FI76554B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrahydronaftalin- och indanfoereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrahydronaftalin- och indanfoereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76554B FI76554B FI820115A FI820115A FI76554B FI 76554 B FI76554 B FI 76554B FI 820115 A FI820115 A FI 820115A FI 820115 A FI820115 A FI 820115A FI 76554 B FI76554 B FI 76554B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tetrahydro
- tetramethyl
- naphthyl
- propenyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
- C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
- C07C17/2635—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving a phosphorus compound, e.g. Wittig synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
1 76554
Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien tetrahydronaftaliini- ja indaaniyhdisteiden valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien tetrahydronaftaliini- ja 5 indaaniyhdisteiden valmistusta, joiden kaava on I
10 1
(CH2UsJ
15 jossa n on 1 tai 2; Z on -S(0)mR; m on 0, 1 tai 2; R on alempi-alkyyli, alempi-alkenyyli, alempi-alkoksi-alempi-alkyyli, halogeeni-alempi-alkyyli, tai jos m on 1 tai 2, niin R on myös alempi-alkoksi, hydroksi, mono- tai di-alempi-alkyyliamino, tai jos m on 2, niin R on myös hydr-20 oksi-alempi-alkyyli, ja kaavan I mukaisten sulfoni- ja sulfiinihappojen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta.
Tässä käytetty ilmaisu "alempi" käsittää ryhmät, joissa on edullisesti 1-4 C-atomia. Alkyyliryhmät voivat 25 olla suoraketjuisia tai haarautuneita. Edullisena pidettyjä alempia alkyyliryhmiä ovat metyyli, etyyli ja isopro-pyyli. Esimerkkejä alemmmista alkenyyliryhmistä ovat vinyyli, allyyli ja metallyyli. Halogeeni käsittää fluorin, kloorin, bromin ja jodin, joista klooria pidetään edul-30 lisena. Esimerkkejä alemmista alkoksista ovat metoksi ja etoksi, esimerkkejä alkyyliaminotähteistä ovat metyy-liamino, etyyliamino, isopropyyliamino, dimetyyliamino ja dietyyliamino. Farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina tulevat kysymykseen esim. alkalimetalli- ja maa-alka-35 limetallisuolat ja ammoniumsuolat.
2 76554
Kaavan I mukaisista yhdisteistä pidetään edullisina sellaisia, joissa R on alempi-alkyyli, alempi-alkenyyli, hydroksi-alempi-alkyyli, halogeeni-alempi-alkyyli, tai, jos m on 1 tai 2, myös alempi-alkoksi, hydroksi, mono- tai 5 di-alempi-alkyyliamino.
Edullisena pidettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat edelleen sellaiset, joissa n=2. Edelleen pidetään edullisina sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa m=2, sekä sellaisia, joissa R on alempi-alkyyli, hydroksi, 10 alempi-alkoksi, alempi-alkyyliamino tai hydroksi-alempi-alkyyli.
Erityisen mielenkiintoisia ovat yhdisteet: Etyyli-p-^2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame-tyyli-2-naf tyyli)propenyyli/bentseenisulfonaatti; 15 etyyli-p-Z2" (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy- li-2-naftyyli)-propenyyli7-fenyylisulfoni; etyyli-p-^2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli- 2-naftyyli)-propenyyli7-fenyylisulfoksidi; etyyli-p-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametvy-20 li-2-naftyyli)-propenyyli£7-fenyylisulfidi; isopropyyli-p-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyyli-2-naf tyyli) -propenyyljT/-fenyylisulf oni.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti siten, että 25 a) yhdisteen, jolla on kaava, 11 30 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava, 35 111 3 76554 jolloin n merkitsee samaa kuin edellä, Z' on -SO ~M+, — + ^ -SO2 M , alempi-alkyylitio, alempi-alkyylisulfinyyli, alem- pi-alkyylisulfonyyli tai hydroksialkyylisulfonyyli ja joko A on triaryylifosfoniumetyyliryhmä, jolla on kaava 5 H^C-CH-P^Q/ja B on formyyli; tai A on asetyyli ja B TSrTctialkoksifosfonyylimetyyliryhmä, jolla on kaava 0
Il _ -CH2-P/T72* jolloin Q on aryyli, T on alempiälkoksi, Y on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon anioni ja M+ on kationi, tai 10 b) yhdisteen, jolla on kaava jossa n merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni, annetaan reagoida vahvan emäksen läsnäollessa S02:n kanssa, 20 tai c) yhdiste, jonka kaava on
25 , . T II
jossa n merkitsee samaa kuin edellä, ja että suoritusmuo-30 don a, b tai c mukaan saatu yhdiste I haluttaessa alistetaan yhteen tai useampaan seuraavista operaatioista; sul-fonihappo- tai sulfiinihapposuola muutetaan vastaavaksi vapaaksi hapoksi tai esteriksi; sulfonihappo tai sulfii-nihappo muutetaan mono- tai di-alempi-alkyyliamidiksi; sul-35 fiinihapposuola muutetaan sulfoniksi; sulfidi hapetetaan sulfoksidiksi ja sulfoksidi hapetetaan sulfoniksi; hydroksi-alempi-alkyyliryhmä muutetaan halogeeni-alempi-alkyyliryh- 4 76554 mäksi ja viime mainittu muutetaan alempi-alkenyyliryhmäk-si.
Menetelmävaihtoehdon a) mukaisesti tapahtuva reaktio voidaan suorittaa Witting- ja Horner-reaktiolle sinän-5 sä tunnetulla tavalla tai näille reaktioille sinänsä tunnetuissa olosuhteissa.
Kun kaavan II mukaisessa yhdisteessä A on triaryy-lifosfoniumetyyliryhmä, niin tämän yhdisteen reaktiossa kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa (Witting-reaktio) saateli) taan komponentit reagoimaan keskenään happoa sitovan aineen läsnäollessa, esim. vahvan emäksen, kuten esim. butyyli-litiumin, natriumhydridin tai dimetyylisulfoksidin natrium-suolan läsnäollessa, ennen kaikkea kuitenkin mahdollisesti alemmalla alkyylillä substituoidun etyleenioksidin, kuten 15 1,2-butyleenioksidin läsnäollessa, mahdollisesti liuotti- messa, esim. eetterissä, kuten dietyylieetterissä tai tet-rahydrofuraanissa, tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä, huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen kiehumis-lämpötilan välisellä lämpötila-alueella.
20 Mainituissa triaryylifosfoniumryhmissä Q:lla kuva tut aryyliryhmät käsittävät yleisesti kaikki tunnetut aryy-litähteet, mutta erityisesti yksirenkaiset tähteet, kuten fenyylin tai alempi-alkyylillä, tai alempi-alkoksilla substituoidun fenyylin, kuten tolueenin, ksylyylin, mesityylin 25 tai p-metoksifenyylin.
Epäorgaanisista happoanioneista Y pidetään edullisina kloori- ja bromi-ionia tai hydrosulfaatti-ionia, orgaanisista happoanioneista pidetään edullisena tosyylioksi-ionia.
30 Kaavan -CH -P/TJ mukaisessa dialkoksifosfonyyli- i w 2 o metyyliryhmässä T:llä kuvattuja alkoksitähteitä ovat pääasiallisesti alemmat alkoksitähteet, joissa on 1-6 hiili-atomia, kuten metoksi tai etoksi.
35 Kun kaavan II mukaisessa yhdisteessä, A on asetyyli, niin tämän yhdisteen reaktiossa kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jossa B on dialkoksifosfonyylimetyyliryhmä 5 76554 (Horner-reaktio), kondensoidaan komponentin emäksen avulla ja edullisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, esim. natriumhydridin avulla, joka on liuotettu bentsee-niin, tolueeniin, dimetyyliformamidiin, tetrahydrofuraa-5 niin, dioksaaniin tai 1,2-dimetoksialkaaniin, tai myös alkoholiin liuotetun natriumalkoholaatin avulla, esim. me-tanoliin liuotetun natriummetylaatin metanolin avulla, lämpötila-alueella, joka on 0°C:n ja reaktioseoksen kiehu-mapisteen välillä.
10 Menetelmävaihtoehdolla a) saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Z on Z'.
Menetelmävaihtoehdon b)i mukaisesti käsitellään kaavan IV mukaista yhdistettä, jossa X on halogeeni, edullisesti bromi, vahvalla emäksellä, kuten butyylilitiumilla 15 ja annetaan reagoida rikkioksidin kanssa. Reaktio voidaan suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. eetterissä kuten dietyylieetterissä, tai hiilivedyssä, kuten heksaanissa, tai näiden seoksessa, tarkoituksenmukaisesti voidaan suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa, 20 esim. eetterissä kuten dietyylieetterissä, tai hiilivedyssä, kuten heksaanissa, tai näiden seoksissa, tarkoituksen-mukasiesti lämpötilan ollessa huoneenlämptöilan alapuolella, esimerkiksi noin 0°C:ssa. Menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti saadaan kaavan I mukaisten sulfiinihappojen suo-25 loja, s.o. kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on tähde -so2"M+.
Menetelmävaihtoehdon c) mukaisesti alkyloidaan kaavan V mukainen yhdiste, esimerkiksi saattamalla se reagoimaan alkyylijodidin kanssa natriumhydridin läsnäollessa.
30 Sulfonaatti tai sulfinaatti, s.o. kaavan I mukai- nen yhdiste, jossa Z on -SO^ M tai S02 M , voidaan muuttaa käsittelemällä hapolla, esim. mineraalihapolla, kuten suolahapolla, vastaavasti sulfoni- tai sulfiinihapoksi, s.o. kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Z on SO^H tai 35 S02H. Sulfoni- tai sulfiinihapon muuttaminen amidiksi, s.o. kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Z on mono- 6 76554 tai di-alempi-alkyyliamino-sulfonyyli tai -sulfinyyli, voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla, esim. muuttamalla happo happohalogenidiksi (esim. tionyylikloridin avulla) ja antamalla happohalogenidin reagoida mono- tai di-5 alempi-alkyyliamiinin kanssa. Estereitä, s.o. kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Z on alempi-alkoksi-sulfonyyli tai -sulfinyyli, voidaan saada sulfonaateista tai sul-finaateista, s.o. kaavan I mukaisista yhdisteitä, joissa Z on -S03~M+ tai SC>2 M+, antamalla reagoida alkylointiai-10 neen, kuten trietyylioksonium-tetrafluoroboraatin tai di-alkyylisulfaatin, esim. dimetyyli- tai dietyylisulfaatin kanssa. Sulfidin, s.o. kaavan I mukaisen yhdisteen, - jossa Z on alempialkyylitio-, hapetus vastaavaksi sulfoksidik-si (Z=alempi-alkyylisulfinyyli) sekä sulfoksidin hapetus 15 vastaavaksi sulfoniksi (Z=alempi-alkyylisulfonyyli) voidaan suorittaa käsittelemällä hapettimilla, kuten perha-poilla, esim. m-kloori-perbentsoehapolla. Sulfidi voidaan myös hapettaa perjodaateilla, esim. NaJ0^:llä sulfoksidik-si.
20 Hydroksi-alempi-alkyyli-tioeetteri, sulfoksidi tai -sulfoni voidaan muuttaa vaihtamalla hydroksiryhmä halogee-niatomiin, esim. halogenointiaineen kuten tionyylikloridin avulla vastaavaksi halogeeni-alempi-alkyylijohdannaiseksi (Z= -S(0)mR, R= halogeeni-alempi-alkyyli), josta voidaan 25 saada käsittelemällä emäksillä, esim. amiineilla kuten tri-etyyliamiinilla, alempi-alkenyylitioeetteri tai alempi-alkenyylisulfoksidi tai -sulfoni (Z= -S(0)mR, R=alempi-alkenyyli).
Kaavojen II, III, IV ja V mukaisia lähtöaineita 30 voidaan valmistaa, - mikäli niiden valmistus ei ole tunnettua tai sitä ei ole seuraavassa kuvattu -, vastaavasti kuin tunnetuissa menetelmissä tai seuraavassa kuvatuissa menetelmissä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseut-35 tisesti hyväksyttävät suolat ovat farmakodynaamisesti arvokkaita yhdisteitä. Niitä voidaan käyttää hyvänlaatuisten 7 76554 ja pahalaatuisten kasvainten, esi-pahanlaatuisten leesioi-den (vaurioiden) paikalliseen ja systeemiseen hoitoon, sekä edelleen myös mainittujen sairaustilojen systeemiseen ja paikalliseen ennaltaehkäisyyn.
5 Edelleen ne soveltuvat aknen, hilsetystaudin (pso riasis) ja muiden ihotautien hoitoon, joissa esiintyy voimistunutta tai patologisesti muuttunutta sarveistumista, kuten myös tulehduksellisten ja allergisten dermatologis-ten tautien paikalliseen ja systeemiseen hoitoon. Kaavan I 10 mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan edelleen käyttää myös vastustamaan sellaisia limakalvosairauksia, joissa esiintyy tulehduksellisia tai degeneratiivisia tai metaplastisia muutoksia.
, Uusille retinoidien luokkaan kuuluville yhdisteille 15 on tunnettuihin retinoideihin verrattuna tunnusomaista esimerkiksi se, että ne saavat aikaan koe-eläimissä vähäisemmän painonputoamisen, joka usein esiintyy sivuvaikutuksena (A-vitamiinimyrkytys) retinoideja annosteltaessa.
Uusien yhdisteiden kasvainten muodostumista estävä 20 vaikutus on merkittävä. Julkaisussa Europ. J. Cancer 10, 731 (1974) kuvatulla menetelmällä aiheutettiin hiirille -papillooma käsittelemällä niiden nahkaa 7,12-dimetyylibents-antraseenillä. Tutkittavat aineet annettiin 1. ja 8. päivänä käsittelystä intraperitoneaalisesti adrachis-öljyyn 25 suspendoituneena tai liuotettuna. Todettiin papillooman halkaisijan muutos verrattuna lähtöolotilaan (päivän 0).
" Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
8 76554 ui
O
-P
3 3 g v£>y3 on n o vo h n. n n iD^f n tt cm tj« g idp' i i li i il i m \i 6
O
0 rH H -H
a
rO
Cu in N in in n 01 &il ' ' '
044 CM ID OO O N ID O
G \ a H Öin O i-H O
G O' (H TT 'T
<! (S. -H l -H (0
Ό H
l-H l -H H ft H I
<0 G (001 I Ό n G IO
HO H 44 (0-H TO i0 Ή
-P IM -PO H H 00 G H H
oh alin -ph * h g 3 G 3 -PH 0)3 °° 3 0)01
101 13 G tO H- 01 G H
0O "H 00 01 I -H Ή I i—(
-- rl -- -H CO r-1 in H CO O
00 >1 OOH ' >i I >1 -01
' >1 ' >i 00 >1 O >1 00 -P
mc m>i 'G H G 'G
'0) 'G in Q) TS 0) ino) in in in 0) 'M-ι >ι Ή 'Λ II I V in i g i n i 0 o r\ i fs ns f''. I h h -h· h -h1 o h| h hi o -h
'OH Ö H MH -PH MH
>i >i >ι >ι Ό >1 0) >·( Ό>ι G >i G >1 >( >i G >i >i >i
(OG (OG G G IG G G
HO) HO) (00) oo O) (00) g a g a na ' a na
0)0 0)0 -PO t'- O GO
G H GH 0) H 'H 0) H
ia ia Ga io a g a
00 I 00 I II '1 II
' ' .—. 00 — in —- 00 r·'
Γ' H t' -H ' H -—- -H ' -H
'H ' i—I t-'H IH Γ*- H
ID >i *D >i ' >1 im >i ' >i ' >1 '>i ID >1 ''J >1 ID >1
in G in G 'G IG 'G
O) —- M-ι —- im in h an init-i G 1(0 1(0 ~<d IfÖ (0 ” Cj f Q f 'Of 3 f Q f TS im i cm i cm >1 m I cm g ai ai ai >ι i ai
1 -H l-H l-H a *H 1 H
H H H H H H O 1—I H H H
i—! £>i H i>i H H t>i H ϊ>ί G
>i >i >i 5l >i >i a>» >i >i G
>i G >i G >i G OG >i G (0 -PO) GO) GO) UI 0) G 0) 3
w g w g W g H g W g G
9 76554
Farmakologiset vertailukokeet Luuorgaaninen viljelmä
Naispuolisia albiinorottia (etäissiitos, Institute of Biological and Medical Research, Fiillinsdorf, Sveitsi) 5 poistettiin illalla ja niillä rotilla, joilla oli tulppa emättimessä, katsottiin olevan 1. päivän tiineys. 22. päivän tiineyden sikiönaikaisten rottien olkaluut inkuboitiin elatusseoksessa Ham F-10 (GIBCO, Glasgow, Scotland; lisäys 10-prosenttinen sikiönäikäinen vasikan seerumi, 60 pg pe-10 nisilliiniä/ml, 100 pg streptomysiiniä/ml ja 10 mM Hepes'tä pH 7,4) soluviljelmäkiekoissa kosteassa C02~ilmakehässä 36°Csssa. Tutkittavat yhdisteet liuotettiin dimetyylisulfoksidiin. Yhtä suuret määrät väliainetta lisättiin kontrolli-viljelmiin.
15 Biokemiallinen määritys
Kun oli inkuboitu 6 vuorokautta pestiin olkaluut Ringer'in suolaliuoksella ja sitten uutettiin 1 ml;11a 10-prosenttista (paino/tilavuus) trikloorietikkahappoa. Uute heitettiin pois. Nukleiinihapot uutettiin 10-prosenttisella 20 (til./til.) perkloorihapolla 70°C:ssa 30 min aikana ja RNA määritettiin (Ceriotti, 1955). Tässä kokeessa sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n=2, Z= -SO..-etyyli, eivät A - 5 aiheuttaneet rustovaurioita pitoisuudessa aina 10 M saakka kun taas FI-patentista 68804 tunnetuilla yhdisteillä, joi-25 den kaava on R8 R7 Vv^r10 30
(R ,.RbC) I J <D
r4V7i Xr1 R R2 35 jossa n = 2, R1, R2, R5, R6, R8 ja R9 = vety, R3, R4, R7= metyyli ja R10= -COOH tai -COO-etyyli, oli tämä vaikutus -9 pitoisuudessa 10 M.
10 76554 Näiden sairauksien hoitamiseksi annostellaan keksinnön mukaisia yhdisteitä suun kautta, tarkoituksenmukaisesti yhtenä annostuksena aikuisilla, annostuksen ollessa noin 5-200 mg/päivä, edullisesti 10-50 mg/päivä. Mahdolli-5 nen yliannostus voi ilmetä A-vitamiini-myrkytyksen muodossa ja on helposti tunnistettavissa sen oireista (ihon kesi-minen, hiustenlähtö).
Annos voidaan antaa yhtenä annoksena tai se voidaan antaa useampiin osa-annoksiin jaettuna.
10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja farmaseuttisesti hy väksyttäviä suoloja voidaan tämän vuoksi käyttää lääkeaineina, esim. farmaseuttisina valmisteina.
Systeemiseen käyttöön tarkoitettu ja valmisteita voidaan valmistaa esim. siten, että kaavan I mukaista yhdistet-15 tä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa lisätään vaikuttavana aineosana myrkyttömiin, inertteihin sinänsä tällaisissa valmisteissa tavanomaisiin kiinteisiin tai nestemäisiin kantaja-aineisiin.
Aineita voidaan annostella enteraalisesti, parente-20 raalisesti, paikallisesti. Enteraaliseen annosteluun soveltuvat esimerkiksi aineet, jotka ovat tabletteina, kapseleina, lääkerakeina, siirappeina, suspensioina, liuoksina ja peräpuikkoina. Parenteraaliseen annosteluun soveltuvat infuusio- tai injektio-liuoksina olevat aineet.
25 Annostukset, joissa keksinnön mukaiset tuotteet an nostellaan, voivat vaihdella aina käyttötavan ja käyttömene-telmän sekä potilaan tarpeiden mukaisesti.
Keksinnön mukaisia tuotteita voidaan annostella käyttämällä yhtä tai useampaa annostusta. Edullisena pidet-30 ty annostelumuoto ovat kapselit, jotka sisältävät vaikuttavaa ainetta noin 5, 20 tai 50 mg.
Valmisteet voivat sisältää inerttejä tai myös far-makodynaamisesti aktiivisia lisäaineita. Tabletit tai gra-nulaatit esim. voivat sisältää joukon sideaineita, täyte-35 aineita, kantaja-aineita tai laimennusainetta, nestemäiset valmisteet voivat olla esimerkiksi steriilinä, veteen sekoittuvana liuoksena. Kapselit voivat sisältää vaikuttavan 11 765 5 4 \ aineen ohella lisäksi täyteaineita tai paksuntamisaineita. Edelleen voidaan käyttää makua parantavia lisäaineita, sekä tavallisesti säilöntä-, stabiloimis-, kosteutta säilyttävinä aineina ja emulgointiaineina käytettyjä aineita, 5 edelleen myös suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskuriaineita ja muita lisäaineita.
Edellä mainitut kantaja-aineet ja laimennusaineet voivat koostua orgaanisista tai epäorgaanisista aineista, esim. vedestä, gelatiinista, maitosokerista, tärkkelykses-10 tä, magnesiumstearaatista, talkista, arabikumista, polyal-kyleeniglykolista ja vastaavista. Edellytyksenä on, että kaikki valmisteiden valmistuksessa käytetyt apuaineet ovat myrkyttömiä.
Paikalliseen käyttöön käytetään keksinnön mukaisia 15 tuotteita tarkoituksenmukaisesti salvoina, tinktuuroina, voiteina, liuoksina, pesunesteinä (lotion), spraynä, suspensiona ja vastaavina. Edullisena pidetään salvoja ja voiteita sekä liuoksia. Näitä paikalliseen käyttöön määrättyjä valmisteita voidaan valmistaa siten, että keksin-20 nön mukaiset tuotteet sekoitetaan vaikuttavana aineosana myrkyttömiin, inertteihin, paikalliseen käsittelyyn soveltuviin, sinänsä tällaisissa valmisteissa tavanomaisiin kiinteisiin tai nestemäisiin kantaja-aineisiin.
Paikalliseen käyttöön soveltuvat tarkoituksenmukai-25 sesti noin 0,05 - noin 5 %:iset, edullisesti 0,l-l-%:iset liuokset, salvat tai voiteet.
Valmisteisiin voi mahdollisesti olla sekoitettu hapettumisenestoainetta, esim. tokoferolia, N-metyyli-tokoferamiinia sekä butyloitua hydroksianisolia tai bu-30 tyloitua hydroksitolueeniä.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä.
Esimerkki 1 4,05 g natriumhydridiä (50 %:inen suspensio mineraaliöljyssä) pestään absoluuttisella pentaanilla, kuivataan 35 vesisuihkuvakuumissa ja suspendoidaan 100 ml:aan dimetyy-liformamidia. 0°C:ssa tiputetaan suspensio, jossa on 43 g 12 7 6554 /1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8-8-tetrametyyli-2-naftyyli)-etyyli7trifenyylifosfoniumbromidia ja sekoitetaan 1 tunnin ajan 0°C:ssa. Samassa lämpötilassa tiputetaan näin saatuun syvän punaiseen liuokseen suspensio, jossa on 16 g p-for-5 myyli-bentseenisulfonihapon natriumsuolaa 200 mlrssa dime-tyyliformamidia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa kaadetaan ruskean punertava reak-tioliuos jäihin ja haihdutetaan kuiviin vesisuihkuvakuu-missa. Kiteinen, harmaa jäännös lietetään etikkahappoetyy-10 liesteriin, imusuodatetaan ja pestään useita kertoja etik-kaesterillä. Kiteyttämällä jäännös kaksi kertaa uudelleen kiehuvasta vedestä saadaan tulokseksi 10 g natrium p-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)pro-penyyli7bentseenisulfonaattia, jonka hajoamispiste on yli 15 300°C.
Esimerkki 2 2,0 g esimerkin 1 mukaan saatua natriumsulfonaattia suspensoidaan 70 ml:aan puoliksikonsentroitua suolahappoa, lämmitetään lyhyesti ja jäähdytetään jäähauteessa. Sakka 20 imusuodatetaan, pestään puoliväkevällä suolahapolla ja vedellä ja kuivataan korkeavakuumissa 50°C:ssa. Saadaan 1,9 g p-Z.2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naft-yyli)propenyyli7bentseenisulfonihappoa, sp.: 103-110°C (hajoten).
25 Esimerkki 3 4,8 g esimerkin 1 mukaan saatua natriumsulfonaattia suspendoidaan 50 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisätään 2,0 g tionyylikloridia. Sen jälkeen kun on sekoitettu puolen tunnin ajan huoneenlämpötilassa lisätään keltaiseen 30 suspensioon 15 ml etyyliamiinia ja sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan jäihin, uutetaan etikkaesterillä, orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan ruskea öljy, jo-35 ka suodatetaan käyttäen seosta, joka koostuu heksaanista ja eetteristä (1:1), lyhyen silikageelipylvään läpi ja lopuksi kiteytetään uudelleen heksaani/eetteristä. Saadaan 13 76554 1,6 g N-etyyli-p-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy- li-2-naftyyli)-propenyyli/bentseenisulfonamidia (värittömiä kiteitä), sulamispisteen ollessa 137-138°C.
Esimerkki 4 5 1,5 g esimerkin 1 mukaan saatua natriumsulfonaattia suspendoidaan 120 ml:aan metyleenikloridia ja lisätään liuos, jossa on 760 mg trietyylioksonium-tetrafluoroboraattia 15 ml:ssa metyleenikloridia. Sekoitetaan 45 min ajan huoneenlämpötilassa, sakka imusuodatetaan, pestään eetterillä 10 ja suodos haihdutetaan. Sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen isopropyylieetteristä saadaan 1,3 g etyyli p~Z2~(5, 6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyy-li/bentseenisulfonaattia kiiltävinä levysinä, sulamispisteen ollessa 155-157°C.
15 Esimerkki 5 13,0 g 6-(p-bromi-oC-metyylistyryyli)-1,2,3,4-tet-rahydro-1,4,4-tetrametyylinaftaliinia liuotetaan 300 ml:aan absoluuttista eetteriä. Jäällä jäähdyttäen tiputetaan 20 ml 2N-butyylilitum-liuosta heksaanissa ja sekoitetaan edelleen 20 1,5 tunnin ajan 0°C:ssa. Tämän jälkeen johdetaan 30 min ajan voinakas rikkidioksidivirta reaktioseokseen, kaadetaan seokseen, jossa on vettä ja kyllästettyä natriumkarbonaattiliuos-ta, uutetaan näin saatu vesipitoinen suspensio 2 kertaa eetterillä, suodatetaan vesipitoinen liuos ja kuivataan väritön 25 sakka 80°C:ssa korkeavakuumissa. Sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen kiehuvasta vedestä saadaan 7,1 g natrium-p-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)pro-penyyli/bentseenisulfinaattia, sp.: 312-320°C, (hajoten).
Lähtötuotteena käytettyä 6-(p-bromi-oC-metyyli-sty-30 ryyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrametyylinaftaliinia voidaan valmistaa seuraavasti: 50 g Z.I- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-etyyli7-trifenyylifosfoniumbromidia kuumennetaan 13,9 g:n kanssa p-bromi-bentsaldehydiä 400 mlzssa butyleeni-35 oksidia 3 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Jäähdytetään, kaadetaan 500 ml:aan metanoli/vesi-seosta (6:4), uutetaan 3 ker- 14 76554 taa heksaanilla, pestään orgaaninen faasi 2 kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Näin saatu keltaisen oranssi öljy kiteytetään uudelleen etikkaesteris-tä ja saadaan 14,5 g 6-(p-bromi-oC-metyylistyryyli)-1,2,3,4-5 tetrametyylinaftaliinia värittöminä kiteinä, sp:n ollessa 133-136°C.
Esimerkki 6 8.5 g esimerkin 5 mukaan saatua natriumsulfinaattia suspendoidaan 350 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia 10 ja jäällä jäähdyttäen lisätään liuos, jossa on 4,6 g tri-etyyli-oksonium-tetrafluoroboraattia 20 ml:ssa metyleenikloridia. Sekoitetaan 2 tunnin ajan +5°C:ssa, imusuodate-taan sakka, pestään metyleenikloridilla ja suodos haihdutetaan. Väritön öljy suodatetaan silikageelin läpi (eluoin-15 tiaine heksaani/eetteri = 4:1) ja tulokseksi saadaan sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen heksaani/eetteristä 4,3 g etyyli-p-£2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy-li-2-naftyyli)propenyyli7bentseenisulfinaattia värittöminä kiteinä, sp:n ollessa 99-101°C.
20 Esimerkki 7 2.5 g esimerkin 5 mukaan saatua natriumsulfinaattia suspensoidaan 60 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia ja lisätään 1,0 g etyylijodidia. Sekoitetaan vielä noin 6 tunnin ajan, kunnes saadaan kirkas kellertävä liuos, 25 laimennetaan suurella määrällä vettä ja uutetaan etikka-esterillä. Orgaaninen faasi pestään useita kertoja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen heksaani/etikkaesteristä saadaan 1,9 g etyyli-p-J/7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tet-30 rametyyli-2-naftyyli)propenyylf7-fenyylisulfonia värittöminä kiteinä, sp:n ollessa 158-161°C.
Vastaavasti kuin edellä kuvatulla työskentelytavalla saadaan:
Natrium-p-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame-35 tyyli-2-naftyyli)-propenyyli7bentseenisulfinaatista ja metyylijodidista metyyli-p-^2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-propenyylT7fenyylisulfoni, sp.: is 765 5 4 176-178°C; natrium-p-£_2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyyli-2-naftyyli)propenyyl£7bentseenisulfinaatista ja allyylibromidista allyyli-p-£2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyl£7fenyylisulfoni, sp.
5 140-141°C; natrium-p-Z^-(5,6,7,8-tetrahydro—5,5,8,8-tet- metyyli-2-naftyyli)propenyylijbentseenisulfinaatista ja 2,2,2-trifluorietyylijodidista 2,2,2-trifluorietyyli-p-(2~ (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli) -propenyyli/fenyylisulfoni, sp.: 158-159°C.
10 Esimerkki 8 18,1 g [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyv-li-2-naftyyli)-etyylX7trifenyylifosfoniumbromidia kuumennetaan 5,0 g:n kanssa p-etyylisulfonyyli-bentsaldehydiä 250 ml:ssa butyleenioksidia 3,5-tunnin ajan paluujäähdyt-15 täen. Jäähdytetään, kaadetaan 500 ml:aan metanoli/vettä (6:4), uutetaan 3 kertaa heksaanilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Faakatuote suodatetaan silikageelin läpi (eluoin-tiaine: heksaani/etikkaesteri =1:1) ja kiteytetään uu-20 delleen heksaani/etikkaesteristä. Saadaan 9,2 g etyyli-p-—(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-propenyyli/-fenyylisulfonia värittöminä kiteinä, sp. 158-161°C.
Lähtötuotteena käytettyä p-etyylisulfonyyli-bents-25 aldehydiä voidaan valmistaa seuraavasti: 7,8 g natriumhydridiä (50-%:inen suspensio mineraaliöljyssä) pestään absoluuttisella pentaanilla, kuivataan vesisuihkuvakuumissa ja suspensoidaan 100 ml:aan di-metyyliformamidia. Jäällä jäähdyttäen tiputetaan 11,3 g 30 etyylimerkaptaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunnin ajan ja lopuksi tiputetaan liuos, jossa on 25,0 g 4-bromibentsaldehydiä 100 ml:ssa dimetyyliformamidia. 10 min kuluttua kaadetaan jäihin, uutetaan etikkaesterillä, orgaaninen faasi pestään 2N-suolahapolla ja vedellä, kuiva-35 taan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Sen jälkeen kun öljyinen jäännös on suodatettu silikageelin läpi (eluoin- 16 76554 tiaine: heksaani/eetteri = 4:1) saadaan 17,5 g 4-tioetyy-libentsaldehydiä ohuennestemäisenä, lievästi keltaisena öljynä .
10 g 4-tioetyylibentsaldehydiä liuotetaan 150 ml:aan 5 metyleenikloridia ja jäällä jäähdyttäen lisätään vähitellen 22 g m-klooriperbentsoehappoa. Reaktioseos laimennetaan metyleenikloridilla, uutetaan 2 kertaa jääkylmällä kaliumkarbonaatti-liuoksella ja vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Sen jälkeen kun on kiteytetty 10 uudelleen heksaani/eetteristä saadaan 9,1 g 4-etyyli-sul-fonyyli-bentsaldehydiä värittöminä kiteinä, sulamispisteen ollessa 107-109°C.
Esimerkki 9
Vastaavasti kuten esimerkissä 8 kuvatussa työsken- 15 telytavassa saadaan 1-(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)etyyli-trife-nyylifosfoniumbromidista ja 4-etyylisulfonyylibentsalde-hydistä etyyli-p-Zj-(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)pro-penyylf7-fenyylisulfoni, sp.: 125-127°C; 20 ZJL--(5,6,7,8-tetrahydro^5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf- tvvli)etvvli7-trifenvylifosfosiniumbromidista ja 4-n-pro-pyylisulfonyyli-bentsaldehydistä propyyli-p-/?-(5,6,7,8-tetrahydro—5,5,8,e-tetrametyyli^-naftyyli)propenyyli7~fe-nyylisulfoni, sp.: 151-152°C; 25 (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf tyyli) etyyl_I7“trifenyylifosfoniumbromidista ja 4-isopropyyli-sulfonyylibentsaldehydistä isopropyyli-p-/?-(5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyli7-fenyyli-sulfoni, sp.: 146-147°C; 30 /1- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametvyli-2-naftyyli) etyylj^-trifenyylifosfoniumbromidista ja 4-isobutyylisulfo-nyylibentsaldehydistä l-metyylipropyyli-p-ZJ-(5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf tyyli) propenyylj[7“fenyyli-sulfoni, sp.: 143-144°C; 17 76554 £L-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf-tyyli)etyyli7“trifenyylifosfoniumbromidista ja 4-(2-hydr-oksietyylisulfonyyli)bentsaldehydistä 2£/ρ-£2-(5,6,7,8-tetrahdyro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf tyyli) propenyyli?-5 fenyyli7sulfonyyli7etanoli, sp.: 131-133°C; £C- (5,6,7,8-tetrahdyro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf-tyyli)etyylU-trifenyylifosfoniumbroraidista ja 4-etyyli-tiobentsaldehydistS etyyli-p-£2-(5,6,7,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-propenyylij fenyylisulfidi, sp.: 88-89°C; 10 (Ύ-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf- tyyli)etyyli?-trienyylifosfoniumbromidista ja 4-metyyli-tiobentsaldehydistä metyyli-p-£2" (5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyylij fenyylisulfi-di, sp.: 119-120°C.
15 Bentsaldehydijohdannaisia voidaan valmistaa kuten esimerkissä 8 ilmoitettiin antamalla p-bromibentsaldehy-din reagoida vastaavan merkaptaanin kanssa ja lopuksi hapettamalla m-klooriperbentsoehapolla.
Esimerkki 10 20 6,4 g etyyli-p-£2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tet- rametyyli-2-naftyyli)propenyyli?fenyylisulfidia liuotetaan 150 ml:aan metyleenikloridia ja 0°C:ssa lisätään 6 tunnin sisällä 3 gm-klooriperbentsoehappoa. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 2 tunnin ajan 0°C:ssa, laimennetaan metyleeniklori-25 dilla, uutetaan 2 kertaa jääkylmällä kaliumkarbonaatti-liuoksella ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Sen jälkeen kun on kromatografioitu silika-geelillä (eluointiaine:heksaani/etikkaesteri =4:1) ja kiteytetty heksaani/etikkaesteristä saadaan 3,1 g etyyli-30 p-^2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)- propenyyl£7fenyylisulfoksidi, sp.: 148-150°C.
Vastaavasti saadaan metyyli-p-£2“(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy-li-2-naftyyli)propenyyli7fenyylisulfidista ja m-klooriper-35 bentsoehaposta metyyli-p-Z?-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyylf7 fenyylisulfoksidi, sp.: 155-156°C; ja 18 76554 metyyli-p-Zj-(5,6,7, 8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramet-yyli-2-naftyyli)propenyyli/fenyylisulfoksidista ja m-kloo-riperbentsoehaposta metyyli-p-/j2- (5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyli^fenyylisulfoni, 5 sp.: 176-178°C.
Esimerkki 11 6,0 g 2-[/3~tä~(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame-tyyli-2-naftyyli)propenyyjj/fenyylj7sulfonyyli7etanolia liuotetaan 150 ml:aan tetrahydrofuraania ja sen jälkeen 10 kun on lisätty 1 ml pyridiiniä lisätään jäällä jäähdyttäen hitaasti 1,7 g fosforitribromidia. 15 minuutin kuluttua kaadetaan jää/veteen, uutetaan etikkaesterillä, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Näin saatu ruskehtava öljy liuotetaan 200 15 ml:aan tetrahydrofuraania ja sen jälkeen kun on lisätty 70 ml trietyyliamiinia lämmitetään 6 tunnin ajan 60°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan jää/veteen, uutetaan etikkaesterillä, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Sen jälkeen kun on suodatettu silikageelin läpi 20 (eluointiaine: heksaani/etikkaesteri =4:1) ja kiteytetty heksaani/etikkaesteristä saadaan 2,5 g vinyyli-p-/l-(5,6, 7.8- tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyli/ fenyylisulfonia, sp.: 130-132°C.
Esimerkki 12 25 4,5 g 2-03-/3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame- tyyli-2-naftyyli)propenyyl£7 fenyyli7sulfonyylx7etanolia liuotetaan 50 ml:aan asetonitriiliä ja lisätään 4 g trife-nyylifosfiinia ja 10 ml hiilitetrakloridia. Sen jälkeen kun on keitetty 4 tunnin ajan paluujäähdyttäen lisätään uudel-30 leen 2 g trifenyylifosfiinia ja 2 ml hiilitetrakloridia ja kuumennetaan edelleen 3 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Jäähdytetään, kaadetaan veteen, uutetaan etikkaesterillä, kuivataan ja haihdutetaan. Sen jälkeen kun on kromatografioi-tu silikageelillä (eluointiaine: heksaani/etikkaesteri = 35 4:1) ja kiteytetty pentaani/eetteristä saadaan 2,2 g 2 kloorietyyli-p-/_2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame-tyyli-2-naftyyli)propenyyli^fenyylisulfonia, sp.: 136-138°C.
19 76554
Esimerkki 13 500 mg natriumhydridiä (50-prosenttinen suspensio mineraaliöljyssä) pestään absoluuttisella pentaanilla, kuivataan vesisuihkuvakuumissa ja suspensoidaan 10 ml:aan 5 dimetyyliformamidia. Jäällä jäähdyttäen tiputetaan liuos, jossa on 3,3 g p-/J-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame-tyyli-2-naftyyli)propenyylI7tiofenolia 5 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 0°C:ssa 1 tunnin ajan tiputetaan 3 g etyylijodidia, annetaan tulla huoneen-10 lämpöiseksi, ja sekoitetaan vielä 3 tunnin ajan. Reaktio-liuos kaadetaan jäihin, uutetaan eetterillä, orgaaninen faasi pestään 2N suolahapolla ja vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raakatuote suodatetaan silikageelin läpi (eluointiaine: heksaani/etikkaesteri = 15 9:1) ja kiteytetään uudelleen heksaanista. Saadaan 2,7 g etyyli p-/T- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyli_/fenyylisulfidia, sp. : 88-89 C.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 500 mg litiumaluminiumhydridiä suspendoidaan 10 ml:aan 20 tetrahydrofuraania ja lisätään tipoittain ja jäällä jäähdyttäen liuos, jossa on 5 g S-/p-/2-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyli7fenyyli/dine-tyyli-tiokarbamaattia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sen jälkeen kun on sekoitettu 2 tunnin ajan huoneenlämpötilas-25 sa, hävitetään ylimäärä litiumaluminiumhydridiä jäällä jäähdyttäen ja tiputtamalla vettä ja sen jälkeen kun liuos on saatettu happameksi IN suolahapolla, uutetaan eetterillä. Eetterifaasi pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 3,5 g p-/T-(5,6, 30 7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyyli/- tiofenolia värittömänä, hyvin hapettumisherkkänä öljynä, joka voidaan kiteyttää heksaani/eetteristä sp.: 97-98°C.
99 g /T-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8—tetrametyyli—2 — naftyyli)-etyylf7-trifenyylifosfoniumbromidia kuumennetaan 35 25,2 g:n kanssa S-(p-formyylifenyyli)dimetyylitiokarba- maattia 1 litrassa butyleenioksidia 40 tunnin ajan paluu-jäähdyttäen. Jäähdytetään, kaadetaan 1 litraa metanoli/vettä (6:4), uutetaan 3 kertaa heksaanilla, orgaaninen faasi 20 7 6 5 5 4 pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raakatuote suodatetaan silikageelin läpi (eluointi-aine): heksaani/etikkaesteri 4:1) ja kiteytetään uudelleen etikkaesteri/heksaanista. Saadaan 39 g S-Zp-/]2-(5,6,7,8-5 tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)propenyylijfenyy-
Ll7dimetyylitiokarbamaattia värittöminä kiteinä, sulamispisteen ollessa 107-109°C.
S-(p-formyylifenyyli)-dimetyylitiokarbamaattia (sp.: 78-80°C) voidaan valmistaa p-hydroksibentsaldehydistä 0-10 (p-formyylifenyyli)-dimetyylitiokarbamaatin kanssa (sp.: 94-96°C) julkaisussa "M.S. Newmann und H.A. Karnes: J.
Org. Chem, 31_, 3980 (1966) " esitetyn menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 14 5 g natrium-p-^T-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-15 metyyli-2-naftyyli)propenyylf7bentseenisulfinaattia sus-pendoidaan 150 ml:aan bentseeniä ja lisätään 1,3 g kloori-metyylimetyylieetteriä. Sen jälkeen kun on lämmitetty 8 tunnin ajan 85°C:ssa, haihdutetaan liuotin ja öljyinen jäännös kromatografioidaan silikageelillä (eluointiaine: 20 heksaani/etikkaesteri= 9:1). Sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen heksaani/etikkaesteristä saadaan 1,1 g metyy-li£Zp-£2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli) propenyylf7fenyyl£7-sulfonyyljT7metyylieetteriä, sp:n ollessa 154-156°C.
Claims (6)
1. Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien tetrahyd-ronaftaliini- ja indaaniyhdisteiden valmistamiseksi, joi-5 den kaava on I (CH,) 1 jossa n on 1 tai 2; Z on -S(0)mR, jossa m on 0, 1 tai 2; R on alempi-alkyyli, alempi-alkenyyli, alempi-alkoksi-alem-15 pi-alkyyli, halogeeni-alempi-alkyyli, tai jos m on 1 tai 2, niin R on myös alempi-alkoksi, hydroksi, mono- tai di-alem-pi-alkyyli-amino, tai jos m on 2, niin R on myös hydroksi-alempi-alkyyli, ja kaavan I mukaisten sulfoni- ja sulfii-nihappojen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen val-20 mistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on II ICV n L JJ 11 25 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on III ” xr joissa kaavoissa n merkitsee samaa kuin edellä, Z1 on -SO "m , 3 alempi-alkyylitio, alempi-alkyylisulfinyyli, -S00~M+, 35 alempi-alkyylisulfonyyli tai hydroksialkyylisulfonyyli ja joko A on triaryylifosfoniumetyyliryhmä HjC-CH-P^Q/j Y ja 22 7 6 5 5 4 B on formyyli; tai A on asetyyli ja B on dialkoksifosfo- O n nyylimetyyliryhmä -CH2-pZt72? jolloin Q on aryyli, T on alempi-alkoksi, Y on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon anioni ja M+ on kationi, tai 5 b) yhdiste, jonka kaava on IV 10 ΛΧΧ IV jossa n merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni, saa-15 tetaan reagoimaan vahvan emäksen läsnäollessa SC>2:n kanssa, tai c) yhdiste, jonka kaava on V - . 25 jossa n merkitsee samaa kuin edellä, alkyloidaan, ja että suoritusmuodon a, b tai c mukaan saatu yhdiste I haluttaessa alistetaan yhteen tai useampaan seuraavista operaatioista: sulfonihappo- tai sulfiinihapposuola muutetaan vas-30 taavaksi vapaaksi hapoksi tai esteriksi; sulfonihappo tai sulfiinihappo tai niiden suola muutetaan mono- tai di-alem-pi-alkyyliamidiksi; sulfiinihapposuola muutetaan sulfonik-si; sulfidi hapetetaan sulfoksidiksi ja sulfoksidi hapetetaan sulfoniksi; hydroksi-alempi-alkyyliryhmä muutetaan 35 halogeeni-alempi-alkyyliryhmäksi ja viime mainittu muutetaan alempi-alkenyyliryhmäksi. 23 76554
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-p-^?-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)pro-penyyl£7bentseenisulfonaatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-p-/j2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)pro-penyylV fenyylisulfoni.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-p-£jT- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)pro-penyyli/fenyylisulfoksidi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-p-ZJ- 15 (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)pro- penyyli7fenyylisulfidi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan isopropyyli-p-Z2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,&-tetrametyyli-2-naftyyli)pro- 20 penyyli/fenyylisulfoni. 24 7 6 5 5 4 Patentkxav
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH97481 | 1981-02-13 | ||
| CH97481 | 1981-02-13 | ||
| CH717581 | 1981-11-09 | ||
| CH717581 | 1981-11-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820115L FI820115L (fi) | 1982-08-14 |
| FI76554B true FI76554B (fi) | 1988-07-29 |
| FI76554C FI76554C (fi) | 1988-11-10 |
Family
ID=25686269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820115A FI76554C (fi) | 1981-02-13 | 1982-01-14 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrahydronaftalin- och indanfoereningar. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4396553A (fi) |
| EP (1) | EP0058370B1 (fi) |
| AT (1) | ATE10738T1 (fi) |
| AU (1) | AU548060B2 (fi) |
| CA (1) | CA1162200A (fi) |
| CS (1) | CS235548B2 (fi) |
| CY (1) | CY1414A (fi) |
| DE (1) | DE3261492D1 (fi) |
| DK (1) | DK57882A (fi) |
| DO (1) | DOP1982004034A (fi) |
| ES (3) | ES509529A0 (fi) |
| FI (1) | FI76554C (fi) |
| HK (1) | HK21188A (fi) |
| HU (1) | HU187639B (fi) |
| IE (1) | IE52312B1 (fi) |
| IL (1) | IL64956A0 (fi) |
| KE (1) | KE3790A (fi) |
| MC (1) | MC1437A1 (fi) |
| NO (1) | NO153493C (fi) |
| NZ (1) | NZ199649A (fi) |
| PH (1) | PH18029A (fi) |
| PT (1) | PT74418B (fi) |
| SG (1) | SG103887G (fi) |
| ZW (1) | ZW2282A1 (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2953132A (en) * | 1955-10-27 | 1960-09-20 | Baxter Laboratories Inc | Parenteral solution equipment |
| US4698524A (en) * | 1986-07-16 | 1987-10-06 | Honeywell Inc. | MESFET logic using integral diode level shifting |
| CH651034A5 (de) * | 1982-05-12 | 1985-08-30 | Hoffmann La Roche | Chroman-, thiochroman- oder 1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre verwendung als arzneimittel-wirkstoffe. |
| IE58417B1 (en) * | 1984-04-27 | 1993-09-22 | Ici Plc | Chemical derivatives |
| LU85558A1 (fr) * | 1984-09-28 | 1986-04-03 | Oreal | Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant |
| DE3602473A1 (de) * | 1986-01-28 | 1987-07-30 | Basf Ag | Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung |
| ZW6587A1 (en) * | 1986-05-13 | 1987-12-02 | Hoffmann La Roche | Tetrahydro naphthanline derivatives |
| ZW7487A1 (en) * | 1986-05-23 | 1987-12-16 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthaline and indane derivatives |
| US5030764A (en) * | 1986-05-23 | 1991-07-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives |
| US5030765A (en) * | 1986-05-23 | 1991-07-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives |
| AT388728B (de) * | 1987-03-17 | 1989-08-25 | Hoffmann La Roche | Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate |
| US5075333A (en) * | 1987-08-19 | 1991-12-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrahydronaphthalene and indane compounds useful for reversing the photo-damage in sun-exposed skin |
| ZA885192B (en) * | 1987-08-19 | 1989-04-26 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical preparations |
| US5770626A (en) * | 1987-08-19 | 1998-06-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrahydronaphtalene and indane compounds useful for reversing the photodamage in sun-exposed skin |
| CA1340955C (en) * | 1988-02-24 | 2000-04-11 | Michael Klaus | Stilbene derivatives |
| US5250562A (en) * | 1988-02-24 | 1993-10-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stilbene derivatives |
| ZA894879B (en) * | 1988-07-14 | 1991-03-27 | Hoffmann La Roche | Use of retinoids |
| US5298630A (en) * | 1992-06-03 | 1994-03-29 | Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. | Processes for producing 2-substituted benzo[B]thiophene |
| US5534261A (en) * | 1995-01-17 | 1996-07-09 | University Of Southern California | Retinoid-based compositions and method for preventing adhesion formation using the same |
| DE69719450T2 (de) * | 1996-11-12 | 2003-12-24 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Verfahren zur Herstellung von Arylvinylsulfonen |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US424A (en) * | 1837-10-12 | Improvement in presses for pressing tobacco and other | ||
| US4038323A (en) * | 1971-05-19 | 1977-07-26 | Rhone-Poulenc S.A. | Alkenyl aryl sulfones |
-
1981
- 1981-12-21 CA CA000392846A patent/CA1162200A/en not_active Expired
-
1982
- 1982-01-14 CS CS82305A patent/CS235548B2/cs unknown
- 1982-01-14 FI FI820115A patent/FI76554C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-01-22 PH PH26770A patent/PH18029A/en unknown
- 1982-02-04 US US06/345,518 patent/US4396553A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-02-05 NZ NZ199649A patent/NZ199649A/en unknown
- 1982-02-05 ZW ZW22/82A patent/ZW2282A1/xx unknown
- 1982-02-08 EP EP82100901A patent/EP0058370B1/de not_active Expired
- 1982-02-08 HU HU82371A patent/HU187639B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-02-08 AT AT82100901T patent/ATE10738T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-08 IL IL64956A patent/IL64956A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-02-08 DE DE8282100901T patent/DE3261492D1/de not_active Expired
- 1982-02-08 DO DO1982004034A patent/DOP1982004034A/es unknown
- 1982-02-08 CY CY141482A patent/CY1414A/xx unknown
- 1982-02-10 AU AU80327/82A patent/AU548060B2/en not_active Ceased
- 1982-02-10 DK DK57882A patent/DK57882A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-02-11 MC MC821573A patent/MC1437A1/xx unknown
- 1982-02-11 PT PT74418A patent/PT74418B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-02-12 NO NO820429A patent/NO153493C/no unknown
- 1982-02-12 IE IE311/82A patent/IE52312B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-02-12 ES ES509529A patent/ES509529A0/es active Granted
- 1982-12-16 ES ES518261A patent/ES518261A0/es active Granted
- 1982-12-16 ES ES518264A patent/ES8404987A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-11-23 KE KE3790A patent/KE3790A/xx unknown
- 1987-11-25 SG SG1038/87A patent/SG103887G/en unknown
-
1988
- 1988-03-24 HK HK211/88A patent/HK21188A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE820311L (en) | 1982-08-13 |
| HK21188A (en) | 1988-03-31 |
| HU187639B (en) | 1986-02-28 |
| EP0058370A1 (de) | 1982-08-25 |
| ZW2282A1 (en) | 1982-09-01 |
| FI76554C (fi) | 1988-11-10 |
| ATE10738T1 (de) | 1984-12-15 |
| EP0058370B1 (de) | 1984-12-12 |
| NZ199649A (en) | 1985-02-28 |
| DK57882A (da) | 1982-08-14 |
| KE3790A (en) | 1988-03-31 |
| CS235548B2 (en) | 1985-05-15 |
| NO153493C (no) | 1986-04-02 |
| CA1162200A (en) | 1984-02-14 |
| SG103887G (en) | 1988-09-16 |
| NO153493B (no) | 1985-12-23 |
| PT74418B (en) | 1984-10-09 |
| IL64956A0 (en) | 1982-04-30 |
| AU8032782A (en) | 1982-08-19 |
| CY1414A (en) | 1988-04-22 |
| DE3261492D1 (en) | 1985-01-24 |
| ES518264A0 (es) | 1984-06-01 |
| AU548060B2 (en) | 1985-11-21 |
| ES8505171A1 (es) | 1985-05-16 |
| US4396553A (en) | 1983-08-02 |
| MC1437A1 (fr) | 1982-12-06 |
| IE52312B1 (en) | 1987-09-02 |
| ES8304930A1 (es) | 1983-04-01 |
| PT74418A (en) | 1982-03-01 |
| PH18029A (en) | 1985-03-03 |
| NO820429L (no) | 1982-08-16 |
| DOP1982004034A (es) | 1987-11-10 |
| ES518261A0 (es) | 1985-05-16 |
| ES509529A0 (es) | 1983-04-01 |
| ES8404987A1 (es) | 1984-06-01 |
| FI820115L (fi) | 1982-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76554B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrahydronaftalin- och indanfoereningar. | |
| CA1338939C (en) | Vinylphenol derivatives, their preparation and their use | |
| FI91860C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten stilbeenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| NZ204131A (en) | Certain benzopyran,benzothiopyran and quinoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
| FI106376B (fi) | Menetelmä COX-inhibiittoreina käyttökelpoisten fenyyliheterosyklien valmistamiseksi | |
| JPH10504836A (ja) | オルト置換芳香族エーテル化合物及び鎮痛のための薬剤組成物中へのこれらの使用 | |
| HUT65680A (en) | 2-phenylbenzo[b]furans and thiophenes, methods of preparing them and pharmaceutical preparations containing them | |
| IE46946B1 (en) | Polyene compounds | |
| NZ189203A (en) | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions:intermediates | |
| JPS60237033A (ja) | アルケン、アルキン及びシクロアルキン誘導体及びその製法 | |
| IE48783B1 (en) | Indanyl derivatives,process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US5378705A (en) | Stilbene derivatives | |
| EP0816338B1 (en) | 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| US4560696A (en) | Analgesic, antipyretic or anti-inflammatory imidazole compounds | |
| KR870001331B1 (ko) | 테트라하이드로 나프탈렌 및 인단 유도체의 제조방법 | |
| NO792597L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye tiosubstituerte diazacycloalkener | |
| IE55285B1 (en) | Polyene compounds | |
| Kmoníček et al. | Thioxanthene derivatives with neurotropic activity; synthesis of 9-(3-dimethylaminopropylidene)-2-(methylthiomethyl) thioxanthene and of some related compounds | |
| Chumachenko | b-Acryloyloxysulfonyl Tethers for Intramolecular Diels-Alder Cycloaddition Reactions | |
| WO1992017172A1 (en) | Disubstituted naphthalenes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |