NO140822B

NO140822B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive indolobenzapiner

Info

Publication number: NO140822B
Application number: NO740177A
Authority: NO
Inventors: Charles Dewitt Adams; Joel Gilbert Berger
Original assignee: Endo Lab
Priority date: 1973-01-22
Filing date: 1974-01-21
Publication date: 1979-08-13
Also published as: NL7400849A; AT340429B; NO140822C; CA993872A; AR207113A1; IE38775B1; IE38775L; CH601298A5; LU69210A1; DD111906A5; GB1449331A; IL44042A; HU169309B; ATA50074A; IL44042A0; AU6470774A; PH11128A; NO740177L; FR2214478A1; SE407802B

Description

- Visse octahydropyridoindolobenzazepiner er kjent fra

US patentskrift nr. 3 373 168 og 3 457 271, tilhørende

Hoffmann-La Roche, Inc. Disse forbindelser kan representeres

av følgende formel (1):

hvor R er rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-7 carbon-

atomer.

Ifølge IUPAC 1957 regler, kan de samme forbindelser representeres av formel og betegnes som 1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydropyrido[4',5':2,3]-indolo[1,7-ab][1]benzazepiner. IUPAC betegnelsen og nomenkla-turen vil bli anvendt i denne beskrivelse.

Forbindelsene av formel (1) er i de angitte US patentskrifter nr. 3 373 168 og 3 457 271 beskrevet å ha anti-depressiv aktivitet og er nyttige som antidepressive midler. Disse forbindelser fremstilles i henhold til de to patentskrifter ved reduksjon av de tilsvarende hexahydroforbindelser" enten med natrium i en blanding, av tetrahydrofuran og flytende ammoniakk eller med sink i saltsyre. Den første metode foretrekkes idet den gir høyere utbytter.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har en forskjellig sterisk konfigurasjon ved hydrogenatomene i 4a- og 14a-stilling fra forbindelsene ifølge de ovenfor angitte patentskrifter. Indikasjonen på dette er at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har transkonfigurasjon av 4a- og 14a-hydro-genene og at forbindelsene ifølge de ovenfor angitte patentskrifter har ciskonfigurasjon. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles enten direkte eller indirekte, ved reduksjon av et l,2,3,4,8,9-hexahydropyrido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab]-benzazepin med borhydrid/tetrahydrofuran-kompleks etterfulgt av surgjøring med saltsyre, hvilket er funnet å resultere i transkonfigurasjon. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er generelt sett CNS-depressiva, i motsetning til forbindelsene iføl-ge de ovenfor angitte patentskrifter, hvilke er antidepressiva.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles en klasse forbindel-

ser av formelen

hvor hydrogenatomene i 4a og 14a stilling er i transkonfigurasjon i forhold til hverandre,

n er 0 eller 1,

X er et anion av en farmasøytisk akseptabel syre, og Ra er benzyl, fenethyl, C-^-C^ alkyl, cyclopropyl, C^-Cg cycloalkylmethyl, exo-7-nocarylmethyl, 1-adamantylmethyl eller 2-adamantylmethyl•

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenneteg-net ved at en forbindelse av formelen

hvor 0

a ,<!> 7

R_ er lik R eller et methoxymethyl, eller er -C-R

^ 7

hvor R er fenyl, fenethyl, hydrogen, C^-C^ alkyl, C2_C^ alkenyl, C^-Cy-cycloalkyl, C^-C^ c<y>cloalken-yl, Cr-C, cycloalkadienyl, exo-7-norcaryl, 1- adamantyl eller 2-adamantyl,

reduseres ved behandling med et borhydrid/tetrahydrofurankom-pleks efterfulgt av behandling med saltsyre, og at den frie base, om ønsket, omdannes til et salt ved omsetning med en farmasøytisk egnet syre.

Syntese av forbindelsene

I de ovenfor angitte formler, og senere i beskrivel-sen er Ra, R<2>, R^, n og x som tidligere definert.

Utgangsmaterialer

1,2,3,4,8,9-hexahydropyrido[4',3<1>:2,3]indolo[1,7-ab][1]=benzazepiner av formel II kan fremstilles f.eks. ved den fremgangsmåte som er beskrevet i de ovenfor angitte Hoffmann-La Roche-patenter, nemlig ved N-nitrosering av iminodibenzyl, reduksjon av produktet til N-aminoiminodibenzyl, kondensasjon med et egnet substituert 4-piperidinon, og cyklisering med en syre. Methyl- og ethylsubstituerte hexahydropyridoindolobenzazepiner er kjente forbindelser, flere andre 3-substituer-te hexahydropyridoindolobenzazepiner er beskrevet i US patentskrift nr. 3 764 684, meddelt 9. oktober 1973. Forbindelsene

0

2 "7

av formel II hvor R er -C-R kan selvsagt fremstilles ved konvensjonell acylering av den tilsvarende forbindelse hvor Ro er hydrogen, ved bruk av et passende acyleringsmiddel slik som et acylklorid, alternativt kan disse forbindelser erholdes ved kondensasjon av N-aminoiminodibenzyl med et passende l-acyl-4-piperidon.

Reaksjon ( 1)

Reduksjonen av hexahydroforløperne til octahydrofor-bindelsene utføres best med et fire- til femdobbelt overskudd av borhydrid/tetrahydrofuran-kompleks ved en temperatur så lav som 0° C, eller så høy som tilbakeløpstemperaturen til tetrahydrofuran. Reduksjonsevnen til borhydrid/tetrahydrofuran-reagenset kan ytterligere økes ved fortynning med en høyere-kokende ether, f.eks. diglym, hvilket tillater at reaksjonen kan utføres ved en høyere temperatur, vanligvis ikke over 100 - 110° C. Reaksjonsblandingen surgjøres deretter med ca. 4-10 molar saltsyre, oppvarmet til 100° C,-får avkjøles og nøytra-traliseres med kaustisk soda. Produktet kan deretter utvinnes på en hvilken som helst egnet måte, innbefattet ekstraksjon, fordampning etterfulgt av ekstraksjon, omdannelse til addi-sjonssalt, etc.

De mest iøynefallende egenskaper til forbindelsene av formel la, er deres CNS-depressive aktivitet (mer spesifikt sedativt beroligende), som er totalt uventet fra hva som beskrives i US patentskrift nr. 3 373 168 og 3 457 271. Selv om det er antatt at denne aktivitet er forbundet med den steriske konfigurasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, ønsker man ikke å være bundet av denne teori. Ikke desto mindre er den foreslåtte struktur av forbindelsene ifølge oppfinnelsen basert på følgende betraktninger: (a) Reduksjon av en hexahydroforbindelse (3) med borhydrid i tetrahydrofuran øker molekylvekten med 2, som be-stemt ved massespektroskopi, hvilket betyr at to hydrogener er addert, (b) ultrafiolett spektroskopi viser at difenylamin-kromoforen, dannet av ringene C og E, og nitrogenet i 14-stilling er intakt etter reduksjonen, og dette betyr at de aroma-tiske ringer C og E er bibeholdt, (c) reduktiv s<p>littinq av Cg-Cg-bindinqen, som innbefatter benzvliske carbonatomer, utelukkes både av ultrafiolett oq kjernemagnetisk resonansspektroskopi, (d) den eneste muliqhet er da metting av C4a~^i4a~ dobbeltbindingen, (e) kjernemagnetisk resonansspektroskopi av de kjente octahydroforbindelser viser at disse har ciskonfigurasjon.

Dannelsen av octahydroindolobenzazepiner ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, hvor ringene B og C danner en indolingruppe er ikke bare ny men også totalt uventet, spesielt i lys av de resultater en nylig undersøkelse av reaksjonen av indoler med diboran har vist, Monti et al., Tetrahedron 27, 3331

(1971).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil i denne beskrivelse og krav bli angitt som trans-forbindelsene for å adskille disse fra de forbindelser med den konfigurasjon som er beskrevet i US patentskrift nr. 3 373 168 og 3 457 271. Denne beteg-nelse anvendes imidlertid med den forståelse at om det endelig vises at enten denne isomerangivelse er ukorrekt eller et fullstendig isomeriforhold foreligger, vil uttrykket "trans" som anvendt her angi forbindelser med konfigurasjon til de forbindelser som spesifikt beskrives her. Den steriske konfigurasjon til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan således karakterise-res som identisk med den som oppnås når en C^-C^^-dobbelt-binding reduseres med borhydrid/tetrahydrofurankomplékset, etterfulgt av surgjøring av saltsyre.

Salter

Representative farmasøytiske egnede syrer som kan anvendes for å fremstille syreaddisjonssalter ifølge oppfinnelsen er følgende: saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, sulfam-syre, fosforsyre, salpetersyre, maleinsyre, fumarsyre, benzoe-syre, ascorbinsyre, sitronsyre, pamoinsyre, ravsyre, methan- . sulfonsyre, ethandisulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, salicylsyre, gluconsyre, melkesyre, eplesyre, mandelsyre, cinnaminsyre, citraconsyre, aspartinsyre, stearinsyre, palmitin-syre, itaconsyre, glycolinsyre, p-aminobenzoesyre, glutaminsyre og p-toluensulfonsyre.

Stereoisomerer

Alle forbindelser av formel I har minst to asymme-

4a 14a

triske sentre, resulterende fra reduksjonen av A ' til det trans-kondenserte system. Oppfinnelsen innbefatter racematet såvel som de individuelle enantiomerer. Hvis 3-substituenten innbefatter en gruppe istand til å foreligge i stereoisomere former innbefattes også alle de resulterende diastereoisomerer.

Eksempler

Fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen illu-streres av de etterfølgende eksempler, hvor alle deler, forhold og prosenter er på vektbasis om ikke annet er angitt.

Eksempel 1

( + )-trans-1,2,3,4,4a,8,9,14a -octahydro-3-methylpyrido-[ 4', 3' :2, 3] indolo[ 1, 7- ab][ ljbenzazepin

En løsning av 4,76 g 1,2,3,4,8,9-hexahydro-3-methyl-pyrido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1]benzazepin (som kan fremstilles ifølge US patentskrift nr. 3 457 271, spalte 4, linje 27 - 54) i 50 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til en omrørt 1N-Iøsning av borhydrid i tetrahydrofuran (42 ml) under nitrogenatmosfære. Etter at tilsetningen var fullført, ble blandingen kokt under tilbakeløp under nitrogenatmosfære i 5 timer, ble deretter avkjølt i is og stoppet med 20 ml 6N saltsyre. Blandingen ble destillert, den fraskilte væske ble fra tid til annen erstattet ved tilsetning av dioxan. Blandingen ble igjen kokt under tilbakeløp ved 91° C i 1 time med ytterligere 6N saltsyre, ble deretter kjølt til 70° C, gjort basisk med natriumhydroxyd, og fordampet i vakuum. Det halvfaste residuum ble behandlet med vann og kloroform, og kloroformlaget ble ytterligere opparbeidet til et utbytte på 1,50 g av et fast produkt med smeltepunkt 128 - 131° C. Modervæskene ga en ytterligere mengde av materialet med smeltepunkt 129,5 - 130,5° C. Krystallisasjon fra ether hevet smeltepunktet til 132 - 134° C, UV- spektrum: ^<3>°<**> 279,5 nm (loge 4,13).

Reduksjon av 1,2,3,4,8,9-hexahydro-3-methylpyrido-[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1]benzazepin med natrium i flytende ammoniakk ga den kjente (+)-cis-octahydroforbindelse med smeltepunkt 120 - 122° C, X"<01>"<1>^<011> 287 nm (log e 4,08).

Det (+)-trans-1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydro-3-methyl-pyrido[41,3':2,3]indolo [1,7ab] [1]benzazepin kan også fremstilles ved å følge en alternativ rute innbefattet den reduktive split-int av 3-methoxymethylhexahydroforbindelse som vist nedenfor.

A. En blanding av 2,74 g (0,01 mol) 1, 2 ,3,4,8,9-hexahydro-pyrido[4<1>,3':2,3]indolo[1,7ab][1]benzazepin, fremstilt som vist i avsnitt A i eksempel 2, og 75 ml tørr benzen ble oppvarmet til kokning inntil det ble oppnådd fullstendig løsning.

10,5 ml, 0,075 mol triethylamin ble tilsatt til den varme løs-ning, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 7,0 ml (0,026 mol) klormethylmethylether. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp i 15 minutter, ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ga ved fordamping 3,05 g av en gul olje som ved infrarød spektroskopi ble funnet å inneholde ingen frie

-NH-grupper.

B. 3,0 g, 0,01 mol av produktet fra det foregående trinn

i 50 ml friskt renset tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt under omrøring og under en nitrogenatmosfære til 75 ml av en IM løs-ning av borhydrid i tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløp under nitrogen i 26 timer, fikk deretter avkjøles i isvann og ble forsiktig spaltet med 50 ml 5,5N saltsyre. Ca. 30 ml av væsken ble fjernet ved destillasjon, og 50 ml iseddik ble tilsatt for på nytt å oppløse det dannede bunnfall. Løsningen ble kokt under tilbakeløp i 1 time, ble kjølt til 55 - 60° C og gjort alkalisk med 50 % kaustisk soda. Produktet ble utvunnet ved ekstraksjon med ether, etterfulgt av fordampning av løsningsmidlet, og kolonnekromatografi i benzen-løsning på basisk aluminiumoxyd I. Det rene produkt smeltet ved 136 - 138° C, og var identisk med det materiale som ble fremstilt etter den første metode beskrevet i dette eksempel.

Eksempel 2

(+)-trans-3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydro-pyrido[ 4', 3' ;2, 3] indolo[ 1, 7ab][ 1] benzazepin

A. En blanding av 24,6 g N-aminoiminodibenzyl(5-amino-10,ll-dihdyro-5H-dibenz[b,fJazepin og 14,8 g 4-piperidonhydro-klorid i 250 ml ethanol ble oppvarmet ved dampbad i 15 minutter og avkjølt, en løsning av 20 g konsentrert svovelsyre i 250 ml ethanol ble tilsatt. Den resulterende blanding ble på nytt oppvarmet på dampbad i ytterligere 40 minutter, den dannede løsning ble avkjølt, gjort basisk ved ammoniakk og ble deretter fortynnet med 1 liter vann. Det urene, halvfaste materiale som utskiltes, ble tatt opp i ether, og de vandige modervæsker ble ekstrahert med ytterligere porsjoner av ether. De kombinerte etherekstrakter ble konsentrert til 500 ml og behandlet under nitrogenatmosfære og under kraftig omrøring, med 50 ml 5N saltsyre. Det resulterende bunnfall ble filtrert fra, fasket med ether og IN saltsyre, og tørket i vakuum ved 100° C under dannel-se av l,2,3,4,8,9-hexahydropyrido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1]-benzazepinhydroklorid med smeltepunkt 309° C, et salt bare svakt løselig i vann. Det erholdte salt ble løst i vandig eddiksyre, gjort basisk med ammoniakk, det urene produkt ble filtrert fra og omkrystallisert fra benzen hvorved det fri 1,2,3,4,8,9-hexa-hydropyrido[4 *,3":2,3]indolo[1,7-ab] [l]benzazepin ble erholdt.

B. Til en løsning av 16,4 g 1,2,3,4,8,9-hexahydropyrido-[4<1>, 3':2,3]indolo[1,7-ab][1]benzazepin i 500 ml diklormethan ble tilsatt 7,3 g cyclopropancarbonylklorid, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 10 ml triethylamin. En mild eksoterm reaksjon fant sted, hvoretter omrøring av blandingen ble fort-satt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble deretter vasket med IN saltsyre og vann og tørket over vannfritt natriumcarbonat. Ved fordamping til tørrhet ble det urene 3-(cyclo-propylcarbonyl)-1,2,3,4,8,9-hexahydropyrido[4<1>,3<1>:2,3]indolo-[1,7-ab][1]benzazepin erholdt som et glassaktig produkt. Omkrystallisasjon fra ethanol ga det rene produkt med smeltepunkt: 154 - 156° C.

En løsning av 8,6 g av den ovenfor angitte forbindelse i 120 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til en suspen-sjon av 2,3 g lithiumaluminiumhydrid i 180 ml tetrahydrofuran. Etter endt tilsetning, ble blandingen først kokt under bilbake-løp i 4 timer og fikk deretter omrøres ved romtemperatur over natten og ble endelig spaltet på vanlig måte. Etter filtrering fra de uorganiske salter, ble filtratet tørket over vannfritt natriumcarbonat og fordampet i vakuum, residuet ble løst i en 1:1 blanding av ethylacetat-benzen og kromatografert på en 14 x 2,2 cm kolonne av basisk aluminiumoxyd, aktivitet I. Eluatet ble fordampet til tørrhet, restoljen ble løst i absolutt alko-hol, mettet med ethanolisk hydrogenklorid, og igjen fordampet til tørrhet. Ved krystallisasjon av residuet fra benzen, ble det erholdt 3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,8,9-hexahydropyrido-[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1]benzazepin (formel II; R 2 = cyclo-propylmethyl) med smeltepunkt 267° C.

C. En løsning av 9,25 g av den fri base av den ovenfor angitte hexahydroforbindelse i 75 ml tetrahydrofuran ble redusert med 100 ml av en IM løsning av borhydrid i tetrahydrofuran etter fremqanqsmåten ifølqe eksempel 1. Titelforbindelsen veide 4,43 g og hadde et smeltepunkt på 152,5 - 155° C, UV-CH OH

spektrum: ^maks ^81 11111 (lo9 e 4,10). Hydrokloridsaltet smeltet ved 273 - 276° C.

Reduksjon av 3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,8,9-hexa-hydropyrido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1]benzazepin med natrium i flytende ammoniakk ga (+)-cis-produktet som dannet et hydrokloridsalt med smeltepunkt 241 - 243° C, UV- spektrum:

X CH30H 285 nm (log e 4,10).

maks - '

De ovenfor angitte to octahydroforbindelser ble funnet å ha forskjellige R^-verdier i et tynnskiktskromatografi-system hvor det var anvendt kloroform-butanol-28% vandig ammoniakk i volumforholdene 95:10:5 som løsningsmiddel.

Eksempel 3

(+)-trans-3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,4a,8,9.14a-octahydro-pyrido[41,3 *:2,3]indolo[1,7—ab] [1]benzazepin (ved ett-trinns reduksjon)

En løsning av 100 g 3-(cyclopropylcarbonyl)-l,2,3,4,8,9-hexahydro<p>yrido[4',3':2,3][indolo[1,7-ab][l]benz-axepin i 500 ml tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av ca. 30 minutter til ca. 946 ml av en IM løsning av borhydrid i tetrahydrofuran. Den resulterende løsning fikk stå i 72 timer hvoretter en løsning av 50 ml konsentrert saltsyre i 100 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble destillert inntil temperaturen nådde 100° C. Det gjenværende materiale ble kjølt og fortynnet med 200 ml vann og 75 ml 50 %-ig natriumhydroxyd. Produktet ble ekstrahert med methylenklorid og ble utvunnet som et kry-stallinsk materiale etter behandling med aceton av methylen-kloriddestillasjonsresten. Utbytte: 60,3 g med smeltepunkt 146 - 151° C. Etter omkrystallisasjon fra methanol-kloroform i volumforholdet 9:1 ble smeltepunktet hevet til 153 - 155° C.

En prøve av det ovenfor angitte materiale ble omdan-net til mesylatsaltet (methansulfonatet) med smeltepunkt 227 - 232° C.

Eksempel 4

(+)-trans-3-ethyl-l,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydropyrido[4<1>,3<1>:-2, 3] indolo[ 1, 7- ab][ 1] benzazepin

Til en blanding av 9,0 g N-nitrosoiminodibenzyl,

12,4 g l-acetyl-4-piperidon og 13,0 g sinkstøv i 75 ml absolutt ethanol ble dråpevis tilsatt 24 ml iseddik under konstant om-røring og periodevis avkjøling for å holde reaksjonstemperatu-ren ved 20 - 25° C. Etter 6 timer ble uforandret sink filtrert fra og modervæsken fordampet til nær tørrhet. Etter ekstrahe-ring av residuet med benzen, ble ekstraktet vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat og løsnings-midlet ble strippet av. Det gulbrune residuum ble løst i 50 ml ethanol, behandlet med en løsning av 8 ml konsentrert svovelsyre i 50 ml ethanol og ble oppvarmet på et dampbad i ca. 10 minutter. Blandingen ble helt over i kaldt vann, hvorved en gummi utskiltes, fra hvilken det vandige lag ble dekantert. Etter oppløsning av gummiet i ethylacetat, ble løsningen vasket med mettet natriumkloridløsning og tørket over natriumsulfat. Fordampning av løsningsmidlet ga et gulhvitt fast materiale som ved krystallisasjon fra aceton ga 3-acetyl-l,2,3,4,8,9-hexa-hydropyrido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1]benzazepin som et hvitt fast materiale med smeltepunkt 193 - 196° C.

Den ovenfor angitte 3-acetylforbindelse ble redusert med borhydrid i tetrahydrofuran etter fremgangsmåten ifølge eksempel 3. Titelforbindelsen ble isolert i et 36 %-ig utbytte, som hydrokloridsalt med smeltepunkt 258 - 260° C (spaltning), UV-spektrum: ^a^g<H> 2?6 nm (loge 4,11).

Alternativt kunne den ovenfor angitte forbindelse fremstilles ved reduksjon av 3-acetylforbindelsen under mer drastiske betingelser, som følger: En varm løsning av 3-acetylforbindelsen (11,53 g, 0,0365 mol) i 300 ml diglym ble raskt dråpevis tilsatt en blanding av 250 ml diglym og 150 ml 1-molar borhydrid i tetrahydrofuran. Den omrørte blanding ble deretter oppvarmet under nitrogen ved 100° C i 20 timer. Blandingen ble kjølt til 20° C, spaltet med 75 ml 10N saltsyre og kokt under tilbakeløp ved 90° C i 1 time. Den ble deretter kjølt til 60° C, gjort alkalisk med 100 ml 50 %-ig kaustisk soda, konsentrert i vann, og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ga et 67 %-ig utbytte av 3-ethylproduktet.

Eksempe l 5

(+)-trans-1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydro-3-isobutylpyrido-[ 4', 3' :2, 3] indolo[ 1, 7- ab][ 1] benzazepin

1,2,3,4,8,9-hexahydro-3-isobutyrylpyrido[4 * , 3 ' : 2, 3] - indolo[1,7-ab][1]benzazepin med smeltepunkt 122 - 124° C ble fremstilt ved en reaksjon av 1,2,3,4,8,9-hexahydropyrido-[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1]benzazepin med isobutyrylklorid. Dette amid ble redusert med borhydrid-tetrahydrofuran i diglym på samme måte som beskrevet som den alternative metode ved re-duksion av 3-acetylforbindelsen til 3-ethylforbindelsen i eksempel 4 .

Titelforbindelsen ble isolert som dets hydroklorid-addisjonssalt med smeltepunkt 286 - 289° C (spaltning).

Eksempel 6

(+)-trans-3-benzyl-l,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydropyrido[4',3':2,3] indolo[ 1, 7- ab][ 1] benzazepin

Kondensasjon av N-nitrosoiminodibenzyl med 1-benzyl-4-piperidon under de betingelser som er beskrevet i eksempel 4 for kondensasjon med l-acetyl-4-piperidinon fra 3-benzyl-1,2,3,4,8,9-hexahydropyrido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1]benzase-pin (hydroklorid med smeltepunkt 200° C). Reduksjon av den frie base med borhydrid-tetrahydrofuran i diglym under betingelsene ifølge den alternative metode beskrevet i eksempel 4 for reduksjon av 3-acetylforbindelsen aa et 84 %-ig utbytte av titelforbindelsen, som ble isolert som dets hydrokloridsalt med smeltepunkt 210 - 212° C (spaltning). Den frie base ble erholdt ved behandling av hydrokloridsaltet i methanolløsning med en vann-fri ammoniakk. Den frie base smeltet-ved 146 - 148° C, UV-spektrum: ^maksH 2^ 11111 ^oae ^,13).

Eksempel 7

(+)-trans-1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydro-3-(exo-7-norcarylmethyl)-pyrido[ 4', 4' :2, 3] indolo[ 1, 7- ab][ 1] benzazepin

En løsning av 7,05 g (0,0178 mol) av 1,2,3,4,8,9-hexahydro-3-[(exo-7-norcaryl)carbonyl]pyrido[4 ' , 4 ' : 2,3]indolo-[1,7-ab][1]benzazepin, som ble fremstilt fra 1,2,3,4,8,9-hexa-hydropyrido[4<1>,3<1>:2,3]indolo[1,7-ab][1]benzazepin og (exo-7-norcaryl)carbonylklorid, i 100 ml diglym ble dråpevis tilsatt i nitrogenatmosfære til en omrørt blanding av 100 ml IM borhydrid i tetrahydrofuran og 400 ml diglym. Blandingen ble oppvarmet til 100° C i 23 timer og ble avkjølt ved ca. 20° C. 75 ml 10N saltsyre ble tilsatt, blandingen ble kokt under tilbakeløp ved 100° C i 1 time, ble avkjølt til 60° C og gjort basisk med 100 ml 50 %-ig NaOH.

Produktet ble isolert og renset ved flere ekstrak-sjons- og omkrystallisasjonstrinn. Dets smeltepunkt var 186 - 187° C.

Ytterligere representative forbindelser av formel (1) som kan fremstilles etter den ovenfor angitte fremgangsmåte er oppført i det etterfølgende: (1) (+)-trans-3-cyclohexylmethyl-l,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydro-pyrido[4<1>,3':2,3]indolo[1,7-ab][1]benzaxepinhydroklorid med smeltepunkt 180° C (spaltning), (2) (+)-trans-3-cyclopentylmethyl-l,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydro-pyrido[4<1>,3':2,3]indolo[1,7-ab][1]benzazepinhydroklorid med smeltepunkt 263° C (spaltning), (3) (+)-trans-3-cyclopropyl-l,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydro-pyrido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab] [l]benzazepinhydroklorid, sm.p. 195° C (spaltning), (4) (+)-trans-3-(1-adamantylmethyl)-1,2,3,4,4a,8,9,14a-octa-hydropyrido[4 *,3':2,3]indolo[1,7-ab] [1]benzazepinhydroklorid, sm.p. 195 - 196° C (spaltning), (5) (+)-trans-3-(2-adamantylmethyl)-1,2,3,4,4a,8,9,14a-octa-hydropyrido [4 ' ,3 ' :2,3] indolo [1-, 7-ab] benzazepinhydroklorid, sm.p. 169 - 170°C (spaltning. (6) ( + )trans-1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydro-3-fenethylpyrido-[4<1>,3':2,3]indolo[l,7-ab][1]benzazepin, sm.p. 270°C (spaltn.).

Farmakologisk testing

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser analgetisk aktivitet og sedativ-beroligende effekter. Den analtegi-ske aktivitet er vist ved fenylkinon vridningstest (PQW) og den sedativ-beroligende virkning er vist som resultater av gnagerbe-dømmelsen. De anvendte prosedyrer er beskrevet i det efterfølgende.

Primære gnagerbedømmelser

Nedsatt lokomotorisk aktivitet ( L. M. A.)

Disse reaksjonstegn måles subjektivt ved å observere hvordan et dyr oppfører seg når det fjernes fra et observasjonsbur og plaseres på en bordplate. Ubehandlede dyr vil øyeblikkelig starte aktiv undersøkelse av sine omgivelser. Dyr som har mottatt en depressiv forbindelse vil vise en gradvis synkende mottagelig-het overfor de nye omgivelser. Den grad av stimulering av obser-vatøren som er nødvendig for å fremkalle aktiv bevegelse anslåes på en skjønnsmessig skala. DetteDette varierer fra en karakter på

-1 hvor bare en svak berøring av dyrets kropp er nødvendig, til

-4 hvor dyret er umottagelig eller minimalt mottagelig overfor på-føring av en smertestimulans (trykk på enden av halen). ED5q er den orale dose som fremkaller en tydelig nedsettelse av den lokomotoriske aktivitet (med en karakter på minst -1). Grupper på 5 mus ble gitt avtagende orale doser ved 0,5 log intervaller (300, 100, 30 etc), inntil ingen oppf ørselsef f ekter var tydelige. Nedsettelse av den lokomotoriske aktivitet er indikativ for generell sentralnervesystem depressiv aktivitet.

Ptosis ( Pto.)

Resultater gitt i: mg/kg po/mus.

Graden av øyelokk-lukning anvendes som et mål for sentralnervesystem depresjon. Et dyr fjernes fra dets observasjonsbur og tillates å være utenfor buret i 30 sekunder. Efter denne tid anslåes graden av øyelokklukning på en skjønnsmessig skala. Passiv ptosis, cvs. lukning som kan temporert rever-seres ved berøring, er generelt en indikasjon på sedativ aktivitet til en psykotropisk forbindelse (aktiv ptosis, dvs. øye-lukning som forblir uforandret ved berøring er generelt et tegn på adrenergisk blokkeringsaktivitet. Det er et relativt sjel-dent observert fenomen). Bare passiv ptosis ble observert for disse forbindelser, for hvilke ED,-q er anqitt.

Katalepsi ( Kat.)

Resultater gitt i: mg/kg po/mus).

Et dyrs evne til å forbli i abnormal tilstand anvendes som en annen indikasjon på depressiv aktivitet på det sen-trale nervesystem. Et testdyr fjernes fra dets observasjonsbur og plasseres slik at dets bakføtter er på bordplaten og forføt-tene hviler på siden av observasjonsburet. Hvis et dyr forblir i denne stilling i minst 10 sekunder, anses det å vise katalep-tisk adferd.

Den analgetiske aktivitet til forbindelsene ifølge oppfinnelsen bestemmes hensiktsmessig ved fenylkinon vridnings-testen som beskrevet nedenfor:

Fenylkinon vridning ( P. Q. W.)

Resultater gitt i: mg/kg po/mus.

Grupper på minst 10 mus gies fenyl-p-benzokinon på 2,5 mg/kg intraperitonalt 30 minutter etter oral administrering av graderte doser av testforbindelsen. To eller flere dosekon-sentrasjoner anvendes for hver forbindelse. For bedømmelsen defineres en "vridning" som strekking, vridning av en bakfot innover, eller kontraksjon av abdomen. Det totale antall vrid-ninger til hvert dyr, behandlede og kontrolldyr ved siden av hverandre, telles i løpet av en 30 minutters periode. ED5Q' beregnet på basis av den prosent av dyr ved hver dosekonsen-trasjon som viste 50 % eller mindre av det midlere antall vrid-ninger til kontrolldyrene, nedtegnes for hver forbindelse som underkastes denne bedømmelsestest. PQW-testen anvendes meget-ofte som en indikator på potensiell analgetisk aktivitet i men-nesker, spesielt for ikke-narkotiske forbindelser.

De erholdte resultater for enkelte forbindelser iføl-ge oppfinnelsen er oppført i den etterfølgende tabell, hvor kodein og klorpromazin er brukt standarder for samnenlignings skyld.

De frie aminer av formel Ia og enkelte av deres farma-søytiske akseptable uorganiske eller organiske syreaddisjonssalter er hovedsakelig uløselige i vann. Som CNS-depressiva administreres de best oralt ved en konsentrasjon på ca. 0,1 - 10 mg/kg kroppsvekt. Enkelte addisjonssalter av forbindelsene av formel I er mer vannløselige og kan administreres ved sub-cutan eller intramuskulær injeksjon. Den anvendte dose i slike tilfeller vil generelt være innen området 0,02 - 5 mg/kg kroppsvekt.

Som analgetica administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen oralt ved en konsentrasjon på 0,1 - 10 mg/kg eller parenteralt ved en dose på ca. 0,05-5 mg/kg kroppsvekt.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan for-muleres til komposisjoner omfattende en forbindelse av formel Ia sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer. Bæreren kan enten være fast eller flytende, og komposisjonene kan foreligge i form av tabletter, væskefylte kapsler, tørrfylte kapsler, vandige løsninger, ikke-vandige løsninger, stikkpiller, siruper, suspensjoner o.l. Komposisjonene kan inneholde egnede konser-veringsmidler, farve- og smaksmidler. Enkelte eksempler på som kan anvendes ved fremstilling av produktene er gelatinkaps-ler, sukkerarter slik som lactose og sucrose, stivelse, dextra-ner og cellulosederivater, slik som methylcellulose og cellulo-seacetatfthalat, gelatin, talkum, stearinsyresalter, vegeta-bilske oljer slik som peanøttolje, sesamolje, olivenolje, mais-olje og oljen fra theobroma, flytende petrolatum, polyethylen-glycol, glycerol, sorbitol, propylenglycol, ethanol, agar,

vann og isotonisk saltvann.

Ved fremstilling av komposisjonene for farmasøytisk bruk anvendes konvensjonelle metoder og forholdsregler. Komposisjoner beregnet for paranteral administrering må være sterile, og dette kan oppnås enten ved å bruke sterile bestand-deler og utføre fremstillingen under aseptiske betingelser, eller ved å sterilisere den endelige komposisjon etter de vanlig kjente metoder slik som autoklavering under hensiktsmessi-ge temperatur- og trykkbetingelser. Vanlig forsiktighet bør utvises slik at det ikke foreligger uforenelige betingelser mellom de aktive komponenter og de fortynnende konserverings-eller smaksgivende midler eller under de anvendte betingelser ved fremstilling av komposisjonene.

Komposisjonene kan tilføres varmblodige dyr oralt, rektalt eller paranteralt. Dette kan gjøres ved svelging, hva gjelder flytende eller faste preparater, ved stikkpiller, eller ved injeksjon av flytende preparater intravenøst, intramusku-lært, intraperitonalt eller subcutant.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres til varmblodige dyr for å fremkalle den ønskede farma-søytiske respons. Doseformene fremstilles med varierende styrke avhengig av forbindelsens styrke og den ønskede effekt.

Claims

1. Analogifremgangsmåté ved fremstilling av en terapeu

tisk aktiv forbindelse av generell formel

n er 0 eller 1,

X er et anion av en farmasøytisk akseptabel syre, og Ra er benzyl, fenethyl, C^-C,. alkyl, cyclopropyl,

C^-Cg cycloalkylmethyl, exo-7-nocarylmethyl, 1-adamantyl

methyl eller 2-adamantylmethyl,

karakterisert ved at en forbindelse av formelen

R, er lik Ra eller et methoxymethyl, eller er hvor R 7 er fenyl, fenethyl, hydrogen, C1~C4 alkyl,

C2~C4 a^-k^y1' C3-G?-cycloalkyl, C5-C? cycloalkenyl, C5~C7 cycloalkadienyl, exo-7-norcaryl,

1-adamantyl eller 2-adamantyl,

reduseres ved behandling med et borhydrid/tetrahydrofurankom-pleks efterfulgt av behandling med saltsyre, og at den frie base, om ønsket, omdannes til et salt ved omsetnin med en farmasøytisk egnet syre.