlazení se filtruje, filtrát se odpaří za vakua a potom pro promytí kyselým uhličitanem sodným, vodou a extrakcí v chloroformu se po odpaření získá 4,8 g oleje, který nekrystalisuje. Výtěžek 25,2 % (teoretický výtěžek 19,1 g).' I.R.' (film) . v (C = O) = 1710 cm-1.

Šťavelan: C24H25NO9' molekulová hmotnost

471,45

Teplota tání 181 · až 185 °C (methanol).

NMR (DMSO da) 5 (ppm) vzhledem k TMS 15H 'od 2,8 do ' 4,7 (masiv),

2H od 5,9 do 6,1 (masiv kulminující při 6),

8H od 7 do 6,8 · (masiv).
Analýza:	C %	H %	N%
Vypočteno	61,14	5,38	2,97
Nalezeno	61,01	5,64	2,85
Příklad 32 · (Morfolino-3‘-hydroxy-2‘-propoxy) -

-4-fenyl-3--ki.imarin

C22H23NO5 molekulová hmotnost 381,41.

Připraven, jak je naznačeno v příkladu 29, etapa ' B, z ·17,6 ' g ' (0,06 molu) (epoxy-2‘,3‘-propoxy)-4-fenyl-3-kumarinu (příklad 29, etapa A) a 22 g (0,25 molu) . morfolinu. Po odpaření se získá 18 g oleje, který nekrystalisuje. Výtěžek 79% ' (teoretický výtěžek 22,8 g). · I.R. (.film) v (C = O) = 1710 cm¹.

Hydrochlorid: C22H24CINO5 molekulová hmotnost 417,88. .

Teplota · tání 209 až 21T°C (methanol r- voda).

Analýza:	C %	H %	N ' %
Vypočteno	63,23	5,79	3,35
Nalezeno	63,42	5,68	3,01

Příklad 33

Teplota tání 188 až 189 °C (methanol)..

(Mor f olino-2‘-ethoxy ) -4-hydroxy-7-fenyl-3-kumarin

C21H21NO5 molekulová hmotnost 367,39

Podle příkladu 30 se působí na 30,5 g (0,12 molu) fenyl-3-dihydroxy-4,7-kumarinu 19,5 g (0,13 molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu. Získá se 34 g oleje, který nekrystalisuje. Výtěžek 77,6% (teoretický výtěžek 44,7 g). I.R. (film) v (C = O) = 1710 cm-¹.

Hydrochlorid: C21H22CINO5 molekulová hmotnost 403,86.

Teplota tání 206 až —voda).	236 °C	(methanol —
Analýza:
C %	H %	Cl%	N %
Vypočteno
62,45	5,49	8,78	3;47
Nalezeno
62,31	5,48	8,89	3,40

Analýza:

Vypočteno

Nalezeno

c %	H%	N %
63,23	5,79	3,35
63,44	6,04	3,01

Příklad 35

Hydroxy-8- (morf olino-2‘-ethoxy) -4-fenyl-3-kumarin

C21H21NO5 molekulová hmotnost 367,39

Připraven jako v příkladu 30 z 45,9 g (0,18 moilu)fenyl-3-dihydroxy-4,8-kumarinu a 31,5 g (0,21 molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu. Po rekrystalisacl v ethanolu se získá 39,8 g bílé látky. Teplota tání 190 až 191 °C. Výtěžek

60,2 % (teoretický výtěžek 66 g). I.R. (KBr) v (C = O) = 1705 cm¹.

NMR (CDCI3) δ (ppm) vzhledem к TMS

NMR (DMSO de) δ (ppm) vzhledem к TMS

12H od 2,8 do 4,4 (masiv), 8H od 6,75 do 8 (masiv), 2H od 10,4 do 11,4 (rozprostřený masiv).

Příklad 34

6H od 2,45 do 2,90 (multiplet),

6H od 3,65 do 4,05 (multiplet),

IH od 6,4 do 7 (rozprostřený masiv), 8H od 7,2 do 7,7 (masiv). .

Hydrochlorid, monóhydrát: C21H22CINO5 molekulová hmotnost 421,87.

Methoxy-8-(morfolino-2‘-ethoxy) -4-fenyl-3-kumarln

C22H23NO5 molekulová hmotnost 381,41.

Jako v příkladu 8 se na 45,6 g (0,17 molu) methoxy-8-hydroxy-4-fenyl-3-kumarinu působí 30,5 g (0,20 molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu. Po odpaření chloroformu a rekrystalisacl v lsopropanolu se získá 48 g béžové zbarvené pevné láky. Bod tání 90 až 91 °Ό. Výtěžek 76% (teoretický výtěžem 63 g).

NMR (DMSO de) δ (ppm) vzhledem к TMS

6H od 2,26 do 2,75 (multiplet),

6H od 3,5 do 3,95 (multiplet),

3H při 4,05 (singlet),

H od 7,05 do 7,7 (masiv).

Maleinan: C26H27NO9 molekulová hmotnost 497,49.

Teplota tání 126 až 130 °C (ethanol).

Analýza:

C % H % N % Vypočteno

62,77 5,47 . 2,82

Nalezeno

63,17 5,50 2,98

Hydrochlorid: C22H24CINO5 molekulová hmotnost 417,88.

Teplota tání 200 až 208 °C (methanol — — voda: 5 — 1).

Analýza:	C %	H %	Cl %	N %
Vypočteno	59,78	5,73	8,41 '	3,32
Nalezeno	' 59,60	6,13	8,22	3,28

Příklad 30

Morfolino-2‘-ethoxy-4- (methoxy-4‘-fenyl) -3-kumarin

C22H23NO5 molekulová hmotnost 381,41.

Získá podle příkladu 8 z 12,1 g (0,045 molu) (methoxy-4‘-fenyl)-3-hydroxy-4-kumarinu a 8,7 g (0,058 molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu. Po rekrystalisaci v ethanolu se získá 14,7 g béžově zbarveného produktu. Teplota tání 104 °C. Výtěžek 82,5 % (teoretický výtěžek 17,1 g). I.R. (KBR) v (C = O) = = 1705 cm-¹.

NMR (CDCI5) δ (ppm) vzhledem к TMS

6H od 2,20 do 2,70 (multiplet),

9H od 3,40 do 3,95 (multiplet),

8H od 6,95 do 8,15 (masiv).

5 32 5

Hydrochlorid: C22H24CINO5 hmotnost 417,88.	molekulová
Teplota tání 167	až 170 °C	(ethanol).
Analýza:	C %	H %	N %
Vypočteno	63,23	5,79	3,35
Nalezeno	62,59	6,12	3,64
Příklad 37

(Piper idino-3‘-hydroxy*2‘-propoxý) -4-fenyl-3-kumarin

C25H25NO4 molekulová hmotnost 379,44

Připraveno podle příkladu 29, etapa B, z

11,8 g (0,04 molu) fenyl-3-(epoxy-2‘,3‘-propoxy)-4-kumarinu (příklad 29, etapa A) a

13,6 g (0,16 molu) piperidínu. Po odpaření rozpouštědel se získá 10,5 g oleje, který nekrystalisuje. Výtěžek 69 °/o (teoretický výtěžek 15,2 g). I.R. (film) v (C = O) = 1710 cm^-1.

Hydrochlorid: C25H26CINO4 molekulová hmotnost 415,91.

Teplota tání 202 až 204 °C (methanol).

Analýza:	C %	H %	N %
Vypočteno	66,42	6,30	3,37
Nalezeno	66,29	6,30	3,49

Příklad 38 (Pyrolldino-3^<-hydroxy-2 (-popoxy) -4-fenyl-3-kumarin

C22H23NO4 molekulová hmotnost 365,41

Připraven podle příkladu 29, etapa B, z

11,8 g (0,04 molu) fenyl-3-(epoxy-2‘,3‘-propoxy)-4-kumarinu (příklad 29, etapa A) a

11,4 g (0,16 molu) pyrrolidinu. Získá se 9,6 gramu oleje, který nekrystalisuje. Výtěžek 65 % (teoretický výtěžek 14,6 g). I.R. (film) (C=O) v = 1710 cm¹.

Hydrochlorid: C22H24CINO4 molekulová hmotnost 401,88.

Teplota tání 204 až 207 °C (methanol).

Analýza:

Vypočteno

Nalezeno

C%	H %	N %
65,75	6,02	3,49
65,39	6,04	3,25

Analýza:

Vypočteno

Nalezeno

Příklad 39

Fenyl-3-[ (trimethoxy-3“,4“,5“-benzoyloxy)-2-morfolino-3‘-propoxý ] -4-kumarin

C22H33NO9 molekulová hmotnost. 575,59

Do 130 ml chloroformu,, obsahu jícího 3,4 g (0,034 molu) triethylaminu, se rozpustí 14,2 gramu (0,034 molu) hydrochloridu (morfolino-3‘-hydroxy-2^,'-propoxy) -4-fenyl-3-kumarinu (příklad 32). Potom se po dobu dvou a půl hodiny přidává roztok 7,83 g (0,034 molu) trimethoxy-3,4,5-)-benzoylchloridu v 20 mililitrech chloroformu. Pak se udržuje 2 hodiny na 40 až 50 °C. Pak se provede ochlazení, filtruje se nerozpustná látka, filtrát se promývá roztokem kyselého uhličitanu sodného a suší Na2SO4. Rozpouštědlo se odpaří za vakua a získá se 14,3 g oleje, který nekrystallsuje. Výtěžek 73,4 % (teoretický výtěžek 19,5 g). I.R. (film) v (C = O) =1695 a 1725 cm^-1.

Hydrochlorid: C32H34CINO9 molekulová hmotnost. 612,06.

Teplota	tání 185	až 189 °C	(methanol).
Analýza:	C %	H %	Cl %	N %
Vypočteno	62,79	5,60	5,79	2,29
Nalezeno	62,61	5,76	5,68	2,26
Příklad	4 0

Benzyl-3- (morfolino-2‘-ethoxy) -4-kumarin

C22H23NO4 molekulová hmotnost 365,3.

Připraven, jak naznačeno v příkladu 8, z

13,7 gramu (0,54 molu) bezyl-3-hydroxy-4-kumarinu a 10,6 g (0,071 molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu. Po odpaření chloroformu sé získá Olej, který nekrystalisuje. Výtěžek

88,5 % (teoretický výtěžek 19,2 g). I.R. film „ (C = O) =1715 cm¹.

NMR (CDC13) 5 (ppm) vzhledem к TMS

6H od 2,4 do 3,1 (multiplet),

8H od.3,55 do 4,5 (multiplet),

9H od 6,9 do 8 (masiv).

Šťavelan: C24H25NO8 molekulová hmotnost 455,45.

Teplota tání 93 až 100°C (aceton).

C %	H %	N %
63,29	5,53	3,08
63,25	5,48	.3,20

5 3 2 5

P ř Í к 1 a d 41 : (Morf olino-2‘-ethoxy)-4-fenyl-3-t.buiy}-6-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin

C25H33NO4 molekulová hmotnost 411 . Etapa A:

Hydroxy-4 fenyl-3-t.butyl-6-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin

C18H22O3 molekulová hmotnost 298

Připraven podle příkladu 14, etapa A, z

30,85 g (0,2 molu) t.butyl-4-cyklohexanu a

47,3 g [0,2 molu) fenylmalonanu etylnatého. Po rekrystalisaci v ethylacetátu se získá

28,8 g bílé látky. Bod tání 195 °C. Výtěžek 48,3'% (teoretický výtěžek 59,6 g). I.R. (KBR) v (C = O) = 1660 cm-¹.

Etapa B:

(Morf olin.o-2‘-etlioxy) -4-fenyl-3-t.butyl-6-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin

C25H33NO4 molekulová hmotnost 411

Získá se podle příkladu 14, etapa B, působením na 14,2 g (0,05 molu) hydroxy-4-fenyl-3-t.butyl-6-tetrahydro-5,6,7,8-kumarinu 9,7 g (0,065 molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu. Po odpaření chloroformu se získá 17 g oleje, který nekrystalisuje. Výtěžek 84,6 % (teoretický výtěžek 20,35 %). I.R. (film) v (C = O) = 1700ЫП-¹.

Šťavelan: C27H35NO6 molekulová hmotnost 501,56.

Bod tání 196 °C	(ethanol).
Analýza:	C%	H %	N %
Vypočteno	64,65	7,03	2,79
Nalezeno	64,27	6,93	2,40
Příklad 42

Připraví se- způsobem podle příkladu 14, etapa A, z 36,4 g (0,2 molu) cyklodekanonu a 47,3 g (0,2 molu) fenylmalonanu etliylnatého. Po rekrystalisaci ze směsi octan ethylnatý-hexan se získá 31,2 g pevné látky světle žluté barvy. Bod tání 140 ⁹C. Výtěžek

43,8 % (teoretický výtěžek 65,2 g). I.R. (KBr) v (C = O) = 1670 cm“¹.

Etapa B:

(MorfoJ.ino-2'-ethOxy )-4-fenyl-3-cyklododekeno- (1,2-b) pyran-(2I-I)-on-2

C27H37NO1 molekulová hmotnost 439,58

Získá ss způsobem podle příkladu 14, etapa B, z 13 g (0,04 molu) hydroxy-4-fenyl-3cykiododekenu- (1,2-b) pyran- (2H) -onu-2 a

7,75 g (0,032 molu) morfolmo-2-chlor-l-ethanu. Rekrystalisaci v diisopropyletheru se obdrží 6,1 g bílé látky. Teplota tání 109 až 112 stupňů Celsia. Výtěžem 35 % (teoretický vý-

těžek 17,2 g). cm-1.	I.R. (KBr) v	(C = O) =	1700
Analýza:	C %	H %	N %
Vypočteno	73,77	8,49	3,19
Nalezeno	73,51	8,37	3,29

Príklad 43 (Diethylamino-2‘-ethoxy) -4-fenyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin

C21H27NO3 molekulová hmotnost 341,2

Připraví se způsobem, jak je popsáno v příkladu 14, etapa B, z 12,1 g (0,05 molu) hydroxy-4-fenyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarinu (příklad 14, etapa A) a 8,8 g (0,065 molu) diethylamlno-2-chlor-l-ethanu. Získá se 13,2 gramu oleje, který nekrystalisuje. Výtěžek 68 % (teoretický výtěžek 19,2 g). I.R. (film) v (C = O) - 1690 cm“¹.

Šťavelan: C32H29NO7 molekulová hmotnost 491,48.

(Morf olino-2‘-ethoxy) -fenyl-3-cyklododekan-(l,2-b)pyran-(2H)-on-2

C27H37NO4 molekulová hmotnost 439,58

Etapa A:

Teplota tání 153 až 154 °C	(ethanol)
Analýza:
C %	H%	N %
Vvpočtono
64,02	6,77	3,25
Nalezeno
64,38	6,59	3,19

Hydroxy-4-f enyl-3-cyklodekeno- (1,2-b)pyran-(2H)-on-2

C21H26NO4 molekulová hmotnost 326

Příklad 44 (Morfolino-2‘-ethoxy) -4-fenyl-3-dihydro -5,6-benzo- (h) -kumarin

196'3-25.

C25H2SNO4 molekulová hmotnost 403,41

C30H27NO4 molekulová hmotnost 465,1

Etapa A:

Hydroxy-4-fenyl-3-dihydro- .

-5,6-benzo- (h)-kurtiarln

C19H14O4 molekulová hmotnost 290

Získá se jako v příkladu 14, etapa A, z 29,2 gramu (0,2 molu) α-tetralonu a 47,2 g (0,2 molu) fenylmalonanu ethylnatého. Získá se 32,1 g. Bod tání 204 °C. Výtěžek 55,5 % (teoretický výtěžek 58 g). I.R. (KBr) v (C=O) = = 1655 cm^_1.

Etapa B:

(Morf ollno-2‘-ethoxy) -4-fenyl-3-dlhydro-5,6-benzo-(h)-kumarrn

C25H25NO4 molekulová hmotnost 403,41

Připraví se jako v příkladu 14, etapa· B, z 14,5 g (0,05 molu) hydroxy-4-fenyl-3-dihydro-5,6-benzo-(h)-kumarlnu a 9,7 g (0,065 molu) •morfolino-2-chlor-l-ethanu. Získá se

11,6 g. Bod tání 126 °C (isopropanol). Výtěžek 58% (teoretický výtěžek 20,15).

Hydrochlorid: hmotnost 439,93	C25H26CINO4	molekulová
Teplota tání 1S3 až 184°C	(ethano^i^o-
propylether).
Analýza:	C · %	H ·%	N %
Vypočteno	68,25	5,96	3,18
Nalezeno	68,42	6,17	2,96
Příklad 45

(Morfrlinr-2‘-ethrxy) -4-difenyl-3,9-Indeno- (2,1-b) pyran- (2h) -on-2

C30H27NO4 molekulová hmotnost 465,1

Etapa A:

Hydroxy-4-difenyl-3,9- .

-indeno- (2,1-b) pyran- (2h) -on-2

C24H16O3 molekulová hmotnost 352,37

Nechá se reagovat, jako v příkladu 14, etapa A, 41,6 g (0,2 molu) fenyl-3-indan-on-l a 47,2 g (0,2 molu) fenylmalonanu · ethylnatého. Získá se těsto, které v octanu ethylnatém utvoří pevnou, světle kaštanovou látku, váha 9,1 g. Bod tání 235 °C. Výtěžek 13 % (teoretický výtěžek 70,4 g).

Etapa B:

Získán · tak, , že nechá podle příkladu 14, etapa B, reagovat 14,9 g (0,042 molu) hydroxy-4-dif enyl-3,9-indenr- (2,1-b) pyran- (2H) -onu-2 a 8,15 g (0,054 molu) morfolino-2chlor-l-ethanu. Po rekrystalisaci v · octanu ethylnatém · se získá 11,1 g žluté pevné látky. Bod tání 198 °C. Výtěžek 57% (teoretický výtěžek 19,5 g).

Hydrochlorid: C30H28CINO4 molekulová hmotnost 502,00.

Teplota tání 201 až 202 °C (ethanol).

Analýza:	C %	H %	Cl %	N.%
Vypočteno	71,77	5,62	7,06	2,79
Nalezeno	71,80	5,80	7,15	2,70

Methansulfonan: C31H31NO7S • Teplota tání 168 až 188 °C (ethanol-dilsopropylether).

Analýza:

Vypočteno

Nalezeno

C %	H %)·	N %	S!%
66,29	5,56	2,49	5,71
66,62	5,45	2,47	5,77

Příklad 46 (Morfrlinr-3^í-methyl-2‘-pr opoxy) -.

-4-íenyl-3--etrahydro-5,6,7,8-kumarin

C25H29NO4 molekulová hmotnost 380,5.

Připraven podle· příkladu 14, etapa B, z 29 g (0,12 molu) hydroxy-4-fenyl-3--etrahydro-5,6,7,l^-^-^i^i^<arinu a 27,3 g (0,156 molu) mrI’lOllnr-3-methyl-2-chlor-l-prrpanu.

Získá se 38,2 g oleje, který nekrystalisuje. V^jtěžek 83,5 % (teoretický výtěžek 45,6 g). I.R. · (film) v (C = O) = 1710 cm-1.

Šťavelan: C25H31NO8 molekulová hmotnost 473,51.

Teplota tání 175 až 177 °C	(methanol).
Analýza:
C %	' Η % N %
Vypočteno
63,41	6,60 2,96
Nalezeno
. 63,47	6,40 3,34
Příklad 4 7

(Morfrlinr-2^,-ethoxy) -4-difenyl-3,9-lndeno- (2,1-b) pyran- (2h) -on-2 (M<orf olino-3‘-pr opoxy) -4-fenyl-3-t8trahydro-5,6,7,8-kumarin

195323

C22H27NO4 molekulová hmotnost 369,4

Získá se podle příkladu 14, etapa B, reakcí 14,5 g (0,06 molu) hydroxy-4-fenyl-3tetrahydro-5,6,7,8-kumarinu s 15,6 g (0,078 molu) morfollno-3-chlor-l-propanu. Získá se

10.1 g těstovité hmoty, která nekrystalisuje. Výtěžek 45,7% (teoretický výtěžek 22,1 g). I.R. (film) v (C = O) = 1705 cm“¹.

Analýza:

C%. H% N% Vypočteno

62,73 6,36 3,05

Nalezeno

62,91 6,14 3,13

P ř í к 1 a d 4 8 (Isopropylamino-3‘-hydroxy-2‘-propoxy) -4-fenýl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin

C21H27NO4 molekulová hmotnost 357,3

Etapa A:

(Epoxy-2‘-3‘-pr opoxy)-4-fenyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin

Podle příkladu 29, etapa A, se na 42 g (0,173 molu) fenyl-3-hydroxy-4-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin působí 18,1 g (0,26 molu) chlor-l-epoxy-2,3-propanu. Získá se 41 g 0leje, který nekrystalisuje. Výtěžek 80,5 % (teoretický výtěžek 51 g). I.R. (film) v (C = O) = 1710 cm“¹.

Etápa B:

(Isopropylammo-3‘-hydroxy-2‘-propoxy) -4-fenyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarih

C21H27NO4 molekulová hmotnost 357,3

Na 15 g (0,051 molu) epoxy-2‘,3‘-propoxy-4-fenyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarinu se podle příkladu 29, etapa B, působí 30 g (0,51 molu) isopropylaminu. Po odpaření rozpouštědel se získá 12,6 g oleje,' který nekrystalisuje. Výtěžek 69,2 % (teoretický výtěžek

18.2 g). I.R. (film) v (C = O) =· 1710 cm*¹.

Sťavelan: C23H29NO8 molekulová hmotnost 447,47.

Teplota tání 189 až 190 °C (methanol).

NMR (DMSO de) δ (ppm) vzhledem к TMS

6H při 1,25 (dublet),

4H od 1,6 do 2,1 (masiv),

H od 2,3 do 4,2 (masiv),

H od 7,05 do 7,7 (masiv).

Analýza:

0% II % N %

Vypočteno

61,75 6,53 3,13

Nalezeno

61,73 . 6,51 3,22

Příklad 49 (Dibutylamino-3‘-própoxy)-4-fenyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin

C26H37NO3 molekulová hmotnost 411,56

Podle příkladu 14, etapa B, se nechá reagovat 14,5 g (0,06 molu) hydroxy-4-fenyl-3tetrahydro-5,6,7,8-kumarinu a 16,2 g (0,078 molu) chlor-l-dibutylamino-3-propanu. Získá se 19,8 g oleje, který nekrystalisuje. Výtěžek

80,5 % (teoretický výtěžek 24,6 g). I.R. (film) v (C = O) = 1710 cm¹.

Sťavelan: C28H39NO7 molekulová hmotnost

501,60. ’ · -

Teplota tání 74 až 77°C (aceton).

Ahálýzá:

C% H %- N% Vypočteno

67,04 7,842,79

Nalezeno

66,68 8,063,11

Příklad 50 · \ (Morfolino-2‘-ethoxy) -4-difenyl-3,8-kumarin

C27H25NO4 molekulová hmotnost 427,48

Etapa A:

Hyidiroxy-4-difenyl-3,8-kumarin

C31H14O3 molekulová hmotnost 314^32

Směs 102 g (0,6 molu) fenyl-2-fenolu a

141,8 g (0,6 molu) fenylmalonahu ethylnatého se udržuje 4 a půl hodiny při teplotě 250 až 260 °C. Po ochlazení se provede rekrystalisace v 1,7 litru ethanolu. Získá se

94,3 g. Bod tání 211 °C. Výtěžek 50 % (teoretický výtěžek 188,8 g). I.R. (KBR) v (C = O) = 1640 cm^-1.

Etapa B:

(Morf olino-2‘-ethóxy) -4-difenyl-3,8-kumarin

C27H25NO4 molekulová hmotnost 427,48

Na 15,7 g (0,05 molu) hydróxy-4-dienyl-3,8-kumarinu se působí jako v příkladu 8,

9,7 g 0,065 molu) chlor-l-morfolino-2-ethanu. Po rekrystalisaci v isopropanolu se získá 16 g. Teplota tání 106 až 108 °C. Výtěžek 75 ' procent (teoretický výtěžek 21,3 g).

NMR (CDCIi) δ (ppm) vzhledem k TMS

6H od 2,05 do 2,55 (multiplet),

6H od 3,3 do 3,75 (multiplet),

13H od 7,07 do 8 (masiv).

Příklad 51 (Mor.folino-3‘-methyl-2‘-propoxy)-4-fenyl-3-cyklooktano-

- (1,2-b) pyran- (2H)-on-2

C25H33OUN molekulová hmotnost 411,55

Etapa A:

Hydroxy-4-fenyl-3-cyklooktano(1,2-^lb) pyran- (2H) -on-2

C17H18Ó3 molekulová hmotnost 270,39

Připraven podle příkladu 14, etapa A, tepelnou kondensací cyklooktanu a fenylmalonanu ethylnatého v prostředí difenyletheru. Bod tání 154 °C. Výtěžek 50 %.· I.R. (KBr) v (C = O) = 1680 cm1.

Etapa B:

(Morfolino-3‘-methyl-2‘-propoxy) -2-fenyl-3-cyklookta:no-

- (1,2--3) pyran- (2H) -on-2

C25H33O4N molekulová hmotnost 411,55

Připraveno podle příkladu 13. Produkt . je olej který nekrystalisuje.

Kyselý šťavelan: C27H35O8N molekulová hmotnost 501,59.

Připraví se podle příkladu 3, získá se bílá pevná látka. Teplota tání 159 až 160 °C.

Analýza:	C %	H %	N %
Vypočteno	64,65	7,03	2,79
Nalezeno
	64,56	6,92	2,63

Příklad 52 (Morfolino-3‘-methyl-2-propoxy) -4-f enyl-3-cyklododekeno- (1,2 - b) pyran- (2H) -on-2

C29H41O4N molekulová hmotnost 269,22

Připraven podle příkladu 42, etapa B, alkylací hydroxy-4-fenyl-3-cyklododekeno- (1,2-b) pyran- (2H) -onu-2-chlor-l-methyl-2-mor folino-3-propanem. Získá se olej, který nekrystalisuje.

Kyselý šťavelan: C31H43O8N hmotnost 558,79	molekulová
Bod tání 72 °C	(pastoví tý)	(aceton).
Analýza:	C %	H %	N %
Vypočteno	66,64	7,94	2,51
Nalezeno	66,85	7,72	2,53
Příklad 5 3

(Moří olino-3‘-methyl-2‘-propoxy) -4-fenyl-3-hydroxy-8-lkumarin

C2-3H25NO5 molekulová hmotnost 395,44

Připraven podle příkladu 30 alkylací dihydroxy-4,8--enylkumarinu chlor-l-methyl-2morfolino-3-propanem. Po krystalisaci· v isopropanolu se získá pevná bílá látka. Bod tání 136 ^BC. Výtěžek 60,7'%.

NMR (CDC13) S (ppm) vzhledem k TMS

3H při 1 (dublet J = 7cps),

7H od 2 do 2,65 (masiv),

6H od 3,5 do 3,9 (masiv),

1H od 6.35 do 6,5 (masiv kulminuje při 6,45),

8H od 7,1 do 7,6 (masiv).

Hydrochlorid: C23H26CINO5 molekulová hmotnost 431,91.

Teplota tání 208 až 210 °C

Analýza:
C %	Η ό/ο	Cl%	N %
Vypočteno
63,96	6,07	8,21	3,24
Nalezeno
64,13	6,16	8,09	3,35
Příklad 54

(Morfolino-3‘-methyl-2-propoxy) -4-fenyl-3--erbutyl-6-tetrahydro-_ -5,6,7,8-kumarin

C27H37NO4 molekulová hmotnost 439,60

Připraví se jako v příkladu 9 z 12,8 g (0,043 molu) hydroxy-4-fenyl-3-terbutyl-6-tetrahydro-5,6,7,8-kumarinu a 10,7 g (0,061 molu) morfolino-3-methyl-2-chlor-l-propanu. Produktem je hustý olej, který nekrystalisuje. I.R (film) v (C = O) = 1710 cm1. Výtěžek 46 %.

Šťavelan: C29H39NO8 molekulová hmotnost

529,64.

Připraven podle příkladu 3, pevná béžová látka. Bod tání 71 °C (octan ethylnatý).

Analýza:

C % H % N % Vypočteno

65,76- 7,42 2,64

Nalezeno

65,79 7,37 2,88

Příklad 55

Dif enyl-3,8- (morfolino-3‘-methyl-2‘-propoxy)-4-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin

C29H33NO-1 molekulová, hmotnost 459,60.

Etapa A:

Difenyl-3,8-hydrQxy-4-tetrahydro-5,6,7,8-kumarln

021111803 molekulová hmotnost 318,37.

Připraven jako v příkladu. 14, etapa A, tepelnou kondenzací fenyl-2-cyklohexanonu a fenylmalonanu ethylnatélio v prostředí d'fenyletheru. Bod tání 185 °C (ethanol).

NMR (CDC13) δ (ppm) vzhledem к TMS

6H od 1,45 do 2,65 (rozložený masiv), 1H při 3,95 (triplet),

11H od 7 do 8,1 (masiv).

Etapa В:

Dlí enyl-3,8- (morf olino-3‘-methyl-2‘-propoxy)-4-tetrahydro-5,6,7,8-kumarm

C29H33NO4 molekulová hmotnost 459,60.

Připraven podle příkladu 9 z dífenyl-3,8-hydroxy-4-tetrahydro-5,6,7,8-kumarinu a chlor-l-methyl-2-morfolino-3-propanu. Získá se hustý hnědý olej, který nekrystalisuje. I.R. (film) у (C = O) = 1710 cm-¹. Výtěžek 35 procent.

Šťavelan: C31H35NO8 molekulová hmotnost 549,64.

Připraven podle příkladu 3. Teplota tání 146 až 148 °C (isopropanol).

Analýza:

C % H % N 0/0 Vypočteno

67,74 6,42 2,55

Nalezeno

68,01 6,55 2,91

Příklad 56 (Piperidino-3‘-methy l-2‘-pr opoxy J 105325

-4-fenyl-3-cyklookteno- (1,2-b j pyran-(2H)-on-2

C26II35NO3 molekulová hmotnost 409,58.

Připraven jako v příkladu 13 alkylací hydroxy-4-fenyl-3-cyklookteno- (1,2-b) pyran- (2H) -onu-2 piperidino-3-methyl-2-chlor-l-propanem. Po rekrystalisaci v hexanu se získá pevná béžová látka. Výtěžek 51,7 °/o. Bod tání 98 °C.

Šíavelan: C28H37NO7 molekulová hmotnost

499,61.

Připraven podle příkladu 3. Teplota tání 150 až 152 °C (isopropanol-ethanol).

Analýza:

O % H % N % Vypočteno

67,31 7,46 2,80

Nalezeno . 07,31 7,46 2,90

Příklad 57 (Piperidino-3‘-metliyl-2^l'propoxy) -4-fenyl-3- tctrahydro-5,6,7,8-kumavin

C21H31NO3 molekulová hmotnost 381,53.

Připraven podle příkladu 13 alkylací hydroxy-4-fenyl-3-tetrahydrp-5,6,7,8-kumarinu piperidino-3-methyl-2-chlor-l-propanem. Získá se hustý olej, který nekrystalisuje. Výtěžek. 82 %. I.R. (film) υ (C=O) =1710 cm^-1.

Šťavelan: C26I-I33NO7 molekulová hmotnost 471,56.

Připraven podle příkladu 3. Teplota tání 177 až 178°C (octan ethylnatý-methanol).

Analýza:

C % H % N % Vypočteno

66,22 7,05 .2,97

Nalezeno

66,52 6,81 3,06

Příklad 58 (Piperidino-SMiydroxy-žTpr opoxy) -4-f-ěnyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin

C23H29NO4’ molekulová hmotnost 379,45.

Připraven podle příkladu 29, etapa B, z fenyl-3- (epoxy-2*,3‘-propoxy) -4-tetrahydro-5,6,7,8-kumarlnu (příklad 48, etapa A) a piperidinu. Získá se .olej, který nekrystalisuje. Výtěžek 75 °/o. I.R. (film) v (C=Oj = 1710 cm’¹.

Šťavelan: C25H31NO8 molekulová - hmotnost 473,54.

Připraven podle příkladu 3. Teplota tání 166 až 168 °C (aceton-methanol).
Analýza:	C %	H%	N %
Vypočteno	63,41	6,60	2,96
Nalezeno	63,37	6,60	3,01

P ř í k 1 a d 5 9 (Morfolmo-3‘-butoxy)r4- .

-fenyl-3-kumarin

C23H25NO4 molekulová hmotnost 379,44.

Připraven podle příkladu 8 z hydroxy-4-fenyl-3-kumarinu ' - a morfolilio-3-chlor-l-butanu. Získá se olej, který nekrystalisuje.- Výtěžek: 72,5%. I.R. (film) v (C = O) = 1720 cm-¹.

NMR (CDCI3) δ (ppm) vzhledem k TMS

3H při 1 (dublet),

2H od 1,5 do 1,9 (multiplet), .

6H od 2 do 2,5 (multiplet),

5H od 3,35 do 4,25 ' (multiplet), 9H od 7,2 do 8 (multiplet).

Hydrochlorid: C23H26CINO4 - molekulová hmotnost. .415,91.

Získán rozpuštěním oleje v isopmpanolu a navázáním teoretického množství plynné-

ho HC1. Teplota tání 191 až nol).	192 °C	(etha-
Analýza:	' C %	H %	N'%
Vypočteno	66,42	6,30	3,37
Nalezeno
	66,57	6,21	3,48
Příklad 60

' (Plperidino-3‘-methyl-2‘-propox:y) -4-fenyl-3-kumarin

C24H27NO3 molekulová hmotnost 377,47.

Připraveno - z - ' fenyl-3-hydroxy-4-kumarinu a piperidino-3-methyl-2-chlor-l-propanu podle příkladu 8. Získá se jasně žlutá - pevná látka. Teplota tání 86 až 87°C (hexan). Výtěžek 77,5 %.

NMR (CCI4) δ (ppm) - vzhledem - k TMS

3H při 0,9 (dublet),

7H od 1,25 do 1,65 (masiv),

6H od 1,9 do 2,4 (masiv),

2H při -2,57 (dublet),

9H od 7,2 -do 8 (masiv).

Hydrochlorid: C24H28CINO3 molekulová . hmotnost 413,93.

Získán podle příkladu 59. Teplota tání 172 až 175 °C (isopropanol).

Analýza:		H%	N%
C %
Vypočteno	69,61	6,90	3.48
Nalezeno	69,63	6,82	3,38
Příklad 61

(Morfolino-3‘-dimethyl-2‘,2,-propoxy)-4-fenyl-3-kumarin

C24IH27NO4 molekulová hmotnost 393,47

Připraven - podle příkladu 8 z hydroxy-4-fenyl-3-kumarihu - a- ' morfolino^:3-dimethyl-2,2-chlor-l-propanu. - Po rekrystalisaci v - ethánolů se získá pevná látka, - tající - při 167 stupních Celsia. Výtěžek 87,2 -%.

NMR (CDC13⁵) 5 - (ppm) - vzhledem k TMS

6H při - 0,9 (singlet),

6H od 2 do 2,4 (multiplet),

6H od 3,35 do - 3,65 (multiplet),

9H od 7,2 do 8 (multiplet).

Hydrochlorid: C24HMCINO4 molekulová hmotnost 429,93

Připraveno rozpuštěním báze v chloroformu a navázáním - teoretického množství plynného chlorovodíku. Teplota tání 181—186 °C (ethanol). .. .

Analýza:

C% H% N%

Vypočteno:

67,04 6,56 3,26

Nalezeno:

67,05 6,57 -3,23

P ř í k 1 a - d 0 2

Chlor-8- (morfolino-3‘-methyl-2‘-propoxy) -4-fenyl-3-kumarih

C25H24CINO4 molekulová hmotnost 413,89

ETAPA A:

Chlor-8-hydroxy-4-fenyl-3kumarin

C15H9CIO3 - molekulová hmotnost 272,68

Připraven tepelnou kondensací chlor-2-fenolu a fenylmalonanu ethylnatého.

Teplota tání -245 °C (Dioxan).

53 2 5

ETAPA В:

Chlor-8-hydroxy-4-fenyl-3- . -kumarin

CzjHřáCINOá molekulová hmotnost 413,89

Připraven alkylací chlor-8-hydroxy-4-fenyl-3-kumarinu morfollno-3-methyl-2-chlor-1-propanem podle příkladu 8. Rekrystalisací v ethanolu se získá pevná látka, tající při 120—122 °C. Výtěžek 69%.

Hydrochlorid: C23H25CI2NO4 molekulová hmotnost 450,35

Připraven rozpuštěním báze v ethanolu a navázáním teoretického množství plynného chlorovodíku a poté zředěním v etheru. Teplota tání 182—184 °C (ethanol).

Hydrochlórid: C24H28CINO4 ' molekulová hmotnost 429,93

Připraven rozpuštěním báze v etheru a navázáním teoretického množství plynného chlorovodíku. Teplota tání 181—183 °C (aceton—methanol).

Analýza:

C % H % N % Vypočteno:

67,04 6,56 3,26

Nalezeno:

67,07 6,49 3,09

Příklad65 (Diethylamíno-3‘-propyl-2‘-oxy) -4-fenyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin

Analýza:

Vypočteno:

/Nalezeno:

Příklad 63

c %	H %	N %
61,32	5,60	3,11
61,42	5,54	3,07

C22H29NO3 molekulová hmotnost 355,48

Připraven podle příkladu 9 z hydroxy-4-fenyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarinU a diethylamino-l-chlor-2-propanu. V hexanu vytvoří béžové zbarvenou pevnou látku. Výtěžek 62 %, bod tání 78°C. I.R. (film) v (C = O = = 1720 cm¹.

(Morf о11по-3‘-те1Ьу1-2‘-ргороху) -4-difenyl-3,8-kumarín

C29H29NO4 molekulová hmotnost 455,53

Připraven podle příkladu 8 .alkylací hydroxy-4-difenyl-3,8-kumarinu mórfolino-3-methyl-2-chlor-l-propanem. Po rekrystalisaci v ethanolu se získá pevná látka, tající při 120 až 12TC. Výtěžek 69,1%.

Hydrochlorid: C29H30CINO4 molekulová hmotnost 492,00

Připraven rozpouštěním báze ve směsi ethanolether a navázáním teoretického množství plynného chlorovodíku. Teplota tání 190 až 193 °C (methanol—voda).

Analýza:

C% H% N% Vypočteno:

70,79 6,14 2,85

Nalezeno:

70,61 6,37 2,62

Příklad 64 (Morf ollno-3*-methyl-2‘-propoxy) -4-fenyl-3-methyl-8-kumarin

C24H27NO4 molekulová hmotnost 393,47

Připraven podle příkladu 8 z hydroxy-4-methyl-8-fenyl-3-kumarinu a morfolino-3-methyl-2-chlor-l-propanu. Získá se olej, který nekrystalisuje. Výtěžek 65 %.

Šťavelan: C24H31NO7 molekulová hmotnost

445,53

Připraven podle příkladu 3. Teplota tání 137—139 °C (o-ethanol).

NMR (DMSO ds) δ (ppm) vzhledem к TMS

9H od 0,8 do 1,2 (multiplet),

4H od 1,65 do 2 (masiv),

10H od 2,2 do 2,9 (multiplet),

1H od 3,7 do 4,5 (rozprostřený masiv),

5H při 7,35 (singlet),

2H od 10,10 do 10,3 (masiv kulminující při 10,2).

Analýza:

C % H % N % Vypočteno:

64,70 7,01 3,14

Nalezeno:

64,69 6,96 3,11

Příklad 66 .

(Methyl-4“-piperazinyl) -3‘-methyl-2‘-propoxy-4-fenyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin

C24H32N2O3 molekulová hmotnost 396,53

Připraven podle příkladu 9 z hýdroxy-4-fenyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarinu a (methyl-4‘-piperazinyl) -3-methyl-2-chlor-l’propanu. Získá se olej, který nekrystalisuje. Výtěžek 55 %. I.R. (film) C=O) = 1720 cm^-1.

ЗВ

S7

1® S322J

Dioxalát: СмНяййаОа molekulová hmotnost

576,61

Připraven podle příkladu 3, teplota tání 181—192 °C (aceton—voda).
Analýza:	C % H %	N O/o
Vypočteno:
Nalezeno:	58,32 6,29	4,86
Příklad 67	58,20 6,33	4,72

(Morf olino-3‘-hydroxy-2‘-propoxy) -4-fenyl-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin

C22H27NO5 molekulová hmotnost 381,41

Při teplotě zpětného toku se udržuje roztok hydroxy-4-fenyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarinu a morfollno-3-epoxy-l,2-propanu v methyllsobutylketonu, a to po dobu 8 hodin. Po odpaření za vakua se zbytek získá 5% roztokem NaHCO3 (čtvrt hodiny při teplotě zpětného toku). Po ochlazení se extrahuje v chloroformu, suší na NazSCU a odpaří se chloroform. Takto se získá olej, který nekrystalisuje. Výtěžek 77 %. I.R. (film) v (C = O)=172O cmT¹, v (OH) = 3450 cm¹.

Šťavelan: C24H29NO9 molekulová hmotnost 475,51

Je připraven podle příkladu 3. Teplota tání 177—178 °C (aceton—voda).

Analýza:	C%	H%	N %
Vypočteno:	60,62	6,15	2,95
Nalezeno:	60,40	6,23	2,86
Příklad 68

(Dibutylamino-3‘-hydroxy-2-propoxy) -4-fenyl-3-kumarin

C26H33NO4 molekulová hmotnost 423,53

Připraven podle příkladu 29, etapa B, z fenyl-3- (epoxy-2‘,3‘-propoxy) -4-kumarinu (příklad 29, etapa A) a dibutylaminu. Po rekrystalisaci v diisopropyletheru se získá bílý produkt. Výtěžek 30 %, teplota tání 78— 74 °C. I.R. (KBr) v (0=0) = 1700 cm¹, υ(OH) = 3450 cm^-1.

NMR (CC14) й (ppm) vzhledem к TMS

14H od 0,85 do 1,85 (multiplet),

6H od 2,1 do 2,65 (multiplet),

IH při 3,15 (singlet),

3H od 3,4 do 3,8 (masiv),

9H od 7 da 8 (multiplet).

Šťavelan: C28H35NO8 molekulová hmotnost

513,57

Připraven podle příkladu 3. Teplota tání 103-10543 (isopropanol).

Analýza:

	c %	H %	N %
Vypočteno:
	65,48	6,87	2,73
Nalezeno::
	.65,50	6.,95	2,63

Příklad 6 9 (Fluor-4‘-fenyl )-3-( morf olino-3“-methyl-2“-propoxy.)-4-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin

C23H28FNO4 molekulová hmotnost 401,49

ETAPA A:

(Fluor-4‘-fenyl) -3-hydroxy-4-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin

C15H15FO3 molekulová hmotnost 256,24

Připraven tepelnou kondensacl para-fluorfenylmalonanu ethylnatého a cyklohexanonu v difenyletheru. Výtěžek 60 %, bod tání= = 272°C. I.R. (KBr)! v (0=0) = 1690 011-¹.

ETAPA B:

(Fluor-4‘-fenyl) -3- (morfolino-3“-methy.l-2“-propoxy)-4-tetrahydro-5,8,7,8-kumarin

C23H28FNO4 molekulová hmotnost 401,49

Připraven podle příkladu 9 z (fluor-4*-fenyl) -3-hydroxy-4-tetrahydro-5,6,7,8-kumarinu a morfolino-3-methyl-2-chlor-l-propanu. Získá se hnědá těstovitá hmota, která nekrystalisuje. Výtěžek 64 %. I.R. (film) v C = = 0) =1720 cm¹. '

Šťavelan: C25H30FNO8 molekulová hmotnost 491,53

Připraven podle příkladu 3. Teplota tání 192—194°C (méťhanol).

Analýza:

Vypočteno: Nalezeno:	C % 61,09 •60,91	H % 6,15 6,24	N % 2,85 2,79
Příklad 70

Bis(morfolino-3‘-methyl-2-propoxy) -4,7-fenyl-3-kumarin

Připraven podle příkladu 28 z dihydroxy19532Š

ВО

-4,7-fenyl-3-kumarinu а morfolmo-3-methyl-1,2-chlor-l-propanu. Výtěžek 85,4 °/o. Teplota tání 128—129 °C (isopropanol).

NMR (CDCh) <5 (pprn) vzhledem к TMS

6H od 0,8 do 1,2 (multiplet),

14H od 2 do 2,6 (multiplet),

12H od 3,4 do 4,15 (multiplet),

8H od 6,8 do 8 (masiv).

Dioxalát: C34H44N2O14 molekulová hmotnost 716,72

Připraven podle příkladu 3. Teplota tání 164—167 °C (methanol).

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby 4-aminoalkoxy-2(2H)-pyranonů 3-substituovaných a 5,6-kondensovaných obecného vzorce ve kterém n = 0 nebo 1, nl = 0 nebo 1, substituenty R, X, Ri až Rs mají následující význam:

   R představuje alkylový zbytek, mající 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenyl substituovaný jedním atomem halogenu, 3,4-dichlorfenyl, methoxy nebo benzyl,

   Ri představuje atom vodíku, některý ze zbytků hydroxy, methyl-3,4,5-trlmethoxybenzoyloxy nebo vytváří cyklus methylpiperidin spolu s R2 a přilehlým atomem dusíku, pokud je n'=l a nl 0,

   R2 představuje alkylový zbytek obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě rozvětvený, anebo vytváří spolu s Ri a přilehlým atomem dusíku cyklus methylpiperidin, pokud n = l a. nl=0,

   R3 představuje atom vodíku, alkylový zbytek obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě rozvětvený, nebo R2 a R3 vytvářejí spolu s přilehlým atomem dusíku heterocyklus, zvolený ze skupiny zahrnující heterocykly morfolín, piperidin, pyrrolidin a methylpiperazin,

   X představuje jednoduchý nebo kondensovaný cyklický zbytek, vytvářející s přilehlým pyranovým cyklem benzen, cyklohexen, cyklohepten, cyklookten, cyklododekan, naf talen, dihydronaftalen, 2-fenylinden nebo difenyl,

   R4 představuje atom vodíku nebo některý ze zbytků hydroxy, methoxy nebo morfolinoethoxy nebo představuje alkylový zbytek, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě rozvětvený,

   R5 představuje zbytek hydroxy, alkylový zbytek, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě rozvětvený, methoxy, morfolinoethoxy, ve volné formě nebo jako adiční soli s minerálními nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá za tepla reagovat 4-hydroxy-2(2H)-pyranon 3-substituovaný a 5,6-kondensovaný. obecného vzor-

   R, X, R4 a R5 mají stejný význam jako výše s chlorovaným aminem obecného vzorce

   Cl-CH2-(CH)_n— (CH2)_nl

   Ri

   Rž / —N \

   R3 ve kterém n, nl, Ri, R2 a R3 mají stejný význam jako výše v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle.
2. 2. Způsob výroby podle bodu 1, vyznačující se tím, že reakce kondensace se provádí při teplotě zpětného toku reakční směsi.