NO149997B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive tripeptider - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive tripeptider Download PDFInfo
- Publication number
- NO149997B NO149997B NO800723A NO800723A NO149997B NO 149997 B NO149997 B NO 149997B NO 800723 A NO800723 A NO 800723A NO 800723 A NO800723 A NO 800723A NO 149997 B NO149997 B NO 149997B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- amino acid
- amino
- resin
- cells
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 94
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N THREONINE Chemical compound CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 49
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 49
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 12
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 12
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 11
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 7
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 claims description 7
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 3
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 claims description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 64
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 abstract description 55
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 abstract description 31
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 20
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 18
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 abstract description 15
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000036039 immunity Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 abstract description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 abstract description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 abstract description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 abstract 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- -1 benzhydrylamino group Chemical group 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 11
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 8
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 4
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 208000010543 22q11.2 deletion syndrome Diseases 0.000 description 3
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 3
- 208000000398 DiGeorge Syndrome Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000724 thymus hormone Substances 0.000 description 3
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023981 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Human genes 0.000 description 2
- 101710163560 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Proteins 0.000 description 2
- 101710189385 Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000898 Thymopoietin Substances 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 210000001669 bursa of fabricius Anatomy 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000002607 hemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LIFNDDBLJFPEAN-YTAPOSPOSA-N (2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-5-amino-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-o Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 LIFNDDBLJFPEAN-YTAPOSPOSA-N 0.000 description 1
- FQLOSLKSJZSARD-BYPYZUCNSA-N (4s)-4-amino-5-hydroxypentanamide Chemical group OC[C@@H](N)CCC(N)=O FQLOSLKSJZSARD-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- UJZVIEMEZIBRPI-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropanoic acid Chemical compound CNC(C(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C UJZVIEMEZIBRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008162 B cell deficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 108010003422 Circulating Thymic Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010027644 Complement C9 Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 229920004459 Kel-F® PCTFE Polymers 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 206010028470 Mycoplasma infections Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001322 T cell deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000003995 blood forming stem cell Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical compound FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003386 epithelial cell of thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000003526 lymphopoietic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;acetate Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=NC=C1 GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/18—Thymus derived hormone or factor; related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye terapeutisk/biologisk aktive tripeptider.
Det er velkjent at mange polypeptider har blitt isolert fra forskjellige vev og organer (inkludert blod)
hos dyr. Mange av disse polypeptider har med kroppens immunfunksjon å gjore, slik som f.eks. de forskjellige immun-globuliner, thymushormonet thymopoietin og lignende. Således har man isolert og syntetisert flere av disse polypeptider slik som f.eks. beskrevet i U.S. patentene nr. 4.002.602 og 4.077.949 samt i flere vitenskapelige artikler.
For de siste ti år var lite kjent om thymus, skjont det nå er forstått at thymus er et av de organer som hoved-sakelig er ansvarlig for immunfunksjonen hos pattedyr og fugler. Til tross for sterk interesse i mulige funksjoner hos thymus og tidlig spekulasjon og eksperimentering, var lite kjent om thymus-funksjonen inntil . nylig. Man har nå imidlertid innsett at thymus er et organ med både epitel-(endrokrin) og lymfoid- (immunologisk) komponenter og thymus er således involvert i kroppens immunitetsfunksjon-er. Thymus består av en epitel-stroma avledet fra tredje gjeldebue hos fosteret og lymfocytter avledet fra stammeceller med opprinnelige i hæmopoietisk vev, Goldstein, et al., The Human Thymus, Heinemann, London, 1969. Lymfocytter differensieres i thymus og forlater denne som ferdige thymus-avledede celler, betegnet T-celler, som sirkuleres til blod-et, lymfen, milten og lymfe-knutene. Induksjonen av stamme-celle-differensiering i thymus synes å formidles av sekresjoner av epitelcellene i thymus.
Det har i noen tid vært kjent at thymus er for-bundet med legemets immunitetsegenskaper og det har derfor vært utvist stor interesse for stoffer som har blitt isolert fra thymus. I denne forbindelse har det i den senere tid blitt publisert en rekke artikler basert på vitenskapelig arbeid vedrorende materialer som finnes i kveg-thymus. Re-levante publikasjoner kan f.eks. finnes i The Lancet, 20. juli 1968, sidene 119 - 122; Triangle, volum II, nr. 1, sidene 7 - 14, 1972; Annals of the New York Academy of Sciences, volum 183, sidene 230 - 240, 1971; og Clinical and Experimental Immunology, volum 4, nr. 2, sidene 181 - 189, 1969; Nature, volum 247, sidene 11 - 14, 1974; Proceedings of the National Academy of Sciences USA, volum 71, sidene 1474 - 1478, 1974; Cell, volum 5, sidene 361 - 365 og 367 - 370, 1975; Lancet, volum 2, sidene 256 -
259, 1975; Proceedings of the National Academy of Sciences USA, volum 72, sidene 11 - 15, 1975; Biochemistry, volum 14, sidene 2214 - 2218, 1974; Nature, volum 255, sidene 423 - 424, 1975.
En annen klasse lymfocytter med immunfunksjon er B-lymfocyttene eller B-cellene. Disse differensieres i bursa Fabricii hos fugler og av et hittil uidentifisert organ hos pattedyr. T-celler og B-celler samarbeider i mange henseender når det gjelder immunitet. Se f.eks. artikler i Science, 193, 319 (23. juli 1976) og Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology, volum XLI, 5 (1977).
Et ikke-peptidmateriale som nylig er isolert
fra svineserum av J.F. BacfcT et al. og identifisert som "facteur thymique serique" (FTS). Isoleringen av dette materiale og dets struktur er beskrevet i CR. Acad. Sc. Paris, 5. 283 (29. november 1976), Series D-1605 og Nature 266, 55 (3. mars 1977). Strukturen til dette nonapeptid er identifisert som GLX-ALA-LYS-SER-GLN-GLY-GLY-SER-ASN hvor "GLX" representerer enten glutamin- eller pyrogluta-minsyre. Det materialet hvor GLX er glutamin- eller pyro-glutaminsyre har blitt syntetisert. I nevnte artikler har Bach angitt at nonapeptidet FTS selektivt differensierte T-celler (og ikke B-celler) under anvendelse av en E-rosett-bestemmelse. Bach konkluderte derfor med at materialet var et thymus-hormon. En grundigere undersøkelse av aktiviteten for dette nonapeptid har nylig vist at FTS differensierte både T-celler og B-celler og var derfor mer lik ubiquitin i sin aktivitet enn thymopoietin, kfr. Brand, Gilmour og Goldstein, Nature, 269, 597 - 598 (1977).
I U.S. patent nr.4.232,008 angående nye tetra-peptider og fremgangsmåter til deres fremstilling, angis det at 4-aminosyrepolypeptid-sekvensene H-ALA-LYS-SER-GLN-OH og H-SAR-LYS-SAR-GLN-NH2 (blant andre) har samme aktivitet som FTS.
Det er nå overraskende oppdaget at et syntetisert 3-aminosyrepolypeptid-segment som ligner en del av nevnte FTS-nonapeptid er i besiddelse av mange av egenskapene til det nonapeptid som er omtalt i de ovenfor nevnte publikasjoner.
Det er således et formål med oppfinnelsen å til-veiebringe nye polypeptider som er biologisk viktige.
Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveie-bringe nye polypeptider som har evne til å indusere differensiering av både T-lymfocytter og B-lymfocytter, og er derfor meget nyttige i immunsystemene hos mennesker og dyr.
Ifblge foreliggende oppfinnelse har man således tilveiebragt det nye biologisk aktive polypeptid som har fblgende aminosyre-sekvens:
hvor A er deamino-LYS eller LYS; X er en passende nb'ytral alifatisk aminosyre-rest; f.eks. en som er valgt fra gruppen bestående av SER, ALA, 2-ME-ALA, GLY, LEU, THR, D-SER, D-ALA, D-THR, allo-THR, D-LEU og SAR; B er GLN-R', dekarboksy-GLN, eller og R<*> er valgt fra gruppen bestående av OH, NH2, NHR", N(R")2, OR<»>, GLY, GLY-GLY, GLY-GLY-SER og GLY-GLY-SER-ASN; og R" er valgt fra gruppen bestående av C^-Cy-alkyl, Cg-C12-aryl, cS~^ 20~ a^~ aryl, Cg-C20-aralkyl, C2-Cy-alkenyl og C2-Cy-alkynyl. Polypeptidene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved a) binding av L-glutamin beskyttet ved sin a-aminogruppe, til en polymerharpiks ved kovalent binding, idet polymeren inneholder en funksjonell gruppe hvortil den første beskyttede aminosyre kan bindes ved hjelp av nevnte kovalente binding: b) fjerning av den a-amino-beskyttende gruppe fra L-glutamin-delen; c) omsetning med en X-aminosyre, beskyttet ved sin a-aminogruppe og en hvilken som he<lst annen reaktiv gruppe, men ikke ved ct-karboksylgruppen for kobling av X-aminosyren til L-glutaminharpiksen; d) fjerning av den amino-beskyttende gruppe fra X-aminosyre-delen; e) omsetning med en A-aminosyre beskyttet ved sin a-<p>mino-gruppe, dersom en slik er tilstede, og ved sin e-aminogruppe for kobling av sistnevnte til X-aminosyre-L-glutaminharpiksen, og f) fjerning av harpiksen og alle beskyttende grupper fra peptidet med passende reagenser; og, om ønsket, dannelse
av farmasøytisk akseptable salter av produktet, og i det tilfelle hvor B er dekarboksy-GLN eller -HN-CH-(CH2OH)-CH2CH2-CONH2, blir det passende L-glutaminsyrederivat (H2N-(CH2)^-COOH eller HgN-CH(CH2OH)-CH2CH2<C>OOH) innledningsvis festet til harpikssubstratet via dens "V-karboksygruppe ved hjelp aven benzhydrylaminogruppe ifølge trinn a) ovenfor, og deretter følges den angitte sekvens.
De nye polypeptidene fremstilles således ved hjelp av fast fase-peptidsyntese, og polypeptidene anvendes i terapeutiske preparater for administrasjon til mennesker og dyr for å gi biologiske virkninger.
De aktuelle polypeptider er tripeptider hvorav
den første og demtredje aminosyrerest er den samme som den tredje og den femte rest, respektivt, i FTS.
Den andre resten er valgt fra den ovenfor beskrevne gruppe. Mens denne samme sekvens av tre aminosyrerester finnes som en del av enkelte av tetrapeptidene som beskrevet i US patent nr. 4.232.008 (for X = SAR eller SER), er det ikke på noen måte åpenbart at den kortere sekvens skulla ha samme aktivitet eller i det hele tatt noen aktivitet. Det er også meget uvanlig at de aktuelle tripeptider har en høy virkningsgrad.
Det skal forstås at den terminale karboksylsyregruppe ikke er vesentlig for den biologiske aktivitet hos tripeptidet hvilket tilfellet er for noen polypeptider.
Det anses derfor at foreliggende oppfinnelse ikke bare omfatter tripeptidene med formel (I) hvor R' er OH, men også de som er substituert ved karboksyl-endegruppen med én eller flere andre funksjonelle grupper som ikke vesentlig påvirker den her beskrevne biologiske aktivitet.
Ut fra dette vil det forstås at disse funksjonelle grupper omfatter slik normal substitusjon som amidering av den frie karboksylsyregruppe samt substitusjon med ytterligere aminosyrer og polypeptider.
En foretrukken forbindelse er peptidet med formel I hvor X er SAR, R' er OH, NH2, NHR", N(R")2 eller OR", og R"
er C^-C^-alkyl eller Cg-C^-aryl. En annen foretrukken forbindelse er peptidet med formel I hvor X er SAR og R' er OH eller NHQ. En tredje foretrukken forbindelse er peptidet med formel I hvor A er LYS, A er SAR og B er GLN-NH2. Denne foretrukne forbindelse kan illustreres som:
i
Det fremstilles også farmasøytisk akseptable salter av polypeptidene, og som syrer som kan danne salter med polypeptidene kan nevnes uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, perklorsyre, salpetersyre, tiocyansyre, svovelsyre, fosforsyre osv. og organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, glykol-syre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, rav-syre, maleinsyre, fumarsyre, antranilsyre, kanelsyre, naf-talensulfonsyre, sulfanilsyre osv.
Aminosyrekomponentene i peptidet er i foreliggende sammenheng for letthets skyld identifisert ved forkortelser. Disse forkortelser er folgende:
De benyttede betegnelser "deamino-LYS" og "dekarboksy-GLN" angår henholdsvis en L-lysinrest hvori cc-aminogruppen er erstattet med hydrogen og en L-glutaminrest hvori karboksyl-endegruppen er erstattet med hydrogen. Disse to rester har folgende respektive formler: H"2N-(CH2)^-C0- og
-HN-(CH2)3-C0NH2.
Det er funnet at fremstilte tripeptider utviser egenskaper lik de til 9-aminosyre-polypeptidet FTS isolert fra svineblod som beskrevet i den ovenfor omtalte publika-sjon av Back et al. Peptidene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er spesielt kjennetegnet ved deres evne til å indusere differensiering av T-forlSperceller samt B-forlb'perceller.
Det er funnet at de aktuelle polypeptider induserer differensieringen av immunocytt-forlbperceller in vitro på samme måte som nonapeptidene beskrevet av Bach. Det er således funnet at de aktuelle polypeptider induserer differensieringen av både T-forloperceller, målt ved erhvervelsen av thymus-differensieringsantigenet Th-1, samt B-forlbperceller, målt ved erhvervelsen av differensieringsantigenet Bu-1. Med andre ord, de aktuelle polypeptider har evne til å indusere differensiering av både Th-l<+->T-lymfocyetter og Bu-l<+->B-lymfocytter.
For å kunne forstå viktigheten av de differen-sierende biologiske egenskaper til polypeptidene ifblge oppfinnelsen, skal det nevnes at virkningen av thymus i forhold til immunitet generelt kan angis som produksjonen av thymus-avledede celler, eller lymfocytter, som betegnes T-celler. T-celler utgjbr en stor andel av mengden av re-i sirkulerende små lymfocytter. T-celler har immunologisk spesifisitet og er direkte involvert i celle-formidlede immunreaksjoner (slik som homopodningsreaksjoner), som effektorceller. T-celler utskiller imidlertid ikke humorale antistoffer. Disse antistoffer utskilles av celler
i (betegnet B-celler) avledet direkte fra benmargen uavhengig av thymus-innvirkningen. For mange antigener krever B-celler tilstedeværelsen av passende reaktive T-celler for de kan produsere antistoffer. Mekanismen for denne celle-samvirkningsprosess er enda ikke helt forstått.
) Ut fra denne forklaring kan det sies at thymus er nbdvendig for utvikling av cellulær immunitet og mange humorale antistoff-reaksjoner og den påvirker disse system-er ved indusering, innen thymus, av differensieringen av hæmopoietin-stammeceller til T-celler. Denne induktive i påvirkning formidles ved sekresjoner av epitelcellene i thymus, dvs. thymus-hormonene.
For å forstå virkningsmekanismen hos thymus og cellesystemet av lymfocytter, og sirkulasjonen av lymfocytter i legemet, skal det nevnes at stammeceller skapes i benmargen og når thymus gjennom blodstrommen. I thymus blir stammeceller differensiert til immunologisk kompe-
tente T-celler hvilke migrerer til blodstrømmen og, sam-
men med B-celler, sirkulerer mellom vevene, lymfekarene og blodstrommen.
Cellene i legemet som utskiller antistoff (B-
celler) utvikles også fra hæmopoietiske stammeceller, men deres differensiering bestemmes ikke av thymus. Hos fug-
ler differensieres de et organ som er analogt med thymus, betegnet bursa Fabricii. Hos pattedyr har man ikke oppdaget noe ekvivalent organ og det antas at disse celler differensieres i benmargen. De betegnes således marg-avledede
celler eller B-celler. De fysiologiske stoffer som dikter-
er denne differensiering er helt ukjente.
Som nevnt ovenfor er de fremstilte polypeptider terapeutisk nyttige ved behandling av mennesker og dyr.
Siden de nye polypeptider har evne til å indusere differ-
i ensiering av lymfopoetiske stammeceller som har sin opp-rinnelse i de hæmopoetiske vev til både thymus-avledede lymfocytter (T-celler) og immunokompetente B-celler som kan involveres i legemets immunreaksjon, anses de frem-
stilte produkter å ha flere terapeutiske anvendelser. Siden forbindelsene har evne til å utfore visse av de omtalte thymus-funksjoner, har de primært anvendelse innen forskjellige thymus-funksjon- og immunitetsområder. Et primært anvendelsesområde er ved behandlingen av DiGeorge-syndromet, en tilstand hvorved det er en medfbdt mangel
i av thymus. Injeksjon av et av de nye polypeptider, som omtalt nærmere i det nedenstående, vil overkomme denne man-
gel. En annen anvendelse er innen agamma-globulineamia,
som skyldes en defekt hos det formodede B-celledifferensier-ende hormon i legemet. Injeksjon av en av de nye polypep-; tider vil overkomme denne defekt. Siden de aktuelle polypeptider er meget aktive ved lave konsentrasjoner er de nyttige når det gjelder å forbke den kollektive immunitet i
legemet idet de oker den terapeutiske stimulering av cellulær immunitet og humoral immunitet og er derfor nyttige ved behandling av sykdommer som involverer kronisk infek-sjon in vivo, slik som fungal- eller mycoplasma-infeksjoner, tuberkolose, spedalskhet, akutte og kroniske virale infeksjoner o.l. Videre anses peptidene å være nyttige på ethvert område hvor cellulær eller humoral immunitet gjor seg gjeldende og spesielt der man har immunitetsmang-ler slik som det ovenenvnte DiGeorge-syndrom. På grunn av polypeptidenes egenskaper har de dessuten in vitro-nyttevirkning ved at de induserer utviklingen av overflate-antigener av T-celler, de induserer utviklingen av den funksjonelle kapasitet for oppnåelse av respons overfor mitogener og antigener, og celle-samarbeid med hensyn til å fremme B-cellers evne til å produsere antistoffer. De har in vitro-nyttevirkning med hensyn til å indusere utviklingen av B-celler målt gjennom utviklingen av over-flate-reseptorer for komplement. Peptidene er også nyttige når det gjelder å inhibere den ukontrollerte formering, av lymfocytter som er ansvarlig for ubiquitin (beskrevet i U.S. patent nr. 4.002.602). En viktig egenskap hos polypeptidene er deres in vivo-evne til å gjenopprette celler . med egenskaper av T-celler og'Også deres in vivo-evne til å gjenopprette celler med egenskaper av B-celler. De er derfor nyttige ved behandling av relative eller absolutte B-celle-mangler samt også relative eller absolutte T-celle-mangler uansett om disse mangler skyldes mangler på vev-differensierende B-celler eller thymus, respektivt, eller andre grunner.
En viktig egenskap hos de nye polypeptider er at de er meget aktive i meget lave konsentrasjoner. Det er således funnet at polypetidene er generelt aktive i konsentrasjoner på omkring 1 ng/ml, mens et foretrukket polypeptid (H-LYS-SAR-GLN-NH2) er aktivt i konsentrasjoner vari-erende fra ca. 100 pg/ml. Bæreren kan være en hvilken som helst av de velkjente bærere for dette formål inkludert normale saltopplosninger, fortrinnsvis med et protein-fortynningsmiddel slik som kvegserumalbumin for å hindre adsorbsjonstap til glassutstyr ved disse lave konsentrasjoner. De nye polypeptider er generelt aktive ved parenteral administrasjon i et område på over ca. 1 ^ug/kg legemsvekt. Ved behandling av DiGeorge-syndromet kan polypeptidene administreres parenteralt i en mengde på fra 1 - 100 ^ug/kg legemsvekt. Det samme doseringsområde kan generelt anvendes ved behandling av de andre nevnte tilstander eller sykdommer.
For fremstilling av farmabytiske preparater blir et polypeptid med formel (I) og som har farmakologisk aktivitet eller et syreaddisjonssalt derav, kombinert som aktiv bestanddel i intim blanding med en farmasbytisk bærer ifblge konvensjonelle farmasøytiske sammenblandingsteknik-ker, hvilken bærer kan ha en hvilken som helst form avheng-ig av formen av det bnskede preparat for administrasjon, f.eks. sublingual, rektal, nasal, oral eller parenteral. Ved fremstilling av preparater i oral doseringsform kan et hvilket som helst av de vanlige farmasbytiske midler benyttes, slik som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer, preserveringsmidler, fargestoffer o.l. i tilfelle for orale flytende preaprater slik som f.eks. suspen-sjoner, eleksirer, og opplbsninger; eller bærere slik som stivelser, sukkere, fortynningsmidler, granuleringsmidier, ; smbremidler, bindemidler, disihtegreringsmidler o.l., og
i tilfelle for orale faste preparater slik som f.eks. pul-vere, kapsler og tabletter. På grunn av lett administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelak-tige orale doseringsform hvorved faste farmasbytiske bærere (benyttes. Om bnsket kan tabletter være sukkerbelagte eller enterisk belagte ved hjelp av standardteknikker. For parenteral inngivelse vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, skjbnt andre bestanddeler for å hjelpe opplbselighet eller for preserverende formål, kan inkluderes. Injiserbare sus-; pensjoner kan også fremstilles hvorved man kan benyttes passende flytende bærere, suspenderingsmidler o.l. Selv om disse preparater har blitt illustrert med de som er bereg-
net for parenteral administrasjon, hvilket er foretrukket, kan orale preparater også anvendes. For oral administrasjon bo'r polypeptid-konsentrasjonen generelt være omkring . 100 - 1000 ganger storre (i mg/kg legemsvekt) enn for parenteral administrasjon, f.eks. fra 100 ^ug/kg til 10 mg/kg legemsvekt.
De nye polypeptider ble fremstilt under anvendelse av teknikker i likhet med de som er beskrevet av Merrifield i Journal of American Chemical Society, 85, sidene 2149 - 2154, 1963. Syntesen omfattet trinnvis tilsetning av beskyttede aminosyrer til en voksende peptidkjede som var bundet ved hjelp av kovalente bindinger til en fast harpikspartikkel. Ved hjelp av denne fremgangsmåte ble reagenser og biprodukter fjernet ved filtrering og ren-singen av mellomproduktene ble eliminert. Denne metode avhenger av festingen av den C-terminale aminosyre i kjeden til en fast polymer ved en kovalent binding og tilsetningen av de etterfølgende aminosyrer én av gangen på trinnvis måte inntil den onskede sekvens er satt sammen. Sluttelig blir peptidet fjernet fra den faste bærer og beskyttende grupper fjernet. Denne metode gir en voksende peptidkjede festet til en fullstendig uoppløselig fast partikkel slik at den befinner seg i en egnet form som kan filtreres og vaskes fri for reagenser og biprodukter.
Aminosyrene kan festes .til en hvilken som helst egnet polymer som bare må være lett separerbar fra de uom-satte reagenser. Polymeren kan være uoppløselig i de benyttede opplbsningsmidler eller kan være opplbselig i bestemte opplosningsmidler og uoppløselig i andre. Polymeren bor ha ,en stabil fysisk form som. tillater lett filtrering. Den må inneholde en funksjonell, gruppe hvortil den fSrste beskyttede aminosyre kan sterkt bindes ved en kovalent binding. Forskjellige uoppløselige polymerer egnet for dette formål er slike som cellulose, polyvinylalkohol, polymetakrylat ;Og sulfonert polystyren, men ved foreliggende fremgangsmåte benyttes generelt en klormetylert kopolymer av styren og divinylbenzen. Polymerer som er oppløselige i. organiske opplbsningsmidler og samtidig uoppløselige i vandige opplosningsmidler kan også benyttes. En slik polymer er en polyetylenglykol med en molekylvekt på ca. 20.000 som er oppløselig i metylenklorid, men uoppløselig i vann. Bruken av denne polymer i peptidsyntesen er beskrevet av F. Bayer og M. Mutter i Nature 237, 512 (1972), og referanser som der angis.
De forskjellige funksjonelle grupper på aminosyren som var aktive, men som ikke skal inngå i reaksjonene, ble beskyttet ved hjelp av konvensjonelle beskyttelsesgrup-per som benyttet innen polypeptidteknikken gjennom hele reaksjonen. Den funksjonelle gruppe på lysin ble således beskyttet med beskyttende grupper som kunne fjernes ved fullendelse av sekvensen uten skadelig innvirkning på polypeptid-sluttproduktet. Ved syntesen ble ninhydrin-testen benyttet for å bestemme om kopling var fullstendig. Dersom denne test viste at man ikke hadde fullstendig kopling, ble koplingen gjentatt med den samme beskyttede aminosyre før fjerning av beskyttelsesgruppen.
Den C-terminale aminosyre kan festes til polymeren på en rekke forskjellige velkjente måter. Oversikter over metoder for tilfesting til halogenmetyl-harpikser er gitt i Horiki et al., Chem. Letters, sidene 165 - 168 (1978) og Gisin, Heiv. Chim. Acta, 56, 1476 (1973), og referanser angitt deri. Dersom et C-terminal-amid skal fremstilles, kan man benytte én av to metoder. Enten kan peptidharpiksen fremstilt ifølge Merrifield-teknikken spaltes under anvendelse av vannfri ammoniakk, eller man kan benytte en benzhydrylamin-harpiks. Spalting fra den sistnevnte harpiks med hydrogenfluorid gir det C-terminale amid-peptid. Bruken av en benzyhydrylamin-harpiks er f.eks. vist i J. Rivier et al., J. Med. Chem., 16, 545 - 549 (1973).
Den generelle fremgangsmåte for fremstilling av
C-terminale karboksylpeptider innebærer innledningsvis for-jestring av L-glutamin, beskyttet ved sine aminogrupper, til klormetyl-harpiksen ved hjelp av CsHCO^-metoden (f.eks. som beskrevet i den ovenfor nevnte Gisin-artikkel). Den be-
skyttende gruppen på oc-aminogruppen i glutaminaminosyren (f.eks. t-BOC, dvs. 5-butyloksykarbonyl), ble deretter fjernet uten å påvirke de andre beskyttende grupper. Den koplede aminosyreharpiksen ble deretter filtrert, vasket og nøytralisert. Den resulterende koplede aminosyrehar-piks med den frie aminogruppen, ble deretter omsatt med en beskyttet sarcosin, fortrinnsvis oc-t-BOC-sarcosin, for å kople sarcosinforbindelsen. Et egnet koplingsmiddel slik som dicykloheksylkarbodiimid kan anvendes. Reaksjonene ble deretter gjentatt med beskyttet L-lysin inntil det fullstendige molekyl var fremstilt. Reaksjonssekvensene ble utfort som folger:
I den ovenfor angitte sekvens av reaksjoner er
R-^ en beskyttende gruppe på den reaktive sidekjeden i ly-sinaminosyren som ikke påvirkes eller fjernes når den beskyttende gruppen på a-aminogruppen fjernes for å tillate videre reaksjon, og R2 er en beskyttende gruppe på a-aminogruppen. I det ovenfor angitte tripeptid-harpiksmellom-produkt betyr betegnelsen R-^ fortrinnsvis en beskyttende gruppe slik som 2,6-diklorbenzyloksykarbonyl og R2 betyr t-butyloksykarbonyl. Harpiksen er en hvilken som helst av de harpikser som er nevnt ovenfor som nyttige i frem-gangsmåten.
Etter fremstilling av det sluttelige mellompro-dukt ble peptidharpiksen spaltet for å fjerne R-^- og R2-beskyttende grupper og harpiksen. De beskyttende grupper og harpiksen ble fjernet på konvensjonell måte, f.eks.
ved behandling med vannfri hydrogenfluorid og det resulterende frie peptid ble deretter innvunnet.
Som nevnt ovenfor er det ved utfbrelse av frem-gangsmåten nbdvendig å beskytte eller blokkere aminogruppene for å regulere reaksjonen og for oppnåelse av de onskede produkter. Passende amino-beskyttende grupper som med hell kan benyttes inkluderer saltdannelse for beskyttelse av sterkt basiske aminogrupper, eller uretan-beskyttende substituenter slik som 4-metoksybenzyloksykarbonyl og t-butyloksykarbonyl. Det er foretrukket å benytte t-butyloksykarboksyl (BOC) eller t-amyloksykarbonyl (AOC) for beskyttelse av a-aminogruppen i de aminosyrer som gjennomgår reaksjon ved karboksylenden av molekylet fordi de BOC-og AOC- (t-amyloksykarbonyl)-beskyttende grupper lett fjernes etter en slik reaksjon og for det etterfølgende trinn (hvori en slik a-aminogruppe selv gjennomgår reaksjon) ved relativt mild innvirkning av syrer (f.eks. trifluoreddiksyre), hvilken behandling ellers ikke påvirker grupper som er benyttet for å beskyttet andre reaktive sidekjeder. Det vil således forstås at a-aminogruppene kan beskyttes ved omsetning med et hvilket som helst materiale som vil beskytte aminogruppene for den etterfølgende reaksjon (er), men som senere kan fjernes under "betingelser som ellers ikke vil påvirke molekylet. Eksempler på slike materialer er organiske karboksyl- eller karbonsyrederivater som vil acylere aminogruppen.
En hvilken som helst av aminogruppene kan generelt beskyttes ved omsetning med en forbindelse inneholdende en gruppe med formelen:
hvor R^ er en hvilken som helst gruppe som vil hindre aminogruppen i å delta i etterfølgende koplingsreaksjoner og som kan fjernes uten å ødelegge molekylet. R^ er således en rett eller forgrenet alkyl som kan være umettet, fortrinnsvis med 1-10 karbonatomer og fortrinnsvis halogen-eller cyano-substituert; aryl, fortrinnsvis med 6-15 karbonatomer; cykloalkyl, fortrinnsvis med 5-8 karbonatomer; aralkyl, fortrinnsvis med 7-18 karbonatomer; alk-aryl,fortrinnsvis med 7-18 karbonatomer; eller hetero-cyklisk, f.eks. isonikotinyl. Aryl-, aralkyl- og alkaryl-gruppene kan også være videre substituert slik som med én eller flere alkylgrupper med 1 til ca. 4 karbonatomer. Foretrukne grupper for R^ er t-butyl, t-amyl, tolyl, xylyl og benzyl. Meget foretrukne spesifikke amino-beskyttende grupper er benzyloksykarbonyl; substituert benzyloksykarbonyl hvor fenylringen er substituert med' étt eller flere halogenatomer, f.eks. Cl eller Br, nitro, lavere alkoksy, f.eks. metoksy, eller lavere alkyl; t-butyloksykarbonyl, 5-amyloksykarbonyl; cykloheksyloksykarbonyl, vinyloksy-karbonyl; adamantyloksykarbonyl; bifenylisopropoksykarbo-nyl; og lignende. Andre beskyttende grupper som kan anvendes er isonikotinyloksykarbonyl, pftaloyl, p-tolylsul-fonyl, formyl o.l.
Ved utførelse av foreliggende fremgangsmåte opp-bygges peptidet ved omsetning av den frie a-aminogruppen med en forbindelse som inneholder beskyttede aminogrupper. For reaksjon eller kopling blir forbindelsen som tilfestes aktivert ved dens karboksylgruppe slik at karboksylgruppen deretter kan reagere med den frie a-aminogruppen på den tilfestede peptidkjeden. For å oppnå aktivering kan karboksylgruppen omdannes til en hvilken som helst reaktiv gruppe slik som en ester, anhydrid, azid, syreklorid eller lignende. En passende koplingsreagens kan vekselvis til-settes i lbpet av reaksjonen. Passende koplingsreagenser er beskrevet f.eks. i Bodanszky et al. - Peptide Synthesis, Interscience, 2. utgave, 1976, kapittel 5, inkludert kar-bodiimider (f.eks. dicykloheksylkarbodiimid), karbonyldi-imidizol, og lignende.
Det skal også forstås at i lbpet av disse reaksjoner inneholder aminosyregruppene både aminogrupper og karboksylgrupper og vanligvis deltar en gruppering i reaksjonen mens den andre er beskyttet. For koplingstrinnet blir den beskyttende gruppen på a- eller terminal-aminogruppen på det tilfestede peptid, fjernet under betingelser som ikke vesentlig vil påvirke andre beskyttende grupper, f.eks. gruppen på epsilon-amino i lysinmolekylet. Den foretrukne metode for å utfore dette trinn er mild acido-lyse, slik som ved reaksjon ved romtemperatur med trifluoreddiksyre.
Den ovenfor beskrevne serie av prosesstrinn re-sulterer i dannelse av tripeptidet med formelen:
Det substituerte tripeptid med formel (II) hvor karboksyl-terminalgruppen kan være ytterligere substituert som beskrevet ovenfor, kan deretter fremstilles ved omsetning av tripeptidet med formel (II) eller den beskyttede peptid-harpiks med passende reagenser for dannelse av de bnskede derivater. Reaksjoner av denne type slik som for-estring, amidering o.l., er naturligvis velkjente. Videre kan andre aminosyrer, dvs. aminosyregrupper som ikke påvirker den biologiske aktivitet for tripeptidsekvensen, adder-es til karboksyl-endegruppen i peptidkjeden ved hjelp av den samme sekvens av reaksjoner hvorved tripeptidet i seg selv ble syntetisert. Dessuten kan substitusjon av en annen bnsket aminosyrerest for arcosyl oppnås ved benyttelse av den Snskede substituent (beskyttet på egnet måte) istedenfor sarcosin i den forutgående sekvens av reaksjoner hvorved det usubstituerte tripeptid ble syntetisert.
De tilsvarende C-terminal-amidpeptider kan også fremstilles som beskrevet ovenfor, men ved å benytte en benzhydrylaminharpiks istedenfor klormetylharpiks.
For fremstilling av de tilsvarende deaminolysin-peptider folges den ovenfor omtalte synteseteknikk, men ved benyttelse av en ekvivalent mengde av passende beskyttet deaminolysin istedenfor det benyttede beskyttede lysin.
De tilsvarende peptider hvori B der dekarboksy-GLN eller -HN-CH(CH20H)-CH2CH2-C0NH2 kan fremstilles ved en liten modifikasjon av den ovenfor beskrevne fast fase-syn-tese. Det riktige L-glutaminsyrederivat ^H2N-(CH2)^<-C>00H eller H2N-CH(CH20H)-CH2CH2C00H7 festes til harpikssubstrat-ene via dets )f-karboksygruppe ved hjelp av en benzhydrylaminogruppe, resten av den bnskede sekvens koples som beskrevet ovenfor, de beskyttende grupper fjernes og det resulterende peptid spaltes fra harpiksen ved hjelp av hydrogenfluorid til dannelse av et peptid med en terminal dekarboksy-glutamin- eller L-glutaminol-rest, respektivt.
Selv om teknikken med fast fase ifolge Merrifield har blitt benyttet for å fremstille de nye polypeptider, er det klart at klassiske teknikker som f.eks. beskrevet av M. Bodanszky et al. i Peptide Synthesis, Interscience, annen utgave, 1976, også kan anvendes.
Renheten og identiteten for de nye peptider ble bestemt ved hjelp av velkjente metoder slik som f.eks. tynnsjiktskromatografi, elektroforese, aminosyreanalyse o.l.
Folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, og de angitte delangivelser er vektdeler med mindre annet er angitt.
Eksempel I
Ved fremstilling av polypeptidet med for-
mel I ble folgende materialer tilveiebragt kommersielt: a-BOC-L-glutamin
oc-BOC- £ -2-klorbenzyloksykarbonyl-L-lysin a-BOC-sarcosin
I disse reagenser er BOC t-butyloksykarbonyl. Reagenser av "Sequenal"-kvalitet for aminosyre-sekvensbe-stemmelser, dicykloheksylkarbodiimid, ninhydrin og harpiksen ble tilveiebragt kommersielt. Den benyttede harpiks var en polystyrendivinylbenzenharpiks, 200 - 400 mesh storrelse inneholdende 1% divinylbenzen og 0,75 mM klorid pr. gram harpiks.
Ved fremstilling av polypeptidet ble a-BOC-L-glutamin forestret til klormetylert harpiks ved CsHCO^-metoden ifolge- Gisin som nevnt ovenfor. Den resulterende a-BOC-L-glutaminharpiks inneholdt 0,4 - 0,5 millimol aminosyre pr. gram harpiks. Under anvendelse av en Schwarz/Mann Automatic Peptide Synthesizer ble folgende program benyttet for å kople hver beskyttet aminosyre til a-BOC-aminosyreharpiksen:
1. Forvasking med 40% trifluoreddiksyre (TFA)
i CH2C12, én gang, 1,5 minutter.
2. Fjerning av beskyttelse med 40% TFA i CH2<C1>2, én gang, 20 minutter.
3. Vasking med CHCl^, én gang, 1,5 minutter.
4. Vasking med EtOH, én gang, 1,5 minutter.
5. Vasking med CH2C12, to ganger, 1,5 minutter. 6. Forvasking med 10% Et^N i CH2C12, én gang, 1,5 minutter. 7. Nbytralisering med 10% Et^N i CH2C12, én gang, 10 minutter. 8. Vasking med CH2C12, tre ganger, 1,5 minutter. 9. Tilsetning av BOC-beskyttet aminosyre (5-molart overskudd) i dimetylformamid (DMF) og CH2C12 (1:9 vol/vol). 10. Tilsetning av DCC i CH2C12 (0,5M 5-molart
overskudd, reaksjonstiden var opptil 2 timer.
11. Vasking med CH2C12, to ganger, 1,5 minutter.
Deretter ble de andre oc-BOC-aminosyrene koplet
på samme måte til den avbeskyttede a-aminogruppen i peptidharpiksen i den korrekte sekvens for å resultere i polypeptidet ifolge oppfinnelsen under anvendelse av ekviva-lente mengder dicykloheksylkarbodiimid. Etter hver kop-lingsreaksjon ble en aliquot av harpiksen testet med ninhydrin og dersom dette ga et positivt testresultat, ble koplingen ansett som ufullstendig og ble gjentatt med den samme beskyttende aminosyren. Som et resultat av alle kop-lingsreaksjonene ble tripeptid-harpiksmellomproduktet fremstilt.
Denne peptidharpiks ble spaltet og de beskytten-
de grupper fjernet i et Kel-F-spaltningsapparat (Peninsula Laboratories, Inc.) under anvendelse av 10 ml vannfritt hydrogenfluorid pr. gram harpiks ved 0°C i 60 minutter med 5 ml anisol pr. gram peptidharpiks som rensemiddel. Etter inndampning i vakuum til tbrrhet ble resten vasket med vannfri eter. Det urene peptid ble opplost i 10% vandig eddiksyre og filtrert. Harpiksen ble også vasket med 10% vandig eddiksyre og de kombinerte filtrater ble oppsamlet og lyo-filisert for dannelse av råpeptid. Råpeptidet ble renset ved motstrbmsfordeling under anvendelse av n-butanol:eddiksyre:vann (4:1:5) som skillefase for oppnåelse av det rene peptid. Det resulterende polypeptid ble bestemt til å ha fb1gende s ekvens:
H-LYS-SAR-GLN-OH
Den ovenfor omtalte metode ble gjentatt, men under anvendelse av en benzhydrylaminharpiks, benyttelse av a-BOC-L-glutamin-0-nitrofenylester istedenfor a-BOC-L-glutamin, og kopling av denne ester til harpiksen uten bruk av DCC for fremstilling av folgende peptidamid:
H-LYS-SAR-GLN-NH2
For identifikasjon av tripeptidamidet ble tynnsjiktskromatografi og elektroforese benyttet. Aminosyre-sammensetningen ble bestemt under anvendelse av en amino-
syre-analysator. Tynnsjiktskromatografi ble foretatt på
20 ^ug prover på silisiumdioksydgel ("Kieselgel", 5 x 20 cm) under anvendelse av 1:1:1:1 n-butanol:eddiksyre:etylacetat: vann som elueringsmiddel (R^<1>) og på cellulose "6064" ("East-man", 20 x 20 cm) ved benyttelse av 15:10:3:12 n-butanol: pyridin:eddiksyre:vann som elueringsmiddel (R^ ). R^-ver-diene i forhold til H-ARG-LYS-ASP-VAL-TYR-OH var R.<1> =
0,50 og R^ 2=0,58. Ninhydrin ble benyttet som en spray-reagens. Elektroforese ble foretatt på en 100 yug prove på Whitman nr. 3 papir (5,7 x 55 cm) under:anvendelse av pH 5,6 pyridin-acetatbuffer ved en spenning på 1000 volt i 1 time. Peptidamidet hadde en mobilitet på 1,93 mot katoden i forhold til H-ARG-LYS-ASP-VAL-TYR-OH. Ninhydrin ble benyttet som en spray-reagens. Peptidamidet var 98% rent basert på elektroforese.
Eksempel II
For å bestemme aktiviteten og egenskapene til tripeptidamidet fremstilt i eksempel i, ble folgende kylling-induksjonsbestemmelse benyttet. Denne bestemmelse er i beskrevet i stbrre detalj i Brand, et al., Science, 193, 319 - 321 (23. juli 1976) og referanser deri.
Benmarg fra nyutrugede kyllinger ble valgt som kilde for induserbare celler fordi den mangler et betyde-lig antall Bu-1<+> eller Th-l<+->celler. Celler fra femur og , tibiotarsus i 5 nyutrugede kyllinger av stamme SC (Hy-Line) ble fraksjonert ved ultraeentrifugering på en fem-lags dis-kontinuerlig kveg-serumalbumin (BSA)-gradient. Celler fra de to lettere lag ble kombinert, vasket og^ suspendert for ihkubering ved en konsentrasjon på 5 x 10 celler pr. ml i med den passende konsentrasjon av test-polypeptid i "RPMI l630"-medium supplert med 15 mM hepes, 5% /'-globulinfritt kalvefosterserum, deoksyribonuklease (14 - 18 enheter/ml), heparin (5 enheter/ml), penicillin (100 enheter/ml), og streptomycin (100 <y>ug/ml). Kontroller ble inkubert med jBSA (1 <y>ug/ml) eller medium alene. Etter ihkubering ble cellene testet i cytotoksisitets-bestemmelsen under anvendelse av kylling Cl og marsvin C2 - C9 komplementfraksjoner som beskrevet i ovennevnte artikkel. Andelen av Bu-1<+> eller Th-l<+->celler i hvert lag ble beregnet som et cytotoksisi-tetsindeks, 100 (a-b)/a, hvor a og b er prosentandelene av levedyktige celler i komplement-kontrollen og testprepa-ratet, respektivt. Prosentandelen av induserte celler ble oppnådd ved å subtrahere middelverdiene i kontrollinkuba-sjonene uten induserende midler (vanligvis 1 - 3%) fra de for testinduksjonene.
Spesifisiteten for virkningen av test-polypeptidet og dets likhet overfor ubiquitin ble demonstrert ved inhi-bering av induksjon av Bu-1<+> B-celler og Th-1<+> T-celler ved hjelp test-polypeptidet ved tilsetning av ubiquitin i en konsentrasjon på 100 ^ug/ml. Denne hbye dose av ubiquitin inaktiverer ubiquitin-reseptorene og hindrer således induksjonen av celler ved ethvert middel som virker gjennom disse reseptorer.
Som et resultat av denne bestemmelsen ble det oppdaget at amidert tripeptid fra eksempel I viste biologisk aktivitet lik den til ubiquitin ved indusering av differensieringen av både Th-1<+> T- og Bu-1<+> B-lymfocytter i en konsentrasjon på 100 pg/ml.
Eksempel III
Ved benyttelse av metoden i eksempel I, men med anvendelse av en ekvivalent mengde D-alanin istedenfor sarcosin, fremstilles:
H-LYS-D-ALA-GLN-0H
H-LYS-D-ALA-GLN-NH2
Eksempel IV
Bestemmelsen i eksempel II ble gjentatt under anvendelse som test-polypeptid av H-LYS-D-ALA-GLN-NrL, fremstilt i eksempel III. Biologisk aktivitet lik den til ubiquitin ble observert.
Eksempel V
De beskyttede tripeptid-klormetylharpikser fremstilt i eksemplene I og III ble hvert omsatt med et overskudd av metylalkohol under transforestringsbetingelser.
De beskyttende grupper ble deretter fjernet og produktene isolert og renset for dannelse av folgende peptidestere:
Eksempel VI
De beskyttede tripeptid-klormetylharpikser fremstilt i eksemplene I og III ble hver spaltet fra harpiksen under anvendelse av et overskudd dietylamin. De beskyttende grupper ble fjernet og produktene isolert og renset for dannelse av folgende peptidamider:
Eksempler VII - X
Under anvendelse av reaksjonsteknikkene som beskrevet ovenfor for forlengelse av polypeptidkjeden, ble folgende polypeptider fremstilt hvilke inneholder den aktive aminosyresekvens, men som var subsidiert på de terminale karboksylgrupper med R' for tilveiebringelse av polypeptidene med formelen:
A-SAR-GLN-R'
som ble substituert med aminosyrene gitt i folgende tabell som angitt:
Eksempler XI - XVI
Under anvendelse av reaksjonsteknikker som beskrevet i eksempel I, men ved å benytte en ekvivalent mengde av den riktige ogx passende beskyttede aminosyre istedenfor sarcosin eller L-lysin, ble folgende fremstilt:
Eksempler XVIII - XIX
Under anvendelse av reaksjonsteknikkene som beskrevet i eksempel I, men ved at man istedenfor L-glutamin benyttet en ekvivalent mengde av det passende L-glutaminsyrederivat og festing av dette til harpiksen via dens gamma-karboksylgruppe ved hjelp av en benzhydrylaminogruppe,,ble folgende peptider fremstilt:
1 Eksempler XX - XXIV
Ved å benytte metoden i eksempel I, men istedenfor sarcosin å benytte en ekvivalent mengde av en passende beskyttet aminosyre, ble fSigende fremstilt:
Polypeptidderivatene fremstilt i eksemplene V-XXIV innehar den biologiske aktivitet som beskrevet for det aktive polypeptidsegment.
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av et terapeutisk aktivt peptid med formelen: A-X-B I
hvor A er deamino-LYS eller LYS; X er en egnet nøytral alifatisk. aminosyrerest SER, ALA, 2-Me-ALA, GLY, LEU, THR, D-SER, D-ALA, D-THR, allo-THR, D-LEU eller SAR; B er GLN-R' , dekarboksy-GLN eller -HN-CH-CH2CH2-CONH~2 ; R'
CH20H
er OH, NH2, NHR", N(R")2 eller OR", og R" er C^-C^-aralkyl, C2-C^-alkenyl eller C2-C^-alkynyl; og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert veda) binding av L-glutamin beskyttet ved sin a-aminogruppe, til en polymerharpiks ved kovalent binding, idet polymeren inneholder en funksjonell gruppe hvortil den fo<*>rste beskyttede aminosyre kan bindes ved" hjelp av nevnte kovalente binding; b) fjerning av den a-amino-beskyttende gruppe fra L-glutamin-delen; c) omsetning med en X-aminsyre, beskyttet ved sin a-aminogruppe og en hvilken som helst annen reaktiv gruppe, men ikke ved a-karboksylgruppen for kopling av X-aminosyren til L-glutaminharpiksen; d) fjerning av den amino-beskyttende gruppe fra X-aminosyre-delen; e) omsetning med en A-aminosyre beskyttet ved sin a-aminogruppe, dersom en slik er tilstede, og ved sin é. -aminogruppe for kopling av sistnevnte til X-aminosyre-L-glutaminharpiksen, og f) fjerning av harpiksen og alle beskyttende grupper fra
peptxdet med passende reagenser; og, om onsket, dannelse av farmasøytisk akseptable salter av produktet, og i det tilfelle hvor B er dekarboksy-GLN eller -HN-CH- „_ (CH20H)-CH2CH2-C0NH2, blir det passende L-glutaminsyrederivat (H2N-(CH2)3~C00H eller H2N-CH(CH20H)-CH2CH2C00H) innledningsvis festet til harpikssubstratet via dens X-karboksygruppe ved hjelp av en benzhydrylamingruppe ifolge trinn a) ovenfor og deretter fblges den angitte sekvens.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/020,159 US4215112A (en) | 1979-03-14 | 1979-03-14 | Tripeptides and methods |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO800723L NO800723L (no) | 1980-09-15 |
| NO149997B true NO149997B (no) | 1984-04-24 |
| NO149997C NO149997C (no) | 1984-08-01 |
Family
ID=21797075
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO800723A NO149997C (no) | 1979-03-14 | 1980-03-13 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive tripeptider. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4215112A (no) |
| EP (1) | EP0016611B1 (no) |
| JP (1) | JPS55143945A (no) |
| AT (1) | ATE4452T1 (no) |
| AU (1) | AU531556B2 (no) |
| CA (1) | CA1141375A (no) |
| DE (1) | DE3064559D1 (no) |
| DK (1) | DK149092C (no) |
| ES (1) | ES8103027A1 (no) |
| FI (1) | FI67692C (no) |
| GR (1) | GR68039B (no) |
| IE (1) | IE49289B1 (no) |
| IL (1) | IL59604A (no) |
| NO (1) | NO149997C (no) |
| NZ (1) | NZ193063A (no) |
| PT (1) | PT70936B (no) |
| YU (1) | YU41914B (no) |
| ZA (1) | ZA801482B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4298523A (en) * | 1980-06-17 | 1981-11-03 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Methods and compositions for preparation of H-ARG-X-Z-Y-TYR-R |
| US4369137A (en) * | 1980-06-17 | 1983-01-18 | Ortho Pharmaceutical Corporation | N-Protected pentapeptides useful as intermediates in the preparation of thymopoietin pentapeptide |
| US4454065A (en) * | 1982-05-18 | 1984-06-12 | Smithkline Beckman Corporation | Oligopeptide prodrugs |
| US4481191A (en) * | 1983-03-30 | 1984-11-06 | The Regents Of The University Of California | Method for controlling blood pressure |
| US4683292A (en) * | 1983-08-12 | 1987-07-28 | Immunetech, Inc. | Immunotherapeutic polypeptide agents which bind to lymphocyte immunoglobulin FC receptors |
| WO1986004334A1 (en) * | 1985-01-18 | 1986-07-31 | MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung | Immunoregulatory peptides |
| US4584284A (en) * | 1985-01-31 | 1986-04-22 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Bursopoietin |
| IT1188646B (it) * | 1986-04-09 | 1988-01-20 | Ellem Ind Farmaceutica | Tripeptide ad attivita' immunostimolante |
| IT1196958B (it) * | 1986-07-10 | 1988-11-25 | Ellem Ind Farmaceutica | Derivato di timo attivo per via orale, procedimenti per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| DE68926178T2 (de) * | 1988-05-10 | 1996-11-28 | Alpha 1 Biomedicals Inc | Festphase-Verfahren zur Gewinnung von Thymosin-alpha-1 |
| HU201964B (en) * | 1989-01-13 | 1991-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing peptides inhibiting maturation of t-lymphocytes and activity of macrophages, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
| MXPA02001349A (es) * | 1999-08-09 | 2002-07-22 | Tripep Ab | Inhibidores de la polimerizacion de proteinas y metodos de uso. |
| US6258932B1 (en) * | 1999-08-09 | 2001-07-10 | Tripep Ab | Peptides that block viral infectivity and methods of use thereof |
| US6593455B2 (en) * | 2001-08-24 | 2003-07-15 | Tripep Ab | Tripeptide amides that block viral infectivity and methods of use thereof |
| US6455670B1 (en) * | 2001-09-06 | 2002-09-24 | Tripep Ab | Pentamer peptide amide, ALGPG-NH2, that inhibits viral infectivity and methods of use thereof |
| EP1436317A1 (en) * | 2001-09-19 | 2004-07-14 | Tripep Ab | Molecules that block viral infectivity and methods of use thereof |
| NZ541883A (en) * | 2003-02-21 | 2008-12-24 | Tripep Ab | Glycinamide derivative for inhibiting HIV replication |
| US20050096319A1 (en) * | 2003-02-21 | 2005-05-05 | Balzarini Jan M.R. | Identification of compounds that inhibit replication of human immunodeficiency virus |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4098777A (en) * | 1977-03-14 | 1978-07-04 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of pyroglutamyl-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn |
| FR2391994A1 (fr) * | 1977-05-25 | 1978-12-22 | Anvar | Nouveaux polypeptides a activite thymique ou a activite antagoniste et leurs procedes de synthese |
| SE446866B (sv) * | 1977-11-15 | 1986-10-13 | Sloan Kettering Inst Cancer | Sett att framstella en aktiv polypeptid med formaga att inducera differentiering av bade t-lymfocyter och komplementreceptor (cr?72+) b-lymfocyter |
| SE446867B (sv) * | 1977-11-15 | 1986-10-13 | Sloan Kettering Inst Cancer | Sett att framstella en polypeptid med formaga att inducera differentiering av t-lymfocyter men inte av komplementreceptor (cr?72+) b-lymfocyter |
| NZ189101A (en) * | 1977-12-08 | 1984-07-06 | Ortho Pharma Corp | Polypeptides having the ability to induce differentiation of both th-1+ t-lymphocytes and bu-1+ b-lymphocytes;pharmaceutical compositions |
-
1979
- 1979-03-14 US US06/020,159 patent/US4215112A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-06 NZ NZ193063A patent/NZ193063A/en unknown
- 1980-03-11 GR GR61411A patent/GR68039B/el unknown
- 1980-03-11 AU AU56312/80A patent/AU531556B2/en not_active Ceased
- 1980-03-12 PT PT70936A patent/PT70936B/pt unknown
- 1980-03-12 JP JP3046880A patent/JPS55143945A/ja active Pending
- 1980-03-13 IE IE514/80A patent/IE49289B1/en unknown
- 1980-03-13 AT AT80300770T patent/ATE4452T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-13 ZA ZA00801482A patent/ZA801482B/xx unknown
- 1980-03-13 ES ES489522A patent/ES8103027A1/es not_active Expired
- 1980-03-13 CA CA000347571A patent/CA1141375A/en not_active Expired
- 1980-03-13 NO NO800723A patent/NO149997C/no unknown
- 1980-03-13 DE DE8080300770T patent/DE3064559D1/de not_active Expired
- 1980-03-13 IL IL59604A patent/IL59604A/xx unknown
- 1980-03-13 DK DK109280A patent/DK149092C/da active
- 1980-03-13 EP EP80300770A patent/EP0016611B1/en not_active Expired
- 1980-03-13 FI FI800780A patent/FI67692C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-14 YU YU698/80A patent/YU41914B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK109280A (da) | 1980-09-15 |
| IE800514L (en) | 1980-09-14 |
| JPS55143945A (en) | 1980-11-10 |
| AU5631280A (en) | 1980-09-18 |
| GR68039B (no) | 1981-10-27 |
| IL59604A0 (en) | 1980-06-30 |
| PT70936A (en) | 1980-04-01 |
| ATE4452T1 (de) | 1983-09-15 |
| EP0016611A3 (en) | 1981-01-07 |
| EP0016611B1 (en) | 1983-08-17 |
| YU41914B (en) | 1988-02-29 |
| FI800780A (fi) | 1980-09-15 |
| US4215112A (en) | 1980-07-29 |
| NO800723L (no) | 1980-09-15 |
| DK149092B (da) | 1986-01-20 |
| CA1141375A (en) | 1983-02-15 |
| ES489522A0 (es) | 1981-02-16 |
| DK149092C (da) | 1986-06-16 |
| PT70936B (en) | 1981-06-24 |
| FI67692C (fi) | 1985-05-10 |
| IL59604A (en) | 1983-02-23 |
| NO149997C (no) | 1984-08-01 |
| EP0016611A2 (en) | 1980-10-01 |
| DE3064559D1 (en) | 1983-09-22 |
| IE49289B1 (en) | 1985-09-04 |
| ES8103027A1 (es) | 1981-02-16 |
| FI67692B (fi) | 1985-01-31 |
| NZ193063A (en) | 1984-07-06 |
| YU69880A (en) | 1983-02-28 |
| ZA801482B (en) | 1981-10-28 |
| AU531556B2 (en) | 1983-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU625598B2 (en) | Peptides having t cell helper activity | |
| NO149997B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive tripeptider | |
| US4190646A (en) | Polypeptide compositions and methods | |
| JPS6118799A (ja) | 効力のあるサイモペンチン類似体 | |
| US4783442A (en) | B-cell differentiating peptides | |
| EP0016612B1 (en) | Peptides having ubiquitin-like activity, process for their preparation, therapeutic compositions containing them and their use | |
| US4190647A (en) | Polypeptides and methods | |
| CA1120031A (en) | Tetrapeptides and methods | |
| DK149093B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pentapeptidderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| EP0723454B1 (en) | Novel tripeptides useful in immune and cns therapy | |
| US4258151A (en) | Pentapeptide modified resin | |
| US4258152A (en) | Pentapeptide modified resin | |
| US4232008A (en) | Tetrapeptides and methods | |
| AU682898C (en) | Novel tripeptides useful in immune and CNS therapy | |
| FI96115B (fi) | Menetelmä peptidien valmistamiseksi, joilla on T-soluavustaja-aktiivisuutta | |
| GB1585736A (en) | Polypeptides and methods for their production | |
| IL104293A (en) | Pentapeptides that have the activity of helper T cells and pharmaceutical preparations that contain them |