NO153493B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalin- og indanforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalin- og indanforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO153493B NO153493B NO820429A NO820429A NO153493B NO 153493 B NO153493 B NO 153493B NO 820429 A NO820429 A NO 820429A NO 820429 A NO820429 A NO 820429A NO 153493 B NO153493 B NO 153493B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- tetrahydro
- tetramethyl
- naphthyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003455 sulfinic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 6
- 125000003392 indanyl group Chemical class C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- -1 methylamino, ethylamino, isopropylamino, dimethylamino Chemical group 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLIUDONFMFYFRU-UHFFFAOYSA-M triphenyl-[1-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)ethyl]phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(C)[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NLIUDONFMFYFRU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- UDAZCXVIYSIEFX-FBMGVBCBSA-N 6-[(e)-1-(4-ethylsulfonylphenyl)prop-1-en-2-yl]-1,1,4,4-tetramethyl-2,3-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1\C=C(/C)C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 UDAZCXVIYSIEFX-FBMGVBCBSA-N 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 4
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 4
- MRMVBORLIMIIGR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzenethiol Chemical compound C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(C)=CC1=CC=C(S)C=C1 MRMVBORLIMIIGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAYJHTQPWWNPHO-UHFFFAOYSA-N 4-ethylsulfonylbenzaldehyde Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 ZAYJHTQPWWNPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-M benzenesulfinate Chemical compound [O-]S(=O)C1=CC=CC=C1 JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- JNLILFRPBXRIPN-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzenesulfinate Chemical compound [Na+].C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(C)=CC1=CC=C(S([O-])=O)C=C1 JNLILFRPBXRIPN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPDOOXGMTFEVJL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]phenyl]sulfonylethanol Chemical compound C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(C)=CC1=CC=C(S(=O)(=O)CCO)C=C1 LPDOOXGMTFEVJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEJWGHPGBRILFI-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(4-ethylsulfanylphenyl)prop-1-en-2-yl]-1,1,4,4-tetramethyl-2,3-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC(SCC)=CC=C1C=C(C)C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 LEJWGHPGBRILFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006052 Horner reaction Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005012 alkyl thioether group Chemical group 0.000 description 2
- 229940095076 benzaldehyde Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 201000006122 hypervitaminosis A Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- AVYSFQMOPSDSBK-UHFFFAOYSA-N s-(4-formylphenyl) n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound CN(C)C(=O)SC1=CC=C(C=O)C=C1 AVYSFQMOPSDSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHKKALGZNCSLTA-UHFFFAOYSA-N s-[4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]phenyl] n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound C1=CC(SC(=O)N(C)C)=CC=C1C=C(C)C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 IHKKALGZNCSLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- AUCWKKVIBKHRED-UHFFFAOYSA-N 1,1,4,4-tetramethyl-6-[1-(4-methylsulfonylphenyl)prop-1-en-2-yl]-2,3-dihydronaphthalene Chemical compound C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(C)=CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 AUCWKKVIBKHRED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- PACZWVNJQVRHMP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]phenyl]sulfonylbutan-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C(C(C)=O)C)=CC=C1C=C(C)C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 PACZWVNJQVRHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNFJPSZPUUHFSW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethylsulfonyl)benzaldehyde Chemical compound OCCS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FNFJPSZPUUHFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVGKHOFUUQHON-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzenesulfonic acid Chemical compound C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(C)=CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 VWVGKHOFUUQHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXBDCYSBUSPHOC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]phenyl]sulfonylbutan-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)CCC(=O)C)=CC=C1C=C(C)C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 JXBDCYSBUSPHOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSAOGXMGZVFIIE-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 XSAOGXMGZVFIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- JTVCYIFXUXWABB-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(4-bromophenyl)prop-1-en-2-yl]-1,1,4,4-tetramethyl-2,3-dihydronaphthalene Chemical compound C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(C)=CC1=CC=C(Br)C=C1 JTVCYIFXUXWABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCQSAOZPKFSZIO-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(4-bromophenyl)prop-1-en-2-yl]-1,2,3,4-tetramethylnaphthalene Chemical compound C=1C=C2C(C)=C(C)C(C)=C(C)C2=CC=1C(C)=CC1=CC=C(Br)C=C1 KCQSAOZPKFSZIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHHCWHHQRHXXRK-UHFFFAOYSA-N 6-[1-[3-ethyl-4-[2-ethyl-4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]phenyl]sulfanylphenyl]prop-1-en-2-yl]-1,1,4,4-tetramethyl-2,3-dihydronaphthalene Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C=2C1=CC(C(C)=CC1=CC=C(C(=C1)CC)SC1=CC=C(C=C(C)C=3C=C4C(C(CCC4(C)C)(C)C)=CC=3)C=C1CC)=CC=2 MHHCWHHQRHXXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 206010060999 Benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000006003 cornification Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZXSBDSGRQIWJPM-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamothioic s-acid Chemical compound CN(C)C(S)=O ZXSBDSGRQIWJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfone Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- ACNCGSGBEMALFJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]phenyl]sulfonylacetate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)CC(=O)OCC)=CC=C1C=C(C)C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 ACNCGSGBEMALFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWYMSJPNTPQZCC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzenesulfonate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)OCC)=CC=C1C=C(C)C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 VWYMSJPNTPQZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- SQOZQFJGSUZEOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]phenyl]sulfanylpropanoate Chemical compound C1=CC(SCCC(=O)OC)=CC=C1C=C(C)C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 SQOZQFJGSUZEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULZFDDKLFWGKML-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]phenyl]sulfonylpropanoate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)CCC(=O)OC)=CC=C1C=C(C)C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 ULZFDDKLFWGKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical class OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- QYVLUXYDXRVTPG-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(C)=CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 QYVLUXYDXRVTPG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 150000002266 vitamin A derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
- C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
- C07C17/2635—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving a phosphorus compound, e.g. Wittig synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse■vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive nye tetrahydronaftalin- og indanforbindelser med formelen
hvor n betyr 1 eller 2; Z merkapto eller en rest -S(0)mR, m 0, 1 eller 2; R lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, lavere-alkanoyl-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, halogen-lavere-alkyl, lavere-karbalkoksy-lavere-alkyl eller, hvis m er 1 eller 2, også lavere-alkoksy, hydroksy, mono-eller dilavere-alkylamino,
og farmasøytisk fordragelige salter av sulfon- og sulfinsyrer med formelen I.
Det her anvendte uttrykk "lavere" angir grupper med fortrinnsvis 1-4 C-atomer. Alkylgruppene kan være rettkjedete eller
forgrenete. Foretrukne' lavere-alkylgrupper er metyl, etyl
og isopropyl, Eksempler på lavere-alkenylgrupper er vinyl, allyl og metallyl. Eksempler på lavere-alkanoylrester er acetyl, propionyl og butyryl. Halogen omfatter fluor, klor, brom og jod, hvorav klor er foretrukket. Eksempler på lavere-karbalkoksy-lavere-alkyl er karbometoksy- og karboetoksy-metyl og -etyl. Eksempler på lavere-alkoksy er metoksy og etoksy, eksempler på alkylaminorester er metylamino, etyl-amino, isopropylamino, dimetylamino og dietylamino. Som far-masøytisk fordragelige salter kommer f.eks. alkalimetall-
og jordalkalimetallsalter såvel som ammoniumsalter i betrakt^ ning.
Blant forbindelsene med formel I er sådanne hvori R betyr lavere-alkyl, lavere-alkenyl, hydroksy-lavere-alkyl, halogen-lavere-alkyl, lavere-karbalkoksy-lavere-alkyl eller, hvi m er 1 eller 2, også lavere-alkoksy, hydroksy, mono-eller di-lavere-alkylamino foretrukne. For fremstilling av disse forbindelser (se krav 2) kreves prioritet fra den sveitsiske patentsøknad nr. 974/81 fra 13. febr. 1981.
Foretrukne forbindelser med formel I er videre slike hvori n=2. Videre er forbindelser med formel I med med=2 foretrukne, samt slike, hvori R er lavére-alkyl, hydroksy, lavere-alkoksy, lavere-alkylamino, hydroksy-laverealkyl eller lavere-karbalkoksy-lavere-alkyl.
Av spesiell interesse er forbindelsen
etyl-p-(2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-propenyl)-fenylsulfon.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man
a) omsetter en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formel
hvor - n + har foran angitte betydning, Z' er -SO J~M+,
-S02 M , lavere-alkyltio, lavere-alkylsulfinyl eller lavere-alkylsulfonyl og enten er A en triarylfosfo-» + — niumetylgruppe med formelen H^C-CH-P[Q]^ Y og B formyl; eller A er acetyl og B en dialkoksyfosfonyl-
0
metylgruppe med formelen -CI^-PfT],,, hvorunder Q er aryl,
T lavere-alkoksy, Y~ anionet av en organisk eller uorganisk syre og M<+> et kation, eller
b) omsetter en forbindelse med formelen
hvor n har ovennevnte betydning, og X er halogen, i nærvær av en sterk base med SC^, eller c) behandler en forbindelse med formelen
hvor n har ovennevnte betydning og X<1> er di-lavere-alkylkarbamoyltio,
med en base, eller reduserer med et komplekst metallhydrid, og om ønsket i en ifølge a, b eller c erholdt forbindelse med formel I omvandler resten Z funksjonelt.
Omsetningen ifølge fremgangsmåtevariant a) kan utføres på
i og for seg kjent måte for Wittig- og Horner-reaksjonen henholdsvis under de betingelser som er kjent for disse reaksjoner.
Ved omsetningen av en forbindelse med formel II, hvor A er en triarylfosfoniumetylgruppe, med en forbindelse med formel III (Wittig-reaksjon) omsettes reaktantene i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. i nærvær av en sterk base, som f.eks. butyllitium, natriumhydrid eller natrium-saltet av dimetylsulfoksyd, fortrinnsvis imidlertid i nærvær av et eventuelt med lavere alkyl substituert etylen-oksyd, som 1,2-butylenoksyd, eventuelt i et løsningsmiddel f.eks. i en eter, som dietyleter eller tetrahydrofuran,eller i et aromatisk hydrokarbon, så som benzen, i et temperaturområde som ligger mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt med hverandre.
Arylgruppene som er angitt med Q i de nevnte triarylfosfo-niumgrupper omfatter ganske enkelt alle kjente arylrester, spesielt imidlertid enkjernete rester, slik som fenyl eller lavere-alkyl, henh. lavere-alkoksy-substituert fenyl,
så som toluen, xylyl, mesityl eller p-metoksyfenyl.
Blant de uorganiske syreanioner Y er klor- og brom-ionet eller hydrogensulfationet, og blant de organiske syreanioner tosyloksy-ionet foretrukket.
Alkoksyrestene i dialkoksyfosfonylmetylgruppen med formel
angitt med T er fortrinnsvis lavere-alkoksy-
rester med 1-6 karbonatomer, såsom metoksy eller etoksy.
Ved omsetningen av en forbindelse med formel II, hvor A er acetyl, med en forbindelse med formel III, hvor B er en di-alkoksyf osfonylmetylgruppe (Horner-reaksjon) kondenseres reaktantene ved hjelp av en base og fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. ved Qelp av natriumhydrid i benzen, toluen, dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan eller 1,2-dimetoksyalkan, eller også ved hjelp av et natriumalkoholat i en alkanol, f.eks. natrium-metylat i metanol, i et temperaturområde som ligger mellom 0°C og kokepunktet for reaksjonsblandingen.
Ifølge fremgangsmåtevariant a) får man forbindelser med formel I, hvori Z er en av restene Z'.
Ifølge fremgangsmåtevariant b) behandles en forbindelse med formel IV, hvor X er halogen, fortrinnsvis brom, med en sterk base, såsom butyllitium, og omsettes med svoveldiok-syd. Reaksjonen kan utføres i et inert organisk løsnings-middel, f.eks. en eter såsom dietyleter, eller et hydrokarbon, såsom heksan, eller blandinger derav, hensiktsmessig ved temperaturer under romtemperatur, f.eks. ved ca. 0°C. Fremgangsmåtevariant b) gir salter av sulfinsyrer med formel I, dvs. forbindelser med formel I, hvori Z er en rest
-S02~M<+>.
Ifølge fremgangsmåtevariant c) behandles en forbindelse med formel V med en base eller reduseres med et komplekst metallhydrid. Egnete baser er f.eks. alkalimetallhydroksyder som kaliumhydroksyd. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i et inert løsningsmiddel under anvendelse av alkoho-lisk alkalihydroksydløsning ved temperaturer opp til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur og gir forbindelser med formel I med Z=merkapto. Egnete komplekse metallhydri-der er sådanne som er kjent for å komme i betraktning for reduksjonen av en ester til alkohol, såsom spesielt litiumaluminiumhydrid. Reaksjonen kan utføres under kjente betingelser for slike esterreduksjoner, f.eks. i et løsningsmid-del som dietyleter eller tetrahydrofuran ved temperaturer fra ca. 0°C til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Som funksjonell omvandling av resten Z i en forbindelse med formel I kommer overføringen av et sulfonsyre- eller sulfinsyresalt i den tilsvarende frie syre eller en ester i betraktning, og overføringen av en sulfonsyre eller sulfinsyre i et mono- eller di-lavere-alkylamid; og overføringen
av et sulfinsyresalt i et sulfon, oksydasjonen av et sulfid til sulfoksyd og oksydasjonen av et sulfoksyd til sulfon; omvandlingen av en hydroksy-lavere-alkylgruppe i en halogen-lavere-alkylgruppe og omvandling av sistnevnte gruppe i en lavere-alkenylgruppe, og alkyleringen av et merkaptan til alkylsulfid eller en Michael-addisjon med en egnet Michael-akseptor, som akrylsyremetylester eller metylvinylketon.
Et sulfonat eller sulfinat, dvs. en forbindelse med formel I, hvor A er -S03 M+ eller S02~M<+>, kan overføres gjennom behandling med syre, f.eks. mineralsyre, såsom saltsyre,
i den tilsvarende sulfon- henh. sulfinsyre, dvs. en forbindelse med formel I med Z=S03H henh. S02H. Omvandlingen av en sulfon- eller sulfinsyre i et amid, dvs. en forbindelse med formel I, hvori Z er mono- eller di-lavere-alkylamino-sulfonyl eller -sulfinyl, kanskje på i og for seg kjent måte, f.eks. ved overføring av syren i et syrehalogenid (f. eks. ved hjelp av tionylklorid) og omsetning av syrehaloge-nidet med et mono- eller di-lavere-alkylamin. Estere, dvs.
forbindelser med formel I, hvori Z er lavere-alkoksy-sulfo-nyl eller -sulfinyl, kan fremstilles utfra sulfonater eller sulfinater, dvs. forbindelser med formel I, hvori Z er -SO^ M+ henh. SO,, M+, gjennom omsetning med et alkylerings-middel, som trietyloksonium-tetrafluorborat eller dialkyl-sulfat, f.eks. dimetyl- eller dietylsulfat. Oksydasjonen av et sulfid, dvs. en forbindelse med formel I hvori Z er lavere-alkyltio, til det tilsvarende sulfoksyd (Z = lavere-alkylsulfinyl), samt oksydasjonen av et sulfoksyd til det tilsvarende sulfon (Z = lavere-alkylsulfonyl) kan gjennom-føres ved behandling med oksydasjonsmidler, såsom persyrer, f.eks. m-klor-perbenzosyre. Et sulfid kan også oksyderes med perjodater, f.eks. NaJ04 til sulfoksydet.
En lavere-alkyl-tioeter eller et lavere-alkylsulfoksyd eller -sulfon (Z = -S(0)mR, R = lavere-alkyl) kan omvandles til et tilsvarende lavere-karbalkoksy-lavere-alkyl-derivat, dvs. en forbindelse med formel I '.med Z = -S(0)mR Qg R <_> -^a_
vere-karbalkoksy-lavere-alkyl, f.eks. ved at man behandler den lavere-alkylforbindelse, f.eks. et lavere-alkyl-sulfon med en sterk base, såsom butyllitium, og omsetter den me-tallorganiske forbindelse med et lavere-karbalkoksy-lavere-alkyl-halogenid, f.eks. kloreddiksyre-etylester eller med et alkanoyleringsmiddel, som en alkankarboksylsyreester eller et alkanoylhalogenid.
En hydroksy-lavere-alkyl-tioeter, -sulfoksyd eller -sulfon kan overføres ved utskifting av hydroksygruppen med et halogenatom, f.eks. ved hjelp av halogeneringsmidler såsom tionylklorid, i det tilsvarende halogen-lavere-alkylderivat (Z = -s(0)mR, R = halogenlaverealkyl), fra hvilket en lavere-alkenyltioeter henh. et lavere-alkenylsulfoksyd eller
-sulfon kan erholdes (Z = -S(0)mR, R = lavere-alkenyl),
ved behandling med baser, f.eks. aminer slik som trietylamin.
Utgangsstoffene med formlene II, III, IV og V kan såvidt deres fremstilling ikke er kjent eller beskrevet i det føl-gende, fremstilles analogt med kjente eller i det følgende
beskrevne metoder.
Fremgangsmåteproduktene med formel I og deres farmasøytisk fordragelige salter er farmakodynamisk verdifulle forbindelser. De kan anvendes for topisk og systemisk terapi av benigne og maligne neoplasier, av premaligne lesjoner, samt videre også for systemisk og topisk profylakse av nevnte tilstand.
De er videre egnet for topisk og systemisk terapi av akne, psoriasis og andre med en forsterket eller patologisk for-andret horndannelse forbundne dermatoser, og også for betente og allergiske dermatologiske tilstander. Fremgangsmåteproduktene med formel I og deres farmasøytisk fordragelige salter kan videre anvendes for bekjempelse av slimhud-sykdommer med betente eller degenerative henh. metaplasti-ske endringer.
De nye forbindelser som tilhører klassen retinoider utmer-ker seg overfor kjente retinoider f.eks. ved at de bevirker et mindre vekttap hos forsøksdyrene, hvilket hyppig opptrer ved administreringen av reti noider som bivirkning (A-hypervitaminose).
Den tumorhemmende virkning ved fremgangsmåteproduktene er signifikant.
I den i Europ. J. Cancer 10, 731 (1974) beskrevne metode ble papillomer dannet på huden til mus ved behandling med 7,12-dimetyl-benzantracen. Forsøkssubstansene ble tilført intraperitonealt" 1. og 8. behandlingsdag som suspensjon eller løsning i arachisolje. Den 14. dag ble forandringen av tversnittet til papillomene målt i sammenligning med ut-gangstilstanden (dag 0). Resultatene er sammenfattet i den etterfølgende tabell:
For behandling av disse sykdommer gis forbindelsene oralt, hensiktsmessig i en dosering hos voksne på ca. 5-200 mg pr.
dag, fortrinnsvis 10-50 mg/dag. En mulig overdosering kan ytre seg i form av en vitamin-A-hypervitaminose, og er lett å kjenne på symptomene (hudflassing, håravfall).
Dosen kan gis. som enkeltdose eller fordelt på flere del-
doser.
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk fordragelige
salter kan derfor finne anvendelse som legemidler, f.eks.
i form av farmasøytiske preprater.
Preparatene som tjener til systemisk anvendelse kan f.eks. fremstilles ved at man tilfører en forbindelse med formel I
eller et farmasøytisk fordragelig salt derav som virksom bestanddel ikke-toksiske, inerte, i slike preparater vanli-
ge faste eller flytende bærestoffer.
Midlene kan gies interalt, parenteralt eller topisk. For enteral applikasjon er f.eks. midler i form av tabletter, kapsler, dragéer, sirupper, suspensjoner, løsninger og sup-positorier egnet. For parenteral applikasjon er midler i form av infusjons- eller injeksjonsløsninger egnet.
Doseringene hvori produktene ifølge oppfinnelsen gis kan varieres avhengig av anvendelsesarten og anvendelsesveien samt pasientes behov.
Produktene kan gies i én eller flere doser. En foretrukken administreringsform er kapsler med et innhold på ca. 5, 20 eller 50 mg virkestoff.
Preparatene kan inneholde inerte eller også farmakodynamisk aktive tilsetninger. Tabletter eller granulater f.eks. kan inneholde en rekke bindemidler, fyllstoffer, bæresubstanser eller fortynningsmidler. Flytende preparater kan f.eks. foreligge i form av en steril løsning som er blandbar med vann. Kapsler kan ved siden av virkestoffet i tillegg inneholde et fyllmateriale eller fortykningsmiddel. Videre kan smaksforbedrende tilsetninger, samt de vanlige stoffer som anvendes som konserverings-, stabiliserings-, fuktighets-bibeholds- og emulgeringsmidler være tilstede og videre også salter for endring av det osmotiske trykk, pufre og andre tilsetninger.
De forannevnte bæresubstanser og fortynningsmidler kan
bestå av organiske eller uorganiske stoffer, f.eks. av vann, gelatin, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum, polyalkylenglykoler og lignende. En forut-setning er at alle hjelpestoffer som anvendes ved fremstil-lingen av preparatene er ikke-toksiske.
For topisk anvendelse kan produktene hensiktsmessig anvendes i form av salver, tinkturer, kremer, løsninger, losjo-ner, spray's, suspensjoner og lignende. Foretrukket er salver og kremer samt løsninger. Disse preparater som er be-stemt for topisk anvendelse kan fremstilles ved at man til-blander produktene som virksom bestanddel ikke-toksiske, inerte, for topisk behandling egnete, i og for seg i slike preparater vanlige faste eller flytende bæremidler.
Egnet for topisk anvendelse er hensiktsmessig ca. 0,05 til ca. 5 %'ig, fortrinnsvis 0,1 - 1 %'ig løsninger, salver eller kremer.
Preparatene kan eventuelt tilblandes et antioksydasjonsmid-del, f.eks. tokoferol, N-metyl-Y-tokoferamin samt butylert hydroksyanisol eller butylert hydroksytoluen.
De følgende eksempler belyser oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
4.05 g natriumhydrid (50% suspensjon i mineralolje) vaskes med absolutt pentan, tørkes i vannstrålevakuum og oppslemmes i 100 ml dimetylformamid. Ved 0°C tildrypper man en suspensjon av 43 g [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyl-2-naftyl)etyl]-trifenylfosfoniumbromid og rører 1 ti-me ved 0°C. Ved samme temperatur tildrypper man den slik erholdte mørkerøde løsning en suspensjon av 16 g av natri-umsaltet til p-formyl-benzensulfonsyre i 200 ml dimetylformamid. Etter 3 timers røring ved romtemperatur heller man den brunrøde reaksjonsløsning på is og inndamper til tørrhet i vannstrålevakuum. Den krystallinske, grå rest oppslemmes i eddiksyreetylester, filtreres og vaskes flere ganger med eddikester. 2 gangers omkrystallisering av resten fra kokende vann gir 10 g natrium-p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]benzensulfonat med et spaltningspunkt som ligger over 300°C.
EKSEMPEL 2
2,0 g av det ifølge eksempel 1 erholdte natriumsulfonat oppslemmes i 70 ml halvkonsentrert saltsyre, oppvarmes kort og avkjøles i isbad. Fellingen filtreres fra, vaskes med halvkonsentrert saltsyre og vann og tørkes ved høyvakuum ved 50°C. Man får 1,9 g p-[2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]benzensulfonsyre, smp. 103-110°C (spaltning).
EKSEMPEL 3
4,8 g av det ifølge kesempel 1 erholdte natriumsulfonat oppslemmes i 50 ml dimetylformamid og tilsettes 2,0 g tionylklorid. Etter 1/2 times røring ved romtemperatur tilsetter man 15 ml etylamin til den gule suspensjon og rører ytterligere 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på is, ekstraheres med eddikester, den organiske fase vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får en brun olje som med en blanding av heksan og eter (1:1) filtreres over en kort søyle med kiselgel og deretter omkrystalliseres fra heksan/eter. Man får 1.6 g N-etyl-p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro€,5,8,8-tetrametyl-2-
naftyl)propenyl]benzensulfonamid (fargeløse krystaller), smeltepunkt 137-138°C.
EKSEMPEL 4
1,5 g av det ifølge eksempel 1 erholdte natriumsulfonat oppslemmes i 120 ml metylenklorid og tilsettes en løsning av 760 mg trietyloksonium-tetrafluorborat i. 15 ml metylenklorid. Man rører 45 minutter ved romtemperatur, suger fellingen av, vasker med eter og inndamper filtratet. Etter omkrystallisering fra isopropyleter får man 1,3 g etyl p-[2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)prope-nyl ] benzensulf onat i glinsende små plater, smp. 155-157°C.
EKSEMPEL 5
13,0 g 6-(p-brom-ct-metylstyryl)-1, 2 , 3,4-tetrahydro-l, 1,4 ,4-tetrametylnaftalin oppløses i 300 ml absolutt eter. Under iskjøling tilsetter man dråpevis 20 ml av en 2N-løsning av butyllitium i heksan og rører ytterligere 1,5 timer ved 0°C. Deretter innfører man i 30 minutter en kraftig svoveldiok-sydstrøm inn i reaksjonsblandingen, heller på en blanding av vann og mettet natriumkarbonatløsning, ekstraherer den slik erholdte vandige suspensjon 2 ganger med eter, filtre-rer den vandige løsning og tørker den fargeløse felling ved 80°C i høyvakuum. Etter omkrystallisasjonen fra kokende vann får man 7,1 g natrium-p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]benzensulfinat, smp. 312-320°C (spaltning).
Det som utgangsprodukt anvendte 6-(p-brom-a-metylstyryl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrametylnaftalin lar seg fremstille som følger: 50 g [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-etyl]-trifenylfosfoniumbromid oppvarmes med 13,9 g p-brombenzaldehyd i 400 ml butylenoksyd i 3 timer ved tilbake-løpskjøling. Man kjøler, heller på 500 ml av en metanol/ vann-blanding (6:4), ekstraherer 3 ganger med heksan, vasker den organiske fase 2 ganger med vann, tørker over na
triumsulfat og damper inn. Den slik erholdte gul-oransje olje omkrystalliseres fra eddikester og gir 14,5 g 6-(p-brom-a-metylstyryl)-1,2,3,4-tetrametylnaftalin i fargeløse krystaller, smp. 133-136°C.
EKSEMPEL 6
8,5 g av det ifølge eksempel 5 erholdte natriumsulfinat oppslemmes i 350 ml absolutt metylenklorid og tilsettes under iskjøling en oppløsning av 4,6 g trietyloksonium-tetrafluorborat i 20 ml metylenklorid. Man rører 2 timer ved
+5°C, suger fellingen fra, vasker med metylenklorid og damper inn filtratet. Den fargeløse olje filtreres over kiselgel (elueringsmiddel heksan/eter = 4:1) og gir etter omkry-stalliseringen fra heksan/eter 4,8 g etylp-p-[2-(5,6 , 7 ,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]benzensulfi-nat i fargeløse krystaller, smp. 99-101°C.
EKSEMPEL 7
2,5 g av det ifølge eksempel 5 erholdte natriumsulfinat oppslemmes i 60 ml absolutt dimetylformamid og tilsettes 1,0 g etyljodid. Man rører ytterligere ca. 6 timer inntil man får en klar, gullig løsning, fortynner med meget vann og ekstraherer med eddikester. Den organiske fase vaskes flere ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Etter omkrystallisering fra heksan/eddikester får man 1,9 g etyl-p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-propenyl]-fenylsulfon i fargeløse krystaller, smp. 158-161°C.
Analogt med den foran beskrevne arbeidsmåte får man fra
natrium-p- [2- (5,6, 7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2*-naftyl)propenyl]benzensulfinat og metyljodid metyl-p-[2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-pro-penyl]-fenylsulfon, smp. 176-178°C; ;fra ;natrium-p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]benzensulfinat og allylbromid allyl-p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)pro- ;penyl]-fenylsulfon, smp. 140-141°C; ;fra ;natrium-p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]benzensulfinat og 2,2,2-trifluoretyl- ;jodid 2,2,2-trifluoretyl-p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5, 5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-propenyl]-fenylsulfon, smp. 158-159°C. ;E KSEMPEL 8 ;18,1 g [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-etyl]-trifenylfosfoniumbromid oppvarmes med 5,0 g p-etyl-sulfonyl-benzaldehyd i 250 ml butylenoksyd i 3 1/2 time ved tilbakeløpskjøling. Man kjøler, heller på 500 ml metanol/vann (6:4), ekstraherer 3 ganger med heksan, vasker den organiske fase med vann, tørker over natriumsulfat og inndamper. Råproduktet filtreres over kiselgel (elueringsmid- ;del heksan/eddikester = 1:1) og omkrystalliserer fra heksan/eddikester. Man får 9,2 g etyl-p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-fenylsulfon i farge- ;løse krystaller, smp. 158-161°C. ;Det som utgangsprodukt anvendte p-etylsulfonylbenzaldehyd ;lar seg fremstille som følger: ;7,8 g natriumhydrid (50% suspensjon i mineralolje) vaskes med absolutt pentan, tørkes i vannstrålevakuum og oppslemmes i 100 ml dimetylformamid. Under iskjøling tilsetter man dråpevis 11,3 g etylmerkaptan, rører 1 time ved romtempera- ;tur og tilsetter deretter dråpevis en løsning av 25,0 g 4-brombenzaldehyd i 100 ml dimetylformamid. Etter 10 minutter heller man på is, ekstraherer med eddikester, vasker den organiske fase med 2N saltsyre og vann, tørker over natriumsulfat og inndamper. Etter filtrering av den oljeaktige rest over kiselgel (elueringsmiddel heksan/eter = 4:1) får man 17,5 g 4-tioetylbenzaldehyd som tyntflytende, svakt gul olje. ;10 g 4-tioetylbenzaldehyd oppløses i 150 ml metylenklorid og tilsettes under iskjøling litt etter litt 22 g m-klor-perbenzosyre. Reaksjonsblandingen fortynnes med metylenklorid, ekstraheres 2 ganger med iskald kaliumkarbonatløsning og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Etter omkrystallisasjon fra heksan/eter får man 9,1 g 4-etylsulfonylbenzaldehyd i fargeløse krystaller, smp. 107-109°C. ;EKSEMPEL 9 ;Analogt med den i eksempel 8 beskrevne arbeidsmåte får man fra ;1-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)etyl-trifenylfosfo-niumbromid og 4-etylsulfonylbenzaldehyd etyl-p-[2-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)propenyl]-fenylsulfon, smp. 125-127°C; ;fra ti- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-etyl]-trifenylfosfoniumbromid og 4-n-propylsulfonyl-benzaldehyd propyl-p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]fenylsulfon, smp. 151-152°C; ;fra [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-etyl]-trif enylfosf oniumbromid og 4^-isopropylsulf onyl'-benzaldehyd isopropyl-p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]fenylsulfon, smp. 146-147°C; ;fra [ 1- (5 , 6 , 7, 8-tetrahydro-5 ,5,8, 8-tetrametyl-2-naftyl) *-etyl]-trifenylfosfoniumbromid og 4^isobutyl-sulfonyl-benzaldehyd 1-metylpropyl-p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]fenylsulfon, smp. 143-144°C;
fra [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-etyl]-trifenylfosfoniumbromid og 4-(2~hydroksyetylsul'-fonyl)-benzaldehyd 2-[[p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,-8,8-tetramety1-2-naftyl)propenyl]fenyl]sulfonyl]etanol, smp. 131-133°C;
fra [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-etyl]-trif enylfosf oniumbromid og 4-^etyltio-benzalde-
hyd etyl-p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame-tyl-2-naftyl)propenyl]fenylsulfid, smp. 88-89°C;
fra [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-etyl]-trifenylfosfoniumbromid og 4-metyltiobenzalde-
hyd metyl-p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame-tyl-2-naftyl)propenyl]fenylsulfid, smp. 119-120°C.
Ben z aldehydderivatene kan fremstilles som angitt i eksempel 8 ved omsetning av p-brombenzaldehyd med det tilsva-
rende merkaptan og etterfølgende oksydasjon med m-klorperbenzosyre.
EKSEMPEL 10i
6,4 g etyl-p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]fenylsulfid løses i 150 ml metylenklorid og tilsettes ved 0°C i løpet av 6 timer 3 g m-klorperbenzosyre. Reaksjonsblandingen røres ytterligere 2 timer ved 0°C, fortynnes med metylenklorid, ekstraheres 2 ganger med iskald kaliumkarbonat-løsning og vann, tørkes over natrium-sulf at og inndampes. Etter kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel heksan/eddikester = 4:1) og krystallisasjon fra heksan/eddikester får man 3,1 g etyl-p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-fenylsulfoksyd,
smp. 148-150°C.
På analog måte får man fra
metyl-p- [2- (5 , 6 , 7 , 8-tetrahydro-5 ,5,8, 8^-te trame ty 1-2-naftyl)propenyl]fenylsulfid og m-klorperbenzosyre metyl-p- [2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]fenylsulfoksyd, smp. 155-156°C;
og fra
metyl-p- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]fenylsulfoksyd og m-klorperbenzosyre metyl-p-[2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]fenylsulfon, smp. 176-178°C.
EKSEMPEL 11
6,0 g 2-[[p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]fenyl]sulfonyl]etanol løses i 150 ml tetrahydrofuran og etter tilsetning av 1 ml pyridin tilblandes under iskjøling langsomt 1,7 g fosfortribromid. Etter 15 minutter heller man på is/vann, ekstraherer med eddikester, vasker den organiske fase med vann, tørker over natriumsulfat og inndamper. Den slik erholdte brunlige olje løses i 200 ml tetrahydrofuran og oppvarmes etter tilsetning av 70 ml trietylamin i 6 timer til 60°C. Reaksjonsblandingen heim-les på is/vann, ekstraheres med eddikester, den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Etter filtrering over kiselgel (elueringsmiddel heksan/eddikester = 4:1) og krytallisasjon fra heksan/eddikester får man 2,5 g vinyl-p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)pro-penyl] fenylsulfon, smp. 130-132°C.
EKSEMPEL 12
4,5 g 2-[[p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]fenyl]sulfonyl]etanol løses i 50 ml aceto-nitril og tilsettes 4 g trifenylfosfin og 10 ml tetraklor-karbon. Etter 4 timers koking under tilbakeløpskjøling tilsetter man på nytt 2 g trifenylfosfin og 2 ml tetraklor-karbon og oppvarmer ytterligere 3 timer ved tilbakeløps-kjøling. Man avkjøler, heller på vann, ekstraherer med eddikester, tørker og inndamper. Etter kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel heksan/eddikester = 4:1) og krystallisasjon fra pentan/eter får man 2,2 g 2-kloretyl-p-[2^ (5,6, 7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-nafty1)propenyl]fenylsulfon, smp. 136-138°C.
EKSEMPEL 13
5,3 g metyl-p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]fenylsulfon løses i 100 ml absolutt tetrahydrofuran og tilsettes ved -75°C 9 ml av en 2 molar løs-ning av butyl-litium i heksan. Etter 30 minutters røring ved -75°C tilsetter man 1,8 g klormaursyreetylester og rører ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen
helles på isvann, ekstraheres med eddikester, tørkes og inndampes. Etter filtrering over kiselgel (elueringsmiddel heksan/eddikester = 4:1) og krystallisasjon fra heksan/ eddikester får man 2,5 g etyl[[p-[2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]fenyl]sulfonyl]-acetat, smp. 117-118°C.
EKSEMPEL 14
99 g [1- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-etyl]-trifenylfosfoniumbromid oppvarmes med 25,2 g S-(p-formylfenyl)dimetyltiokarbamat i 1 liter butylenoksyd i 40 timer ved tilbakeløpskjøling. Man avkjøler, heller på 1 liter metanol/vann (6:4), ekstraherer 3 ganger med heksan, vasker den organiske fase med vann, tørker over natrium-
sulf at og inndamper. Råproduktet filtreres over kiselgel (elueringsmiddel heksan/eddikester 4:1) og omkrystalliseres fra eddikester/heksan. Man får 39 g S-[p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]fenyl]di-metyltiokarbamat i fargeløse krystaller, smp. 107-109°C.
Det som utgangsmateriale anvendte S-(p-formylfenyl)-dimetyl-tiokarbamat (smeltepunkt 78-80°C) kan fremstilles fra p-hydroksybenzaldehyd over 0-(p-formylfenyl)dimetyltiokarba-mat (smeltepunkt 94-96°C) ifølge den av M.S. Newmann og H. A. Kårnes i J. Org. Chem. '31, 3980 (1966) angitte fremgangsmåte .
500 mg litiumaluminiumhydrid oppslemmes i 10 ml tetrahydrofuran og tilsettes dråpevis under iskjøling med en løsning av 5 -g S-[p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]fenyl]dimetyltiokarbamat i 10 ml tetrahydrofuran. Etter 2 timers røring ved romtemperatur ødelegges under iskjøling ved tildrypning av vann det overskytende litiumaluminiumhydrid og ekstraheres etter ansyrning av løsningen med 1 N saltsyre med eter. Eterfasen vaskes nøy-tral med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får 3,5 g p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]tiofenol som fargeløs, meget oksydasjons-
ømtfintlig olje, som lar seg krystalliserer fra heksan/ eter, smp. 97-98°C.
EKSEMPEL 15
500 mg natriumhydrid (50% suspensjon i mineralolje) vaskes med absolutt pentan, tørkes i vannstrålevakuum og oppslemmes i 10 ml dimetylformamid. Under iskjøling tilsetter man dråpevis en løsning av 3,3 g p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5, 8,8-tetrametyl-2-naftyl)-propenyl]tiofenol i 5 ml dimetylformamid. Etter 1 times røring ved 0°C tilsetter man 3 g etyljodid, lar temperaturen stige til romtemperatur og rø-rer ytterligere 3 timer. Reaksjonsløsningen helles på is, ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes med 2N saltsyre og vann,' tørkes over natriumsulfat og inndampes. Råproduktet filtreres over kiselgel (elueringsmiddel heksan/ eddikester = 9:1) og omkrystalliseres fra heksan. Man får 2,7 g etyl p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]fenylsulfid, smp. 88-89°C.
EKSEMPEL 16
3,5 g p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-propenyl]tiofenol løses i 20 ml dimetylformamid og tilsettes 4 g akrylsyremetylester. Etter tilsetningen av noen dråper trietylamin rører man 2 timer ved 60°C. Etter av-kjølingen heller man på isvann, ekstraherer med eter, vasker med vann, tørker og inndamper. Råproduktet filtreres over kiselgel (elueringsmiddel heksan/2% eddikester) og krystalliserer fra heksan/eter. Man får 3,1 g metyl-3-[[p- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-propenyl]fenyl]tio]propionat, smp. 90-92°C.
Ved oksydasjon med m-klorperbenzosyre får man fra dette metyl-3-[[p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]fenyl]sulfonyl]propionat, smp. 118-120°C.
EKSEMPEL 17
3,9 g etyl-p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]fenylsulfon løses i 20 ml tetrahydrofuran og tilsettes ved -78°C 5,5 ml av en 2 molar løsning av
butyllitium i heksan. Etter 15 minutter tilsetter men 370
mg eddiksyremetylester. Etter 30 minutters røring ved -78°C tilsetter man på ny 2,75 ml av butyllitium-løsningen og til-blander etter 15 minutter 185 mg eddiksyremetylester. Etter ytterligere 30 minutter gjentar man den samme fremgangsmåte ved tilsetning av 1,4 ml butyllitium-løsning og 9 3 mg eddiksyremetylester. Man lar temperaturen stige til romtemperatur, heller på isvann og ekstraherer med eter. Etter tørking og inndampning av den organiske fase krystalliserer man fra eddikester/heksan og får 2,6 g 3-[[p-[2-(5, 6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]fenyl] sulfonyl] -2-butanon, smp. 139-141°C.
Analogt til den foran beskrevne fremgangsmåte får man fra metyl-p-[2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naf-tyl)propenyl]fenylsulfon og eddiksyremetylester l-[[p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]-fenyl]sulfonyl]-2-propanon, smp. 140-141°C.
EKSEMPEL 13
5 g natrium-p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]benzensulfinat oppslemmes i 150 ml benzen og tilblandes 1,3 g klormetylmetylester. Etter 8 timers oppvarmning til 85°C damper man løsningsmidlet av og \kroma-trograferer den oljeaktige rest på kiselgel (elueringsmiddel heksan/eddikester = 9:1). Etter omkrystallisasjon fra heksan/eddikester får man 1,1 g metyl [[p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]fenyl]sulfo-nyl ] metyleter , smp. 154-156°C.
EKSEMPEL 19
4 g natrium-p-[2, (5 , 6 , 7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]benzensulfinat oppslemmes i en blanding av 80 ml etanol og 750 mg eddiksyre. Man tilsetter 750 mg metylvinylketon og rører i 20 timer ved romtemperatur. Deretter fortynner man med vann, ekstraherer med eter, tørker og damper inn. Etter omkrystallisasjonen fra heksan/eddikester får man 3,5 g 4-[ [p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]fenyl]sulfonyl]-2-butanon ,
smp. 135-136°C.
EKSEMPEL A
En salve med 1%'ig virksomt stoff kan fremstilles fra føl-gende bestanddeler:
+// høymolekylær alifatisk ester, leverandør:
Deutschs Hydrierwerke
EKSEMPEL B
En salve med 0,1%'ig virksomt stoff kan fremstilles fra følgende bestanddeler:
EKSEMPEL C
En suspensjonssalve kan fremstilles fra følgende bestand^ deler:
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeu
tisk aktive forbindelser med formel I
hvor n betyr 1 eller 2, Z merkapto eller en rest -S(0)mR, m 0, 1 eller 2; R lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, lavere-alka-noyl-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, halogen-lavere-alkyl, lavere-karbalkoksy-lavere-alkyl eller,
hvis m er 1 eller 2, også lavere-alkoksy, hydroksy,
mono- eller di-lavere-alkylamino,
og farmasøytisk fordragelige salter av sulfon- og sulfinsyrer med formelen I, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen
hvor n har ovenfor angitte betydning, Z' er -SO- M+, -SO-j M , lavere^alkyltio, lavere-alkylsulf inyl eller lavere-alkylsulfonyl og enten er A en triarylfosfoniumetylgruppe med formelen H^OCH-P [Q] Y~ og B formyl, eller A er acetyl og B en dialkoksy-fosfonylmetylgruppe med formelen hvorunder Q betyr aryl, T lavere-alkoksy, Y anionet av en organisk eller uorganisk syre og M<+> et kation, eller b) omsetter en forbindelse med formelen
hvor n har foran angitte betydning, og X er halogen,
i nærvær av en sterk base med SC^, eller c) behandler en forbindelse med formelen
hvori n har ovennevnte betydning og X' er di-lavere-alkylkarbamoyltio,
med en base, eller reduserer med et komplekst metallhydrid, og om ønsket omvandler resten Z funksjonelt i en ifølge a, b eller c erholdte forbindelse med formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I, hvori R betyr lavere-alkyl, lavere-alkenyl, hydroksy-lavere-alkyl, halogen-lavere-alkyl, lavere-karbalkoksy-lavere-alkyl eller, hvis m er 1 eller 2, også lavere-alkoksy, hydroksy, mono- eller di-lavere-alkylamino.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av etyl-p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-propenyl J-fenylsulf on, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH97481 | 1981-02-13 | ||
| CH717581 | 1981-11-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO820429L NO820429L (no) | 1982-08-16 |
| NO153493B true NO153493B (no) | 1985-12-23 |
| NO153493C NO153493C (no) | 1986-04-02 |
Family
ID=25686269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO820429A NO153493C (no) | 1981-02-13 | 1982-02-12 | Analogifremgangsm¨te til fremstilling av terapeutisk aktiv e tetrahydronaftalin- og indanforbindelser. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4396553A (no) |
| EP (1) | EP0058370B1 (no) |
| AT (1) | ATE10738T1 (no) |
| AU (1) | AU548060B2 (no) |
| CA (1) | CA1162200A (no) |
| CS (1) | CS235548B2 (no) |
| CY (1) | CY1414A (no) |
| DE (1) | DE3261492D1 (no) |
| DK (1) | DK57882A (no) |
| DO (1) | DOP1982004034A (no) |
| ES (3) | ES509529A0 (no) |
| FI (1) | FI76554C (no) |
| HK (1) | HK21188A (no) |
| HU (1) | HU187639B (no) |
| IE (1) | IE52312B1 (no) |
| IL (1) | IL64956A0 (no) |
| KE (1) | KE3790A (no) |
| MC (1) | MC1437A1 (no) |
| NO (1) | NO153493C (no) |
| NZ (1) | NZ199649A (no) |
| PH (1) | PH18029A (no) |
| PT (1) | PT74418B (no) |
| SG (1) | SG103887G (no) |
| ZW (1) | ZW2282A1 (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2953132A (en) * | 1955-10-27 | 1960-09-20 | Baxter Laboratories Inc | Parenteral solution equipment |
| US4698524A (en) * | 1986-07-16 | 1987-10-06 | Honeywell Inc. | MESFET logic using integral diode level shifting |
| CH651034A5 (de) * | 1982-05-12 | 1985-08-30 | Hoffmann La Roche | Chroman-, thiochroman- oder 1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre verwendung als arzneimittel-wirkstoffe. |
| IE58417B1 (en) * | 1984-04-27 | 1993-09-22 | Ici Plc | Chemical derivatives |
| LU85558A1 (fr) * | 1984-09-28 | 1986-04-03 | Oreal | Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant |
| DE3602473A1 (de) * | 1986-01-28 | 1987-07-30 | Basf Ag | Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung |
| ZW6587A1 (en) * | 1986-05-13 | 1987-12-02 | Hoffmann La Roche | Tetrahydro naphthanline derivatives |
| US5030765A (en) * | 1986-05-23 | 1991-07-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives |
| US5030764A (en) * | 1986-05-23 | 1991-07-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives |
| ZW7487A1 (en) * | 1986-05-23 | 1987-12-16 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthaline and indane derivatives |
| AT388728B (de) * | 1987-03-17 | 1989-08-25 | Hoffmann La Roche | Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate |
| ZA885192B (en) * | 1987-08-19 | 1989-04-26 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical preparations |
| US5770626A (en) * | 1987-08-19 | 1998-06-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrahydronaphtalene and indane compounds useful for reversing the photodamage in sun-exposed skin |
| US5075333A (en) * | 1987-08-19 | 1991-12-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrahydronaphthalene and indane compounds useful for reversing the photo-damage in sun-exposed skin |
| CA1340955C (en) * | 1988-02-24 | 2000-04-11 | Michael Klaus | Stilbene derivatives |
| US5250562A (en) * | 1988-02-24 | 1993-10-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stilbene derivatives |
| ZA894879B (en) * | 1988-07-14 | 1991-03-27 | Hoffmann La Roche | Use of retinoids |
| US5298630A (en) * | 1992-06-03 | 1994-03-29 | Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. | Processes for producing 2-substituted benzo[B]thiophene |
| US5534261A (en) * | 1995-01-17 | 1996-07-09 | University Of Southern California | Retinoid-based compositions and method for preventing adhesion formation using the same |
| US5902905A (en) * | 1996-11-12 | 1999-05-11 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method for producing arylvinylsulfone |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US424A (en) * | 1837-10-12 | Improvement in presses for pressing tobacco and other | ||
| US4038323A (en) * | 1971-05-19 | 1977-07-26 | Rhone-Poulenc S.A. | Alkenyl aryl sulfones |
-
1981
- 1981-12-21 CA CA000392846A patent/CA1162200A/en not_active Expired
-
1982
- 1982-01-14 FI FI820115A patent/FI76554C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-01-14 CS CS82305A patent/CS235548B2/cs unknown
- 1982-01-22 PH PH26770A patent/PH18029A/en unknown
- 1982-02-04 US US06/345,518 patent/US4396553A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-02-05 NZ NZ199649A patent/NZ199649A/en unknown
- 1982-02-05 ZW ZW22/82A patent/ZW2282A1/xx unknown
- 1982-02-08 EP EP82100901A patent/EP0058370B1/de not_active Expired
- 1982-02-08 DO DO1982004034A patent/DOP1982004034A/es unknown
- 1982-02-08 HU HU82371A patent/HU187639B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-02-08 IL IL64956A patent/IL64956A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-02-08 AT AT82100901T patent/ATE10738T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-08 CY CY141482A patent/CY1414A/xx unknown
- 1982-02-08 DE DE8282100901T patent/DE3261492D1/de not_active Expired
- 1982-02-10 DK DK57882A patent/DK57882A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-02-10 AU AU80327/82A patent/AU548060B2/en not_active Ceased
- 1982-02-11 MC MC821573A patent/MC1437A1/xx unknown
- 1982-02-11 PT PT74418A patent/PT74418B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-02-12 IE IE311/82A patent/IE52312B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-02-12 ES ES509529A patent/ES509529A0/es active Granted
- 1982-02-12 NO NO820429A patent/NO153493C/no unknown
- 1982-12-16 ES ES518264A patent/ES518264A0/es active Granted
- 1982-12-16 ES ES518261A patent/ES518261A0/es active Granted
-
1987
- 1987-11-23 KE KE3790A patent/KE3790A/xx unknown
- 1987-11-25 SG SG1038/87A patent/SG103887G/en unknown
-
1988
- 1988-03-24 HK HK211/88A patent/HK21188A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI76554C (fi) | 1988-11-10 |
| HK21188A (en) | 1988-03-31 |
| HU187639B (en) | 1986-02-28 |
| DK57882A (da) | 1982-08-14 |
| PH18029A (en) | 1985-03-03 |
| MC1437A1 (fr) | 1982-12-06 |
| US4396553A (en) | 1983-08-02 |
| CS235548B2 (en) | 1985-05-15 |
| NO820429L (no) | 1982-08-16 |
| SG103887G (en) | 1988-09-16 |
| NO153493C (no) | 1986-04-02 |
| AU548060B2 (en) | 1985-11-21 |
| CY1414A (en) | 1988-04-22 |
| ES8304930A1 (es) | 1983-04-01 |
| CA1162200A (en) | 1984-02-14 |
| IE52312B1 (en) | 1987-09-02 |
| ES8505171A1 (es) | 1985-05-16 |
| EP0058370B1 (de) | 1984-12-12 |
| FI76554B (fi) | 1988-07-29 |
| FI820115L (fi) | 1982-08-14 |
| PT74418B (en) | 1984-10-09 |
| PT74418A (en) | 1982-03-01 |
| DOP1982004034A (es) | 1987-11-10 |
| ES518261A0 (es) | 1985-05-16 |
| EP0058370A1 (de) | 1982-08-25 |
| IL64956A0 (en) | 1982-04-30 |
| KE3790A (en) | 1988-03-31 |
| NZ199649A (en) | 1985-02-28 |
| ES8404987A1 (es) | 1984-06-01 |
| ES518264A0 (es) | 1984-06-01 |
| IE820311L (en) | 1982-08-13 |
| AU8032782A (en) | 1982-08-19 |
| ATE10738T1 (de) | 1984-12-15 |
| ZW2282A1 (en) | 1982-09-01 |
| DE3261492D1 (en) | 1985-01-24 |
| ES509529A0 (es) | 1983-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO153493B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalin- og indanforbindelser | |
| FI88025C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vinylfenolderivat | |
| Li et al. | 1, 2-Diarylcyclopentenes as selective cyclooxygenase-2 inhibitors and orally active anti-inflammatory agents | |
| Floyd et al. | The oxidation of acetophenones to arylglyoxals with aqueous hydrobromic acid in dimethyl sulfoxide | |
| JP2556577B2 (ja) | 新規なスチルベン誘導体 | |
| NO171158B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloheptenderivater | |
| NO148290B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive polyenforbindelser | |
| NZ204131A (en) | Certain benzopyran,benzothiopyran and quinoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
| Kingsbury | Asymmetric synthesis of diastereomeric hydroxy sulfides, sulfoxides, and sulfones by condensation and oxidation reactions | |
| BG60530B2 (bg) | Дехидрохолекалцифероли | |
| Lednicer et al. | Mammalian antifertility agents. VI. A novel sequence for the preparation of 1, 2-disubstituted 3, 4-dihydronaphthalenes | |
| EP3774707A1 (en) | Process of vitamin k 2 derivatives preparation | |
| US5378705A (en) | Stilbene derivatives | |
| US4225527A (en) | Polyene compounds | |
| IE53333B1 (en) | Process for preparing alpha-aromatic group substituted alkanoic acids or esters thereof | |
| NO153495B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive morfantridin-derivater. | |
| Rosenberger | Retinoic acid metabolites. 1. Total synthesis of 4-hydroxy-and 4-oxoretinoic acid | |
| US3210413A (en) | Antihypercholesterolemic agents | |
| KR870001331B1 (ko) | 테트라하이드로 나프탈렌 및 인단 유도체의 제조방법 | |
| Nagata et al. | Studies on Thiohydroxamic Acids and Their Metal Chelates. III. Syntheses of Some Thiohydroxamic Acid Derivatives and Their Structures | |
| Barton et al. | Photochemical transformations. Part XXII. Some reactions of 2, 4-dinitrobenzenesulphenyl derivatives | |
| Truce et al. | Preparation of Cycloalkyl Alkyl Sulfones | |
| NO774035L (no) | Nye 2-sulfonyl (resp. -sulfinyl)-2`-aminoacetofenoner og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| Sidoryk et al. | Process of vitamin K 2 derivatives preparation | |
| GB2122200A (en) | Polyene compounds |