CS195325B2 - Method of producing 4-aminoalkoxy-2/2h/pyranones 3-substituted and 5,6-condensed - Google Patents
Method of producing 4-aminoalkoxy-2/2h/pyranones 3-substituted and 5,6-condensed Download PDFInfo
- Publication number
- CS195325B2 CS195325B2 CS77854A CS85477A CS195325B2 CS 195325 B2 CS195325 B2 CS 195325B2 CS 77854 A CS77854 A CS 77854A CS 85477 A CS85477 A CS 85477A CS 195325 B2 CS195325 B2 CS 195325B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- coumarin
- molecular weight
- hydroxy
- mol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical group CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical class O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BSBXLZYWGGAVHD-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-indene Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2CC=1C1=CC=CC=C1 BSBXLZYWGGAVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N cyclooctene Chemical compound C1CCC\C=C/CC1 URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims 1
- UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound CC1(C)CC(O)(C(O)=O)CC(C)(C)N1 UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims 1
- DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N cyclododecane Chemical compound C1CCCCCCCCCCC1 DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 34
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 208000032825 Ring chromosome 2 syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 140
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 79
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 79
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 22
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- FGYDHYCFHBSNPE-UHFFFAOYSA-N diethyl phenylmalonate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 FGYDHYCFHBSNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- YRBBTNSJJXHMPP-UHFFFAOYSA-N Melosatin A Chemical compound C=12C(=O)C(=O)NC2=C(OC)C(OC)=CC=1CCCCCC1=CC=CC=C1 YRBBTNSJJXHMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- VSLWUPHHCFQTDB-LJQANCHMSA-N [(3r)-3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]-[4-[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=C(C(=O)N2C[C@H](CO)CCC2)C=C1 VSLWUPHHCFQTDB-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- ZOPCOMMCFHEWGC-UHFFFAOYSA-N [4-(4-cyanophenoxy)carbonylphenyl] 4-hexylbenzoate Chemical compound C1=CC(CCCCCC)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(=O)OC=2C=CC(=CC=2)C#N)C=C1 ZOPCOMMCFHEWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N daidzein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- WWYDYZMNFQIYPT-UHFFFAOYSA-N ru78191 Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WWYDYZMNFQIYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZTFUVZVLYUPRG-IZZDOVSWSA-N (e)-3-(4-tert-butylphenyl)-n-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)prop-2-enamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=C(OCCO2)C2=C1 GZTFUVZVLYUPRG-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- DRINJMOJEHZOBN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound C1COCCO1.CC(C)OC(C)C DRINJMOJEHZOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBWIAEIOEVTIHX-MTJSOVHGSA-N 1-[2-[[(2z)-3-oxo-2-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methylidene]-1-benzofuran-6-yl]oxy]acetyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C/1C(=O)C2=CC=C(OCC(=O)N3CCC(CC3)C(O)=O)C=C2O\1 YBWIAEIOEVTIHX-MTJSOVHGSA-N 0.000 description 1
- BDLWRIAFNYVGTC-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-chloroethyl)amino]ethyl 3-(acridin-9-ylamino)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(NCCC(=O)OCCN(CCCl)CCCl)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 BDLWRIAFNYVGTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CC=CC=C1 DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIPRKYKMVQPYPG-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2H-pyran-2-one Chemical compound OC1=CC=COC1=O LIPRKYKMVQPYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMSFBRREKZZFL-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexen-1-yl-Benzene Chemical compound C1CCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 WCMSFBRREKZZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSPSOKIQJWNGCE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-fluoro-3-oxo-2-phenylpropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(F)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YSPSOKIQJWNGCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNNLFNCNYGQNQW-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxiran-2-amine Chemical compound CC1OC1N HNNLFNCNYGQNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJINFXZHYHMPGO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-methyl-5-(3-oxo-3-phenylprop-1-ynyl)-2-phenylfuran-3-yl]but-3-yn-2-one Chemical compound CC(=O)C#CC=1C(C)=C(C#CC(=O)C=2C=CC=CC=2)OC=1C1=CC=CC=C1 KJINFXZHYHMPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POUGEZZPCFDFHD-UHFFFAOYSA-N 7-phenylchromen-2-one Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 POUGEZZPCFDFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000787132 Acidithiobacillus ferridurans Uncharacterized 8.2 kDa protein in mobL 3'region Proteins 0.000 description 1
- 101000827262 Acidithiobacillus ferrooxidans Uncharacterized 18.9 kDa protein in mobE 3'region Proteins 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 101000811747 Antithamnion sp. UPF0051 protein in atpA 3'region Proteins 0.000 description 1
- 101000827607 Bacillus phage SPP1 Uncharacterized 8.5 kDa protein in GP2-GP6 intergenic region Proteins 0.000 description 1
- 101000961975 Bacillus thuringiensis Uncharacterized 13.4 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000964407 Caldicellulosiruptor saccharolyticus Uncharacterized 10.7 kDa protein in xynB 3'region Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 101000768777 Haloferax lucentense (strain DSM 14919 / JCM 9276 / NCIMB 13854 / Aa 2.2) Uncharacterized 50.6 kDa protein in the 5'region of gyrA and gyrB Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 101000607404 Infectious laryngotracheitis virus (strain Thorne V882) Protein UL24 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000735632 Klebsiella pneumoniae Uncharacterized 8.8 kDa protein in aacA4 3'region Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- RPOYGOULCHMVBB-ADDDGJNWSA-N Pipercide Chemical compound CC(C)CNC(=O)\C=C\C=C\CCCC\C=C\C1=CC=C2OCOC2=C1 RPOYGOULCHMVBB-ADDDGJNWSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000051619 SUMO-1 Human genes 0.000 description 1
- 108700038981 SUMO-1 Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000818100 Spirochaeta aurantia Uncharacterized 12.7 kDa protein in trpE 5'region Proteins 0.000 description 1
- 101001037658 Streptomyces coelicolor (strain ATCC BAA-471 / A3(2) / M145) Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCRWZBYTLVCCJJ-DKALBXGISA-N [(1s,3r)-3-[[(3s,4s)-3-methoxyoxan-4-yl]amino]-1-propan-2-ylcyclopentyl]-[(1s,4s)-5-[6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]methanone Chemical compound C([C@]1(N(C[C@]2([H])C1)C(=O)[C@@]1(C[C@@H](CC1)N[C@@H]1[C@@H](COCC1)OC)C(C)C)[H])N2C1=CC(C(F)(F)F)=NC=N1 MCRWZBYTLVCCJJ-DKALBXGISA-N 0.000 description 1
- HYWVELCSGZINQW-ZWKOTPCHSA-N ac1l4j9n Chemical compound CN([C@@H]1[C@H](O)C2=C(C3=C11)C=CC=C2OC)CCC1=CC1=C3OCO1 HYWVELCSGZINQW-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXGWBKCOOBHTPT-UHFFFAOYSA-N benzene;chlorobenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1.ClC1=CC=CC=C1 YXGWBKCOOBHTPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- SXOZDDAFVJANJP-UHFFFAOYSA-N cyclodecanone Chemical compound O=C1CCCCCCCCC1 SXOZDDAFVJANJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYPABJGVBDSCIT-UPHRSURJSA-N cyclododecene Chemical compound C1CCCCC\C=C/CCCC1 HYPABJGVBDSCIT-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N cycloheptanone Chemical compound O=C1CCCCCC1 CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)O AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,5-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
- C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nových 4-aminoalkoxy-2(2H)pyranonů 3-substituovaných a 5,6kondensovaných, jejich derivátů a meziproduktů, jejich způsobu výroby a jejich použití.
Nové látky mají obecný vzorec
ve kterém· je n = 0 nebo 1 nl — 0 nebo 1,
R je zvoleno ze skupiny zahrnující alkylové zbytky, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenyl substituovaný jedním halogenovým aťolmem, 3,4-dlchlorfenyl, methoxy nebo· benzyl.
zbytky hydroxy, methyl, 3,4,5-trimethcxybenzoytoxy nebo v případě n = 1, nl = 0 může vytvářet methylípiperidinový cyklus s Rž a přilehlým atomem dusíku,
Rž je alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě rozvětvený, nebo Rž vytváří uieťhylpíperidinový cyklus s Ři a přilehlým atomem dusíku, pokud η = 1, nl = 0,
Rs je zvoleno ze skupiny zahrnující vodík, alkylové, popřípadě rozvětvené zbytky, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo Rž a Из spolu vytvářejí spolu s přilehlým atomem· dusíku některý z následujících heťerocyklů: morfolin, piperidin, pyrrolidin nebo methylpiperazin,
X .představuje jednoduchý nebo kondensovaný cyklický zbytek, vytvářející s přilehlým pyranovým cyklem benzen, cyklohexen, cyklbhepten, cyklookten, cyklododecen, naftalen, dihydronaftalen, 2-fenylinden, nebo difenyl,
Rá je zvoleno ze skupiny obsahující vodík, zbytek hydroxy, alkylový, popřípadě rozvětvený zbytek obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, methoxy nebo miorfolinoethoxy,
Rs představuje zbytek hydroxy, alkylový, popřípadě rozvětvený zbytek, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, methoxy nebo morfolinoethoxy.
Tyto sloučeniny mají pozoruhodné farma195325
Další substituenty mají následující význam·:
Ri je zvoleno ze skupiny, zahrnující vodík, ceutické vlastnosti, které jim · dodávají význam v· humánní medicíně. Jejich adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami přijatelnými v humánní terapii tvoří také část vynálezu.
Účinná složka takovéhoto léku je představována' obecným vzorcem ve kterém: substituenty R, X, Ri až Rs ' a čísla n, nl mají význam uváděný dříve.
Výroba sloučenin podle vynálezu se 'provádí způsobem popsaným dále, · substituenty R, Ri až Rs mají výše· uvedený význam.
Reakce probíhá v přítomnosti báze, jako je' uhličitan sodný nebo draselný. Jako· rozpouštědla se používá ketonů o vysokém bodu varu. Jako výhodné rozpouštědlo se . ukázal methyllsobutylketon. Reakce probíhá· za teploty zpětného· toku a produkt alkylace se isoluje způsobem dobře · známým odborníkům!. «Řj?
Alkylace zbytků R< a/nebo Rs vyžaduje použití silnější báze, než je bikarbonát. · Tuto · operaci dovolují například hydroxid, alkoholát nebo alkalický hydrid.
Sloučeniny, kde Rt je; OH, jsou připraveny přes epoxid E, získaný tak, že se v předcházející posloupnosti chlorovaný amin nahradí epichlorhydrinem nebo · epibromhydrinem..
Následující reakce s aminem obecného vzorce
provedená některým ze ' známých způsobů, vede k získání látek podle vynálezu.
Pro získání látek podle· vynálezu je někdy obvyklé · v · případě, kdy Ri je OH, alkylovat odpovídající · hyd-roxyipyranon· aminoiepoxypropanem zahříváním v ketonu, majícím· .vysoký bod varu.
OH
Tento epoxid se získá přímým působením epichlorhydrinu na amin
v přítomnosti vody.
Pro1 získání · · látek' podle vynálezu, ve kte195325 rých Ri Je skupina 3,4,5-triaikoxybenzyloKy, je1 možno postupovat tak, že se nechá za tepla reagovat látka podle vynálezu, ve které je Ri = OH, s 3,4,5-trialkoxybenzoylchloridem v přítomnosti báze v prostředí organického rozpouštědla.
Meziprodukt obecného vzorce
ve kterém
R je fenylový zbytek, dichloro-3,4-fenyl nebo fluoro-4-fenyl,
X vytváří s přilehlým pyronickým cyklem benzen chlorbenžen, fenylcyklohexen, cyklohexen t-butyl-6, cyklohepten, cykloakten, dlhydronaftalen . a fenyl-2-índen.
[ Epoxy- (2‘,3‘ J propoxy ]-4-fenyl-3-kumarin je také meziproduktem:, který je nový a nutný zejména při přípravě (isoprolamino-3‘-hydroxy-2‘-propoixy ]-4-fenyl-3-kumarinu..
Nově aminoalkoxy-4(2H )pyranony-2,3substituované-5,6kondenzované mají pozoru-, hodné vlastnosti, které jim přinášejí velice zajímavé uplatnění jako vasodilatanty, hypotenslva, antiischemika a antitusika. Farmaceutické zkoumání těchto sloučenin probíhalo následujícím.způsobem.
Na koronární úrovni se sloučeniny podle vynálezů ukázaly jako· silné dilatanty. Byl měřen průtok intra-verťikulární srdeční tepnou pomocí elektromagnetického průtokoměru na anestesiovaném psu.
Různé látky podávané žilní cestou způsobily silné zvýšení průtoku, jak je znázorněno v tabulce 1. Etalon je (2,6 bls-(diethylamino)-4,8-dipiperidino)-pyrimidoi(5,4-d)pyirimidin, známý pod názvem „Dtpyridamol“.
Tabulka 1
Látka
Dipyridamol
koeficient к Dlpyridamolu _
150
300
150
100
250
150
Sloučeniny podle vynálezu jsou silné in- řené in vitro,· pra -některé sloučeniny podle hibitory fosfodiesterázy a AMP cyklu. vynálezu'
Tabulka 2 podává indexy inhibice 50, měTabulka· 2 ,
Sloučenina
Index, inhibice 50
Papaverln
OCH-CH-CH^-N
CH.
хсн3
150
600
200
600
150
Antlhypertenzní aktivita byla nalezen pro produkty podle vynálezu. U krys hypertendovaných Goldbattovou metodou (M. GOLDBLAaa, J. LUNCH, R. F. MANZAL a· W. W. SUMMERVILLE, J. of exper. Med. 1934,59
347—379) byl pozorován pokles hypertenze pa orálním podání látky. Jako příklad tabulka 3 dává pokles získaný pro některé sloučeniny.
19532.5
Tabulka 3
Sloučenina · pokles hypertenze v mm Hg po 5 ho.d. po podání
—34 (HS) —18 (S) —44 (HS) —49 (HS)
Sloučeniny podle vynálezu mají pozoruhodný vasodilatační účinek, prokázaný měřením průtoku stehenní tepnou u psa anesteziovaného „Pentobarbitalem“, což je běžně užívaný název pro etylmetylbutylbarbiturát sodný. Průtok byl měřen elektromagnetickým průtokoměrem.
Koeficienty podávané v tabulce 4 jsou udány ve vztahu· k papaverinu, který obdržel koeficient 1 pro stehenní dilataci, kterou vyvolal v podobných podmínkách.
5'328
Tabulka 4
Sloučenina
О
OCHí-CHoCHa-N
Ό
Koeficient/Papaverin
...... 12.................. ' .
5'' 3 2 5
12
Obdobně vasodilatace způsobovaná slou- psa. Jako příklad je v tabulce 5 soustředěno Ceninami podle vynálezu Je prokázána u · několik' výsledků.
průtoku vertebrálního u anesteziovaného
4,5
OH
OH^CH-CH^N
Sloučenina
Koeficient/Papaverin
5,5
Vedle vasodilatačního účinku byl pro sloučeniny podle vynálezu nalezen silný ochranný účinek proti anoxii. Některé příklady, aniž omezují předmět vynálezu, udává ta bulka 6, kde je v procentech vyjádřeno prodloužení doby přežití způsobené orálním podáním některých sloučenin myším umístě ných v hraniční atmosféře.
Tabulka 6
Sloučenina zvýšení doby přežití v %
+50 ...
+46 +41 +65 '0'
Sloučenina zvýšení doby přežití v %
4-50
4-30
4-45
4-40
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu mají pozoruhodné antituslvní účinky, prokázané například aerosolovým testem pomocí kyseliny citrónové na morčeti (CHAR
LIER, Arch. Int. Pharmacodynamie 134, 306— —327, 1931),
Sloučeniny podle vynálezu byly porovnávány s kodeinem. Tabulka 7 dává některé příklady, které neomezují rozsah vynálezu.
.. Tabulka 7 .
Sloučenina (podávaná PO v ékvitoxické průměrné omezení počtu kašle v % dávce) Kodeln ; · 55
O
199'325
1β
Sloučenina (podávaná PO v ekvitoxické průměrné omezení počtu kašle v .% dávce)....... -...........................- -
60.
Farmaceutické sloučeniny obsahující jako aktivní součást sloučeniny podle vynálezu buď jako organickou nebo odpovídající anorganickou sůl, nebo v základním stavu mo- hou být ve formě tablet, želé, dražé, vodních suspenzí, injekčních roztoků, aerosolů, ' sirupů apod.
Tablety mohou být popřípadě gastroresistentně podávány s povlakem z derivátů celulosy.
Farmaceutické sloučeniny obsahující jako aktivní složku látku podle vynálezu a fyziologicky přijatelný nosič nebo rozpouštědlo v pevném nebo tekutém stavu dovolují denní podávání v denní dávce účinné látky v rozmezí 10 mg až 1 g.
Látky podle vynálezu obsahující asymetrický uhlík v aminoalkoxy řetězu mohou být také známým způsobem separovány jako optické isomery (frakcionační krystalizace solí vzniklých z opticky aktivních kyselin). Rozumí se, že vynález zahrnuje neaktivní směsi a odpovídající opticky aktivní sloučeniny, a to u každé struktury, kde je to možné.
Následující příklady ilustrují vynález, aniž jej jakkoliv omezují.
Přikladl . .
(Diety lamlno-2‘-etoxy) -4-f enyl-3: -kumarin
C21H23ŇO3 m.h. = molek. hmotnost 373,5
..... Do suchého ' reaktoru sé umístí 11,9 g (0,05 molu) fenyl-3-hydroxy-4-kumarinu, 8,3 gramů.....(0,06 molu) bezvodého uhličitanu draselného a 200 ml metylisobutylketonu. Směs se míchá 1 hodinu za 70 °C. Poté se přidá 0,5 gramů jodidu draselného a pak po kapkách roztok 8,8 g (0,065 molu) dietylamino-2-chlor-l-etanu v 20 ml metylisobutylketonu. Potom se udržuje 8 hodin při teplotě zpětného toku.
Za tepla se filtruje nerozpustná minerální látka a pak se filtrát zahušťuje za vakua. Takto se získá 16 g žlutého oleje, který nekrystalisuje. Výtěžek 84 °/o (teoretický výtěžek 19 g). IR (film) v (C=O) = 1710 cm-1.
Hydrochlorld: C21H24CINO3 m. h. 410
Olej se rozpustí v 200 ml isopropanolu a při 0 °C se naváže teoretické množství plyn195325 něho -chlorovodíku. Přidáním etheru hustý olej prečipituje. Jednu noc se ponechá při —20 °C, pecipitát - se - zbaví . vody etherem ,a rekrystalisuje v acetonu a potom v isopropanolu. Bod tání 154 °G. .·
Analýza:. . · ·..·..
' ' '/ C % H 0/oN %
Vypočteno:
.. ...... · 67,46 -6,473,74
Nalezeno:. '....... ·· . ·. -
67Í58 6,483,72
NMR . ' '(ČDCIi) ' δ (ppm) vzhledem, k . TMS
6H při 1,4 (triplet J = 7 cps), .- 6H od 2,8- do 3,4 (multiplet),
2H při 4,3 (triplet ' J = 7 cps),
9H od 7,2 do 8,1 (multiplet),
1H od 12,2 do 12,8 (kulminující při . 12,5).
Příklad 2 ' (Morf oltno-2‘-etoxy) -4-f enyl-3-kumarin · .....
C2.1H21NO4 molekulová hmotnost 351,29 ;Nechá se -reagovat 100. g - ' (0,42 - molu) fenyl-3-hydroxy-4-kumarinu a 86,8 g . (0,55 molu) morfolíno-2-chloro-l-etanu - podle příkladu -1; Získá se 119 -g bílá pevné - látky. Bod . tání 97 - °C. Výtěžek 80 % (teoretický výtěžek 147 g). - I.R. (KBr) - (0 = 0) = 1710 cm1.
NMR (CDCI3J -. δ (ppm) vzhledem - k - TMS .
6H'od 2,2 do 2,8 (multiplet),
6II od 3,5 do 3,95 (multiplet),
9I-I od 7,2 - do 8,2 (m^l1tiplet).
Malelnan: C25H25NO8 molekulová hmotnost
467,47 ______.. . ; .......
Na základní - sloučeninu, rozpuštěnou v acetonu, - se působí vypočteným množstvím
| kyseliny maleinové. Bod tání tanol). | 162 °C | (me- | |
| Analýza: . . | |||
| Vypočteno: | C % | H 0/o | N % |
| Nalezeno: | 64,23 | ' 5,39 | 2,99 |
| Příklad 3 | . 64,13 | 5,32 | 2,95 |
(Piperidino-2‘-etoxy-4-fenyl-3-kumarin ho oleje, kferý nekrystalizuje. Výtěžek. 73 - °/o (teoretický výtěžek 14,7 g). I.R. -(film) v (C = O): 171O'cmi1.
Sťavelan; C24H25NO7 molekulová - hmotnost
439,45
Na bázi rozpuštěnou v acetonu se působí teoretickým množstvím kyseliny štavelové. Bod tání 171 °C (methanol).
Analýza:
| · - C % | H% | N % | |
| Vypočteno: | |||
| 65,58 | 5,74 | 3,19. | |
| Nalezeno: | |||
| ' | 65,39.' | : - 5,92 | 3,21 |
| Příklad 4 |
(Diethylamino-3‘-propoxy)-4-fenyl-3.?kumarin : . .· :· ·.' . -C2pH2iNO:3;. molekulová hmotnost- 323,3.8- . :
Jako - v - - .-příkladu. 1. se působí na 10,0 - g. (0,042- molu). fenyl-3-hydroxy-4-kumarinu 87:gramy (0,055 - molu) - diethylamino-3-ch.l.or-l-propanhydrochloridu, čímž se získá 8,1 g žlutého oleje, - který nekrystalisuje;. Výtěžek 59 % (teoretický výtěžek 13,6 g). I.R. (film) v (0 = 0) = 1715 cm-1.
Sťavelan: C22H23NO7 molekulová hmotnost 413,41
Získá se, jak je popsáno v příkladu 3, -Bodtání 191 °C (dimethylformamid-ethanol: 4/6).
Analýza:
| C . % : | H % | N % | |
| Vypočteno: | |||
| 63,92 | 5,60 | 3,39 | |
| Nalezeno: | |||
| 63,90 | 5,60 | 3,39 | |
| Příklad 5 |
Butyl-3-trl-(morf olino-2‘-ethoxy) -4,5,7-kumarin
C31H47N3O3 molekulová hmotnost 589,71
Jako v příkladu 1 se na 7,5 g (0,03 molu) butyl-3-trihydroxy-4-5-7-kumarinu působí 17,5 gramy (0,117 molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu. Získaná pevná látka je béžové barvy. - Bod tání 131 °C (ethanol). Hmotnost - 7,7 gramů. Výtěžek 45 % (teoretický výtěžek 17,7 g). I.R. (KBr v (C = 0)=1710 от'1.
C22H23NO3. molekulová hmotnost 349,44
Nechá se reagovat 10 g (0,042 molu) fenyl-3-hydroxy-4-kumarinu a 10,1 g (0,55 molu ) piperidino-2-chloro-l-ethanhydrochloridu podle příkladu 1. Získá se 10,8 g žlutéNMR (CDCI3) δ (ppm) vzhledem k TMS
7H - od - 0,8 do -1,8 (rozložený masiv), 20H od 2,4 do 3 (multiplet),
H od 3,6 do 4,35 (multiplet),
2H od 6,35 do 6,55 - _ (multiplet). ..
Trioxalát: C37H53N3O20 molekulová hmotnost 859,82
Získá se, jak je naznačeno v příkladu 3. Bod tání 131 °C (methanol).
| Analýza: | C % | H · % | N % |
| Vypočteno: | 51,68 | 6,21 | 4,89 |
| Nalezeno: | 51,78 | 6,56 | 4,70 |
| Příklade |
Feny 1-3- (morf olino-2‘-etoxy) -4-benzo(7,8)kumarin
G25H23NO4 molekulová hmotnost 411,44
Na 8,7 g (0,03 molu) fenyl-3-hydroxy-4-benzo(7,8)kumarinu se působí podle příkladu 1' 5,83 g (0,039 molu) ffiorfoUtíó-2-chlor-l-ethanu. Získá se 10 g . pevné látky ' béžové barvy. Bod · tání 140°G .(aceton). · Výtěžek 89,4'% ' (teoretický výtěžek ' 12,3 g). I.R. (KBi·) v (C=0)=1700^-1.
NMR· (DMSOd6) 6· (ppm) 'vzhledem k ' TMS
6H od 2,2 do 2,6 (multiplet),
6H od 3,4 do 3,95 (multiplet), 11H od 7,4 do 8,9 multiplet).
Hydrochlorid: C25H24CINO4 molekulová hmotnost 437,91
Báze se rozpustí v teoretickém množství kyseliny chlorovodíkové za varu, zchladí na teplotu místnosti a‘ zbaví vody. Bod tání 190 stupňů Celsia (MeOH).
| Analýza: | |||
| : C % | H % | N% | |
| Vypočteno: | |||
| 68,57 | 5,52 | 8,10 | |
| Nalezeno: | |||
| 68,68 | 5,57 | 7,96 |
Příklad 7 (Bromo-4‘-fenyl )-3-(morfolino-2“-ethoxy)-4-kumarin
C21H2oBrNO4
Působí se jako v příkladu 1 5,2 g (0,0164 molu) (bromo-4‘-fenyl) -3-hydroxy-4-kumarinu na 3,2 g (0,0214 molu) morfolino-2-chloro-l-ethanu. Potom se odpaří methylisobutylketon, pevná látka se získá varem s 5% roztokem (200 ml) kyselého uhličitanu sodného. Zfiltruje se a rekrystalizuje. Hmotnost 3,2 g. Výtěžek 45 % (teoretický výtěžek 7,1 g). Bod tání 151 °C (MIBK). I.R. (KBr) v (C = O) = 1700 cm.!1.
NMR (CDCI3) δ (ppm) vzhledem k TMS
6H od· 2,25 do 2,75 (multiplet), 6H od 3,5 do 4 (multiplet), 8H od 7,25 do 8,15 (multiplet).
Hydrochlorid: C2iH2iBrClNO4 molekulová hmotnost 466,77
Báze se rozpustí v chloroformu. Při 0°C se přidá alkoholický roztok HC1, až· pH=l. Rozpouštědlo se vypaří za vakua a provede se rekrystalizace. Teplota tání 178—180 °C (methanol). ’
| Analýza: | G % | Cl % | H%‘ | N '<% |
| Vypočteno: | 54,04 | 7,60 | 4,54 | 3,0 |
| Nalezeno: | ||||
| 54,16 | 7,54 | 4,46 | 3,06 | |
| Příklad 8 |
(Pyrrolidino-2‘-ethoxy) feny 1-3-kumarin .
Jako v příkladu 1 se nechá · reagovat 10 g (0,042· · molu)· íenyl-3-hydroxy-4-kumai.'inu · a
9,3 g· ( 0,055 molu') pprřolldinů-2-chlor-llethanú. · Po odpaření mtthrlisobutrlahetrnu se 150 · mililitrů 5% · roztoku kyselého uhličitanu sodného za tepla získá sraženina, zchladí se á · ^zraňuje chloroformem. Suší se nad Na2SO4 a chloroform se vypaří za vakua. Získá se hnědý olej. Hmotnost 6,5 g. Výtěžek 46 % (teoretický výtěžek 14,1 g). I.R. · (film) v · (0 = 0) = 1710 cm-1.
Maleinan C25H25NO7 molekulová hmotnost
451,46 .
Teplota tání 125—130°C (methanol).
| Analýza: | N · % | ||
| C %'· | H% | ||
| Vypočteno: | 66,51 | 5,58 | 3,10 |
| Nalezeno: | 3,08 | ||
| 66,66 | 5,40 | ||
| NMR (DMSOde) δ | (ppm) vzhledem k | TMS |
4H od 1,65 do 2,
6H od 2,9 do 3,5 (multiplet),
2H od 3,7 do 4 (massít),
2H při 6,05 (singlet), 11H od 7,1 do 8,2 (multiplet).
Příklad 9 .
Methylů- (morfrlinr-2‘-ethoxr) -4-kumarln
C19H19NO4 molekulová hmotnost 289,32
V 200 ml methylisobutylketonU se při 80 stupních Celsia rozpustí 8,8 ' g (0,05 ' mnlu) methyl-3-hydroxy-4-kum.armu, pak se při této teplotě přidá 8,3 g (0,06 mnlu) bezvodého uhličitanu draselného a 0,5 g jndidu draselného. Za ' míchání se - ponechá 1 hodinu ' při 80 С. Po hodině se přidá roztok 9,8 g (0,065 molu) morfoli.no-2-chlor-l-ethanu v 50 ml methylisobutylketonUi Poté se ponechá 8 hodin při teplotě - zpětného toku. -Za - tepla se filtruje a odpaří- za -vakua. Získaný ' olej se vyjme za tepla pomocí 200 ml roztoku 5% uhličitanu sodného kyselého, ochladí se a extrahuje'3X100 ml etheru. - Suší se síranem sodným a pak se ether odpaří ža vakua. Získá se hnědý olej, který nekrystalizuje. Hmo tnost 10 g, výtěžek 67 %, teoretický výtěžek 14,9 g. - IR - (film) - v - (C = 0) -= 1710 cm-1.
Šfavelan: CisHzaNOe molekulová hmotnost 379,36
| Získán, jak naznačeno v příkladu 3. | Tep- | |
| lota tání 164—167 °C (methanolj | ||
| Analýza: | ||
| C % | Η - % - | N % |
| Vypočteno: | ||
| ' 5(6,99 | 5,58 | 3,69 |
| Nalezeno: | ||
| 56,94 | 5,51 | 3,42 |
NMR (DMSO -de) 5 (ppm) - vzhledem' k TMS
3H při -2,1 (singlet),
6H od 2,65 do 3,2 (multiplet),
4H od 3,55 do 3,7 (multiplet),
2H od 4,4 (triplet),
4H od 7,3 do 8,1 (masiv),
2H od 10,2 do 10,4 (masiv).
Příklad 10 (Dichlorc3‘,4<cfenyl) -3- (morf olino•2“cethoxy) c4-kumarin
C15H19CI2NO4 molekulová hmotnost 420,28 ’ - Příprava se provádí pomocí následujících meziproduktu:
a) (Dlchlnr23<,4<2fenyl)-32hydroxy-4-]^umarin
C15H8CI2NO4 molekulová hmotnost 307,12
Do jednolitrového reaktoru se umístí 33,8 gramů (0,21- molu) hydroxy24-kumariňu, 140 mililitrU acetonu, 40 g acetátu -sodného - a 6,6 gramU chloridu mědného. Směs se ochladí na méně než 5C. Pak se po kapkách - přidá roztok dichlo^^-anilindiazoniumchloridu, připravený z 32,4- g - (0,2 -molu) dichlor-3,4-anllinu, 80 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, 120 ml vody a 20 g (0,33 molu) dusitanu sodného. Je pozorováno' - - slabé u volňování dusíku. Ponechá se jednu hodinu mezi '—8 °C a — 5 C, potom se ponechá jednu hodinu při 50 C. Potom se - za -vakua odpaří aceton a směs se přivede na - pH = l. Kaštanově zbarvený precipitát takto získaný se vyloučí za tepla -2 ' litry roztoku - 5% kyselého uhličitanu sodného, zfiltruje se a filtrát se okyselí PICÍ. Vysuší se, vypere - vodou, vysuší a potom '' 'rekrystalizuje ve směsi ethanol-voda (70—30). Získá se kaštanově zbarvený produkt. Hmotnost- 9,8 g, výtěžek 16%, teoretický - výtěžek - 61,4 g. - Bod tání
| 262 °C. - I.R. (KBr) | v (C = | 0)=1760 | cm“1. |
| Analýza: | C % | H% | N % |
| Vypočteno: | ’· 58,80 | 2,81 | 22,92 |
| Nalezeno: | 58,65 | 2,63 | 23,09 |
b) (Dičhlbr-3<,4‘-fenyl )-3-( morf 0líno-2 - - -ethoxy)-4-kumarin
C2г1IH19C12-NO- molekulová hmotnost 420,28
Podle příkladu se - nechá reagovat 9,9 g (0,03 molu) (dichlor-3<,4-'fenyl)-3-hydroxy-4-kumarinu a 6 g (0,04 molu) - mnrfoИno-22 -chlor-l-ethánu. Získá se 10 - g žlutého - oleje, který nekrystalizuje. Výtěžek 79 %, teoretický výtěžek 12,6 g. I.R. (film) - v (C-=0) 1710 cm“1.
Maleinan: C25H23C12NOe molekulová hmotnost 536,37
Byl získán, jak je popsáno v příkladu 2. Teplota tání - 157—159°C (ethanol)’.
| Analýza: | C- % | H % . | N -% |
| Vypočteno: | 55,99 | 4,-32 | ' -2,61 |
| Nalezeno: | 2,81 | ||
| ' ' 55,96 | 4,39 |
NMR (DMSO de) -S (ppm) -vzhledem k TMS
6H od 2,8 do 3,4 (multiplet),
6H od 3,6 do 4,2 (multiplet),
2H při - 6,2 (singlet),
7H od 7,3 do 8,2 (multiplet),
2H od 11,7 do 12,8 (masiv kulminující při 12,25).
Příklad 11 (Fluor-4<-fenyl)- -3- (morfolino-2“• -ethoxy)
C21H20FNO4 molekulová hmotnost 369,38
Na 6 g (0,023 molu) (fluor24<-fenyl)232 -hýdrOxy-4-kumarinu se - pUsobí - podle příkladu 8 4,55 g (0,030 molu) morfollno-22 -chlor-l-ethanu. Po odpaření chloroformu se
1915'3 '25 zbytek rekrystalizuje v ethanolii. Hmotnost 4 g, výtěžek 47 -%, teoretický výtěžek 8,5 g.
Bod tání. 108°C (ethanol). --I.R. (KBr) v (C=O) = 1710 cm-i.
NMR (CDCI3) 5 (ppm) vzhledem , k TMS
6H od 2,2 do 2,65 (multiplet),
6H od 3,5 do 3,9 (multiplet),
8H od 7 do 8,1 (multiplet).
Maleinan: C25H24FNO8 molekulová hmotnost 485,45
Byl získán způsobem popsaným v příkladu 2. Teplota tání 166—168 °C (methanol).
Analýza:
| C%; | H. % | F % | N % | |
| Vypočteno: | 61,86 | 4,98 | 3,91 | 2,89 |
| Nalezeno: | ||||
| 61,86 | 4,96 | 3,98 | 2,90 | |
| NMR (DMSO | de) δ (ppm) vzhledem | k TMS |
6H od 2,75 do 3,4 (multiplet),
6H od 3,55 do 4,2 (multiplet),
2H při 6,2 (singlet),
8H od 7,2 do 8,25 (multiplet),
2H od 11 do 13,2 (rozprostřený masiv).
Příklad 12
Methyl-6-morfolino-2‘-ethoxy) -4fenyl-3-kumarin .
C22H23NO4 molekulová hmotnost 365,41
Připraven podle příkladu 8 z 19,4 (0,077 molu) methyl-6-hydroxy-4-fenyl-3-kumarinu a 16,1 g (0,1 molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu. Hmotnost 21,7 g, výtěžek 77 %, teoretický výtěžek 28,2 g. Bod tání 96°C. I.R. (KBr) v (c = 01=1710 cmi-1.
NMR (CDC14) 5 (ppm) vzhledem k TMS
9H od 2,15 do 2,6 (multiplet),
6H od 3,35 do 3,8 (multiplet), 8H od 7,1 do 7,75 (multiplet).
Maleinan: C26H27NO3 molekulová hmotnost 481,41
Byl získán postupem podle příkladu 2. Teplota tání 157—159°C (methanol).
Analýza:
| C - % | Η % | N % | |
| Vypočteno: | 64,85 | 5,65 | 2,91 |
| Nalezeno: | 64,95 | 5,64 | 2,87 |
| NMR (DMSO de) | δ (ppm) vzhledem | k TMS |
3H při 2,45 (singlet), . ... .
6H od 2,75 do 3,35 (multiplet),
6H - od -3,55 do 4,1 (multiplet),
2H . při 6,2 (singlet),
8H od. 7,4 . do 7,9 (multiplet), .
2H od 11,4 do · 13,8 (rozprostřený masiv).
Příklad - - 13
... (Morfolino-2‘-ethoxy) -4-fenyl-3-cykloheptano-(1,2-b) pyran-(2H )-on-2
C22H27NO4 - molekulová hmotnost 369,49
ETAPA A:
Hydrox.y-4-íenyl-3-cykloheptano-1,2-b) pyran-(2H)-on-2
Připraven tepelnou kondenzací . mezi . cykloheptanonem a fenylmalonanem ethylnatým v prostředí difenyletheru. Bod tání 146 stupňů Celsia, výtěžek - 50'%. I.R. (KBr) v (0=0) = 1680· cití-1.·
ETAPA B:
(Morfo!ino-2‘-ethoxy) fenyl-3-cyklo-......
heptano- (1,2-b) pyran- (2H) -on-2 . _ C22H27NO4
Připravuje se - jako v příkladu 9 - - z 12 g (0,047 molu) hydroxy-4-fenyl-3-cykloheptano-(1,2-b) pyran-(2H)-onu-2. Produktem je světlý olej, který nekrystalizuje.
Kyselý šťavelan: C24H29OeN molekulová hmotnost 459,51
Získá se, jak je popsáno v příkladu 3. Tep-
| lota tání 165 až 166 °C. | ||
| Analýza: | ||
| C % | Η % | N % |
| Vypočteno: | ||
| 62,73 | 6,36 - | 3,05 |
| Nalezeno: | ||
| 62,74 | 6,25 - | 3,18 |
| Příklad 14. |
(Morf olino-2‘-ethoxy) -4-f enyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-k umarln
C21H25NO4 molekulová hmotnost 355,42
Způsob přípravy vychází z následujících meziproduktů:
ETAPA A:
Hydroxy-4-feny l-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin
C15H14O3 molekulová hmotnost 242,2
29,4 g [0,3 molu) cykloliexanonu, 70,9 ' g (0,3 molu) fenylmalonanu ethylnutého a 120 gramů difenyletheru se · zahřeje na 225 °C. Pak ss udržuje při teplotě mezi 225—260 °C destilací s ethylalkoholem. Roztok se zchladí a potom, zředí 100 ml diisopropylětheru. Pevná latka ' získaná filtrací rekrystalizuje z ethanolu. Bod ' tání 168C. Hmotnost 39,5 g. Výtěžek 54,2·%, (teoretický výtěžek = 72,7 gramů). I.R. (KBr) (C — O) 1680 cm“1.
Analýza:
Vypočteno:
Nalezeno:
c % H%
74,15 6,01
74,36 5,83
ETAPA B:
(Morfolino-2‘-ethoxy) -4-f enyl-3-tetrahydro^.O.yykumarm
C21H25NO4 molekulová hmotnost 355,42
Připravuje se způsobem podle příkladu 9 z 14,5 g (0,06 molu) fenyl-3-hydroxy-4-tetrahydro-5,617,8-kumarinu a 11,7 g (0,078· molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu. Bod tání 115 °O (ethanol). Hmotnost 15,1 g (výtěžek 71 %, teoretický výtěžek 21,3 g).
NMR (CDC13) <5 (ppm) vzhledem k TMS
4H od 1,65 do 2,1 (masiv),
10H od 2,2 do 2,8 (multiplet),
6H od 3,45 do 3,8 (muitiplet),
5H od 7,25 do 7,6 (masiv).
Šfavelan: C23H27NOb molekulová hmotnost
445,46
Získá se jako v příkladu 3. Teplota tání 179—181 °C (methanol).
Analýza:
| C % | H % | N % | |
| Vypočteno: | |||
| 62,01 | 6,11 | 3,15 | |
| Nalezeno: | |||
| 61,98 | 6,06 | 3,21 |
Příklad 15 (Chlor-3‘-fenyl )-3-( morf ollno-2“-ethoxy) -4-kumarin
C2.1.H20CINO4 molekulová hmotnost 385,84
Připraví se jako v příkladu 8 z · 6 g (0,024 molu) (chlor-3‘-fenyl) -3-hydroxy-4-kumarinu a 4,8 g (0,032 molu) morfolino-2-chl°r-l-etanu. Získá se 7 g oleje, který nekrystalizuje. Výtěžek 75 % (výtěžek teoretický 9,25 gramů). I.R. (film) (C = O) — 1710 cm-1.
Maleinan: C255H24C1NO8 molekulová· hmotnost 501,91 •v
Získá Se stejně jako v příkladu 2, ale pracuje se v ethanolu. Teplota tání 143—146 °C (ethanol).
Analýza:
C % H % N % Vypočteno:.
' 59,92 4,822,79
Změřeno:
. 60,05 5,052,88
Příklad 16
Morfolino-Sůpropoxyhd-fenyl-S-kumarin
C22IH23NO4 molekulová hmotnost 365,41
Získá se postupem podle příkladu 8, vycházeje ze 14,3 g (0,06 molu) hydroxy-4-fenyl-3-kumarinu a 15,6 g (0,078 molu) morfolino-3-^í^l^l^l^i^-^l-propanhydrochloridu. Získá se
15,6 g bílé látky. 'Výtěžek 71%,· teoretický výtěžek 21,9 g. Bod tání 82 °C (isopropanol).
NMR (CDCI3) 5 (ppm) vzhledem k TMS
2H od 1,55 do 2 (masiv),
6H od 2,1 do 2,45 [muitiplet),
6H od 3,45 do 3,85 (muitiplet),
9H od 7,1 do 7,95 (muitiplet).
| ňydrochlorid: hmotnost 401,88 | C22H24CINO4 | molekulová | |
| Získán jako v příkladu 13. 173—177 °C (methanol). | Teplota | tání | |
| Analýza: | |||
| Vypočteno: | C · % | H · % | N % |
| Naježeno: | 65,75 | 6,01 | 3,49 |
| Příklad 17 | 65,90 | 5,96 | 3,43 |
(Methylll‘-piper idin-yl-2‘) -meth.0xy-4-fenyl-3-kumarin
C22H23NO3 molekulová hmotnost 349,41
Připraveno podle příkladu 8 z 23,8 g (0,1 molu) hydroxy-4-fenyl-3-kumarinu a · 19,2 g (0,13 molu) chlormethyl-2-methyl-l-piperidinu. Získá se 19,4 g pevné bílé látky. Bod tání 108 °C (diisopropýlether). Výtěžek 55,5 procent (teoretický výtěžek 34,9 g). IR (KBr) v (C = O] = 1710 cm“1.
199325
| Analýza: | C % | H % | N % | Příklad 2 0 . . |
| Vypočteno: * | 75,62 | 6,63 | 4,01 | Methoxy-7- (morf olrno-2‘-ethoxy) -4fenyl-3-kumarin . |
| Nalezeno: | 75,89 | 6,88 | 3,79 | C22H23NO5 molekulová . hmotnost 381,41 |
Příklad 18 (Morfolino-3‘-methyl-2‘-propoxy) -4-f enyl-cykloheptano- (1,2-b) pyran(2H)-on-2C24H31O4N molekulová hmotnost 398,51
Připraví se podle příkladu 13 z 12 g (0,047 molu) hydroxy-4-fenyl-3-cykloheptano-( 1,2-b)pyran(2H)-onu-2 a 10,7 g (0;061 molu) morfolino-3-methyl-2-chlor-l-propanu. Produkt je čirý olej, který nekrystalizuje.
Kyselý šťavelan: C26H33O8N molekulová hmotnost 487,56
Připraví se podle příkladu 3, získá se bí-
| lá pevná látka. Teplota tání | 171—173 °C. |
| Analýza: | H O/o N % |
| O % | |
| Vypočteno: | |
| 64,05 | 6,82 2,87 |
| Nalezeno: | |
| 63,89 | 6,62 3,05 |
| Příklad 19 |
(Morfolino-3‘-m'ethyl-2‘-propoxy)-4-fenyl-3-kumarm
C23H25NO4 molekulová hmotnost 379,44
Připraveno podle příkladu 8 z 14,3 -g (0,06 molu) hydroxy-4-fenyl-3-kumarinu a 16,7 g (0,078 molu) morfolino-3-methyl-2-chlor-l-propanhydrochloridu. Po rekrystalizaci v ethanolu se získá 18,8 g. Výtěžek 82,5 % (teoretický výtěžek ' 22,8 g). Bod tání 113°C.
I.R. (KBr) (C = O) 1705 cm·!.
NMR (CDCI3) (ppm) vzhledem k TMS
3H od 0,85 do 1,05 (dublet),
7H od 2 do 2,45 (multiplet),
6H od 3,5 do 3,8 (multiplet), 9H od 7,15 do 8,15 (multiplet).
Hydrochlorid C23H26CINO4 molekulová hmotnost 415,91
Teplota tání 186—189 °C (lsopropanol).
| Analýza: | C % | H % | N % |
| Vypočteno: | 66,42 | 6,30 | 3,37 |
| Nalezeno: / | 06,16 | 6,20 | 3,06 |
Připraví se podle příkladu 8 z 24,2 g (0,09 molu) f enyl-3-hy dr oxy-4-methoxy-7-kumarinu a 17,5 g (0,117 molu) morfolino-2-chlor-1-ethanu). Po rekrystalisaci ve směsi diiosopropylether-octan ethylnatý (70—30)· se získá 24,3 g bílé pevné látky. Teplota tání 95—96 °C. Výtěžek 70,13% (teoretický výtěžek 34,3 g). I.R. (KBr) v (O=O) = 1710 cm1.
NMR (.CDCls) δ (ppm) vzhledem k TMS
6H od 2,2 do 2,7 (multiplet),
9H od 3,45 do 4 (multiplet), 8H od 6,75 do 8,05 (multiplet).
Hydrochlorid C22H24CINO4 molekulová hmotnost 417,88.
Získán způsobem popsaným v příkladu 13, ale užívá se methanol ' . jako rozpouštědlo. Teplota tání 192—194°G (methanol).
Analýza:
Vypočteno:
Nalezeno:
Příklad 21
| C % . | H % | N % |
| 63,23 | 5,79 | 3,35 |
| 63,56 | 5,95 | 3,16 |
Methoxy-8- (morfolino-2‘-ethoxy) -4- . -fenyl-3-kumarin
C22H25NO5 molekulová hmotnost 381,41
Připraven podle příkladu 8 z 45,6 g (0,17 molu) fenyl-3-hydr^xy-4-methoxý-8-kumarinu a 30,5 g (0,24 molu) morfolrno-2-chlor-l-ethanu. Po rekrystalisaci v isopropanolu se získá 48 g. Teplota tání 90—91 °C. Výtěžek 74 % (teoretický výtěžek 65,0 g). I.R. (KBr) v (0' = 0)=1710 С1Й-1.
NMR (CDCI3) δ (ppm) vzhledem k TMS
6H od 2,25 do 2,75 (multiplet),
9H od 3,5 do 4,15 (multiplet),
8H od 7 do 8 (multiplet).
Hydrochlorid C22H24CINO5 molekulová hmotnost 417,88.
| Získá se, jak je naznačeno v | příkladu 13. | |
| Teplota tání 186 až 189 °C. | ||
| Analýza: | ||
| C % | H % | N% |
| Vypočteno: | ||
| 63,23 | 5,79 | 3,35 |
| Nalezeno: | ||
| 63,44 | 6,04 | 3,01 |
Maieinan: C26H27NO4 molekulová hmotnost 497,88.
Byl získán, jak je popsáno v příkladu 2. Teplota tání 126—130 °C (methanol).
| Analýza: | C % | H% | N % |
| Vypočteno: | 62,77 | 5,47 | 2,82 |
| Nalezeno: | 63,14 | 5,50 | 2,98 |
| NMR (DMSOde) δ | (ppm) vzhledem | к TMS |
6H od 2,65 do 3,35 (masiv),
9H od 3,45 do 4,2 (masiv),
2H při 6,2 (singlet),
2H od 7,2 do 7,7 (masiv),
2H od 9,8 do 11,6 (rozprostřený masiv).
Příklad 22 (Morf olino-2‘-ethoxy) -4-f enyl-3- m ethoxy-6-kumarin
C22H23NO5 molekulová hmotnost 381,41
Je získán podle příkladu 8 z 12,1 g (0,045 molu) me thoxy-6-f enyl-3-hydroxy-4-kumarinu a 10,9 g (0,057 molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu. Po rekrystallsaci v isopropanolu se získá 11,3 g béžové pevné látky. Teplota tání 118 °G. Výtěžek 67,51% (teoretický výtěžek 16,7 g). I.R. (KBr) v (C=O) = 1690cmi“1.
NMR (CDCI3) δ (ppm) vzhledem к TMS
6H od 2,25 do 2,75 (multiplet), 9H'od 3,45 do 4 (multiplet), 8H od 7,1 do 7,65 (multiplet).
ŠÉavelan: C24H25NO9 molekulová hmotnost 471,45.
Připraven podle příkladu 3. Teplota tání 183—184 °C (methanol—voda: 90—10).
cínu a 354 g (1,5 molu) fenylmalonátú ethylnatého v 600 g difenyletheru. Po ochlazení na 70 °C a zředění diisópropyletherěm se získá 296 g látky, tající při 256 až 265 ĎC. Rekrystalisuje se v 8 litrech dioxanu a ponechá se 78 hodin při teplotě místnosti. Poté se zbaví vody a suší. Hmotnost 201,5 g. Výtěžek 52,8·% (teoretický výtěžek 381 g. Teplota tání 264—266 DC.
NMR (DMSOde) δ (ppm) vzhledem к TMS
2H od 6,65 do 7,05 (multiplet),
6H od 7,2 do 7,7 (masiv),
2H od 9,4 do 9,8 (masiv kulminující při 9,6).
V průběhu reakce se může vytvořit isomer dihydroxy-4,7‘-fenyl-3-kumarinu. Provedlo se zkoumání získaných produktů metodou C.CM: deskový silikagel GF 254, depot 100, ředidlo: methylethylketon.
Produkt dával pouze jedinou skvrnu za současné absence skvrny na Rí odpovídajícímu isomeru dihydroxy-4,7 (který byl připraven demethylací methoxy-7-hydroxy-4-fenyl-3-kumarinu). V matečných vodách po rskrystalisaci byla prokázána přítomnost dlhydroxy-4,7-fenyl-3-kumarinu.
jpw* ·b) Bis {morf olino-2‘-ethoxy )-4,5-fenyl-3-kumarln
C27H32N2O6 molekulová hmotnost 480,55
Byl připraven, jak je popsáno v příkladu z 508 g (2 molů) fenyl-3-dihydroxy-4,5-kumarinu a 780 g (5,2 molu) morfolino-2-chlor-1-ethanu. Po rekrystalisaci v ethanolu se získalo 568,5 g bílé pevné látky. Teplota tání 117 °C. Výtěžek 59,4% (teoretický výtěžek 960 g). I.R. (KBr) v (C=O) =1710 cm-1.
NMR (CDCls) δ (ppm) vzhledem к TMS .
12H od 1,95 do 3 (multiplet), 12H od 3,3 do 4,35 (multiplet), 8H od 6,65 do 7,6 (masiv).
Analýza:
Vypočteno:
Nalezeno:
| C% | H % | N % |
| 61,14 | 5,37 | 2,97 |
| 61,17 | 5,31 | 2,94 |
Analýza:
Vypočteno:
Nalezeno:
| C% | • H % | N % |
| 68,48 | 6,71 | 5,83 |
| 67,76 | 7,06 | 5,66 |
Příklad 23
Bis (morf olino-2 ‘-ethoxy) -4,5-f eny 1-3-kumarin
C27H32N2O8 molekulová hmotnost 480,55
a) Isolace dihydroxy-4,5-fenyl-3-kumarlnu
Po dobu 2 hodin a 30 minut při teplotě 235 °C se kondensuje 165 g (1,5 molu) resorMaleinan: C35H40N2O14 molekulová hmotnost 712,69.
Teplota tání 118 až 123 °C (ethanol).
Analýza:
Vypočteno:
Nalezeno:
| C% | H% | N % |
| 58,98 | 5,66 | 3,93 |
| 59,36 | 5,89 | 3,79 |
34
Příklad 24
Bis[morf olino-3‘’propoxy) -4,5-fenyl-3-kum.arin
C29H36N2O6 molekulová hmotnost 508,60
Získá se jako v příkladu 8, z 9,77 · g (0,034 molu] dihydroxy-4,5-fenyl-3-kumarinu a 20 gramů (0,1 molu) morfol[no-3-chlor-l-propanhydrochloridu..
Po rekrystalisaci v isopřopanolu se získá
9,3 g pevné bílé látky. Teplota tání 90 °C. Výtěžek 48,5 % (teoretický ' výtěžek 19,2 g). I.R. (K]Br) (5 (C~O)-1810 cm-1.
NMR (CDCI3) δ (ppm) vzhledem k TMS
16H od 1,35 do 2,8 (masiv),
12H od 3,3 do 4,35 (masiv),
8H od 6,6 do 7,7 (masiv).
Dioxalát: C33H40N2O14 molekulová hmotnost 688,67
Teplota tání 191—193 °C (methanol).
Analýza:
Vypočteno:
Nalezeno:
F ř í k-1 a d 2 5
| 0% | H% | N % |
| 57,55 | 5,86 | 4,07 |
| 57,20 | 5,60 | 3,74 |
Bis (morfolino-2‘-etoxy). -4,8-fenyl-3-kumarin
C27H52O6N2 molekulová hmotnost 480,55
Etapa A; . .
dihydroxy-4,8-fenyl-3-kumarin
C15H10O4 molekulová . hmotnost . 254,23
Při teplotě zpětného toku se nechá jednu hodinu 37,6 g (0,14 molu) methoxý-8-hydroxy-4-fenyl-3-kumarinu ve směsi 62% kyseliny bromovodíkové (750 ml), ledové kyseliny octové (375 ml) a acetanhydridu (375 mililitrů). Přidá se 5,3 kg ledu, zbaví vody, vysuší. Získá se 25,3 g pevné látky, která rekrystalisuje ve směsi dioxan-diisopropylether (50—50). Hmotnost 13 g. Výtěžek 38,1 procent (teoretický výtěžek 34,2 g). Bod tání 220 °C.
NMR (DMSO de) δ (ppm) vzhledem k TMS
8H od 7,1 do 7,65 (masiv),
2H od 9,6 do 10,8 (rozprostřený masiv).
Etapa B:
bis (morf olino-2‘-ethoxy) -4,8-f eny 1-3-kumarin
C27H52N2O0 molekulová hmotnost 480,55
Získá se jako v příkladu 8 z 10,2 g (0,04 . molu) .dihydroxy-4,8’fenylkumarinu a 18,6 g (0,104 molu) morfollno'2-chlor-l-ethanu. Bílá pevná látka se isoluje po rekrystalisaci z ethanolu. Bod tání 103 °C. Hmotnost 7,9 g. Výtěžek 41,2 % (výtěžek teoretický 19,2 g). I.R. (KBr) v (C=0)=1705 cm“1.
NMR (CDC13) δ (ppm) vzhledem k ·TMS
12H od 2,1 do 3,3 (multiplet),
12H od 3,45 do · - 4,5 · (multiplet), .
8H od 7 do 7,8 (masiv).
Dioxalát: C13H36N2O4 molekulová hmotnost 660,62.
| Teplota· tání 122 až 124 ·°C | (methanol). | ||
| Analýza: | C % | H % | N% |
| Vypočteno: . | 56,36 | 5,49 | 4,24 |
| Nalezeno: | 56,01 | 5,55 | 3,90 |
| Příklad 26 | |||
| Bis (morfolino-2‘- | ethoxy) -4,6 | -fe- - |
nyl-3-kumarin
C27H32N2O6 molekulová hmotnost 480,55
Etapa A:
Dihydroxy-4,6-fenyl-3-kumarin
C15H10O4 molekulová · hmotnost . 254,23
Připraví se způsobem jako v příkladu 27, etapa A,..-z ;37,6 g (0,014 molu.) methoxy-6-hydroxy-4-fenyl-kumarinu 375 ml ledové kyseliny octové, 750 ml kyseliny bromovodíkové · (62 %) a 375 ml acetanhydridu. Hmotnost
12,2 g. Výtěžek 33,7% (teoretický výtěžek
35.6 g). Teplota tání 2(^1^^2^3°C (dloxan-diisopropylether: 50—50).
NMR (DMSO d6) δ (ppm) vzhledem k TMS
8H od 7 do 7,6 (masiv),
2H od 9,2 do · 10,4 (rozložený masiv).
Etapa B:
Bis (mor folino-2‘-etoxy) -4,6-fenyl-3-kumarin
C27H32N2O6 molekulová hmotnost 480,55
Na 10,2 g (0,04 molu) dihydroxy-4,6-fenyl-3-kumarinu se působí jako v příkladu 8
15.6 g (0,104 molu) morfollno -г-сЫю-Ьргоpanem. Po odpaření chloroformu se isoluje
3« g oleje, který nekrystalisuje. Výtěžek 88 procent teoretický 19,2 g). I.R. (film) (C = = 0)-=1710 cm·1.
Teplota tání 169 až 170 °C (methanol).
Dihydrochlorid: С27Нз4С12№Ое molekulová hmotnost 553,47
Teplota tání 159 až 162 °C (ethanol).
Analýza:
Vypočteno:
Nalezeno:
| C % | H % | N % |
| 56,36 | 5,49 | 4,24 |
| 56,02 | 5,86 | 4,47 |
Analýza:
Vypočteno:
Nalezeno:
| O % | H % | 01 % | N % |
| 58,59 | 6,19 | 12,81 | 5,06 |
| 58,19 | 6,13 | 13,17 | 5,09 |
P г í к 1 a cl 2 7 (Methyl-4“-piperazin-yl-l“-3-propoxy) -4-fenyl-3'kumarin
C23H26N2O3 molekulová hmotnost 376,44
Připraví se jako v příkladu 8 působením na 11.9 g (0,05 molu) N-methyl, N‘-(y-chlorpropyl) plperazin. Po odpaření chloroformu se získá 13,8 g oleje, který nekrystalisuje.
Výtěžek 88% (teoretický výtěžek 18,6 g). I.R. (film) v (0 = 0)=1710 cm’1.
Dichlorid: C23H23CI2N2O3 molekulová hmotnost 451,38 .
Teplota tání 116 až 126 °C (methanol).
Analýza:
C % Cl % H % - N % Vypočteno:
61,20 6,25 6,21 15,71
Nalezeno:
61,30 6,10 6,35 . . 15,78
Příklad 28
Bis (moří olino-2‘-ethoxy) -4,7-f enyl-3-kumarin
C27H32N2O6 molekulová hmotnost 480,55
Na 10,2 g (0,04 molu) díhydroxy-4,7-fenylkumarinu, připraveného demethylací metoxy-7-hydroxy-4-fenyl-3-kumarinu podle příkladu 25, etapa A, se působí jako v příkladu 8 '15,6 g (0,104 molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu. Po odpaření chloroformu se získá olej, který nekrystalisuje. Hmotnost 15 g. Výtěžek 78 % (teoretický výtěžek 19,2 g). I.R. (film) v (C=O) = 1710 cm-1.
NMR (CDCI3) δ (ppm) vzhledem к TMS
12H od 2,15 do 3 (multiplet),
12H od 3,2 do 4,4 (multiplet),
2H od 6,7 do 7 (masiv),
6H od 7,2 do 8 (masiv).
Dioxalát: C31H36N2O14 molekulová hmotnost 660,62
Příklad 29 (Isopropylamino-3‘-hydroxy-2‘-propoxy)-4-fenyl-3-kumarin
C21H23NO4 molekulová hmotnost 353,40
ETAPA A:
(epoxy- (2‘,3‘) propoxy) -4-fenyl-3-kumarin
Při teplotě zpětného toku se po 14 hodin zahřívá 31 g (0,13 molu) fenyl-3-hydroxy-4-kumarinu, 21,5 g (0,156 molu) suchého uhličitanu draselného a 18,1 g (0,195 molu) epichlorhydřinu v 140 ml methylisobutylketomi. Poté se za tepla filtruje a vakuově odpařuje získaný filtrát. Zbylá těstovítá látka (22- g) se potom rekrysta lisuje v methanolit a získá se 12,2 g bílé pevné látky. Výtěžek
31,8 % (teoretický výtěžek 38,3 g). Bod tání 134=0. I.R. (KBr) v (0=0) = 1710 cm'1.
NMR (CDC13) δ (ppm) vzhledem к TMS
5H od 1,85 do 3,65 (masiv),
9I-I od 6,75 do 7,65 (masiv).
ETAPA B:
(Isopropy lamino-3‘-hydroxy-2‘-propoxy)-4-fenyl-3-kumarin
C21H23NO4 molekulová hmotnost 353,40
11,8 g (0,04 molu) (epoxy-(2‘,3‘)propoxy-4-fenyí-3-kumarinu se rozpustí v 170 ml isopropanolu. Poté se při teplotě okolí přidá
9,4 g (0.16 molu) isopropylaminu. Poté se udržuje 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Dále se odpaří rozpouštědla a přebytek aminu za vakua a takto se získá 11,5 g oleje, který nekrystalisuje. Výtěžek 81,7 % (teoretický výtěžek 14,1 g). I.R. (film) v (C = 0) = = 1705 cm’1, i>(OH)=3360 cm’1.
Hydrochlorid: C21H24CINO4 molekulová hmotnost 389,87 Teplota tání 191—194 °C (methanol—ether: 50—50).
NMR (DMSO d6) δ (ppm) vzhledem к TMS
6H při 1,25 (dublet) J = 7 cps),
6H od 2,75 do 4,2 (masiv),
1H od 5,7 do 6 (masiv kulminující při 5,85),
19'5'3'2'5
9H od 7,3 ' do 8,35 (masiv),
2H od 8,5 do 9,8 (rozprostřený masiv).
| Analýza: | |||
| C % . | Cl % | H % | N % |
| Vypočteno: | •tf | ||
| 64,69 | 6,21 | 9,09 | 3,59 |
| Nalezeno: | |||
| 64,76 | 6,09 | 9,20 | 3,39 |
| Příklad 3 0 |
(Moří olino-2‘-ethoxy) -4-hydroxy-5-fenyl-3-kumarin
C21H21NO5 molekulová hmotnost 480,55
76,3 g (0,3 molu) dihydroxy-4,5-feny--3-kumarinu (příklad 23a), 25,2 g (0,3 molu) kyselého uhličitanu sodného, 3 g jodidu draselného a 800 ml methylisobutylketonu se ponechá jednu hodinu při 80 °C. Potom se 0chladí na 60 °C. a přidá po kapkách 48,4 g (0,324 . molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu, pak se ponechá 8 hodin při 100 °C. Pak se ponechá po jednu ' noc při teplotě místnosti a poté filtruje. Získaný precipitát je vyňat pomocí. 1 litru chloroformu. Pak se lehká nerozpustná látka filtruje a chloroform se odpaří za vakua. Získaný zbytek se rekrystalisuje v 700 ml methylisobutylketonu. Získá se 50 g bílého produktu. Bod tání · 206 °C. Výtěžek 44,5 (teoretický výtěžek 110,2 g).
NMR (CDCI3) (ppm) vzhledem k TMS
6H od 2,4 do 3 (multiplet), ·
4H · od 3,6 do 3,9 (multiplet),
2H při 4,35 (triplet),
8H od 6,75 do 10,8 (masiv kulminující při 10,6).
V průběhu reakce může také vzniknout bis (mórfolino-2‘-ethoxy) -4,5-fenyl-3-kumarín (příklad 23). Získaný produkt byl zkoumán metodou C.C.M.; deskový silikagel GF 254, depot 100, rozpouštědlo:
octan ethylnatý 5 dílů, methylethylketon 3 díly, kyselina mravenčí 1 díl, voda 1 díl.
| Hydrochlorid: C21H22CINO3 | molekulová (methanol). | ||
| hmotnost 408,86 Teplota tání 178 až | 180 °C | ||
| Analýza: | |||
| C % | H % | Cl % | N % |
| Vypočteno | |||
| 62,45 | 5,49 | 3,47 | 8,78 |
| nalezeno | |||
| 62,08 | 5,40 | 3,25 | 8,38 |
Příklad ' 31
Methoxy-5-(morfolino-2‘-ethoxy)-4-fenyl-3-kumařin
C22H23NO5 molekulová hmotnost' 381,41
18,4 g . (0,05 molu) morfolino-2‘-ethoxy-4hydroxy-5-fenyl-3-kumarinu (příklad 30), 9,7 gramu (0,07 molu) uhličitanu draselného, 0,5 g jodidu draselného a 250 'ml methylisobutylketonu se ponechá jednu hodinu · při 80 °C. Potom se teplota sníží na 60 °C ' a po kapkách se po dobu 20 minut přidává 7,6 g (0,06 molu) čerstvě destilovaného dimethylsulfátu. Při teplotě zpětného toku se ponechá 8 hodin. Po ochlazení se filtruje, filtrát se odpaří za vakua a potom pro promytí kyselým uhličitanem sodným, vodou a extrakcí v chloroformu se po odpaření získá 4,8 g oleje, který nekrystalisuje. Výtěžek 25,2 % (teoretický výtěžek 19,1 g).' I.R.' (film) . v (C = O) = 1710 cm-1.
Šťavelan: C24H25NO9' molekulová hmotnost
471,45
Teplota tání 181 · až 185 °C (methanol).
NMR (DMSO da) 5 (ppm) vzhledem k TMS 15H 'od 2,8 do ' 4,7 (masiv),
2H od 5,9 do 6,1 (masiv kulminující při 6),
| 8H od 7 do 6,8 · (masiv). | |||
| Analýza: | C % | H % | N% |
| Vypočteno | 61,14 | 5,38 | 2,97 |
| Nalezeno | 61,01 | 5,64 | 2,85 |
| Příklad 32 · (Morfolino-3‘-hydroxy-2‘-propoxy) - |
-4-fenyl-3--ki.imarin
C22H23NO5 molekulová hmotnost 381,41.
Připraven, jak je naznačeno v příkladu 29, etapa ' B, z ·17,6 ' g ' (0,06 molu) (epoxy-2‘,3‘-propoxy)-4-fenyl-3-kumarinu (příklad 29, etapa A) a 22 g (0,25 molu) . morfolinu. Po odpaření se získá 18 g oleje, který nekrystalisuje. Výtěžek 79% ' (teoretický výtěžek 22,8 g). · I.R. (.film) v (C = O) = 1710 cm1.
Hydrochlorid: C22H24CINO5 molekulová hmotnost 417,88. .
Teplota · tání 209 až 21T°C (methanol r- voda).
| Analýza: | C % | H % | N ' % |
| Vypočteno | 63,23 | 5,79 | 3,35 |
| Nalezeno | 63,42 | 5,68 | 3,01 |
Příklad 33
Teplota tání 188 až 189 °C (methanol)..
(Mor f olino-2‘-ethoxy ) -4-hydroxy-7-fenyl-3-kumarin
C21H21NO5 molekulová hmotnost 367,39
Podle příkladu 30 se působí na 30,5 g (0,12 molu) fenyl-3-dihydroxy-4,7-kumarinu 19,5 g (0,13 molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu. Získá se 34 g oleje, který nekrystalisuje. Výtěžek 77,6% (teoretický výtěžek 44,7 g). I.R. (film) v (C = O) = 1710 cm-1.
Hydrochlorid: C21H22CINO5 molekulová hmotnost 403,86.
| Teplota tání 206 až —voda). | 236 °C | (methanol — | |
| Analýza: | |||
| C % | H % | Cl% | N % |
| Vypočteno | |||
| 62,45 | 5,49 | 8,78 | 3;47 |
| Nalezeno | |||
| 62,31 | 5,48 | 8,89 | 3,40 |
Analýza:
Vypočteno
Nalezeno
| c % | H% | N % |
| 63,23 | 5,79 | 3,35 |
| 63,44 | 6,04 | 3,01 |
Příklad 35
Hydroxy-8- (morf olino-2‘-ethoxy) -4-fenyl-3-kumarin
C21H21NO5 molekulová hmotnost 367,39
Připraven jako v příkladu 30 z 45,9 g (0,18 moilu)fenyl-3-dihydroxy-4,8-kumarinu a 31,5 g (0,21 molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu. Po rekrystalisacl v ethanolu se získá 39,8 g bílé látky. Teplota tání 190 až 191 °C. Výtěžek
60,2 % (teoretický výtěžek 66 g). I.R. (KBr) v (C = O) = 1705 cm1.
NMR (CDCI3) δ (ppm) vzhledem к TMS
NMR (DMSO de) δ (ppm) vzhledem к TMS
12H od 2,8 do 4,4 (masiv), 8H od 6,75 do 8 (masiv), 2H od 10,4 do 11,4 (rozprostřený masiv).
Příklad 34
6H od 2,45 do 2,90 (multiplet),
6H od 3,65 do 4,05 (multiplet),
IH od 6,4 do 7 (rozprostřený masiv), 8H od 7,2 do 7,7 (masiv). .
Hydrochlorid, monóhydrát: C21H22CINO5 molekulová hmotnost 421,87.
Methoxy-8-(morfolino-2‘-ethoxy) -4-fenyl-3-kumarln
C22H23NO5 molekulová hmotnost 381,41.
Jako v příkladu 8 se na 45,6 g (0,17 molu) methoxy-8-hydroxy-4-fenyl-3-kumarinu působí 30,5 g (0,20 molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu. Po odpaření chloroformu a rekrystalisacl v lsopropanolu se získá 48 g béžové zbarvené pevné láky. Bod tání 90 až 91 °Ό. Výtěžek 76% (teoretický výtěžem 63 g).
NMR (DMSO de) δ (ppm) vzhledem к TMS
6H od 2,26 do 2,75 (multiplet),
6H od 3,5 do 3,95 (multiplet),
3H při 4,05 (singlet),
H od 7,05 do 7,7 (masiv).
Maleinan: C26H27NO9 molekulová hmotnost 497,49.
Teplota tání 126 až 130 °C (ethanol).
Analýza:
C % H % N % Vypočteno
62,77 5,47 . 2,82
Nalezeno
63,17 5,50 2,98
Hydrochlorid: C22H24CINO5 molekulová hmotnost 417,88.
Teplota tání 200 až 208 °C (methanol — — voda: 5 — 1).
| Analýza: | C % | H % | Cl % | N % |
| Vypočteno | 59,78 | 5,73 | 8,41 ' | 3,32 |
| Nalezeno | ' 59,60 | 6,13 | 8,22 | 3,28 |
Příklad 30
Morfolino-2‘-ethoxy-4- (methoxy-4‘-fenyl) -3-kumarin
C22H23NO5 molekulová hmotnost 381,41.
Získá podle příkladu 8 z 12,1 g (0,045 molu) (methoxy-4‘-fenyl)-3-hydroxy-4-kumarinu a 8,7 g (0,058 molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu. Po rekrystalisaci v ethanolu se získá 14,7 g béžově zbarveného produktu. Teplota tání 104 °C. Výtěžek 82,5 % (teoretický výtěžek 17,1 g). I.R. (KBR) v (C = O) = = 1705 cm-1.
NMR (CDCI5) δ (ppm) vzhledem к TMS
6H od 2,20 do 2,70 (multiplet),
9H od 3,40 do 3,95 (multiplet),
8H od 6,95 do 8,15 (masiv).
5 32 5
| Hydrochlorid: C22H24CINO5 hmotnost 417,88. | molekulová | ||
| Teplota tání 167 | až 170 °C | (ethanol). | |
| Analýza: | C % | H % | N % |
| Vypočteno | 63,23 | 5,79 | 3,35 |
| Nalezeno | 62,59 | 6,12 | 3,64 |
| Příklad 37 |
(Piper idino-3‘-hydroxy*2‘-propoxý) -4-fenyl-3-kumarin
C25H25NO4 molekulová hmotnost 379,44
Připraveno podle příkladu 29, etapa B, z
11,8 g (0,04 molu) fenyl-3-(epoxy-2‘,3‘-propoxy)-4-kumarinu (příklad 29, etapa A) a
13,6 g (0,16 molu) piperidínu. Po odpaření rozpouštědel se získá 10,5 g oleje, který nekrystalisuje. Výtěžek 69 °/o (teoretický výtěžek 15,2 g). I.R. (film) v (C = O) = 1710 cm-1.
Hydrochlorid: C25H26CINO4 molekulová hmotnost 415,91.
Teplota tání 202 až 204 °C (methanol).
| Analýza: | C % | H % | N % |
| Vypočteno | 66,42 | 6,30 | 3,37 |
| Nalezeno | 66,29 | 6,30 | 3,49 |
Příklad 38 (Pyrolldino-3<-hydroxy-2 (-popoxy) -4-fenyl-3-kumarin
C22H23NO4 molekulová hmotnost 365,41
Připraven podle příkladu 29, etapa B, z
11,8 g (0,04 molu) fenyl-3-(epoxy-2‘,3‘-propoxy)-4-kumarinu (příklad 29, etapa A) a
11,4 g (0,16 molu) pyrrolidinu. Získá se 9,6 gramu oleje, který nekrystalisuje. Výtěžek 65 % (teoretický výtěžek 14,6 g). I.R. (film) (C=O) v = 1710 cm1.
Hydrochlorid: C22H24CINO4 molekulová hmotnost 401,88.
Teplota tání 204 až 207 °C (methanol).
Analýza:
Vypočteno
Nalezeno
| C% | H % | N % |
| 65,75 | 6,02 | 3,49 |
| 65,39 | 6,04 | 3,25 |
Analýza:
Vypočteno
Nalezeno
Příklad 39
Fenyl-3-[ (trimethoxy-3“,4“,5“-benzoyloxy)-2-morfolino-3‘-propoxý ] -4-kumarin
C22H33NO9 molekulová hmotnost. 575,59
Do 130 ml chloroformu,, obsahu jícího 3,4 g (0,034 molu) triethylaminu, se rozpustí 14,2 gramu (0,034 molu) hydrochloridu (morfolino-3‘-hydroxy-2,'-propoxy) -4-fenyl-3-kumarinu (příklad 32). Potom se po dobu dvou a půl hodiny přidává roztok 7,83 g (0,034 molu) trimethoxy-3,4,5-)-benzoylchloridu v 20 mililitrech chloroformu. Pak se udržuje 2 hodiny na 40 až 50 °C. Pak se provede ochlazení, filtruje se nerozpustná látka, filtrát se promývá roztokem kyselého uhličitanu sodného a suší Na2SO4. Rozpouštědlo se odpaří za vakua a získá se 14,3 g oleje, který nekrystallsuje. Výtěžek 73,4 % (teoretický výtěžek 19,5 g). I.R. (film) v (C = O) =1695 a 1725 cm-1.
Hydrochlorid: C32H34CINO9 molekulová hmotnost. 612,06.
| Teplota | tání 185 | až 189 °C | (methanol). | |
| Analýza: | C % | H % | Cl % | N % |
| Vypočteno | 62,79 | 5,60 | 5,79 | 2,29 |
| Nalezeno | 62,61 | 5,76 | 5,68 | 2,26 |
| Příklad | 4 0 |
Benzyl-3- (morfolino-2‘-ethoxy) -4-kumarin
C22H23NO4 molekulová hmotnost 365,3.
Připraven, jak naznačeno v příkladu 8, z
13,7 gramu (0,54 molu) bezyl-3-hydroxy-4-kumarinu a 10,6 g (0,071 molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu. Po odpaření chloroformu sé získá Olej, který nekrystalisuje. Výtěžek
88,5 % (teoretický výtěžek 19,2 g). I.R. film „ (C = O) =1715 cm1.
NMR (CDC13) 5 (ppm) vzhledem к TMS
6H od 2,4 do 3,1 (multiplet),
8H od.3,55 do 4,5 (multiplet),
9H od 6,9 do 8 (masiv).
Šťavelan: C24H25NO8 molekulová hmotnost 455,45.
Teplota tání 93 až 100°C (aceton).
| C % | H % | N % |
| 63,29 | 5,53 | 3,08 |
| 63,25 | 5,48 | .3,20 |
5 3 2 5
P ř Í к 1 a d 41 : (Morf olino-2‘-ethoxy)-4-fenyl-3-t.buiy}-6-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin
C25H33NO4 molekulová hmotnost 411 . Etapa A:
Hydroxy-4 fenyl-3-t.butyl-6-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin
C18H22O3 molekulová hmotnost 298
Připraven podle příkladu 14, etapa A, z
30,85 g (0,2 molu) t.butyl-4-cyklohexanu a
47,3 g [0,2 molu) fenylmalonanu etylnatého. Po rekrystalisaci v ethylacetátu se získá
28,8 g bílé látky. Bod tání 195 °C. Výtěžek 48,3'% (teoretický výtěžek 59,6 g). I.R. (KBR) v (C = O) = 1660 cm-1.
Etapa B:
(Morf olin.o-2‘-etlioxy) -4-fenyl-3-t.butyl-6-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin
C25H33NO4 molekulová hmotnost 411
Získá se podle příkladu 14, etapa B, působením na 14,2 g (0,05 molu) hydroxy-4-fenyl-3-t.butyl-6-tetrahydro-5,6,7,8-kumarinu 9,7 g (0,065 molu) morfolino-2-chlor-l-ethanu. Po odpaření chloroformu se získá 17 g oleje, který nekrystalisuje. Výtěžek 84,6 % (teoretický výtěžek 20,35 %). I.R. (film) v (C = O) = 1700ЫП-1.
Šťavelan: C27H35NO6 molekulová hmotnost 501,56.
| Bod tání 196 °C | (ethanol). | ||
| Analýza: | C% | H % | N % |
| Vypočteno | 64,65 | 7,03 | 2,79 |
| Nalezeno | 64,27 | 6,93 | 2,40 |
| Příklad 42 |
Připraví se- způsobem podle příkladu 14, etapa A, z 36,4 g (0,2 molu) cyklodekanonu a 47,3 g (0,2 molu) fenylmalonanu etliylnatého. Po rekrystalisaci ze směsi octan ethylnatý-hexan se získá 31,2 g pevné látky světle žluté barvy. Bod tání 140 9C. Výtěžek
43,8 % (teoretický výtěžek 65,2 g). I.R. (KBr) v (C = O) = 1670 cm“1.
Etapa B:
(MorfoJ.ino-2'-ethOxy )-4-fenyl-3-cyklododekeno- (1,2-b) pyran-(2I-I)-on-2
C27H37NO1 molekulová hmotnost 439,58
Získá ss způsobem podle příkladu 14, etapa B, z 13 g (0,04 molu) hydroxy-4-fenyl-3cykiododekenu- (1,2-b) pyran- (2H) -onu-2 a
7,75 g (0,032 molu) morfolmo-2-chlor-l-ethanu. Rekrystalisaci v diisopropyletheru se obdrží 6,1 g bílé látky. Teplota tání 109 až 112 stupňů Celsia. Výtěžem 35 % (teoretický vý-
| těžek 17,2 g). cm-1. | I.R. (KBr) v | (C = O) = | 1700 |
| Analýza: | C % | H % | N % |
| Vypočteno | 73,77 | 8,49 | 3,19 |
| Nalezeno | 73,51 | 8,37 | 3,29 |
Príklad 43 (Diethylamino-2‘-ethoxy) -4-fenyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin
C21H27NO3 molekulová hmotnost 341,2
Připraví se způsobem, jak je popsáno v příkladu 14, etapa B, z 12,1 g (0,05 molu) hydroxy-4-fenyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarinu (příklad 14, etapa A) a 8,8 g (0,065 molu) diethylamlno-2-chlor-l-ethanu. Získá se 13,2 gramu oleje, který nekrystalisuje. Výtěžek 68 % (teoretický výtěžek 19,2 g). I.R. (film) v (C = O) - 1690 cm“1.
Šťavelan: C32H29NO7 molekulová hmotnost 491,48.
(Morf olino-2‘-ethoxy) -fenyl-3-cyklododekan-(l,2-b)pyran-(2H)-on-2
C27H37NO4 molekulová hmotnost 439,58
Etapa A:
| Teplota tání 153 až 154 °C | (ethanol) | |
| Analýza: | ||
| C % | H% | N % |
| Vvpočtono | ||
| 64,02 | 6,77 | 3,25 |
| Nalezeno | ||
| 64,38 | 6,59 | 3,19 |
Hydroxy-4-f enyl-3-cyklodekeno- (1,2-b)pyran-(2H)-on-2
C21H26NO4 molekulová hmotnost 326
Příklad 44 (Morfolino-2‘-ethoxy) -4-fenyl-3-dihydro -5,6-benzo- (h) -kumarin
196'3-25.
C25H2SNO4 molekulová hmotnost 403,41
C30H27NO4 molekulová hmotnost 465,1
Etapa A:
Hydroxy-4-fenyl-3-dihydro- .
-5,6-benzo- (h)-kurtiarln
C19H14O4 molekulová hmotnost 290
Získá se jako v příkladu 14, etapa A, z 29,2 gramu (0,2 molu) α-tetralonu a 47,2 g (0,2 molu) fenylmalonanu ethylnatého. Získá se 32,1 g. Bod tání 204 °C. Výtěžek 55,5 % (teoretický výtěžek 58 g). I.R. (KBr) v (C=O) = = 1655 cm_1.
Etapa B:
(Morf ollno-2‘-ethoxy) -4-fenyl-3-dlhydro-5,6-benzo-(h)-kumarrn
C25H25NO4 molekulová hmotnost 403,41
Připraví se jako v příkladu 14, etapa· B, z 14,5 g (0,05 molu) hydroxy-4-fenyl-3-dihydro-5,6-benzo-(h)-kumarlnu a 9,7 g (0,065 molu) •morfolino-2-chlor-l-ethanu. Získá se
11,6 g. Bod tání 126 °C (isopropanol). Výtěžek 58% (teoretický výtěžek 20,15).
| Hydrochlorid: hmotnost 439,93 | C25H26CINO4 | molekulová | |
| Teplota tání 1S3 až 184°C | (ethano^i^o- | ||
| propylether). | |||
| Analýza: | C · % | H ·% | N % |
| Vypočteno | 68,25 | 5,96 | 3,18 |
| Nalezeno | 68,42 | 6,17 | 2,96 |
| Příklad 45 |
(Morfrlinr-2‘-ethrxy) -4-difenyl-3,9-Indeno- (2,1-b) pyran- (2h) -on-2
C30H27NO4 molekulová hmotnost 465,1
Etapa A:
Hydroxy-4-difenyl-3,9- .
-indeno- (2,1-b) pyran- (2h) -on-2
C24H16O3 molekulová hmotnost 352,37
Nechá se reagovat, jako v příkladu 14, etapa A, 41,6 g (0,2 molu) fenyl-3-indan-on-l a 47,2 g (0,2 molu) fenylmalonanu · ethylnatého. Získá se těsto, které v octanu ethylnatém utvoří pevnou, světle kaštanovou látku, váha 9,1 g. Bod tání 235 °C. Výtěžek 13 % (teoretický výtěžek 70,4 g).
Etapa B:
Získán · tak, , že nechá podle příkladu 14, etapa B, reagovat 14,9 g (0,042 molu) hydroxy-4-dif enyl-3,9-indenr- (2,1-b) pyran- (2H) -onu-2 a 8,15 g (0,054 molu) morfolino-2chlor-l-ethanu. Po rekrystalisaci v · octanu ethylnatém · se získá 11,1 g žluté pevné látky. Bod tání 198 °C. Výtěžek 57% (teoretický výtěžek 19,5 g).
Hydrochlorid: C30H28CINO4 molekulová hmotnost 502,00.
Teplota tání 201 až 202 °C (ethanol).
| Analýza: | C % | H % | Cl % | N.% |
| Vypočteno | 71,77 | 5,62 | 7,06 | 2,79 |
| Nalezeno | 71,80 | 5,80 | 7,15 | 2,70 |
Methansulfonan: C31H31NO7S • Teplota tání 168 až 188 °C (ethanol-dilsopropylether).
Analýza:
Vypočteno
Nalezeno
| C % | H %)· | N % | S!% |
| 66,29 | 5,56 | 2,49 | 5,71 |
| 66,62 | 5,45 | 2,47 | 5,77 |
Příklad 46 (Morfrlinr-3í-methyl-2‘-pr opoxy) -.
-4-íenyl-3--etrahydro-5,6,7,8-kumarin
C25H29NO4 molekulová hmotnost 380,5.
Připraven podle· příkladu 14, etapa B, z 29 g (0,12 molu) hydroxy-4-fenyl-3--etrahydro-5,6,7,l^-^-^i^i^<arinu a 27,3 g (0,156 molu) mrI’lOllnr-3-methyl-2-chlor-l-prrpanu.
Získá se 38,2 g oleje, který nekrystalisuje. V^jtěžek 83,5 % (teoretický výtěžek 45,6 g). I.R. · (film) v (C = O) = 1710 cm-1.
Šťavelan: C25H31NO8 molekulová hmotnost 473,51.
| Teplota tání 175 až 177 °C | (methanol). |
| Analýza: | |
| C % | ' Η % N % |
| Vypočteno | |
| 63,41 | 6,60 2,96 |
| Nalezeno | |
| . 63,47 | 6,40 3,34 |
| Příklad 4 7 |
(Morfrlinr-2,-ethoxy) -4-difenyl-3,9-lndeno- (2,1-b) pyran- (2h) -on-2 (M<orf olino-3‘-pr opoxy) -4-fenyl-3-t8trahydro-5,6,7,8-kumarin
195323
C22H27NO4 molekulová hmotnost 369,4
Získá se podle příkladu 14, etapa B, reakcí 14,5 g (0,06 molu) hydroxy-4-fenyl-3tetrahydro-5,6,7,8-kumarinu s 15,6 g (0,078 molu) morfollno-3-chlor-l-propanu. Získá se
10.1 g těstovité hmoty, která nekrystalisuje. Výtěžek 45,7% (teoretický výtěžek 22,1 g). I.R. (film) v (C = O) = 1705 cm“1.
Analýza:
C%. H% N% Vypočteno
62,73 6,36 3,05
Nalezeno
62,91 6,14 3,13
P ř í к 1 a d 4 8 (Isopropylamino-3‘-hydroxy-2‘-propoxy) -4-fenýl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin
C21H27NO4 molekulová hmotnost 357,3
Etapa A:
(Epoxy-2‘-3‘-pr opoxy)-4-fenyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin
Podle příkladu 29, etapa A, se na 42 g (0,173 molu) fenyl-3-hydroxy-4-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin působí 18,1 g (0,26 molu) chlor-l-epoxy-2,3-propanu. Získá se 41 g 0leje, který nekrystalisuje. Výtěžek 80,5 % (teoretický výtěžek 51 g). I.R. (film) v (C = O) = 1710 cm“1.
Etápa B:
(Isopropylammo-3‘-hydroxy-2‘-propoxy) -4-fenyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarih
C21H27NO4 molekulová hmotnost 357,3
Na 15 g (0,051 molu) epoxy-2‘,3‘-propoxy-4-fenyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarinu se podle příkladu 29, etapa B, působí 30 g (0,51 molu) isopropylaminu. Po odpaření rozpouštědel se získá 12,6 g oleje,' který nekrystalisuje. Výtěžek 69,2 % (teoretický výtěžek
18.2 g). I.R. (film) v (C = O) =· 1710 cm*1.
Sťavelan: C23H29NO8 molekulová hmotnost 447,47.
Teplota tání 189 až 190 °C (methanol).
NMR (DMSO de) δ (ppm) vzhledem к TMS
6H při 1,25 (dublet),
4H od 1,6 do 2,1 (masiv),
H od 2,3 do 4,2 (masiv),
H od 7,05 do 7,7 (masiv).
Analýza:
0% II % N %
Vypočteno
61,75 6,53 3,13
Nalezeno
61,73 . 6,51 3,22
Příklad 49 (Dibutylamino-3‘-própoxy)-4-fenyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin
C26H37NO3 molekulová hmotnost 411,56
Podle příkladu 14, etapa B, se nechá reagovat 14,5 g (0,06 molu) hydroxy-4-fenyl-3tetrahydro-5,6,7,8-kumarinu a 16,2 g (0,078 molu) chlor-l-dibutylamino-3-propanu. Získá se 19,8 g oleje, který nekrystalisuje. Výtěžek
80,5 % (teoretický výtěžek 24,6 g). I.R. (film) v (C = O) = 1710 cm1.
Sťavelan: C28H39NO7 molekulová hmotnost
501,60. ’ · -
Teplota tání 74 až 77°C (aceton).
Ahálýzá:
C% H %- N% Vypočteno
67,04 7,842,79
Nalezeno
66,68 8,063,11
Příklad 50 · \ (Morfolino-2‘-ethoxy) -4-difenyl-3,8-kumarin
C27H25NO4 molekulová hmotnost 427,48
Etapa A:
Hyidiroxy-4-difenyl-3,8-kumarin
C31H14O3 molekulová hmotnost 314^32
Směs 102 g (0,6 molu) fenyl-2-fenolu a
141,8 g (0,6 molu) fenylmalonahu ethylnatého se udržuje 4 a půl hodiny při teplotě 250 až 260 °C. Po ochlazení se provede rekrystalisace v 1,7 litru ethanolu. Získá se
94,3 g. Bod tání 211 °C. Výtěžek 50 % (teoretický výtěžek 188,8 g). I.R. (KBR) v (C = O) = 1640 cm-1.
Etapa B:
(Morf olino-2‘-ethóxy) -4-difenyl-3,8-kumarin
C27H25NO4 molekulová hmotnost 427,48
Na 15,7 g (0,05 molu) hydróxy-4-dienyl-3,8-kumarinu se působí jako v příkladu 8,
9,7 g 0,065 molu) chlor-l-morfolino-2-ethanu. Po rekrystalisaci v isopropanolu se získá 16 g. Teplota tání 106 až 108 °C. Výtěžek 75 ' procent (teoretický výtěžek 21,3 g).
NMR (CDCIi) δ (ppm) vzhledem k TMS
6H od 2,05 do 2,55 (multiplet),
6H od 3,3 do 3,75 (multiplet),
13H od 7,07 do 8 (masiv).
Příklad 51 (Mor.folino-3‘-methyl-2‘-propoxy)-4-fenyl-3-cyklooktano-
- (1,2-b) pyran- (2H)-on-2
C25H33OUN molekulová hmotnost 411,55
Etapa A:
Hydroxy-4-fenyl-3-cyklooktano(1,2-^lb) pyran- (2H) -on-2
C17H18Ó3 molekulová hmotnost 270,39
Připraven podle příkladu 14, etapa A, tepelnou kondensací cyklooktanu a fenylmalonanu ethylnatého v prostředí difenyletheru. Bod tání 154 °C. Výtěžek 50 %.· I.R. (KBr) v (C = O) = 1680 cm1.
Etapa B:
(Morfolino-3‘-methyl-2‘-propoxy) -2-fenyl-3-cyklookta:no-
- (1,2--3) pyran- (2H) -on-2
C25H33O4N molekulová hmotnost 411,55
Připraveno podle příkladu 13. Produkt . je olej který nekrystalisuje.
Kyselý šťavelan: C27H35O8N molekulová hmotnost 501,59.
Připraví se podle příkladu 3, získá se bílá pevná látka. Teplota tání 159 až 160 °C.
| Analýza: | C % | H % | N % |
| Vypočteno | 64,65 | 7,03 | 2,79 |
| Nalezeno | |||
| 64,56 | 6,92 | 2,63 |
Příklad 52 (Morfolino-3‘-methyl-2-propoxy) -4-f enyl-3-cyklododekeno- (1,2 - b) pyran- (2H) -on-2
C29H41O4N molekulová hmotnost 269,22
Připraven podle příkladu 42, etapa B, alkylací hydroxy-4-fenyl-3-cyklododekeno- (1,2-b) pyran- (2H) -onu-2-chlor-l-methyl-2-mor folino-3-propanem. Získá se olej, který nekrystalisuje.
| Kyselý šťavelan: C31H43O8N hmotnost 558,79 | molekulová | ||
| Bod tání 72 °C | (pastoví tý) | (aceton). | |
| Analýza: | C % | H % | N % |
| Vypočteno | 66,64 | 7,94 | 2,51 |
| Nalezeno | 66,85 | 7,72 | 2,53 |
| Příklad 5 3 |
(Moří olino-3‘-methyl-2‘-propoxy) -4-fenyl-3-hydroxy-8-lkumarin
C2-3H25NO5 molekulová hmotnost 395,44
Připraven podle příkladu 30 alkylací dihydroxy-4,8--enylkumarinu chlor-l-methyl-2morfolino-3-propanem. Po krystalisaci· v isopropanolu se získá pevná bílá látka. Bod tání 136 BC. Výtěžek 60,7'%.
NMR (CDC13) S (ppm) vzhledem k TMS
3H při 1 (dublet J = 7cps),
7H od 2 do 2,65 (masiv),
6H od 3,5 do 3,9 (masiv),
1H od 6.35 do 6,5 (masiv kulminuje při 6,45),
8H od 7,1 do 7,6 (masiv).
Hydrochlorid: C23H26CINO5 molekulová hmotnost 431,91.
Teplota tání 208 až 210 °C
| Analýza: | |||
| C % | Η ό/ο | Cl% | N % |
| Vypočteno | |||
| 63,96 | 6,07 | 8,21 | 3,24 |
| Nalezeno | |||
| 64,13 | 6,16 | 8,09 | 3,35 |
| Příklad 54 |
(Morfolino-3‘-methyl-2-propoxy) -4-fenyl-3--erbutyl-6-tetrahydro-_ -5,6,7,8-kumarin
C27H37NO4 molekulová hmotnost 439,60
Připraví se jako v příkladu 9 z 12,8 g (0,043 molu) hydroxy-4-fenyl-3-terbutyl-6-tetrahydro-5,6,7,8-kumarinu a 10,7 g (0,061 molu) morfolino-3-methyl-2-chlor-l-propanu. Produktem je hustý olej, který nekrystalisuje. I.R (film) v (C = O) = 1710 cm1. Výtěžek 46 %.
Šťavelan: C29H39NO8 molekulová hmotnost
529,64.
Připraven podle příkladu 3, pevná béžová látka. Bod tání 71 °C (octan ethylnatý).
Analýza:
C % H % N % Vypočteno
65,76- 7,42 2,64
Nalezeno
65,79 7,37 2,88
Příklad 55
Dif enyl-3,8- (morfolino-3‘-methyl-2‘-propoxy)-4-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin
C29H33NO-1 molekulová, hmotnost 459,60.
Etapa A:
Difenyl-3,8-hydrQxy-4-tetrahydro-5,6,7,8-kumarln
021111803 molekulová hmotnost 318,37.
Připraven jako v příkladu. 14, etapa A, tepelnou kondenzací fenyl-2-cyklohexanonu a fenylmalonanu ethylnatélio v prostředí d'fenyletheru. Bod tání 185 °C (ethanol).
NMR (CDC13) δ (ppm) vzhledem к TMS
6H od 1,45 do 2,65 (rozložený masiv), 1H při 3,95 (triplet),
11H od 7 do 8,1 (masiv).
Etapa В:
Dlí enyl-3,8- (morf olino-3‘-methyl-2‘-propoxy)-4-tetrahydro-5,6,7,8-kumarm
C29H33NO4 molekulová hmotnost 459,60.
Připraven podle příkladu 9 z dífenyl-3,8-hydroxy-4-tetrahydro-5,6,7,8-kumarinu a chlor-l-methyl-2-morfolino-3-propanu. Získá se hustý hnědý olej, který nekrystalisuje. I.R. (film) у (C = O) = 1710 cm-1. Výtěžek 35 procent.
Šťavelan: C31H35NO8 molekulová hmotnost 549,64.
Připraven podle příkladu 3. Teplota tání 146 až 148 °C (isopropanol).
Analýza:
C % H % N 0/0 Vypočteno
67,74 6,42 2,55
Nalezeno
68,01 6,55 2,91
Příklad 56 (Piperidino-3‘-methy l-2‘-pr opoxy J 105325
-4-fenyl-3-cyklookteno- (1,2-b j pyran-(2H)-on-2
C26II35NO3 molekulová hmotnost 409,58.
Připraven jako v příkladu 13 alkylací hydroxy-4-fenyl-3-cyklookteno- (1,2-b) pyran- (2H) -onu-2 piperidino-3-methyl-2-chlor-l-propanem. Po rekrystalisaci v hexanu se získá pevná béžová látka. Výtěžek 51,7 °/o. Bod tání 98 °C.
Šíavelan: C28H37NO7 molekulová hmotnost
499,61.
Připraven podle příkladu 3. Teplota tání 150 až 152 °C (isopropanol-ethanol).
Analýza:
O % H % N % Vypočteno
67,31 7,46 2,80
Nalezeno . 07,31 7,46 2,90
Příklad 57 (Piperidino-3‘-metliyl-2l'propoxy) -4-fenyl-3- tctrahydro-5,6,7,8-kumavin
C21H31NO3 molekulová hmotnost 381,53.
Připraven podle příkladu 13 alkylací hydroxy-4-fenyl-3-tetrahydrp-5,6,7,8-kumarinu piperidino-3-methyl-2-chlor-l-propanem. Získá se hustý olej, který nekrystalisuje. Výtěžek. 82 %. I.R. (film) υ (C=O) =1710 cm-1.
Šťavelan: C26I-I33NO7 molekulová hmotnost 471,56.
Připraven podle příkladu 3. Teplota tání 177 až 178°C (octan ethylnatý-methanol).
Analýza:
C % H % N % Vypočteno
66,22 7,05 .2,97
Nalezeno
66,52 6,81 3,06
Příklad 58 (Piperidino-SMiydroxy-žTpr opoxy) -4-f-ěnyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin
C23H29NO4’ molekulová hmotnost 379,45.
Připraven podle příkladu 29, etapa B, z fenyl-3- (epoxy-2*,3‘-propoxy) -4-tetrahydro-5,6,7,8-kumarlnu (příklad 48, etapa A) a piperidinu. Získá se .olej, který nekrystalisuje. Výtěžek 75 °/o. I.R. (film) v (C=Oj = 1710 cm’1.
Šťavelan: C25H31NO8 molekulová - hmotnost 473,54.
| Připraven podle příkladu 3. Teplota tání 166 až 168 °C (aceton-methanol). | |||
| Analýza: | C % | H% | N % |
| Vypočteno | 63,41 | 6,60 | 2,96 |
| Nalezeno | 63,37 | 6,60 | 3,01 |
P ř í k 1 a d 5 9 (Morfolmo-3‘-butoxy)r4- .
-fenyl-3-kumarin
C23H25NO4 molekulová hmotnost 379,44.
Připraven podle příkladu 8 z hydroxy-4-fenyl-3-kumarinu ' - a morfolilio-3-chlor-l-butanu. Získá se olej, který nekrystalisuje.- Výtěžek: 72,5%. I.R. (film) v (C = O) = 1720 cm-1.
NMR (CDCI3) δ (ppm) vzhledem k TMS
3H při 1 (dublet),
2H od 1,5 do 1,9 (multiplet), .
6H od 2 do 2,5 (multiplet),
5H od 3,35 do 4,25 ' (multiplet), 9H od 7,2 do 8 (multiplet).
Hydrochlorid: C23H26CINO4 - molekulová hmotnost. .415,91.
Získán rozpuštěním oleje v isopmpanolu a navázáním teoretického množství plynné-
| ho HC1. Teplota tání 191 až nol). | 192 °C | (etha- | |
| Analýza: | ' C % | H % | N'% |
| Vypočteno | 66,42 | 6,30 | 3,37 |
| Nalezeno | |||
| 66,57 | 6,21 | 3,48 | |
| Příklad 60 |
' (Plperidino-3‘-methyl-2‘-propox:y) -4-fenyl-3-kumarin
C24H27NO3 molekulová hmotnost 377,47.
Připraveno - z - ' fenyl-3-hydroxy-4-kumarinu a piperidino-3-methyl-2-chlor-l-propanu podle příkladu 8. Získá se jasně žlutá - pevná látka. Teplota tání 86 až 87°C (hexan). Výtěžek 77,5 %.
NMR (CCI4) δ (ppm) - vzhledem - k TMS
3H při 0,9 (dublet),
7H od 1,25 do 1,65 (masiv),
6H od 1,9 do 2,4 (masiv),
2H při -2,57 (dublet),
9H od 7,2 -do 8 (masiv).
Hydrochlorid: C24H28CINO3 molekulová . hmotnost 413,93.
Získán podle příkladu 59. Teplota tání 172 až 175 °C (isopropanol).
| Analýza: | H% | N% | |
| C % | |||
| Vypočteno | 69,61 | 6,90 | 3.48 |
| Nalezeno | 69,63 | 6,82 | 3,38 |
| Příklad 61 |
(Morfolino-3‘-dimethyl-2‘,2,-propoxy)-4-fenyl-3-kumarin
C24IH27NO4 molekulová hmotnost 393,47
Připraven - podle příkladu 8 z hydroxy-4-fenyl-3-kumarihu - a- ' morfolino:3-dimethyl-2,2-chlor-l-propanu. - Po rekrystalisaci v - ethánolů se získá pevná látka, - tající - při 167 stupních Celsia. Výtěžek 87,2 -%.
NMR (CDC135) 5 - (ppm) - vzhledem k TMS
6H při - 0,9 (singlet),
6H od 2 do 2,4 (multiplet),
6H od 3,35 do - 3,65 (multiplet),
9H od 7,2 do 8 (multiplet).
Hydrochlorid: C24HMCINO4 molekulová hmotnost 429,93
Připraveno rozpuštěním báze v chloroformu a navázáním - teoretického množství plynného chlorovodíku. Teplota tání 181—186 °C (ethanol). .. .
Analýza:
C% H% N%
Vypočteno:
67,04 6,56 3,26
Nalezeno:
67,05 6,57 -3,23
P ř í k 1 a - d 0 2
Chlor-8- (morfolino-3‘-methyl-2‘-propoxy) -4-fenyl-3-kumarih
C25H24CINO4 molekulová hmotnost 413,89
ETAPA A:
Chlor-8-hydroxy-4-fenyl-3kumarin
C15H9CIO3 - molekulová hmotnost 272,68
Připraven tepelnou kondensací chlor-2-fenolu a fenylmalonanu ethylnatého.
Teplota tání -245 °C (Dioxan).
53 2 5
ETAPA В:
Chlor-8-hydroxy-4-fenyl-3- . -kumarin
CzjHřáCINOá molekulová hmotnost 413,89
Připraven alkylací chlor-8-hydroxy-4-fenyl-3-kumarinu morfollno-3-methyl-2-chlor-1-propanem podle příkladu 8. Rekrystalisací v ethanolu se získá pevná látka, tající při 120—122 °C. Výtěžek 69%.
Hydrochlorid: C23H25CI2NO4 molekulová hmotnost 450,35
Připraven rozpuštěním báze v ethanolu a navázáním teoretického množství plynného chlorovodíku a poté zředěním v etheru. Teplota tání 182—184 °C (ethanol).
Hydrochlórid: C24H28CINO4 ' molekulová hmotnost 429,93
Připraven rozpuštěním báze v etheru a navázáním teoretického množství plynného chlorovodíku. Teplota tání 181—183 °C (aceton—methanol).
Analýza:
C % H % N % Vypočteno:
67,04 6,56 3,26
Nalezeno:
67,07 6,49 3,09
Příklad65 (Diethylamíno-3‘-propyl-2‘-oxy) -4-fenyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin
Analýza:
Vypočteno:
/Nalezeno:
Příklad 63
| c % | H % | N % |
| 61,32 | 5,60 | 3,11 |
| 61,42 | 5,54 | 3,07 |
C22H29NO3 molekulová hmotnost 355,48
Připraven podle příkladu 9 z hydroxy-4-fenyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarinU a diethylamino-l-chlor-2-propanu. V hexanu vytvoří béžové zbarvenou pevnou látku. Výtěžek 62 %, bod tání 78°C. I.R. (film) v (C = O = = 1720 cm1.
(Morf о11по-3‘-те1Ьу1-2‘-ргороху) -4-difenyl-3,8-kumarín
C29H29NO4 molekulová hmotnost 455,53
Připraven podle příkladu 8 .alkylací hydroxy-4-difenyl-3,8-kumarinu mórfolino-3-methyl-2-chlor-l-propanem. Po rekrystalisaci v ethanolu se získá pevná látka, tající při 120 až 12TC. Výtěžek 69,1%.
Hydrochlorid: C29H30CINO4 molekulová hmotnost 492,00
Připraven rozpouštěním báze ve směsi ethanolether a navázáním teoretického množství plynného chlorovodíku. Teplota tání 190 až 193 °C (methanol—voda).
Analýza:
C% H% N% Vypočteno:
70,79 6,14 2,85
Nalezeno:
70,61 6,37 2,62
Příklad 64 (Morf ollno-3*-methyl-2‘-propoxy) -4-fenyl-3-methyl-8-kumarin
C24H27NO4 molekulová hmotnost 393,47
Připraven podle příkladu 8 z hydroxy-4-methyl-8-fenyl-3-kumarinu a morfolino-3-methyl-2-chlor-l-propanu. Získá se olej, který nekrystalisuje. Výtěžek 65 %.
Šťavelan: C24H31NO7 molekulová hmotnost
445,53
Připraven podle příkladu 3. Teplota tání 137—139 °C (o-ethanol).
NMR (DMSO ds) δ (ppm) vzhledem к TMS
9H od 0,8 do 1,2 (multiplet),
4H od 1,65 do 2 (masiv),
10H od 2,2 do 2,9 (multiplet),
1H od 3,7 do 4,5 (rozprostřený masiv),
5H při 7,35 (singlet),
2H od 10,10 do 10,3 (masiv kulminující při 10,2).
Analýza:
C % H % N % Vypočteno:
64,70 7,01 3,14
Nalezeno:
64,69 6,96 3,11
Příklad 66 .
(Methyl-4“-piperazinyl) -3‘-methyl-2‘-propoxy-4-fenyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin
C24H32N2O3 molekulová hmotnost 396,53
Připraven podle příkladu 9 z hýdroxy-4-fenyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarinu a (methyl-4‘-piperazinyl) -3-methyl-2-chlor-l’propanu. Získá se olej, který nekrystalisuje. Výtěžek 55 %. I.R. (film) C=O) = 1720 cm-1.
ЗВ
S7
1® S322J
Dioxalát: СмНяййаОа molekulová hmotnost
576,61
| Připraven podle příkladu 3, teplota tání 181—192 °C (aceton—voda). | ||
| Analýza: | C % H % | N O/o |
| Vypočteno: | ||
| Nalezeno: | 58,32 6,29 | 4,86 |
| Příklad 67 | 58,20 6,33 | 4,72 |
(Morf olino-3‘-hydroxy-2‘-propoxy) -4-fenyl-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin
C22H27NO5 molekulová hmotnost 381,41
Při teplotě zpětného toku se udržuje roztok hydroxy-4-fenyl-3-tetrahydro-5,6,7,8-kumarinu a morfollno-3-epoxy-l,2-propanu v methyllsobutylketonu, a to po dobu 8 hodin. Po odpaření za vakua se zbytek získá 5% roztokem NaHCO3 (čtvrt hodiny při teplotě zpětného toku). Po ochlazení se extrahuje v chloroformu, suší na NazSCU a odpaří se chloroform. Takto se získá olej, který nekrystalisuje. Výtěžek 77 %. I.R. (film) v (C = O)=172O cmT1, v (OH) = 3450 cm1.
Šťavelan: C24H29NO9 molekulová hmotnost 475,51
Je připraven podle příkladu 3. Teplota tání 177—178 °C (aceton—voda).
| Analýza: | C% | H% | N % |
| Vypočteno: | 60,62 | 6,15 | 2,95 |
| Nalezeno: | 60,40 | 6,23 | 2,86 |
| Příklad 68 |
(Dibutylamino-3‘-hydroxy-2-propoxy) -4-fenyl-3-kumarin
C26H33NO4 molekulová hmotnost 423,53
Připraven podle příkladu 29, etapa B, z fenyl-3- (epoxy-2‘,3‘-propoxy) -4-kumarinu (příklad 29, etapa A) a dibutylaminu. Po rekrystalisaci v diisopropyletheru se získá bílý produkt. Výtěžek 30 %, teplota tání 78— 74 °C. I.R. (KBr) v (0=0) = 1700 cm1, υ(OH) = 3450 cm-1.
NMR (CC14) й (ppm) vzhledem к TMS
14H od 0,85 do 1,85 (multiplet),
6H od 2,1 do 2,65 (multiplet),
IH při 3,15 (singlet),
3H od 3,4 do 3,8 (masiv),
9H od 7 da 8 (multiplet).
Šťavelan: C28H35NO8 molekulová hmotnost
513,57
Připraven podle příkladu 3. Teplota tání 103-10543 (isopropanol).
Analýza:
| c % | H % | N % | |
| Vypočteno: | |||
| 65,48 | 6,87 | 2,73 | |
| Nalezeno:: | |||
| .65,50 | 6.,95 | 2,63 |
Příklad 6 9 (Fluor-4‘-fenyl )-3-( morf olino-3“-methyl-2“-propoxy.)-4-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin
C23H28FNO4 molekulová hmotnost 401,49
ETAPA A:
(Fluor-4‘-fenyl) -3-hydroxy-4-tetrahydro-5,6,7,8-kumarin
C15H15FO3 molekulová hmotnost 256,24
Připraven tepelnou kondensacl para-fluorfenylmalonanu ethylnatého a cyklohexanonu v difenyletheru. Výtěžek 60 %, bod tání= = 272°C. I.R. (KBr)! v (0=0) = 1690 011-1.
ETAPA B:
(Fluor-4‘-fenyl) -3- (morfolino-3“-methy.l-2“-propoxy)-4-tetrahydro-5,8,7,8-kumarin
C23H28FNO4 molekulová hmotnost 401,49
Připraven podle příkladu 9 z (fluor-4*-fenyl) -3-hydroxy-4-tetrahydro-5,6,7,8-kumarinu a morfolino-3-methyl-2-chlor-l-propanu. Získá se hnědá těstovitá hmota, která nekrystalisuje. Výtěžek 64 %. I.R. (film) v C = = 0) =1720 cm1. '
Šťavelan: C25H30FNO8 molekulová hmotnost 491,53
Připraven podle příkladu 3. Teplota tání 192—194°C (méťhanol).
Analýza:
| Vypočteno: Nalezeno: | C % 61,09 •60,91 | H % 6,15 6,24 | N % 2,85 2,79 |
| Příklad 70 |
Bis(morfolino-3‘-methyl-2-propoxy) -4,7-fenyl-3-kumarin
Připraven podle příkladu 28 z dihydroxy19532Š
ВО
-4,7-fenyl-3-kumarinu а morfolmo-3-methyl-1,2-chlor-l-propanu. Výtěžek 85,4 °/o. Teplota tání 128—129 °C (isopropanol).
NMR (CDCh) <5 (pprn) vzhledem к TMS
6H od 0,8 do 1,2 (multiplet),
14H od 2 do 2,6 (multiplet),
12H od 3,4 do 4,15 (multiplet),
8H od 6,8 do 8 (masiv).
Dioxalát: C34H44N2O14 molekulová hmotnost 716,72
Připraven podle příkladu 3. Teplota tání 164—167 °C (methanol).
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 4-aminoalkoxy-2(2H)-pyranonů 3-substituovaných a 5,6-kondensovaných obecného vzorce ve kterém n = 0 nebo 1, nl = 0 nebo 1, substituenty R, X, Ri až Rs mají následující význam:R představuje alkylový zbytek, mající 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenyl substituovaný jedním atomem halogenu, 3,4-dichlorfenyl, methoxy nebo benzyl,Ri představuje atom vodíku, některý ze zbytků hydroxy, methyl-3,4,5-trlmethoxybenzoyloxy nebo vytváří cyklus methylpiperidin spolu s R2 a přilehlým atomem dusíku, pokud je n'=l a nl 0,R2 představuje alkylový zbytek obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě rozvětvený, anebo vytváří spolu s Ri a přilehlým atomem dusíku cyklus methylpiperidin, pokud n = l a. nl=0,R3 představuje atom vodíku, alkylový zbytek obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě rozvětvený, nebo R2 a R3 vytvářejí spolu s přilehlým atomem dusíku heterocyklus, zvolený ze skupiny zahrnující heterocykly morfolín, piperidin, pyrrolidin a methylpiperazin,X představuje jednoduchý nebo kondensovaný cyklický zbytek, vytvářející s přilehlým pyranovým cyklem benzen, cyklohexen, cyklohepten, cyklookten, cyklododekan, naf talen, dihydronaftalen, 2-fenylinden nebo difenyl,R4 představuje atom vodíku nebo některý ze zbytků hydroxy, methoxy nebo morfolinoethoxy nebo představuje alkylový zbytek, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě rozvětvený,R5 představuje zbytek hydroxy, alkylový zbytek, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě rozvětvený, methoxy, morfolinoethoxy, ve volné formě nebo jako adiční soli s minerálními nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá za tepla reagovat 4-hydroxy-2(2H)-pyranon 3-substituovaný a 5,6-kondensovaný. obecného vzor-R, X, R4 a R5 mají stejný význam jako výše s chlorovaným aminem obecného vzorceCl-CH2-(CH)n— (CH2)nlRiRž / —N \R3 ve kterém n, nl, Ri, R2 a R3 mají stejný význam jako výše v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle.
- 2. Způsob výroby podle bodu 1, vyznačující se tím, že reakce kondensace se provádí při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7605234A FR2368952A1 (fr) | 1976-02-25 | 1976-02-25 | Nouveaux aminoalcoxy-4 (2 h) pyranone-2,3 substitues-5,6 condenses |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195325B2 true CS195325B2 (en) | 1980-01-31 |
Family
ID=9169581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS77854A CS195325B2 (en) | 1976-02-25 | 1977-02-09 | Method of producing 4-aminoalkoxy-2/2h/pyranones 3-substituted and 5,6-condensed |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4230850A (cs) |
| JP (1) | JPS52122371A (cs) |
| AR (1) | AR218444A1 (cs) |
| AT (1) | AT352720B (cs) |
| AU (1) | AU510619B2 (cs) |
| BE (1) | BE850522A (cs) |
| CA (1) | CA1092112A (cs) |
| CH (1) | CH620918A5 (cs) |
| CS (1) | CS195325B2 (cs) |
| DE (1) | DE2707746A1 (cs) |
| DK (1) | DK80777A (cs) |
| ES (1) | ES456243A1 (cs) |
| FR (1) | FR2368952A1 (cs) |
| GB (1) | GB1566491A (cs) |
| HU (1) | HU178275B (cs) |
| IE (1) | IE44489B1 (cs) |
| IL (1) | IL51428A (cs) |
| MX (1) | MX4161E (cs) |
| NL (1) | NL7702090A (cs) |
| NO (1) | NO145841C (cs) |
| SE (1) | SE7702041L (cs) |
| SU (1) | SU638259A3 (cs) |
| YU (1) | YU44977A (cs) |
| ZA (1) | ZA77741B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2368952A1 (fr) | 1976-02-25 | 1978-05-26 | Lipha | Nouveaux aminoalcoxy-4 (2 h) pyranone-2,3 substitues-5,6 condenses |
| US4259327A (en) | 1979-04-02 | 1981-03-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted aminoalkoxypyridines, compositions and use thereof |
| DE3209271A1 (de) * | 1982-03-13 | 1983-09-15 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Bicyclische phenolether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| BR9610970A (pt) * | 1995-10-13 | 1999-04-06 | Agrevo Uk Ltd | Uso de compostos composto composição fungicida e processo de combater fungos fitopatogênicos em um local infestado ou passível de ser infestado com os mesmos |
| DE10030094A1 (de) * | 2000-06-19 | 2001-12-20 | Bayer Ag | Phenylsubstituierte 5,6-Dihydro-pyron-Derivate |
| US7538233B2 (en) * | 2003-09-05 | 2009-05-26 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Coumarins as iNOS inhibitors |
| EP3133065A1 (en) | 2015-08-21 | 2017-02-22 | Merck Patent GmbH | Compounds for optically active devices |
| EP3133066A1 (en) * | 2015-08-21 | 2017-02-22 | Merck Patent GmbH | Hydrophilic compounds for optically active devices |
| EP3363793A1 (en) | 2017-02-15 | 2018-08-22 | Merck Patent GmbH | Hydrophobic compounds for optically active devices |
| EP3363786A1 (en) | 2017-02-15 | 2018-08-22 | Merck Patent GmbH | Compounds for optically active devices |
| CN111620848A (zh) * | 2020-04-29 | 2020-09-04 | 华东师范大学 | 含吡喃和中环骨架的三环稠合芳香体系化合物及其合成和应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2368952A1 (fr) | 1976-02-25 | 1978-05-26 | Lipha | Nouveaux aminoalcoxy-4 (2 h) pyranone-2,3 substitues-5,6 condenses |
-
1976
- 1976-02-25 FR FR7605234A patent/FR2368952A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-01-19 BE BE174194A patent/BE850522A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-01-24 CH CH84077A patent/CH620918A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-02-09 ZA ZA770741A patent/ZA77741B/xx unknown
- 1977-02-09 CS CS77854A patent/CS195325B2/cs unknown
- 1977-02-11 IL IL51428A patent/IL51428A/xx unknown
- 1977-02-14 IE IE319/77A patent/IE44489B1/en unknown
- 1977-02-15 CA CA272,042A patent/CA1092112A/en not_active Expired
- 1977-02-18 YU YU00449/77A patent/YU44977A/xx unknown
- 1977-02-18 GB GB7056/77A patent/GB1566491A/en not_active Expired
- 1977-02-21 SU SU772455454A patent/SU638259A3/ru active
- 1977-02-23 AU AU22556/77A patent/AU510619B2/en not_active Expired
- 1977-02-23 DE DE19772707746 patent/DE2707746A1/de not_active Withdrawn
- 1977-02-24 DK DK80777A patent/DK80777A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-02-24 MX MX775464U patent/MX4161E/es unknown
- 1977-02-24 SE SE7702041A patent/SE7702041L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-02-24 HU HU77LI308A patent/HU178275B/hu unknown
- 1977-02-24 AT AT126277A patent/AT352720B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-24 ES ES456243A patent/ES456243A1/es not_active Expired
- 1977-02-24 NO NO770619A patent/NO145841C/no unknown
- 1977-02-25 JP JP1937077A patent/JPS52122371A/ja active Pending
- 1977-02-25 NL NL7702090A patent/NL7702090A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-02-25 AR AR266683A patent/AR218444A1/es active
-
1979
- 1979-03-09 US US06/018,875 patent/US4230850A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK80777A (da) | 1977-08-26 |
| NL7702090A (nl) | 1977-08-29 |
| FR2368952A1 (fr) | 1978-05-26 |
| AR218444A1 (es) | 1980-06-13 |
| IE44489L (en) | 1977-08-25 |
| MX4161E (es) | 1982-01-14 |
| JPS52122371A (en) | 1977-10-14 |
| HU178275B (en) | 1982-04-28 |
| SE7702041L (sv) | 1977-08-26 |
| AU2255677A (en) | 1978-08-31 |
| NO770619L (no) | 1977-08-26 |
| NO145841C (no) | 1982-06-09 |
| AT352720B (de) | 1979-10-10 |
| GB1566491A (en) | 1980-04-30 |
| ATA126277A (de) | 1979-03-15 |
| YU44977A (en) | 1982-06-30 |
| NO145841B (no) | 1982-03-01 |
| US4230850A (en) | 1980-10-28 |
| DE2707746A1 (de) | 1977-09-01 |
| CA1092112A (en) | 1980-12-23 |
| AU510619B2 (en) | 1980-07-03 |
| IL51428A0 (en) | 1977-04-29 |
| IL51428A (en) | 1981-06-29 |
| ES456243A1 (es) | 1978-01-16 |
| IE44489B1 (en) | 1981-12-16 |
| SU638259A3 (ru) | 1978-12-15 |
| CH620918A5 (cs) | 1980-12-31 |
| BE850522A (fr) | 1977-07-19 |
| ZA77741B (en) | 1977-12-28 |
| FR2368952B1 (cs) | 1980-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5403842A (en) | Benzopyran and benzothiopyran derivatives | |
| PL175556B1 (pl) | Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu oraz sposób ich wytwarzania | |
| HU190408B (en) | Process for producing pharmaceutical preparations comprising new benzimidazole-derivatives | |
| CS195325B2 (en) | Method of producing 4-aminoalkoxy-2/2h/pyranones 3-substituted and 5,6-condensed | |
| HU211852A9 (en) | Pharmaceutical composition containing quinoline and quinazoline derivatives and novel compounds thereof | |
| EP0130833A1 (en) | Coumarin compounds, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE47139B1 (en) | 4-substituted-pyrazoles | |
| US4263437A (en) | Acetic acid derivatives of 5,6-dihydrobenzo[b]pyrido[3,2-f]thiepine and oxepine | |
| US4213985A (en) | Novel 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepine-6-ones | |
| EP0233760B1 (en) | Sulfenamide derivatives and their production | |
| JPH04300880A (ja) | クロマン誘導体 | |
| US3046275A (en) | N-substituted 2-phenyl-7-aminoalkoxy chromones | |
| US3530137A (en) | Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof | |
| SU368752A1 (cs) | ||
| SU428602A3 (ru) | Способ получения основпозамещенных производных 1 | |
| SU528035A3 (ru) | Способ получени производных изохинолина или их солей | |
| US5453518A (en) | Flavone derivatives | |
| NO130329B (cs) | ||
| FI71733C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-substituerade 2-vinyl-kromoner. | |
| US3478028A (en) | 4-substituted-1-hydroxylaminophthalazines | |
| PL91000B1 (en) | Process for the manufacture of indole derivatives [gb1407658a] | |
| KR870000234B1 (ko) | 트랜스-dI-5-치환된-7-임의 치환된-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H(및 2H)피라졸로[3,4-g] 퀴나졸린의 제조 방법 | |
| EP1098882B1 (en) | A process for preparing benzocycloheptapyridin-11-ones | |
| HU208320B (en) | Process for producing 0-carboxypyridyl and 0-carboxyquinolyl imidazolinones | |
| CZ357190A3 (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof |