NO139519B - Baereanordning for haandtering av opprullet materiale, saasom f.eks. papirruller og lignende - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fentiazinderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrører en

fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fentiazinderivater.

I løpet av de siste 15 år er utstrakte

forsknings- og eksperimentalarbeider blitt

utført på området N-substituerte fentiazinderivater og visse av disse forbindelser er

blitt funnet å være i besiddelse av verdi-fulle terapeutiske egenskaper. Noen er an-vendelige først og fremst på grunn av deres

fremragende antihistaminaktivitet, andre

på grunn av deres beroligende virkning og

deres effektivitet som antisjokkmidler, og

andre igjen er f. eks. effektive midler for

kontroll og minskning av bevegelsessyke.

Det er ikke desto mindre blitt vist at av det

meget store antall mulige N-substituerte

fentiazinforbindelser som er blitt foreslått

eller prøvet av forskjellige forskere, har

bare relativt få typer fått anvendelse i

human- og veterinærmedisinen, og at både

naturen og graden av anvendelig effekt

radikalt kan endres selv ved tilsynelatende

små forandringer i kjemisk struktur.

Det er en hensikt ved nærværende oppfinnelse å fremskaffe hittil ukjente fentiazinderivater som er i besiddelse av uventede

farmakologiske egenskaper av en natur som

det senere vil bli gjort rede for i detalj og

en aktivitetsgrad som ikke kunne ha vært

forutsagt fra kjennskapet til deres kjemiske

struktur i overensstemmelse med den generelle formel:

hvor X betyr et hydrogen- eller et halogenatom eller en alkyl-, alkosy-, acyl-, alkoksycarbonyl-, alkyltio-, alkansulfonyl-, di-metylsulfamoyl-, cyano- eller trifluor-metylgruppe, R betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, og n er 1, 2 eller 3 og deres syreaddisjons- og kvaternære ammonium - salter. Forbindelsene i overensstemmelse med den generelle formel I, hvor R er en metylgruppe, har et asymmetrisk carbon-atom og kan følgelig eksistere i optisk aktive former. Oppfinnelsen inkluderer in-nen sitt område fremstillingen av racemater såvel som tilsvarende optisk aktive isomere av slike forbindelser.

I nærværende beskrivelse og etterfølg-ende påstander inneholder alkyl-, alkoxy-, acyl- og alkangruppene referert til ikke mere enn 4 carbonatomer.

Ifølge nærværende oppfinnelse fremstilles fentiazinderivatene med formel I ved en fremgangsmåte som består i å reagere en fenthiazinforbindelse med den generelle formel: med en piperidinforbindelse med den generelle formel: hvor Z betyr syreresten av en reaksjoiis-dyktig ester, slik som et halogenatom eller en svovelsyre- eller sulfonsyreesterrest, f. eks. methansulfonyloxy- eller toluen-p-sulfonyloxygruppen, og de andre symboler er som foran definert.

Reaksjonen kan utføres ved å opp-varme komponentene ved en temperatur på mellom 30° og 120° C, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, som et aromatisk hydrocarbon, f. eks. benzen eller toluen, eller en alkohol (f. eks. ethanol), hvis ønsket i nærvær av et kondenseringsmiddel som virker som en syreakseptor, slik som et alkalimetallcarbonat eller et tertiært amin (f. eks. triethylamin eller pyridin). Et over-skudd av piperidinforbindelsen kan like-ledes godt brukes som kondenseringsmiddel.

Optisk aktive produkter kan oppnåes ved å begynne med utgangsmaterialer med formel II som i seg selv er optisk aktive. De kan også fremstilles ved optisk spaltning av.de tilsvarende racemater.

Fenthiazinderivatene med génerell formel I kan på i og for seg kjent måte om-dannes til syreaddisjons- og kvaternære ammoniumsalter. Syreaddisjonssaltene kan oppnåes ved innvirkning av syrer på fenthiazinbasene i egnede oppløsningsmid-ler. Som organiske oppløsningsmidler kan da brukes f. eks. alkoholer eller ethere. Vann kan med fordel brukes som et uorga-nisk oppløsningsmiddel. Saltet som dannes, bunnfelles, hvis nødvendig etter konsen-trering av oppløsningen, og skilles fra ved filtrering eller dekantering. De kvaternære ammoniumsalter kan oppnåes ved innvirkning av estere på fenthiazinbasene, fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel ved romtemperatur eller hurtigere ved svak oppvarmning.

Fenthiazinderivatene etter formel I kan renses ved fysikalske metoder som des-

tillasjon, krystallisasjon eller kromatografi, eller ved kjemiske metoder som dannelsen av salter, krystallisasjon av saltene og spaltning av dem i et alkalisk medium. Ved utførelsen av nevnte kjemiske metoder er naturen av anionet i saltet uvesentlig. Det eneste krav er at saltet må være veldefinert og lett krystalliserbart.

De nye fenthiazinforbindelser som oppnås med fremgangsmåten etter nærværende oppfinnelse er i besiddelse av verdi-fulle farmakodynamiske egenskaper. De er aktive på sentralnervesystemet og er særlig fremragende antiemetika. De har også en sterk grad av analgetisk effekt: Forbindelser som har fremragende anvendelighet i forannevnte henseende er: 3-methoxy-10-(3-4'^hydroxy-4'-p-hydroxyethyl-r-piperidyl-2-methylpropyl)-fenthiazin, 3-methoxy-10-(3-4'-hydroxy-4'-hydroxymethyl-l'-piperidyl-2-methylpropyl)fenthiazin, 3-trifluormethyl-10-(3-4'-hydroxy.-4'-hydroxymethyl-l'-piperidylpropyl)fenthiazin, 3-cyano-10-(3-4-hydroxy-4'-hydroxymethyl-l'-piperidylpropyl) f enthiazin, 3-methylthio-10-(3-4'-hydroxy-4'-hydroxymethyl-l'-piperidyl-2-methylpropyl) f enthiazin, 3-klor-10-(3-4'-hydroxy-4'-hydroxymethyl- 1 '-piperidylpropyl) f enthiazin, og 3-dimethylsulfamoyl-10-(3-4'-hydroxy-4'-hydroxymethyl-l'-piperidylpropyl) f enthiazin.

Fentiazinforbindelser som tilsvarer den generelle formel:

har vært undersøkt med hensyn til anti-emetisk virkning under anvendelse av den prøvemetode som beskrives nedenfor.

Prøve:

Variable doser av fentiazinderivatet som ble studert ble administrert oralt til hunder, og 90 minutter etter administra-sjonen av forbindelsen ble 0,1 mg/kg apo-morfin injisert subcutant. Dosen (i mg/kg) som reduserer antallet av oppkastninger i forhold til kontrolldyrene ved 50 pst. (ED-0) ble bestemt.

Resultatene av prøvene er gitt i den følgende tabell i hvilken hvert produkt er [identifisert ved henvisning til formelen an-I gitt ovenfor.

Forbindelsene A—G er produkter som oppnås ved fremgangsmåten ifølge nærværende oppfinnelse, og forbindelsene H, I og J er hittil kjente stoffer av nær beslektet natur i hvilke piperidylresten i formelen ovenfor er usubstituert i 4-stillingen eller substituert der med en hydroxy- eller hydroxymethylgruppe.

Resultatene som er oppnådd ved foran angitte prøve viser klart at de forbindelser i hvilke piperidylresten i formelen bærer både en hydroxy- og en hydroxyalkylsubstituent i 4-stillingen, dvs. forbindelsene er nye produkter slik som beskrevet i nærværende patentskrift, er — i ethvert tilfelle bortsett fra ett — mere effektive som antiemetica enn for tidligere kjente forbindelser som enten har ingen substituent eller en hydroxy- eller hydroxyalkylsubstituent i forannevnte stilling i piperidylresten. I realiteten er fire av produktene etter nærværende krav, nemlig C, D, E og G, dobbelt så effektive som antiemetica i forhold til tidligere kjente produkter, nemlig H, I og J.

For terapeutiske formål anvendes basene med generell formel I som sådanne eller i form av ikke giftige syreaddisjonssalter, f. eks. salter som inneholder anioner som er relativt harmløse overfor den animalske organisme i terapeutiske doser av saltene (slik som hydroklorider og andre hydro-halogenider, fosfater, nitrater, sulfater, acetater, propionater, succinater, benzo-ater, fumarater, maleater, tartrater, met-hansulfonater, ethandisulfonater, klor-theofyllinater, theofyllin-acetater, salicyl-ater, fenylfthalinater og methylen-bis-|3-hydroxynaftholater), slik at de gunstige fysiologiske egenskaper som er tilstede i basene ikke ødelegges av bieffekter som er å tilskrive anionene. De kan imidlertid også brukes i form av ikke giftige kvaternære ammoniumsalter oppnådd ved reak-sjon med organiske halogenider (f. eks. methyl, ethyl, allyl eller benzylklorid, -bro-mid eller -jodid) eller andre reaksjonsdyk-tige estere, f. eks. methyl- eller ethylsulfa-ter, benzensulfonat eller toluen-p-sulfonat. Fenthiazinderivatene etter oppfinnelsen kan også tjene som mellomprodukter for fremstillingen av andre terapeutisk verdi-fulle forbindelser.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel I.

En oppløsning av 3-methoxy-10-(3-methansulfonyloxy-2-methylpropyl)-fenthiazin (13,3 g) og 4-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)-piperidin (10,15 g) i vannfri benzen (100 cc.) oppvarmes under til-bakeløp i 6 timer. Etter avkjøling ekstraheres reaksjonsmediet ved omrøring med n saltsyre (100 cc). Den vandige sure fase frasepareres, gjøres alkalisk ved tilsetning av natriumhydroxyoppløsning (d = 1,33;

15 cc) og den frie base ekstraheres med

anestetisk ren ether. Den organiske oppløsning tørkes over vannfritt kaliumcarbonat og oppløsningsmidlet fjernes på vannbadet under et trykk på ca. 20 mm Hg. 3-methoxy-10-(3-4'-hydroxy-4'-|3-hydroxyethyl-l'-piperidyl-2-methylpropyl)-fenthiazin (11,0 g) oppnås, som, etter omkrystallisasjon fra acetonitril, er et kremhvitt krystallinsk pulver, s.p. 90—92° C.

Utgangs- 4-hydroxy-4- (2-hydroxyethyl) - piperidin (s.p. 79—80° C) oppnåes ved debenzylering i methanol i nærvær av palladiumkull ved 70° C under trykk på 100 kg/ cm<2> av hydrogen, av l-benzyl-4-hydroxy-4-

(2-hydroxyethyl)piperidin, selv fremstilt ifølge Grob og Brenneisen, Heiv. 41, 1184

(1958).

Eksempel II.

En oppløsning av 3-methoxy-10-(3-methansulfonyloxy-2-methylpropyl)-fenthiazin (19 g) og 4-hydroxy-4-hydroxy-methyl-piperidin (13,1 g) i vannfritt benzen (100 cc) oppvarmes under tilbakeløp i 7 timer. Etter avkjøling vaskes reaksjonsmediet med N natriumhydroxydoppløsning (120 cc). Det organiske lag separeres og ekstraheres derpå ved omrøring med N saltsyre (150 cc). Den vandige sure fase frasepareres, gjøres alkalisk ved tilsetning av natriumhydroxydoppløsning (d = 133; 20 cc) og den frie base ekstraheres med anestetisk ren ether. Den organiske oppløs-ning tørkes over vannfritt kaliumcarbonat og oppløsningsmidlet fjernes på vannbadet under et trykk på ca. 20 mm Hg. 3-methoxy-10-(3-4'-hydroxy-4'-hydroxymethyl-l'-piperidyl-2-methylpropyl)fenthiazin (15,2 g) oppnåes som, etter omkrystallisasjon fra acetonitril, er et kremhvitt produkt, s.p. 133—134° C.

Utgangs- 4-hydroxy-4-hydroxymethyl-piperidin (s.p. 126—128° C) oppnåes ved debenzylering i methanol i nærvær av palladiumkull ved 100° C under et trykk på 100 kg/cm<2> hydrogen, av l-benzyl-4-hydroxy-4-hydroxymethylpiperidin

(s.p. 82° C, k.p. 130—160° C/0,6 mm Hg.), selv fremstilt ved reduksjon med lithium-aluminiumhydrid i ether av l-benzyl-4-hydroxy-4-ethoxycarbonylpiperidin. 1-ben-zyl-4-hydroxy-4-ethoxycarbonylpiperidin

(k.p. 135—148° C/0,6 mm Hg) oppnåes ved forsåpning, fulgt av esterifisering av 1-benzyl-4-hydroxy-4-cyanopiperidin (s.p. 95 —97° C), selv fremstilt ved innvirkning <av fortynnet saltsyre på en vandig oppløsning av l-benzylpiperid-4-on og kaliumcyanid.

Eksempel III.

En oppløsning av 3-trifluormethyl-10-(3-klorpropyl)-fenthiazin (17,2 g) og 4-hydroxy-4-hydroxymethylpiperidin (7,2 g) i vannfri ethanol (250 cc) oppvarmes i 18 timer under tilbakeløp i nærvær av pulveri-sert vannfritt natriumcarbonat (5,3 g). Ytterligere natriumcarbonat (2,65 g) tilsettes og oppvarmning fortsettes i 8 timer. Etter en sluttilsetning av natriumcarbonat (2,65 g) fullendes reaksjonen ved å opp-varme i 16 timer under tilbakeløp. Ethanol fjernes under redusert trykk (ca. 20 ml Hg.) og residuet tas opp i destillert vann (250 cc) og ekstraheres med ether (450 cc). Den etheriske fase ekstraheres med 0,12 n saltsyre (1150 cc). Den vandige fase frasepareres, gjøres alkalisk med natriumhydroxyd-oppløsning (d = 1,33; 20 cc) og den frie base ekstraheres med ether. Den organiske oppløsning tørkes over vannfritt kaliumcarbonat og konsentreres til tørrhet under redusert trykk (ca. 15 mm Hg). 3-trifluor-methyl-10-(3-4'-hydroxy-4'-hydroxy-methyl-r-piperidylpropyl) f enthiazin (15,2 g) oppnåes derpå, som, etter to suksessive omkrystallisasjoner fra acetonitril, er et hvitt krystallinsk pulver, s.p. 122— 124° C.

4-hydroxy-4-hydroxymethylpiperidin (s.p. 126—128° C) fremstilles fra 1-benzyl-piperid-4-on via de følgende forbindelser:

l-benzyl-4-hydroxy-4-cyanopiperidin (s.p. 95—97° C), l-benzyl-4-hydroxy-4-ethoxycarbonyl- piperidin (k.p. 135—148° C/0,5 mm Hg),

og l-benzyl-4-hydroxy-4-hydroxymethyl-piperidin (s.p. 81—82° C).

Eksempel IV.

Ved å gå frem som i eksempel III, men ved å begynne med 3-cyano-10-(3-klor-propyl) f enthiazin (15 g), 4-hydroxy-4-hydroxymethylpiperidin (7,2 g), ethanol (250 cc) og natriumcarbonat (ialt 10,6 g) og isolere den rå base som i eksempel III, men erstatte etheren med ethylacetat, oppnåes 3-cyano-10-(3-4'-hydroxy-4'-hydroxy-methyl-l'-piperidylpropyl) f enthiazin (18 g), som, etter omkrystallisasjon fra ethanol og derpå fra acetonitril, er et gult krystallinsk pulver, s.p. 134—135° C.

Eksempel V.

En oppløsning av 3-methylthio-10-(3-methansulfonyloxy-2-methylpropyl)-fenthiazin (15,1 g) og 4-hydroxy-4-hydroxymethylpiperidin (10 g) i vannfri toluen (150 cc) oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling tilsettes destillert vann (200 cc) og den organiske fase de-kanteres og ekstraheres med n saltsyre (150 cc). Den vandige fase frasepareres og gjøres alkalisk med natriumhydroxydopp-løsning (d = 1,33; 25 cc). Den frie base ekstraheres med ether, den organiske fase tørkes over vannfritt kaliumcarbonat og konsentreres til tørrhet under redusert trykk (ca. 15 mm Hg.). 3-methylthio-10-(3-4'-hydroxy-4'-hydroxymethyl-l'-piperidyl-2-methylpropyl) f enthiazin (6 g) oppnåes,

som etter to suksessive omkrystallisasjoner

fra acetonitril, er et kremhvitt krystallinsk

pulver, s.p. 133—135° C.

Eksempel VI.

Ved å gå frem som i eksempel III, men

ved å begynne med 3-klor-10-(3-methan-sulfonyloxypropyl) f enthiazin (18,5 g), 4-hydroxy-4-hydroxymethylpiperidin (7,2 g),

ethanol (250 cc) og natriumcarbonat (ialt

10,6 g) og isolere den rå base som i eksempel III, men erstatte etheren med ethylacetat, oppnåes en olje som oppløses i benzen (250 cc). Oppløsningen filtreres gjen-nom en kolonne av kromatografisk alu-miniumoxyd (250 g) og elueres med benzen

fulgt av ethylacetat inneholdende 5 pst.

methanol. 3-klor-10- (3-4'-hydroxy-4'-hydroxymethyl-l'-piperidylpropyl)-fenthiazin (7,3 g) oppnåes i form av en gul

olje. Det sure fumarat fremstilt i ethylacetat og omkrystallisert fra methylethyl-keton smelter ved 136—139° C.

Eksempel VII.

Ved å gå frem som i eksempel II, men

ved å begynne med 3-dimethylsulfamoyl-10- (3-klorpropyl) fenthiazin (19,1 g), 4-hydroxy-4-hydroxymethylpiperidin (7,2 g),

ethanol (250 cc) og natriumcarbonat (ialt

10,6 g) og isolere basen som i eksempel III,

men erstatte etheren med ethylacetat som

ekstraksjonsoppløsningsmiddel og natrium-hydroxyd med natriumcarbonat for å frigi

basen, oppnåes 3-dimethylsulfamoyl-10-(3-4'-hydroxy-4'-hydroxymethyl-l'-piperidylpropyl)fenthiazin (13 g) som en gul olje,

hvis hydroklorid, fremstilt i ethanol og omkrystallisert fra methanol, smelter ved

216—220° C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av

   terapeutisk aktive fentiazinderivater med den generelle formel hvor X betyr et hydrogen- eller halogenatom, eller en alkyl-, alkoksy-, acyl-, alkoksycarbonyl-, alkylthio-, eller alkan-sulfonylgruppe, idet alkyl-, alkoksy-, acyl-og alkangruppene ikke inneholder mere enn 4 carbonatomer, eller en dimetyl-sulfamoyl-, cyano- eller trifluormethyl-gruppe, R betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, og n er 1, 2 eller 3, og deres syreaddisjons- og kvaternære ammoniumsalter, karakterisert ved at en fentiazinforbindelse med den generelle formel hvor Z er syreresten av en reaksjonsdyktig ester, og R og X er som foran definert, om-settes med den piperidinforbindelse med den generelle formel hvor n er som foran definert, og hvis ønsket, omdannelse av en slik oppnådd fentiazinbase i et syreaddisjons- eller kva-ternært ammoniumsalt.