NO155863B - Anlegg for aa paavise en gjenstand innenfor et overvaakningsomraade. - Google Patents

Abstract

erkeorgan (34) for sikring mot tyveri og som omfatter en halvlederdiode forbundet med en metallantennesløyfe (38), er ut-formet for å motta to adskilte radiofrekvensutstrålinger.Dioden (36) danner bro og en lukket sløyfe ved den ene ende av antennen (38), og frembringer derved en tankkrets med resonansfrekvens lik det dobbelte av en valgt senterfrekvens. En første sender (26) frembringer en tonemodulert radiofrekvens (f) for-skjøvet til den ene side av senterfrekvensen, mens en annen sender (30) frembringer en kontinuerlig radiobølge med frekvens (f> forskjøvet til den annen side av senterfrekvensen. Begge signaler tilføres adskilt til hvert sitt sett av dipolutstrål-ende antennestrimler (18, 19, 20, 21) på motstående sider av et overvåkningsområde. Dipolstrimlene for de forskjellige frekvenser er anordnet i rett vinkel med hverandre på hver side av overvåkningsområdet, mens dipolstrimlene for samme frekvens står vinkelrett på hverandre på hver sin side av området. En sådan antenneanordning frembringer krysspolarisert utstråling av begge frekvenser i overvåkningsområdet. Dioden (36) i merkeorganet (34) blander de to'frekvenser som mottas av antenne-sløyfen (38), og bringer tankkretsen til resonans ved summen av de to frekvenser (det dobbelte av senterfrekvensen). Denne i LZ! resonansfrekvens gjenutstråles til mottagerantenner (22, 24) ^ på hver sin side av overvåkningsområdet for deteksjon i en meget smalbåndet mottager (42) som reagerer på summen av de to frekvenser. Modulasjonstonen utledes så fra det mottatte signal og bringes til å utløse en alarm (44) når det detekterte signal er av tilstrekkelig styrke og varighet.

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av et hittil ukjent, terapeutisk virksomt isoxazolderivat.

Nærværende oppfinnelse vedrører en

fremgangsmåte 'for fremstilling av et hittil ukjent isoxazolderivat, som innehar verdi-fulle farmakologiske egenskaper. Det ble overraskende funnet at det hittil ikke kjente 3-hydroxy-5-aminomethyl-isoxazol med formel I,

såvel, som dets syreaddisjonssalter allerede i meget små doser virker hemmende på sentral-nervesystemet. I særdeleshet lar en meget sterk potensering av virkningen av nakotika såvel som en nedsettelse av motiliteten, katatone og sedative virknin-ger, hemming av tremorintremor og anti-metisk virkning seg konstatere. Ror fremstilling av 3-hydroxy-5-ami-nomethyl-isoxazol med formel I hydrerer eller reduserer man en forbindelse med den generelle formel II

hvor R betyr' hydrogen eller toenzylgruppen.

Hydreringen av en forbindelse med den generelle formel II kan gjennomføres f. eks. i nærvær av palladium på kull eller av Raney-nikkel, som katalysatorer i et organisk oppløsningsmiddel, som dioxan, ethanol, methanol eller tetrahydrofuran ved værelsetemperatur. Forbindelsen med formel I faller ut ved hydrering, som zwit-terion og er dermed i stor utstrekning unndratt den videre innvirkning av 'hydrogen. Forurensninger og biprodukter er opp-løselige i organiske oppløsningsmidler, hvorfor det er mrulig å renonsere på rens-ningen av den til hydrering anvendte azi-domethylforbindelse.

Azidomethylforbindelsene med den generelle formel II oppnås f. eks. ved omset-ning av en réaksjonsdyktig ester av 3-alkoxy-5-hydroxy-methyl-isoxazol med natriumazid i et egnet organisk oppløs-ningsmiddel, som f. eks. aceton, ved værelsetemperatur eller svakt forhøyet temperatur.

Videre oppnår man forbindelsen med formel I idet man hydrogenolyserer en 'forbindelse med formel III,

hvor R' betyr benzylgruppen, og overfører 3-hydroxy-5-aminomethyl-isoxazolet, hvis ønsket, til et salt med en uorganisk eller organisk syre. Hydrogenolysen kan finne sted samtidig, dvs. i samme arbeidsgang, med en hydrering ifølge den ovenfor be-skrevne fremstillingsfremgangsmåte. Videre når man til 3-hydroxy-5-amino-methyl-isoxazol med formel I, idet man behandler en forbindelse med iformel IV,

i.

hvor R" betyr en lavere alkylrest eller benzylgruppen, med bromhydrogensyre, klorhydrogensyre eller med hydrokloridet eller hydrobromidet av eventuelt alkylsubstitu-ert pyridin i varme, f. eks. ved temperatu-rer mellom ca. 100° og 150°.

Til utgangsforbindelser med formel III og IV, hvor R' og R" betyr benzylgruppen, når man på i og for seg kjent måte, idet f. eks. 3-:brom-5-aminomethylisoxazol oppvarmes med benzylalkohol i nærvær av alkalihydroxyd i noen timer. Forbindelsene med formel IV, hvor R" betyr en lavere alkylrest, oppnår man på i og for seg kjent måte ved oppvarmning av en lavere alkanol med 3-brom-5-aminomethylisoxazol i nærvær av alkalihydroxyd.

En ytterligere 'fremgangsmåte for fremstilling av det nye isoxazolderivat med formel I toestår i at man omsetter en reaktiv ester av 3-hydroxy-5-hydroxymethyl-isoxazol med formel V

med ammoniakk.

Omsetningen finner sted fortrinnsvis i et lukket kar.

Som reaktive estere av forbindelser

med formel V egner seg i særdeleshet halo-genider, som klor, brom eller jod såvel som svovelsyreestere, <f. eks. estere av tolylsul-fonsyre, av p-bromsultfonsyre eller av me-thylsulfonsyre.

Forbindelsen med formel V oppløses i en lavere alkanol eller i vann, mettes i kul-de med tørr ammoniakk og oppbevares så i noen timer ved øket temperatur i lukket kar. Et 3-hydroxy-5-halogenmethyl-isoxazol méd formel V oppnår man f. eks. fra y-halogen-p,|3-dimethoxy-hydroxamsmør-syre ved behandling med klorhydrogensyre. Tilslutt når man til nye oxazolderivater med formel I, idet man hydrolyserer en forbindelse med den generelle formel VI,

hvor Ac betyr en laveremolekylær acylrest. Hydrolysen finner sted fortrinnsvis ved behandling av forbindelsen med den generelle formel VI med saltsyre ved koketem-peratur. Som lavmolekylære acylrester. kommer f. eks. acethyl- eller benzoylresten på tale. .Til forbindelser med den generelle formel VI når man f. eks. ved hydrering av 3-benzyloxy-5-acylaminomethyl-isoxazolen ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen ved værelsetemperatur.

Hvis ønsket overføres det nye isoxazol- . derivat med 'formel I med uorganiske og organiske syrer, som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, (fosforsyre, methansul-fonsyre, ethandisulfonsyre, |3-hydroxy-ethansulfonsyre, eddiksyre, melkesyre, oxalsyre, ■ ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzoesyre, salicylsyre, fenyleddiksyre og mandelsyre, til et salt.

De ef ter følgende eksempler redegjør nærmere for gjennomføringen av frem-gangsmåten ifølge oppfinnelsen. Tempera-turene er angitt i Celsiusgrader.

Eksempel 1.

a) g -av blandingen av 3-klor-5-hydroxymethyl-isoxazol-<(3-klor-5-isoxazol-methanol) og 3-klor-5-[tetrahydropyran-(2')-oxymethyl]-isoxazol, fremstilt ifølge Gazz. chim. ital. 91, 47 (1961), og 80 g (ca. 400 pst. av den beregnede mengde) kaliumhydroxyd oppløses i 500 ml methanol og oppvarmes i 24 timer i autoklav véd 100— 110°. Den mørke metanoloppløsning avde-kanteres fra utfeldt salt og inndampes i vakuum. Resten og saltet oppløses sammen i 400 ml vann, oppløsningen innstilles surt med konsentrert saltsyre og ekstraheres i et 500 ml Kutscher-Steudel-apparat i 5 timer med ether. Etheroppløsningen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten destilleres under 0,001 torr ved 60—90°. Halogenprøve negativ. NMR-spektret stem-mer på strukturen av 3-methoxy-5-hyd-roxy-methyl-isoxazol, viser imidlertid at ved siden av 5-hydroxymethyl-forbindelsen er 25 pst. 5-tetrahydropyranyloxymethyl-forbindelse tilstede.

b) 30 g av den efter a) erholdte blanding røres i 300 ml absolutt benzol med 15

ml fosfortribromid 16 timer ved 30 til 40°. Reaksjonsblandingen vaskes to ganger med 300 ml isvann og en gang med 300 ml met-tet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Ved destilla-sjon under 12 torr går 3-methoxy-5-brom-methyl-isoxazol over ved 102—104° C. Strukturbevis ved NMR-spektrum.

c) 19,2 g (0,1 mol) av det ovenfor nevn-te bromid, oppløst i 150 ml aceton, tilsettes

til en oppløsning av 39 g (0,6 mol) natriumazid i 150 ml vann og røres 12 timer ved 30°. Efter fortynning med 250 ml vann ekstraheres blandingen 3 ganger hver gang med 200 ml ether. Etherekstraktene vaskes 2 ganger hver gang med 500 ml vann, tør-kes over magnesiumsulfat og inndampes under vakuum ved 30°. 3-methoxy-5-azido-methyl-isoxazol, hvilket spalter seg eks-plosjonslignende ved 200°, blir tilbake, som en lysegul væske i kvantitativt utbytte. Strukturbevis ved NMR- + IR-spektrum.

d) 5 g (32 mol) av produktet fra c) oppvarmes med 10 g (87 mol) pyridin-hydroklorid 22 timer under nitrogen ved 120°. Efter av-kjølning oppløses reaksjonsblandingen i 100 ml vann og tilsettes 10 ml konsentrert natronlut, hvoretter den alkaliske oppløs-ningen ekstraheres 2 ganger hver gang med 200 ml ether. Den organiske fase skilles fra, vaskes med 300 ml vann og fortynnet saltsyre, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes, hvorved 15 pst. av det anvendte utgangsmaterial vinnes tilbake. Den vandige fase, en mørk, alkalisk oppløsning, innstilles kongosur med konsentrert saltsyre og ekstraheres i Kutscher-Steudel-apparat 6 timer med ether. Etheroppløsnin-gen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes, resten oppløses i 50 ml absolutt ether og befris for få uoppløste flak ved behandling med aktiv-kull. Efter avdestil-lasjon av etheren ved 30° under forminsket trykk blir 3-hydroxy-5-azidomethyl-isoxazol tilbake i form av lys grønne krystaller med smeltepunkt 78—80°.

e) 6,7 g (48 mmol) av produktet fra d) oppløses i 140 ml absolutt dioxan, tilsettes

6 g 5 pst.ig palladiumkull og behandles 3 timer ved 25° over normaltrykk med hydrogen. Katalysatoren filtreres ifra, vaskes med lite dioxan og oppslemmes flere ganger med vann. Den således erholdte oppløsning inndampes, resten oppløses i lite vann og klares med aktivkull. Den ved inndamp-

ningen av den klare oppløsningen erholdte rest røres i 50 ml methanol en time, hvorved det smørrete biprodukt løser seg og 3-hydroxy-5-aminomethyl-isoxazol blir tilbake krystallint. Det spaltes ved 155°. Ved forsiktig omkrystallisasjon fra vann og tetrahydrofuran oppnår man hvite krystaller med spaltningspunkt 175°.

Eksempel 2.

a) Man blander 600 ml ethanol og 600 ml tekn. kons. vandig ammoniakkoppløs-ning og metter det hele ved værelsetemperatur med ammoniakk. Til denne blanding drypper man ved værelsetemperatur 120,5 g (0,5 mol) 3-brom-5-brommethyl-isoxazol og lar oppløsningen, som litt efter litt blir mørkere, henstå i 24 timer. Derefter inndampes reaksjonsoppløsningen i vakuum til ca. 0,5 liter og innstilles surt med

2-n. saltsyre. De harpiksaktige biprodukter

fjernes ved filtrering med hyflo og kull.

Filtratet vaskes 2 ganger med kloroform eller methylenklorid og innstilles så alkalisk for frisetning av det basiske reaksjons-produkt med kons. natronlut. Heretter ekstraheres det fem ganger med kloroform eller methylenklorid. De forente ekstrakter tørkes over kaliumcarbonat og inndampes i vakuum. Den tilbakeblivende væske opp-løses i ether og eventuelt tilstedeværende smørelse eller blakking fjernes ved filtrering med kull. Det efter avdampning av etheren tilbakeblivende 3-br.om-5-amino-methyl-isoxazol er en lys 'brun væske og kan omsettes uten ytterligere rensning.

b) 140 g kaliumhydroxyd (0,2 mol) oppløses i 885 ml methanol, 88,5 g (0,5 mol)

rå 3-brom-5-aminomethyl-isoxazol tilsettes og kokes 20—30 timer under tilbakeløp. Efter avkjølning f raf Utreres kaliumbromid og harpiksaktige deler ved hyflo, det klare methanoliske filtrat inndampes, resten tas opp i ca. 0,5 1 vann og ekstraheres flere ganger med kloroform. De forente ekstrakter tørkes over kaliumcarbonat og inndampes. Destillasjonen av resten gir ved 0,01 torr og ca. 70° ca. 50—60 pst. av den teoret-isk beregnede mengde av reaksjonsproduktet. Den farveløse væske inneholder imidlertid efter NMR-spekteret ved siden av det ønskede 3-methoxy-5-amino-methyl-isoxazol ennu 20 pst. utgangsmaterial.

c) 65 g av reaksjonsproduktet fra b) kokes med 650 ml 24 pst.ig saltsyre 4 timer

under tilbakeløp. Derefter ifortynnes reak-sjonsoppløsningen med det like volum vann og filtreres med kull gjennom hyflo. Den lysgule oppløsning inndampes i vakuum, resten tørkes, oppløses i 650 ml methanol og tilsettes 65 ml triethylamin. Den

tydelig alkaliske blanding inndampes i vakuum, resten oppslemmes i 650 ml frisk methanol, 325 ml tetrahydrofuran tilsettes og det hele avkjøles i kjøleskap. Det utfeld-te 3-hydroxy-5-aminomethyl-isoxazol (5-aminomethyl-3-isoxazol) vaskes først med methanol og derefter med ether.

For fullstendig rensning oppløses sub-stansen i ca. den tyvedobbelte mengde vann, oppløsningen tilsettes methanol og filtreres en til to -ganger med kull gj ennom hyflo. Til det farveløse filtrat tilsettes ved værelsetemperatur tetrahydrofuran inntil begynnende krystallisasjon. Efter henstand ved værelsetemperatur frafiltreres sub-stansen. Efter flere dagers tørkning ved 12 torr over fosforpentoxyd i eksikator er den analyseren og smelter under spaltning ved 175° C.

Eksempel 3.

a) 8,80 g (50 millimol) 3-brom-5-aminomethyl-isoxazol, 5,6 g (100 millimol)

kaliumhydroxyd og 110 ml benzylalkohol oppvarmes i 10 timer ved 180°. Efter av-kjølning til 20° tilsettes reaksjonsblandingen den femdobbelte mengde ether og ekstraheres to ganger hver gang med 200 ml 2 n saltsyre. Det sure vandige ekstrakt vaskes 4 ganger hver gang med 300 ml ether, innstilles alkalisk og ekstraheres tilslutt tre ganger med methylenklorid. Efter tørkning av de forente methylenkloridekstrakter over magnesiumsulfat og avdestillering av oppløsningsmidlet oppnår man en gul olje, som ved kjerneresonansspektrum entydig kan identifiseres, som en blanding av 95 pst. 3-benzyloxy-5-amino-methyl-isoxazol og 5 pst. benzylalkohol. b) 1,02 g (5 millimol) 3-benzyloxy-5-aminomethyl-isoxazol hydreres i 50 ml abs.

dioxan i nærvær av palladium-kull-kata-lysator (5 pst.ig) ved normaltrykk og værelsetemperatur sålenge inntil 80 pst. av deri beregnede ekvimolare mengde hydrogen er opptatt. Derpå filtreres reaksjonsblandingen, filtergodset vaskes med abs. dioxan og oppslemmes tilslutt i 20 ml vann, hvorved reaksjonsproduktet går i oppløs-ning.

Efter frafiltrering av katalysatoren inndampes den vandige oppløsning. Resten består av rent 3-hydroxy-5-amino-methyl-isoxazol (5-aminomethyl-3-isoxazolol) med smeltepunkt 175° (under spaltning).

Eksempel 4.

a) 2,7 ml abs. methanol mettes ved 0° C med tørr saltsyregass. Dertil tilsettes

en blanding av 10,0 g y-kloraceteddikester

(fremstilt efter. C. D. Hurd & J. L. Aber-nethy, J. Amer. Chem. Soc. 62, 1147 (1940)),' 20,0 g orthomaursyremethylester og 13 g abs. methanol. Blandingen kokes under vannutelukkelse fire timer under tilbake-løp. Den ennu varme reaksjonsblanding heller man under røring i 200 ml isvann, innstiller med 30 pst. natronlut straks på pH 8 og ekstraherer fire ganger med ether. Etherekstraktet tørkes over magnesiumsulfat. Efter avdampning av etheren utvin-ner man den tilbakeblivende olje i en 5 cm Vigreuxkolonne en ved 11 torr mellom 101° og 103° kokende hovedf r aksjon, hvilken ik-ke reagerer med vandig FeCls-oppløsning.

■b) En oppløsning av 35,0 g hydroxyl-aminhydroklorid (0,5 mol) i 210 ml varm abs. methanol avkjøles kort i isbad og tilsettes under røring i nitrogenatmosfære så en oppløsning av 42 g kaliumhydroxyd

(0,75 mol) i 155 ml methanol, slik at tem-peraturen Æor reaksjonsoppløsriingen ikke stiger over 20° C. Efter avsluttet alkalitil-setning røres det videre i 5 'minutter i isba-det, derefter avsuges blandingen gjennom et glassfilter og nutsj godset eftervaskes med lite methanol. Til filtratet tilsettes straks en oppløsning av 35,9 g y-klor-|3,p-. dimethoxy-smørsyreethylester i 20 ml methanol og står til henstand under nitrogen 96 timer ved værelsetemperatur. Efter no-en timer finner en liten krystallutskillelse

(KC1) sted. Reaksjonsoppløsningen inndampes i vakuum. Resten oppløses i den dobbelte mengde vann og spaltes på en anione-utvekslersøyle (Dowex <®>). Søylen nøytralvaskes med vann, elueres derefter med 2n eddiksyre. Ved spissen av syresonen 'uttrer eluatet kort alkalisk, mot slutten av denne alkaliske fraksjon blir FeCl;!-prøven positiv (vinrød).

Det FeCl8-positive eluat oppfanges og inndampes i vakuum ved 40°. Den lysgule krystalline rest avdampes 5 ganger med vann inntil eddiksyre*rihet i vakuum, tør-kes derefter ved 40 pst., 5 torr i 15 timer. Det erholdte lysegule produkt er fullstendig oppløselig i abs. methanol og smelter ved 107—110°.

Til analyse omkrystalliseres tre ganger fra aceton, derpå sublimeres ved 120°/10-<3 >torr i kulerør. Det hvite sublimat har et smeltepunkt på 129—131°; sintrer fra 124°.

c) 5,0 g rå y-klor-|3,|5 dimethoxy-hyd-roxamsmørsyre 1 130 ml iseddik mettes under magnetrøring først ved værelsetemperatur,. så ved 0° med tørr HC1 og står derefter til henstand ved værelsetemperatur i 16 timer. Den lysbrune oppløsning inndampes ved 40° i vakuum og resten fordampes 3 ganger med vann. Det således erholdte gule krystalline produkt ekstraheres varmt to ganger hver gang med 130 ml ether, den gule etheroppløsning filtreres og inndampes, hvorpå lys gule nåler med smeltepunkt 90—95° blir tilbake. Det ennu ikke helt rene produkt er ustabilt. En rensning kan oppnås ved 'forsiktig omkrystallisasjon fra tetraklorkarbon eller aceton eller ved høy-vakuumsublimasjon (i små porsjoner). Renproduktet er vesentlig stabilere: hvite nåler med smeltepunkt 97—101° (sintrer fra ca. 80°). Sterk sur reaksjon i vandig oppløsning.

d) En oppløsning av 3,1 g rå hydroxy-5-klormethylisoxazol i 40 ml abs. methanol

mettes i en trykkautoklav med glassinnsats ved 0° C med tørr ammoniakk, stenges inne og holdes så 10 timer ved 100°. Den danne-de mørke brune reaksjonsoppløsning inndampes i vakuum, resten taes opp i vann og filtreres. Filtratet spaltes på en ione-ut-vekslersøyle (Dowex <®> ). Man eluerer med vann inntil et ifarveløst nøytralt kloridfritt filtrat oppnås. Det søkte aminoisoxazolol blir 'fullstendig på søylen og elueres med 2 pst. ammoniakkoppløsning. (Prøvning- av eluatet ved papirelektroforese). Den aminoisoxazolol inneholdende fraksjon reagerer også efter fullstendig fjerning av am-moniakken alkalisk (pH 8). Aminoisoxa-zololet lar seg utvaske med vann. Efter inndampning av den aminoisoxazolol inneholdende fraksjon blir gule krystaller tilbake: Omkrystallisasjon fra vann methanol gir 3-hydroxy-5-amino-methyl-isoxazol med smeltepunkt 175° (under spaltning).

Eksempel 5.

a) 6,80 g (33 mmol) 3-benzyloxy-5-amino-methylisoxazol oppvarmes i 19 ml

(200 mmol) eddiksyreanhydæid og 100 ml iseddik 15 timer ipå et dampbad. Efter til-setning av 100 ml methanol kokes en time under tilbakeløp og inndampes. Resten opptas i 100 ml kloroform, vaskes med 2n. natriumbicarbonatoppløsning, vann, 2n. saltsyre og igjen med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Efter inndampning oppnår man krystaller, som smelter efter omkrystallisasjon ifra ether/pentan ved 73— 76°.

b) 492 mg (2 mmol) 3-benzyloxy-5-acethylaminomethyl-isoxazol hydreres i 10

ml 95 pst.ig ethanol eller iseddik over ifor-hydrert 10 pst.ig palladium/kull ved normaltrykk og 20° i 6 minutter under opptag-else av 2 millimol hydrogen. Efter frafilt-

rering av katalysatoren oppnår man ved inndampning 3-hydroxy-5-acethylamino-methyl-isoxazol, smletepunkt 132—135°.

c) 312 mg (2 mmol) 3-hydroxy-acet-aminomethyl-isoxazol oppvarmes i 20 ml

2n. saltsyre i 2y2 time under tilbakeløp. Efter inndampning og to timers tørkning over fast kalilut ved 50° og 0,1 torr oppnår man 3-hydroxy-5-amino-methyl-isoxazol-hydroklorid, smeltepunkt 160° (spaltning).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et hittil ukjent, terapeutisk virksomt isoxazolderivat med formel I,

   og dets syreaddisjonssalter, karakterisert veda) at man hydrerer eller reduserer en forbindelse med den generelle formel II, hvor R betyr hydrogen eller benzylgruppen, eller b) ved at man hydrogenolyserer en forbindelse med formel III, hvor R' betyr benzylgruppen, eller c) at man behandler en forbindelse med formel IV, hvor R" betyr en lavere alkylrest eller benzylgruppen, med ibromhydrogensyre, klorhydrogensyre eller med hydrokloridet eller hydrobromidet av eventuelt alkylsubstitu-ert pyridin i varme, eller d) ved at man omsetter en reaktiv ester av 3-hydroxy-5-hydroxymethyl-isoxazol med formel V, med ammoniak eller e) ved at man hydrolyserer en forbin- delse med den generelle formel VI, hvor Ac betyr en lavere-molekylær acylrest, og overfører den erholdte forbindelse, hvis ønsket, til et salt med en uorganisk eller organisk syre.