NO137233B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive alfa, alfa-diarylimidazol-2-metanoler og syreaddisjonssalter derav. - Google Patents
Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive alfa, alfa-diarylimidazol-2-metanoler og syreaddisjonssalter derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO137233B NO137233B NO442/73A NO44273A NO137233B NO 137233 B NO137233 B NO 137233B NO 442/73 A NO442/73 A NO 442/73A NO 44273 A NO44273 A NO 44273A NO 137233 B NO137233 B NO 137233B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- methanol
- imidazole
- mol
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 claims description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 435
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 127
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 97
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 72
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 72
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NC=CN1 ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 37
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 37
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- -1 hydrogen- Chemical class 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 15
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 10
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 10
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 10
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- XJGYZYRJUUMCAP-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)imidazole Chemical compound COCN1C=CN=C1 XJGYZYRJUUMCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 7
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- KEOLYBMGRQYQTN-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KEOLYBMGRQYQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSSNTDFYBPYIEC-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylimidazole Chemical compound C=CN1C=CN=C1 OSSNTDFYBPYIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- IQBWTZMAYRSYJV-UHFFFAOYSA-N bis(4-chlorophenyl)-(1h-imidazol-2-yl)methanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)(O)C1=NC=CN1 IQBWTZMAYRSYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- UGVRJVHOJNYEHR-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzophenone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 UGVRJVHOJNYEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- VMHYWKBKHMYRNF-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 VMHYWKBKHMYRNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFEFIWMLQUBMOH-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound COCN1C=CN=C1C(O)=O XFEFIWMLQUBMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VXDRDQKWEWURPO-UHFFFAOYSA-N (1-benzylimidazol-2-yl)-(2-chlorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C(=CC=CC=1)Cl)(O)C1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 VXDRDQKWEWURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNDVHMNSFSLVBO-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)-(1h-imidazol-2-yl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)(O)C1=NC=CN1 UNDVHMNSFSLVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTIJGHMYDIQOMK-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)-(4-fluorophenyl)-[1-(methoxymethyl)imidazol-2-yl]methanol Chemical compound COCN1C=CN=C1C(O)(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)C1=CC=C(F)C=C1 LTIJGHMYDIQOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSFLXPEQUDOMK-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)-[1-(methoxymethyl)imidazol-2-yl]-phenylmethanol Chemical compound COCN1C=CN=C1C(O)(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)C1=CC=CC=C1 ICSFLXPEQUDOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHSFGALDUBDEDY-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)-(1h-imidazol-2-yl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C(=CC=CC=1)Cl)(O)C1=NC=CN1 WHSFGALDUBDEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBLWZCKRCFVRM-UHFFFAOYSA-N (2-tert-butylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 NBBLWZCKRCFVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWIRIWKOJVTEMT-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-phenyl-[1-(phenylmethoxymethyl)imidazol-2-yl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)(O)C1=NC=CN1COCC1=CC=CC=C1 IWIRIWKOJVTEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMLNKKMGJDTOTC-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[1-(methoxymethyl)imidazol-2-yl]-phenylmethanol Chemical compound COCN1C=CN=C1C(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 HMLNKKMGJDTOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJKIWCAESAZMEN-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)-4,5-dimethylimidazole Chemical compound COCN1C=NC(C)=C1C BJKIWCAESAZMEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPMFKOBTJATLDZ-UHFFFAOYSA-N 1-(phenylmethoxymethyl)imidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCN1C=CN=C1 HPMFKOBTJATLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 1-benzylimidazole Chemical compound C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUMDNEPAHLYSMV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-yl-phenyl-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)(O)C1=NC=CN1 NUMDNEPAHLYSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N lithium;benzene Chemical compound [Li+].C1=CC=[C-]C=C1 DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- OHTYZZYAMUVKQS-UHFFFAOYSA-N phenyl-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OHTYZZYAMUVKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- BTZAHSPLRBIMPC-UHFFFAOYSA-N (1-benzylimidazol-2-yl)-(4-chlorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)(O)C1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 BTZAHSPLRBIMPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLUFBDIRFJGKLY-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1Cl RLUFBDIRFJGKLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVAKGOJIHCGXID-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl UVAKGOJIHCGXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTYTTRXESKBKI-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 VLTYTTRXESKBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWCBFQNZMRHHFK-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)-[1-(4-methylphenyl)sulfonylimidazol-2-yl]-phenylmethanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=NC=C1 UWCBFQNZMRHHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITRMVVZSYXZHKQ-UHFFFAOYSA-N (2-tert-butylphenyl)-(1h-imidazol-2-yl)-phenylmethanol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=NC=CN1 ITRMVVZSYXZHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTMPVHZRJJMYME-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)-(1h-imidazol-2-yl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=C(Cl)C=CC=1)(O)C1=NC=CN1 HTMPVHZRJJMYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKTFQWMSGLMSND-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(1h-imidazol-2-yl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)(O)C1=NC=CN1 UKTFQWMSGLMSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXBMALQFJFYCLG-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(1h-imidazol-2-yl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC(F)=CC=1)(O)C1=NC=CN1 RXBMALQFJFYCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNHKRKBYQRFKMF-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylphenyl)-(1-ethenylimidazol-2-yl)-phenylmethanol Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=NC=CN1C=C LNHKRKBYQRFKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQHHVMCMTJFDCR-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylphenyl)-(4-chlorophenyl)-(1h-imidazol-2-yl)methanol Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=NC=CN1 WQHHVMCMTJFDCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDNFQOVTGDILQV-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylphenyl)-(4-chlorophenyl)-[1-(methoxymethyl)imidazol-2-yl]methanol Chemical compound COCN1C=CN=C1C(O)(C=1C=CC(=CC=1)C(C)(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 IDNFQOVTGDILQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFYJCXSOGSYMAJ-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DFYJCXSOGSYMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIOHADYDKAXRD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)imidazole Chemical compound COCCN1C=CN=C1 FPIOHADYDKAXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSENHTOBLYRWKU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)imidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCN1C=CN=C1 SSENHTOBLYRWKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEAWAKGRFENPG-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)-4,5-bis(2-methylpropyl)imidazole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.COCN1C=NC(CC(C)C)=C1CC(C)C UIEAWAKGRFENPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUVDEAXMLQQRFP-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-yl(phenyl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=NC=CN1 JUVDEAXMLQQRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CN1 KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNCPXBIZAPNQIJ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CNC=N1 YNCPXBIZAPNQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBQTVZALNOJHNB-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-1h-imidazole Chemical compound COCC1=NC=CN1 WBQTVZALNOJHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSXAPQYNGXVBF-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutane Chemical compound CCC(C)Br UPSXAPQYNGXVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKISUZLXOYGIFP-UHFFFAOYSA-N 4,4'-dichlorobenzophenone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OKISUZLXOYGIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-difluorobenzophenone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000779745 Backhousia myrtifolia Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- DLVPIMHHSSVMJU-UHFFFAOYSA-N [1-(methoxymethyl)imidazol-2-yl]-phenyl-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanol Chemical compound COCN1C=CN=C1C(O)(C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DLVPIMHHSSVMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-2-(1-chloro-2-phenylethoxy)ethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(Cl)OC(Cl)CC1=CC=CC=C1 GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SCBBVCPZAKTFJU-UHFFFAOYSA-N bis(2,4-dichlorophenyl)methanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl SCBBVCPZAKTFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHKDMJOYMRUGBQ-UHFFFAOYSA-N bis[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YHKDMJOYMRUGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOXDAYKKVHAKSX-UHFFFAOYSA-N phenyl-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 IOXDAYKKVHAKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av
nye terapeutisk brukbare a,a-diarylimidazol-2-metanoler samt syreaddisjonssalter derav.
De nye a,a-diarylimidazol-2-metanoler som. fremstil-
les ifølge oppfinnelsen, er de med den generelle formel:
hvor R-l~R-|_o er -^^e eller forskjellige og hver betyr et hydrogen-
eller halogenatom eller en trifluormetyl- eller tertiærbutylgruppe,
forutsatt at minst en av dem er halogen, trifluormetyl eller tertiært butyl, R-^ og R^2 er like eller forskjellige og hver betyr et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en fenylgruppe eller en halogensubstituert fenylgruppe og R-^ betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksymetylgruppe, en fenyl-lavere-alkylgruppe (eventuelt substituert i fenyldelen med et halogenatom),en lavere alkenylgruppe, en fenyl-lavere-alkoksy-
metylgruppe eller en toluen-p-sulfonylgruppe. Uttrykket "lavere"
slik det brukes med henblikk på alkyl- og alkoksygruppene, antyder at gruppene inneholder høyst 6 karbonatomer.
a,a-diarylimidazol-2-metanolene med den generelle formel
I har verdifulle terapeutiske egenskaper. De viser anoreksiant
virkning. Innen gruppen av forbindelser, som er definert med formelen I, har de hvori betyr et hydrogenatom eller, når R^
og R 2 er hydrogenatomer eller en eller begge av dem er en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksymetylgruppe eller en fenyl-lavere-alkoksymetylgruppe, analgetisk virknings som gjør forbindelsene brukbare for demping av smerter hos mennesker og dyr. De har også antiflogistiskt og antipyretisk virkning.
Som forbindelser med anoreksiant virkning er forbindelsene med formelen I hvori R er forskjellig fra hydrogen og, når R
og R 2 er hydrogenatomer eller en eller begge er en alkylgruppe, fra alkoksymetyl eller fenyl-lavere-alkoksymetyl, foretrukket.
De mest aktive forbindelser er de hvori Rq og Rg begge er et kloratom, R^ og R-^ er hydrogenatomer eller en av dem er en £-klorfenylgruppe og R-^ R2> R^, R^, Rg, R^, R^ og R1Q er hydrogenatomer. Spesielt foretrukkede forbindelser er a,a-bis(£-klorfenyl)-1- vinylimidazol-2-metanol og 1-benzyl-a,a-bis(p_-klorfenyl)imidazol-2- metanol og salter av disse.
Innenfor den ovenfor angitte gruppe av analgetisk aktive forbindelser er de foretrukne forbindelser de hvori R^ er et halogenatom eller en trifluormetyl- eller tertiærbutylgruppe, Rg er et hydrogen- eller halogenatom eller en trifluormetyl- eller tertiærbutylgruppe og Rj, R2, R^, R^, Rg, Ry, Rg, R1Q, R-q og R12 er hydrogenatomer. Spesielt foretrukket er forbindelsene hvori både R^ og Rg er et kloratom eller R^ er en trifluormetylgruppe og Rg er et hydrogenatom. De mest aktive og derfor mest foretrukkede forbindelser er a,a-bis(£-klorfenyl)imidazol-2-metanol, a,a-bis(£-klorfenyl)-1-metoksy-metylimidazol-2-metanol, a-fenyl-a-(£-trifluormetylfenyl)imidazol-2-metanol og 1-(metoksymetyl)-a-fenyl-ou (£-trifluormetylfenyl)imidazol-2-metanol.
Analgetiske stoffer deles vanligvis opp i to hovedgrupper i henhold til den virkningstype som vises. Etter deres best kjente egenskaper angis disse gruppene vanligvis som (a) analgetika av morfintypen og (b) analgetika av aspirintypen.
Analgetika av den første type viser den sterkere virkning, men er kjent å ha vesentlige, enkelte ganger alvorlige, mangler på grunn av sidevirkninger slik som sedasjon, respirasjonsdepresjon, henfallenhet, fysikalsk avhengighet og fordøyelsesbesvær. Analgetika av den andre type er også kjent å forårsake bivirkninger som på grunn av det vide spektrum av forbindelsesstrukturer som vanligvis klassifiseres innen denne gruppe kan variere fra maveskader for salisylsyre-derivater til agranulosytose for aminopyrin.
Den analgetiske virkning av forbindelsen med formelen I
er tydelig bekreftet fra resultater som er oppnådd i en eller flere av de følgende prøver: (a) Forsøk ifølge Carrol og Lim ved bruk av rotter (M.V. Carrol og
R.K.S. Lim, "Archiv. int. Pharmacodyn", 12^, 383 (I96O));
(b) Forsøk ifølge Randall og Selitto ved bruk av rotter (L.O. Randall
og J.J. Selitto, "Archiv. int. Pharmacodyn.", 111, 409.419
(1957))<;>
(c) Forsøk ifølge d'Amour og Smith (haleslag), ved bruk av rotter
(F.E. d'Amour og D.I. Smith, "J. Pharm. Exp. Therap.", J2,
74-79 (194D);
(d) Varmeplateprøve ved bruk av mus (G. Woolfe og A.D. Macdonald,
"J. Pharmacol. Exptl. Ther.", 80, 3OO-307 (1944)).
Forsøk (a) muliggjør en viss differensiering mellom analgetika av morfintypen vis-a-vis aspirintypen; i forsøk (b) viser analgetika av begge typer en virkning; forsøk (c) gir positive resultater for meget sterke analgetika slik som morfin; forsøk (d) er ikke meget spesifikt. I alle de ovenfor angitte prøver viser de forbindelser som er antydet ovenfor som foretrukkede analgetika sterk virkning både ved oral og parenteral inngivelse.
De følgende resultater ble oppnådd med a ,oc-bis(p_-klor-fenyl)imidazol-2-metanol (heretter kalt "forbindelse A").
AD-^QQ-dosen (dvs. den dose som hever smerteterskelen
med 100 %) for forbindelse A i Randall-Selitto-prøver er 3>4 mg/kg kroppsvekt for dyr ved administrering oralt (p.o.); ED^Q-dosen (dvs.
den dose som beskytter 50 % av rottene) for forbindelse A i d'Amour-Smith-prøven er 21 mg/kg kroppsvekt for dyr (p.o.); for morfin er
den 45 mg/kg (p.o.).
(e) En spesiell prøve er gjennomført med a,a-bis(p_-klor-fenyl)imidazol-2-metanol for å bestemme hvorvidt forbindelsen kan medføre fysikalsk avhengighet: Forsøk i henhold til Saelens et al. (J.K. Saelens et al., "Arch. int. Pharmacodyn", 130 (2), 213-218 (I97D) '.gir en hurtig prøve på potensiell fysikalsk avhengighet slik den finnes for morfin.
Når forbindelse A sammenlignes med et antall analgetika som hører til morfintypen, var resultatene positive for disse analgetika og negative for forbindelse A.
De følgende observasjonsprøver er gjennomført for- å
finne ut hvorvidt forbindelsen forårsaker visse sidevirkninger som følger med administrering av morfin:
(f) Observasjon av oppførselen for hunder ved administrering av et analgetika. Det er kjent at morfin forårsaker at hunder brekker seg og at det også forårsaker en respirasjonsdepresjon. Ingen av disse reaksjoner ble forårsaket av forbindelse A. Imidlertid ble det ob-servert en lett stimulering og antagonisme for narkose og narkose-indusert respirasjonsdepresjon etter administrering av forbindelsen. (g) Observasjon av oppførselen for katter ved administrering av et analgetikum. Morfin forårsaker en slik opphisselse hos katter at de er helt ukontrollerbare; en slik opphisselse ble ikke i det hele tatt forårsaket ved administrering av forbindelse A. (h) Observasjon av oppførselen hos rotter ved administrering av et analgetikum. Morfin beroliger rotter, men aktivering merkes ved administrering av forbindelse A.
Den analgetiske kraft for de fleste aktive a,a-diaryl-imidazol-2-metanoler ifølge oppfinnelsen er sammenlignbar med den for morfin; da forbindelsen dog ikke viser de alvorlige sideeffekter ved morfin bør de ikke kalles "morfinlignende". Muligens bør de klassifiseres i en tredje klasse.
For bruk som terapeutika kan forbindelsene med den generelle formel I enten benyttes som sådanne eller som ikke-toksiske syreaddisjonssalter, dvs. salter som ikke er skadelige overfor orga-nismen når den benyttes i terapeutiske doser. Slike syreaddisjonssalter kan avledes fra uorganiske syrer slik som hydrogenhalogensyrer (f.eks. hydroklorsyre og hydrobromsyre) og svovelsyre, og videre organiske syrer slik som oxalsyre, maleinsyre, tartarsyre, sitronsyre, eddiksyre, melkesyre, ravsyre, fumarsyre og pamoinsyre.
Doseringen og administreringsmåten vil avhenge av patte-dyrarten og det behandlede forhold. For bruk som middel med anoreksiant virkning hos voksne mennesker vil den orale dose være fra 25 til 200 mg pr. person daglig. Forbindelsene med analgetisk virkning administreres hensiktsmessig oralt til mennesker i daglige doser på fra 5 til 100 mg pr. person. Injiserbare oppløsninger for analgetiske formål vil vanligvis ha en konsentrasjon i området fra 0,5 til 2 mg/ml.
a,a-diaryl-imidazol-2-metanolene med den generelle formel I fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel:
(hvor R-j^ betyr et alkalimetall (helst litium) atom eller en reaktiv organo-metallgruppe som f.eks. MgX, der X betyr halogen (helst klor eller brom), R-^ er identisk med R-^ bortsett fra et hydrogenatom, eller en gruppe utover rammen for R^ som er lett f jernbar, f. eks. ved hydrolyse, oksydasjon eller hydrogenering, og R-q og R-^ er som beskrevet ovenfor) med en forbindelse med den generelle formel:
der R^-Rio er som beskrevet ovenfor, og deretter å fjerne gruppen eller atomet R-^ fra det resulterende organiske metallkompleks ved hydrolyse for å oppnå et ønsket tertiært alkohol med den generelle formel I hvor R-^ betyr et hydrogenatom eller en tilsvarende forbindelse som bærer en substituent i gruppe R-^ på et nitrogenatom i imidazolkjernen og, når i det sistnevnte tilfelle substituentgruppen ikke er identisk med R-^ i det ønskede produkt, på i og for seg kjente måter å fjerne nevnte substituentgruppe og hvis ønskelig, å innføre en gruppe innenfor definisjonen av R-^ på i og for seg kjent måte. Reaksjonen mellom forbindelsen med formelen II og III utføres helst i et inert vannfritt organisk oppløsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran) eller en oppløsningsmiddelblanding (f.eks. tetrahydrofuran og dietyleter). Når R-^ betyr et alkalimetallatom er det foretrukket å gjennom-føre reaksjonen ved en temperatur på under 0°G; når R-^ betyr en gruppe MgX kokes helst en oppløsning av reaktantene under tilbakeløp.
Det skal være åpenbart at definisjonen av R-^ omfatter fjernbare grupper som omfattes av definisjonen for R-^ og at når R-^ er en slik gruppe så kan forbindelsen som oppnås fra reaksjonen av forbindelser med formelen II og III både være et mellomprodukt og et
sluttprodukt.
Eksempler på lett fjernbare grupper representert ved R-^ i forbindelser med den generelle formel II er toluen-p_-sulfonyl, benzyloksymetyl og alkoksyalkylgrupper, og metoksymetylgruppen er foretrukket. Slike grupper kan alle fjernes ved hydrolyse for derved å oppnå forbindelser med den generelle formel I der R-^ betyr et hydrogenatom.
Den hydrolyttiske fjerning av gruppen R-^ kan skje spontant når produktet som stammer fra reaksjonen mellom forbindelser med de generelle formler II og III hydrolyseres. Aktiv fjerning av en gruppe R-^ ved hydrolyse kan skje ved oppvarming i vandig oppløs-ning av et resulterende tertiært alkohol med den generelle formel:
(der de forskjellige symboler er som beskrevet ovenfor) hvortil det er satt noe syre eller base.
Når R-j^ er en gruppe som kan fjernes ved oksydasjon, f.eks. allyl, vinyl eller prop-l-enyl, kan gruppen fjernes fra det resulterende tertiære alkohol ved oksydasjon med et permanganat, f.eks. kaliumpermanganat, hvortil det er tilsatt noe vandig alkali-hydroksydoppløsning. Fjerning av allylgruppen ved oksydasjon er kun mulig når dobbeltbindingen på forhånd er skiftet til a-stilling (dvs. allylgruppen er blitt prop-l-enyl). I noen tilfelle inntrer skiftingen samtidig med innføring av substituenten R-^ i den egnede imidazol-forbindelse for å oppnå en forbindelse med formelen II, spesielt i de tilfelle der R-j^ betyr et litiumatom. Ellers må skiftingen bevirkes ved behandling på forhånd med en sterk base, f.eks. kalium tertiært butoksyd i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetyl-sulfoksyd.
Når. R-^ betyr en benzylgruppe kan fjerning av denne bevirkes ved" hydrogenering... Stoffer som er egnet for hydrogenering (f.eks. natrium med flytende ammoniakk) kan innvirke.på enhver halo-gensubstituent på fenylkjernen..Generelt sagt er slike halpgenatomer fastere bundet jo lavere atomnummeret er og derav følger at bruk av benzylgruppen som en.beskyttende gruppe kun anbefales når symbolene og/eller R~ betyr et fluoratom eller en trifluormetyl- eller tert.-butylgruppe.
Innføringen av en gruppe R-^ i ©n forbindelse med formelen I hvori R-^ er et hydrogenatom gjennomføres helst ved å omsette forbindelsen med formelen I med et egnet alkyl-, alkoksymetyl-, substituert eller usubstituert fenylalkyl-, alkenyl-, fenylalkoksy-metyl- eller substituert eller usubstituert toluen-p-sulfonyi-halogenid. slik som et klorid eller bromid. Reaksjonen gjennomføres helst i et organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en base (f.eks. natriumhydroksyd) og en katalytisk mertgde av natriumjodid eller kaliumjodid.
Forbindelsene med den generelle formel II der R-^ betyr et litiumatom kan fremstilles ved under en nitrogenatmosfære å omsette en litiumdonerende forbindelse, f.eks. butyllitium, med en forbindelse med den generelle formel:
hvor Rii»'Ri2 og R14 er som definert ovenfor. Reaksjonen gjennom-føres helst i et inert, vannfritt, organisk oppløsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran) eller oppløsningsmiddelblanding (f.eks. en blanding av tetrahydrofuran og dietyleter). Slike forbindelser med den generelle formel II kan framstelles in situ fra forbindelser med den generelle formel V; og de bringes umiddelbart til reaksjon med en forbindelse med den generelle formel III uten foregående isolering eller rensing.
Valget av gruppene B.^ er begrenset til de grupper som ikke er i stand til å reagere med atomer eller grupper representert
ved Rq_5* Når R-^ eller R-^ er en substituert eller usubstituert fenylgruppe, kan forbindelser med formelen I hvori R-^ er et hydrogenatom lett dekomponeres ved hydrolyse. Bruken av en beskyttende gruppe R-^ som skal fjernes ved hydrolyse bør derfor unngås i slike tilfeller.
Ytterligere kan forbindelsene med
den generelle formel I fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel:
(der R^' er et hydrogenatom eller en gruppe innenfor definisjonen av R-j^ og R-j^ og de andre R-symboler er som beskrevet ovenfor)- med en forbindelse med den generelle formel
(der R-symbolene er som beskrevet ovenfor), helst under reaksjonsbetingelser som tilsvarer de som er beskrevet ovenfor med henblikk på reaksjonen mellom forbindelser med formlene II og III, ved å fjerne atomet eller gruppen R-^ fra det resulterende organo-metalliske kompleks ved hydrolyse og hvis ønskelig å erstatte R]_^' med en substituent innenfor definisjonen av R-^ slik som beskrevet ovenfor.
Utgangsstoffene med formelen VI kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel:
der !R^g ibetyr et alkallmetall ;(:helst litium) atom eller :en gruppe .MgX .(der .X betyr et halogen., helst :klor eller brom) og R-^., R12 og .er som beskrevet ..ovenfor,, .med .et :n±.tr.'il ;med den generelle :f orméL:
der Rg-R-^Q ér som beskrevet ovenfor, og hvis ønskelig å fjerne gruppen ^14 og ^ i'nnføre én gruppe ^2.3' vec* ^JelP av fremgangsmåter' som er :beskrevet ovenfor. Foretrukkede reaksjonsbetingelser er slike som er beskrevet for -reaksjon mellom 'forbindelser med formlene II og III når -R-^ i uformelen II betyr .et alkalimetallatom eller en gruppe MgX.
Videre ,-k-an frems.till.es .a,a—.bis-arylimidazol-,2-metanoler med .den generelle -formel I,, hvilke .
er .symmetrisk .substituert i :fenylgimpp.ene, dvs,, -forbindelsene med den
.generelle if.ormél':
der de f orskjellige ;R-symboler er .som .beskrevet ;ovenf;or og minst ;en av R-|_-, R2 > R^, R^ og :R^ er halogen, trif luormetyl eller tertiært vb.utyl,
.ved å .omsette en forbindelse med den generelle formel:
der R-^ rj betyr et halogenatom, en alkoksy-, aryloksy-, aralkoksy-
eller silyloksy-, f.eks..trimetylsiloksygruppe eller en gruppe OM
hvori M er et metallatom og R-q> R-^°S R]_^ er som beskrevet ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel VII, hydrolysering av det resulterende organo-metall kompleks for å oppnå et ønsket tertiært alkohol méd den generelle formel X hvori R-^ betyr et hydrogenatom eller en tilsvarende forbindelse som. bærer en substituentgruppe R-^
på et nitrogenatom i imidazolkjernen, og når i det sistnevnte- tilfelle substituentgruppen ikke er identisk med gruppen R-^ i det ønskede produkt, på i og for seg kjente måter å fjerne nevnte substituentgruppe og hvis ønskelig å innføre en gruppe innenfor definisjonen av R^2 Pa i °g f°r seS kjent måte. Reaksjonen gjennomføres helst ved
■oppvarming av forbindelsen med formelen XI med en to ganger så stor molar mengde av forbindelsen med formelen VII i'et inert, vannfritt, organisk oppløsningsmiddel. (f.eks.. tetrahydrofuran og dietyleter). Gruppen R-^ kan fjernes som beskrevet ovenfor.
Forbindelser med den generelle.formel XI kan fremstilles ved å omsette et imidazolderivat av formelen II der R-^ betyr et litiumatom, f.eks. en forbindelse med/den generelle formel: der R-q» R^p og R-,^ er som.beskrevet ovenfor, med et karbondioksyd for å oppnå et litiumsalt av en imidazol-2-karboksylsyre med den generelle formel:
der R-j.1» R12 og ^14 er som beskrevet ovenfor, og hvis ønskelig å om-danne den sistnevnte til en annen forbindelse med formelen XI på i og for seg kjent måte. F.eks. kan forbindelsen med formelen XIII omsettes med et alkylhalogenid, arylhalogenid eller aralkylhalogenid for å oppnå en alkyl-, aryl- eller aralkylester (R-|_y = alkoksy, aryloksy eller aralkoksy), med et halogensilan for å oppnå en silylester (R]_y = silyloksy) eller med et thionylhalogenid for å oppnå et syre-halogenid (R^y = halogen).
Det skal være klart at dobbeltbindingen når R-^ betyr
en allylgruppe, kan skiftes til cx-stilling samtidig med fremstillingen av forbindelsen med formelen XII slik som beskrevet ovenfor for forbindelser med formelen II.
Når R-j^ betyr en alkoksy-, aryloksy- eller aralkoksy-gruppe, kan forbindelsen med formelen XI også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formelen V med et halogenformat med den generelle formel:
der Hal betyr et halogenatom og R-^g betyr en alkyl-, aryl- eller aralkylgruppe. Reaksjonen gjennomføres helst ved oppvarming av reaktantene i et polart oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid eller acetonitril, i nærvær av en sterk base, f.eks. trietylamin.
Videre fremstilles forbindelsene med
formelen I hvori R,, er en lavere alkylgruppe, en
lavere alkoksymetylgruppe, en fenylalkylgruppe (eventuelt substituert i fenyldelen med en eller flere halogenatomer eller alkyl- eller trifluormetylgrupper), en alkenylgruppe, en fenyl(lavere)alkoksymetylgruppe (eventuelt substituert i fenyldelen med en eller flere halogenatomer eller alkyl- eller trifluormetylgrupper) eller en
benzensulfonylgruppe (hvori fenyldelen eventuelt er substituert med en eller flere alkylgrupper) ved innføring på i og for seg kjente måter åv substituenten R-^ i den tilsvarende forbindelse hvori R-^
er et hydrogenatom. En egnet fremgangsmåte er omsetningen med et egnet halogenid som beskrevet ovenfor.
De følgende illustrerende eksempler skal belyse oppfinnelsen nærmere.
Eksempel I
A. Fremstilling av a-(p_-bromfenyl)-a-fenyl-l-(toluen-p_-sulfonyl)-imidazol-2-metanol.
Til en oppløsning av 33 > 3 g eller 0,15 m°l l-(toluen-p_-sulfonyl)imidazol (H.A. Staab og K. Wendel, "Ber.", 93 (I96O) 2902) i 300 ml vannfri tetrahydrofuran og I50 ml vannfri dietyleter ved en temperatur på -40° til -50°C ble det under en nitrogenatmosfære dråpevis tilsatt 91 ml av en 20 prosentig oppløsning av 0,20 mol butyllitium i n-hexan, oppløst i 150 ml vannfri dietyleter. Ved ferdig tilsetning ble blandingen holdt ved en temperatur på -40° til -50°C
i en time. Deretter og under identiske betingelser med henblikk på temperaturen ble 44>4 g eller 0,17 mol 4-brombenzofenon i 200 ml vannfri tetrahydrofuran og 100 ml vannfri dietyleter tilsatt dråpevis og blandingen ble holdt under de samme betingelser i ytterligere 3>5 timer. Avkjølingen ble stoppet og blandingen ble tillatt å innta omgivelsestemperatur i l/2 time. Den ble deretter helt ut i omkring 25O ml av en natriumkloridoppløsning. Det vandige sjikt ble separert og kassert og de organiske oppløsningsmiddelsjikt ble vasket med 100 ml av en natriumkloridoppløsning, tørket og konsentrert. Rest-oljen ble bragt til krystallisasjon ved tilsetning av en meget liten mengde dietyleter. Rensing skjedde ved krystallisasjon fra varm etanol hvortil det var tilsatt noe aceton. Smeltepunktet for produktet var 138-140°C.
B. Fremstilling av a-(p- bromfenyl)- a- fenylimida2ol- 2- metanol.
En blanding av 24,8 g eller 0,052 mol a-(p_-bromfenyl)-a-fenyl—-l-(toluen-£-sulfonyl)imidazol-2-metanol,' l60 ml 2N hydro-klorsyreoppløsning (0,156 mol) og omkring 500 ml vann ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble blandingen gjort alkalisk ved tilsetning av ammoniakk. Det utfelte faste stoff ble samlet, vasket med aktivert karbon i kokende toluen og krystallisert fra toluen. Smeltepunktet for produktet var 156-158°C.
EKSEMPEL II
A. Fremstilling av a^a-bis(£-fluorfenyl)—l-(toluen-£-sulfonyl)--imidazol-2-metanol.
Ved bruk av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel IA, men ved å benytte en ekvivalent mengde 4>4'-difluorbenzofenon (J.P. Picard et .al., "Can. J.Res.", 28 B (I95O), 56) i stedet for 4-brombenzofenon, ble det. oppnådd en olje hvorfra den ovenfor, angitte forbindelse krystalliserte ved tilsetning av noe kald dietyleter.
Den ble renset ved -koking med petroleter (kokeområde 40-60°C) og deretter, med dietyleter fulgt av krystallisasjon fra etanol. Smeltepunktet var 149-151°C.
B. Fremstilling av a,cc-bis(£-f luorf enyl) imidazol-2-metanol.
En blanding av 10 g eller 0,0227 mo1 a,a-bis(£-fluor--fenyl)—l-(toluen-£-sulfonyl)imidazol-2-metanol, 34 ml 2N hydroklor-syreoppløsning (0,068l mol) og 225 ml vann ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble blandingen gjort alkalisk ved tilsetning av ammoniakk. Basen som ble oppnådd, ble krystallisert fra isopropylalkohol; smeltepunktet var 198-200°C.
EKSEMPEL III
A. Fremstilling av a,a-bis(£-klorfenyl)—l-(toluen-£-sulfonyl)-imidazol-2-metanol.
Ved bruk av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel IA, men ved å benytte en ekvivalent mengde 4i4'-diklorbenzofenon i stedet for 4-brombenzofenon ble det oppnådd en reaksjonsblanding som ble helt i en blanding av eddiksyre og vann. Sjiktet av-organiske
-oppløsningsmidler ble separert, vasket, tørket og konsentrert. Rest-oljen ble bragt til krystallisasjon ved tilsetning av noe dietyleter. Det faste stoff.ble separert og filtratet konsentrert og igjen underkastet den samme be^-^ling,.. Dette ble gjentatt inntil det var oppnådd fem fraksjoner faststoff hvorav de siste tre inneholdt det ønskede produkt i uren form. De ble gjentatte.ganger blandet og kokt med petroleter (kokeområde 4Q-60°C).. Den siste rensing ble gjennom-
ført ved krystallisering fra etanol.. Smeltepunktet for produktet var
•I5l-i53°c.
B. Fremstilling av a ,a-bis(£-klorfen<y>l)imidazol-2-metanol.
En blanding av 13 g a,a-bis(£-klorfen<y>l)-l-(toluen-£-sulfonyl)imidazol-2-metanol, 6 ml konsentrert hydroklorsyreoppløsning, 6 ml vann og 60 ml eddiksyre ble kokt under tilbakeløp i 1,5 timer. Den- ønskede forbindelse ble krystallisert fra varm toluen som inne-. holdt en liten mengde isopropylalkohol og deretter fra kokende dietyleter hvortil det var tilsatt noe tetrahydrofuran. Smeltepunktet for produktet var 195-197°C. 15 g av forbindelsen ble oppløst i aceton og en opp-løsning av hydrogenklorid i etanol ble tilsatt. Etter tilsetning av en liten mengde petroleter (kokeområde 60-80°C) ble det oppnådd et bunnfall bestående av hydrokloridet. Saltet ble vasket med dietyleter og krystallisert fra en blanding av etanol og petroleter (kokeområde 60-80°C). Smeltepunkts t var over 200°C under dekomponering.
EKSEMPEL IV
Fremstilling av a-(£-klorfenyl)-a-fenylimidazol-2-metanol.
Til 5>6 g litium i 150 ml vannfri dietyleter ble det under en nitrogenatmosfære tilsatt 44 > 5 S butylbromid i 100 ml dietyleter dråpevis ved en temperatur på -10°C. Etter ferdig reaksjon ' ?. timer, ble oppløsningen filtrert og tilsatt dråpevis til 55>5 f;' l-(toluen-£-sulfonyl)imidazol som var oppløst 1 45^ ml vannfri tetrahydrofuran og 225 ml vannfri dietyleter yed en temperatur på -30°C. Etter'1 time ble 58,6 g 4-klorbenzofenon, oppløst i 300 ml vannfri tetrahydrofuran og 150 ml vannfri dietyleter tilsatt dråpevis ved -30°C. ' Blandingen ble holdt ved en temperatur på -40° til -50°C i 3 timer, tillatt å oppnå omgivelsestemperatur og deretter vasket
to ganger med vann. De organiske oppløsningsmiddelsjikt ble konsentrert og 500 ml iseddik, 50 ml 3^ prosentig hydroklorsyreoppløsning og 50 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1,5
timer. Iseddik ble fjernet så totalt som mulig og det ble tilsatt vann og dietyleter.
Etersjiktet som inneholdt ikke omsatt keton og det vandige oljeaktige sjikt som inneholdt den ønskede forbindelse som hydrokloridsalt ble separert. Det vandige sjikt ble gjort alkalisk ved tilsetning av 2N natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med dietyleter. Etersjiktet ble surgjort med j6 prosentig hydroklorsyre-oppløsning og ekstrahert med vann. Det vandige sjikt ble behandlet med aktiv kull, gjort alkalisk med 2N natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert igjen med dietyleter. Dietyletersjiktet ble tørket og konsentrert og faststoffet som ble oppnådd ble krystallisert ut fra isopropylalkohol. Smeltepunktet for produktet var l62-l65°C.
EKSEMPEL V
Fremstilling av a-(£-klorfenyl)-a-fenylimidazol-2-metanol.
En oppløsning av 17»2 g 2-benzoylimidazol (A. Sonn og
P. Greif, "Ber.", 66, (1933), 1900) i 100 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til en Grignard-forbindelse som var fremstilt fra 5»8 g magnesium og 45 >9 g l-brom-4-klorbenzen i 150 ml vannfri tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i l/2 time, avkjølt og helt på en blanding av is og hydroklorsyre. Oppløsningen ble nøytralisert med konsentrert ammoniakkoppløsning og ekstrahert med tetrahydrofuran. Det organiske oppløsningsmiddelsjiktet ble tørket og konsentrert; resten ble krystallisert fra isopropylalkohol. Smeltepunktet for produktet var l62-l65°C.
EKSEMPEL VI
A. Fremstilling av 1-[(benzyloksy)metyl)imidazol.
Til 58 g imidazol-natrium i 200 ml vannfri tetrahydrofuran ble det tilsatt 100 g benzylklormetyleter dråpevis under om-røring ved en temperatur på 0 til 5°C. Avkjølingen ble avbrutt etter en time. Blandingen ble satt hen over natt og deretter konsentrert. Resten ble behandlet med 2N hydroklorsyreoppløsning og med dietyleter. Det sure, vandige sjikt ble gjort alkalisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble behandlet med aktiv kull, tørket og konsentrert. Resten ble underkastet destillasjon, kokepunktet var 147°C ved 3 ^ Hg.
B. Fremstilling av 1- ((benzyloksy)metyl]-a-(£-klorfenyl)-a-fenyl-imidazol-2-metanol.
Til en oppløsning av 11,8 g 1- ((benzyloksy)metyl)-imidazol i 100 ml vannfri tetrahydrofuran og 50 ml vannfri dietyleter ble det satt en oppløsning av 38 g av en 20 prosentig butyllitiumsuspen-sjon i hexan, oppløst i 75 ml vannfri dietyleter, dråpevis under om-røring ved romtemperatur. Deretter ble en oppløsning av 14,6 g 4-klorbenzofenon i 100 ml vannfri tetrahydrofuran og 50 ml vannfri dietyleter "tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Blandingen ble holdt slik i 3 timer og deretter ekstrahert med en fortynnet syreoppløsning. Det sure, vandige sjikt ble gjort alkalisk med 2N natriumhydroksyd-oppløsning og ekstrahert med' dietyleter. En del av eteren ble fjernet ved fordampning og resten vasket med vann. Eteroppløsningen ble igjen konsentrert og den ønskede forbindelse krystallisert fra en blanding av toluen og petroleter (kokeområde 28-40°C). Smeltepunktet for produktet var 114,5-117°C. C. Fremstilling av cx-(p_-klorfenyl)-a-fenylimidazol-2-metanol.
Omkring 17 g eller 0,042 mol 1-((benzyloksy)metyl)-a-(p_-klorfenyl)-a-fenylimidazol-2-metanol ble kokt under tilbakeløp i en blanding av 85 ml iseddik, 8,5 ml vann og 8,5 ml konsentrert hydro-klorsyreoppløsning. Eddiksyre ble fjernet ved fordampning og basen ble satt fri ved tilsetning av 2N natriumhydroksydoppløsning. Den ble krystallisert fra isopropylalkohol. Smeltepunktet for produktet var 162-165°C.
EKSEMPEL VII
A. Fremstilling av a,a-bis(p_-klorfenyl)-l-(metoksymetyl)-imidazol-2-metanol.
Til en oppløsning av 11,2 g eller 0,1 mol l-(metoksy-
, metyl)-imidazol og 13,9 g eller 0,12 mol N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin i 150 mol vannfri tetrahydrofuran ble det tilsatt 51 ml eller 0,12 mol n-butyllitiumoppløsning i hexan under omrøring i et tidsrom på omkring én time og ved en temperatur på -60°C. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer ved -60°C. Avkjølingen ble avbrutt og 25,1 g eller 0,1 mol 4»4'-diklorbenzofenon i I50 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur og dekomponert ved tilsetning av 15 ml vann. Litium-hydroksyd ble fjernet ved filtrering og filtratet ble-konsentrert. En 2N hydroklorsyreoppløsning ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med mindre mengder dietyleter. Den sure vannfrie oppløsning ble gjort alkalisk ved tilsetning av kaliumkarbonat og ekstrahert med dietyleter, toluen og etylacetat. Oppløsningene av organisk oppløs-
ningsmiddel ble kombinert, tørket og konsentrert. Det faste stoff ble renset ved krystallisering fra toluen og smeltepunktet var 145-146°C.
B. Fremstilling av a,a-bis(£-klorfenyl)imidazol-2-metanol.
Ved bruk av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel VIC, men ved å benytte en ekvivalent mengde a ,a-bis(p_-klor-fenyl)-l-(metoksymetyl)imidazol-2-metanol i stedet for den benyttede 1- ((benzyloksy)metyl] -a-(p_-klorfenyl)-a-fenylimidazol-2-metanol ble det oppnådd a,a-bis(p_-klorfenyl)-imidazol-2-metanol. Smeltepunktet for produktet var 195-197°C.
EKSEMPEL VIII
A. Fremstilling av a-(p_-f luorf enyl)-l-(metoksymetyl) -a-f enylimidazol-2-metanol.
Ved bruk av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel VHA, men ved å benytte en ekvivalent mengde 4-fluorbenzofenon i stedet for 4 »4' -diklorbenzof enon ble det oppnådd a-(p_-f luorf enyl) - l-(metoksymetyl)-a-fenylimidazol-2-metanol. Smeltepunktet var 149»5-150,5°C etter krystallisering fra aceton.
B. Fremstilling av a-(p_-f luorf enyl) -a-f enylimidazol-2-metanol.
Ved bruk av den fremgangsmåte som er beskrevet i 'eKsém-pel VIC, men ved å benytte en ekvivalent mengde a-(p_-f luorf enyl) -1-(metoksymetyl)-a-fenylimidazol-2-metanol i stedet for den benyttede' 1- [(benzyloksy)metyl) -a-(p_-klorf enyl)-a-f enylimidazol-2-metanol, ble det oppnådd a-(£-fluorfenyl)-a-fenyl-imidazol-2-metanol. Smeltepunktet var 199-200,5°C etter krystallisering fra aceton.
EKSEMPEL IX
A. Fremstilling av a,a-bis(£-bromfenyl)-l-(toluen-£-sulfonyl)-imidazol-2-metanol.
Ved bruk av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel IA, men ved å benytte en ekvivalent mengde 4>4'-dibrombenzofenon, oppløst i en 6:1:1 blanding av vannfri tetrahydrofuran:benzen:dietyleter i stedet for den benyttede 4-brombenzofenon ble det oppnådd a,a-bis(£-bromfenyl)-1-(toluen-£-sulfonyl)imidazol-2-metanol. Smeltepunktet var 144-146°C etter krystallisering fra isopropylalkohol.
Noe ikke omsatt keton kan gjenvinnes ved tilsetning av dietyleter til resten.
B. Fremstilling av a ,a-bis(p_-bromf enyl)imidazol-2-metanol.
Ved bruk av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel IB, men ved å benytte en ekvivalent mengde a ,a-bis(p_-bromf enyl) - 1- (toluen-£-sulfonyl)imidazol-2-metanol i stedet for den benyttede a-(p_-bromfenyl) -a-fenyl-1-(toluen-p_-sulfonyl)imidazol-2-metanol, ble det oppnådd a ,a-bis (p_-bromf enyl)imidazol-2-metanol. Smeltepunktet var 192-194°C etter krystallisering fra isopropylalkohol.
EKSEMPEL X
A. Fremstilling av a-(o-klorfenyl)-a-fenyl-1-(toluen-p_-sulfonyl)-imidazol-2-metanol.
Ved bruk av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel IA, men ved å benytte en ekvivalent mengde 2-klorbenzofenon ("J. Amer. Chem. Soc", 55, 534, (<1>944)) i stedet for 4-brombenzofenon ble det oppnådd a-(o-klorfenyl)-a-fenyl-1-(toluen-p_-sulfonyl)imidazol-2- metanol. Smeltepunktet var l55-l57°C etter krystallisering fra toluen.
B. Fremstilling av a-(o-klorfenyl)-a-fenylimidazol-2-metanol.
Ved bruk av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel IB, men ved å benytte en ekvivalent mengde a-(o-klorfenyl)-a-fenyl-1-(toluen-£-sulfonyl)imidazol-2-metanol i stedet for a-(£-brom-fenyl)-a-fenyl-1-(toluen-£-sulfonyl)imidazol-2-metanol ble det oppnådd a-(o_klorfenyl)-a-fenylimidazol-2-metanol. Smeltepunktet var l85-l88°C etter krystallisering fra isopropylalkohol.
EKSEMPEL XI
A. Fremstilling av a-(£-klorfenyl)-a-fenyl-1-(toluen-£-sulfonyl)-imidazol-2-metanol.
Ved bruk av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel IA, men ved å benytte en ekvivalent mengde 4-klorbenzofenon i stedet for 4-brombenzofenon ble det oppnådd a-(£-klorfenyl)-a-fenyl-1-(toluen-£-sulfonyl)imidazol-2-metanol. Smeltepunktet var ll5-ll8°C etter krystallisering fra en blanding av dietyleter og petroleter (kokeområde 28-40°C).
B. Fremstilling av a-(p_-klorfenyl)-a-fenylimidazol-2-metanol.
Ved bruk av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel IB, men ved å benytte en ekvivalent mengde a-(£-klorfenyl)-a-fenyl-1-(toluen-£-sulfonyl)imidazol-2-metanol i stedet for a-(£-brom-fenyl)-a-fenyl-1-{toluen-p__-sulfonyl)imidazol-2-metanol ble det oppnådd a-(£-klorfenyl)-a-fenylimidazol-2-metanol. Smeltepunktet var l63-l65°C.
EKSEMPEL XII
Fremstilling av a-(m-klorfenyl)-a-fenylimidazol-2-metanol som hydrogenmaleat.
Ved bruk av fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel
V, men ved å benytte en ekvivalent mengde l-brom-3-klorbenzen i stedet for l-brom-4-klorbenzen ble det oppnådd a-(m-klorfenyl)-a-fenyl-imidazol-2-metanol og dette ble renset ved krystallisering fra en blanding av toluen og petroleter (kokeområde 28-40°C). Smeltepunktet var 174-175°C.
Forbindelsen ble omdannet til maleatet ved å oppløse
den i dietyleter og tilsette den til en oppløsning av maleinsyre i det samme oppløsningsmidlet. Saltet ble krystallisert to ganger fra en blanding av isopropylalkohol og dietyleter og deretter fra en blanding av aceton og dietyleter. Smeltepunktet var 151-153°C«
EKSEMPEL XIII
Fremstilling av a,a-bis(£-klorfenyl)-4,5-dimetyl-l-(1-propenyl)-imidazol-2-metanol.
I løpet av en time ble /\. 0 ml eller 0,085 mol av den
20 prosentige butyllitium-oppløsning i n-hexan tilsatt dråpevis under omrøring under en nitrogenatmosfære ved -60°C til en oppløsning av 10,4 g eller 0,0765 mol l-allyl-4,5-dimetyl-imidazol og 9,3 g eller 0,080 mol N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin i 125 ml vannfri tetrahydrofuran. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere to timer ved -60°C og deretter ble 19,5 g eller 0,078 mol 4>4'-diklorbenzofenon i 100 ml vannfri tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble satt hen over natt ved romtemperatur og deretter ble 15 ml vann og noen stykker fast karbondioksyd tilsatt. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble ekstrahert med en blanding av dietyleter og 2N hydroklorsyre. Den vandige fase ble gjort alkalisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Resten ble ekstrahert igjen med 2N hydroklorsyre og dietyleter og den vandige fase ble gjort alkalisk igjen med kaliumkarbonat. Det dannede faste stoff ble filtrert av og oppløst i kokende petroleter (kokeområde 60-80°C). Det uoppløste stoff ble filtrert av og petroleteren ble destillert av. Resten ble tatt opp i en meget liten mengde dietyleter. Oppløsningen ble avkjølt i en blanding av karbondioksyd og aceton og bunnfallet ble filtrert av. Det ble oppnådd a,a-bis(p_-klorfenyl)-4,5-dimetyl-l-(1-propenyl)imidazol-2-metanol. Smeltepunktet var 127-128°C.
EKSEMPEL XIV
A. Fremstilling av a ,a-bis (p_-f luorf enyl) -l-(metoksymetyl) imidazol-2-metanol.
Ved bruk av fremgangsmåten ifølge eksempel VHA, men
ved å benytte 4>4'-difluorbenzofenon i stedet for 4>4'-diklorbenzofenon ble det oppnådd a ,a-bis(p_-f luorf enyl) -l-(metoksymetyl) imidazol-2-metanol. Smeltepunktet var 133°C•
B. Fremstilling av a ,a-bis(p_-f luorf enyl)imidazol-2-metanol.
Ved bruk av fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel VIC,- men ved å benytte en ekvivalent mengde a ,a-bis(p_-f luorf enyl) -1-(metoksymetyl)imidazol-2-metanol i stedet for den benyttede 1-({benzyl-oksy)-metyl] -a-(p_-klorfenyl)-a-f enylimidazol-2-metanol ble det oppnådd a, a-bis(p_-f luorf enyl) imidazol-2-metanol. Smeltepunktet var lO/8-200°C.
EKSEMPEL XV
Fremstilling av a,a-bis(p_-trifluormetyl-fenyl)-imidazol-2-metanol-hydroklorid.
Til en oppløsning av 2,8 g eller 0,025 m°l l-(metoksy-metyl)imidazol og 3,5 g eller 0,03 mo1 N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin 1 50 ml vannfri tetrahydrofuran ble det tilsatt en butyllitiumoppløs-ning som var fremstilt fra 0,5 g eller 0,075 g.atomer litium og 4,1 g eller 0,030 mol butylbromid i 40 ml vannfri dietyleter dråpevis under omrøring ved en temperatur på -60°C under en nitrogenatmosfære. Etter 2 timer ble 8 g eller 0,025 mol 4,4'-bis(trifluormetyl)benzofenon i
60 ml vannfri tetrahydrofuran tilsatt ved -60°C. Oppløsningen ble
satt hen over natt ved romtemperatur og deretter ble den dekomponert
méd 50 ml vann og ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble tørket over.natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble destillert av. Benzo- "'■ fenonutgangsstoffet som var til stede i resten ble oppløst ved koking med petroleter (kokeområde 4-0-60°C) og fjernet. Resten ble deretter oppløst i en blanding av 75 ml eddiksyre, 7»5 m^- vann og 75 ml konsentrert hydroklorsyre og oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Væsken ble destillert av og resten ble ekstrahert med en
blanding av 2N hydroklorsyre og dietyleter. Det eteriske sjikt ble tørket over natriumsulfat. Natriumsulfatet ble vasket med aceton. Oppløsningene i eter og aceton ble kombinert og oppløsningsmidlene
ble destillert av. Resten ble vasket med dietyleter og filtrert under sug. Det ble oppnådd a,a-bis(£-tr±ELuormetyl-fenyl)imidazol-2-metanol-hydroklorid. Smeltepunktet var 210-2l6°C under dekomponering.
EKSEMPEL XVI
A. Fremstilling av l-( met dksyme tyl) -a-f eny l-a-(m- trif luormetyl J-f enyl) -
imidazol-2-metanol.
Under en nitrogenatmosfære og ved en temperatur på mellom
-60° og -65°C ble en butyllitiumoppløsning, fremstilt fra 2,04 g eller 0,29 g.atomer litium og 15-»8 g eller 0,ll6 mol butylbromid i 130 ml vannfri. dietyleter tilsatt dråpevis til en oppløsning av 9»8 g eller 0,088 mol l-(metoksymetyl)imidazol og 10,2 g eller 0,088 mol N,N,N<J>,N'-tetrametyletylendiamin i 25O ml vannfri tetrahydrofuran. Etter 2
timers omrøring ble en oppløsning av 22 g eller 0,088 mol 3-(trifluormetyl) benzofenon i 150 ml vannfri tetrahydrofuran tilsatt dråpevis
til reaksjonsblandingen ved en temperatur på mellom -60° og -65°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time ved -65°C og den-ble deretter satt hen.over natt ved romtemperatur. Deretter ble 20 ml vann tilsatt til reaksjonsblandingen og oppløsningsmidlene ble destillert av. Resten ble oppløst i fortynnet hydroklorsyre og oppløsningen ble vasket med dietyleter og-gjort alkalisk med. kaliumkarbonat. Det dannede faste stoff ble filtrert av og oppløst i kloroform. Oppløsningen ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble destillert av hvoretter res*ten ble krystallisert fra isopropylalkohol. Det ble oppnådd. 1-(metoksyraetyl)-a-fenyl-a-(m-trifluormetyl-fenyl)imidazol-2-metanol med et smeltepunkt på 152,5-153,5°C.
.1
B. Fremstilling av a-fenyl-a-(m-trifluormetyl-fenyl)-imidazol-2-metanol.
En blanding av 13 g eller 0,037 mol 1-metoksymetyl-a-fenyl-a-(m-trifluormetyl-fenyl)imidazol-2-metanol, 100 mt iseddik,
10 ml konsentrert hydroklorsyre og 10 ml vann ble kokt under tilbake-løp i tre timer. Etter avkjøling ble væsken destillert av og resten ble oppløst i en liten mengde etanol. Oppløsningen,ble gjort-alkalisk med 2N natriumhydroksydoppløsning og alkoholen ble fordampet* Den-gjenværende vandige fase ble deretter ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og eteren ble destillert av. Resten ble krystallisert fra toluen,- toluenoppløsningen ble avfarget med aktiv kull. Det ble oppnådd a-fenyl-a-(m-trifluormetyl-fenyl)-imidazol-2-metanol med et-smeltepunkt på 151,5-152 >5°C«
EKSEMPEL XVII
A. Fremstilling av l-(metoksyraetyl)-a-fenyl-a-( £.-trifluormetyl-fenyl)-imidazol-2-métanol.
En butyllitiumoppløsning, fremstilt fra 1,02 g etler 0,145 g.atomer litium og 7 * 3 g eller 0,058 mol butylbromid i 70 ml vannfri dietyleter ble tilsatt dråpevis ved -60° til -65°C under en nitrogenatmosfære til en oppløsning av. 4»9 g eller.0,044 m°l l-(metoksy-metyl)imidazol og 5>1 g eller 0,044-Wol N,N.,N',N'-tetrametyletylendiamin i 125 ml vannfri tetrah<y>drofuran. Reaksjonsblandingen ble satt hen i 2 timer ved -60° til. -65.°C og deretter ble 11 g eller 0,044 m°l 4-(trifluormetyl)benzofenon, oppløst i 75 ml vannfri tetrahydrofuran, tilsatt dråpevis. Temperaturen ble holdt ved -65°C i en time og deretter ble reaksjonsblandingen-tillatt å oppnå.romtemperatur over natt. 10 ml vann og fast karbondioksyd ble tilsatt og oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble oppløst i fortynnet .hydroklorsyre og opp-løsningen ble vasket med dietyleter og gjort.alkalisk med kaliumkarbonat. Det dannede.fåste stoff ble filtrert av og oppløst i kloroform. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat.og konsentrert ved fordamping av oppløsningsmidlet. Resten ble krystallisert fra isopropylalkohol. Det ble oppnådd l-(metoksymetyl)-a-fenyl-a—
(p_-trif luorme tyl-f enyl) imidazol-2-metanol. med et- smeltepunkt på 158-i59°c
B. Fremstilling av a-fenyl-a-(£-trifluormetyl-fenyl)imidazol-2-metanol.
En blanding av 9 g eller 0,025 m°l l-(metoksymetyl)-a-fenyl-a-(£-trif luormetyl-f enyl) imidazol-2 -metanol, " JO ml iseddik, 7 ml konsentrert hydroklorsyre og 7 ml vann ble kokt under tilbake-r løp i 3>5 timer. Etter avkjøling ble væsken destillert av og"2N natriumhydroksydoppløsning og en liten mengde etanol ble tilsatt til resten. Alkoholen ble destillert av og den vandige fase ble ekstrahert med dietyleter. Den eteriske oppløsning ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble først krystallisert fra en blanding av toluen og petroleter (kokeområde 4-0-60°C) og deretter fra isopropylalkohol.
Det ble oppnådd a-fenyl-a-(£-trifluormetyl-fenyl)imidazol-2-metanol med smeltepunkt 174-175,5°C.
EKSEMPEL XVIII
Fremstilling av a,a-bis(£-klorfenyl)-l-metoksymetyl-imidazol-2-metanol.
Til en oppløsning av 22,4 g eller 0,2 mol l-(metoksy-metyl)imidazol i 150 ml vannfri tetrahydrofuran ble det tilsatt 92 ml eller 0,2 mol butyllitiumoppløsning (20 % i hexan) dråpevis under om-røring under en nitrogenatmosfære ved -60°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer hvoretter vannfri karbondioksydgass ble innført/. Etter omrøring i en time ble blandingen helt på fast karbondioksyd. Litiumsaltet av l-(metoksymetyl)imidazol-2-karboksylsyre falt ut. Saltet ble filtrert av og vasket med dietyleter.
Til en suspensjon av 16,2 g eller 0,1 mol av litiumsaltet °g 35 g eller 0,35 mol trietylamin i 150 ml vannfri diklormetar ble det dråpevis under omrøring tilsatt 48>8 g eller 0,45 mo1 klorcrimetyl-silan under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt i 2o timer og deretter ble JQ0 ml vannfri toluen tilsatt og omrøringen bis fortsatt i ytterligere en time. Litiumsaltene som dannet seg ble filtrert av og filtratet ble konsentrert ved fordamping av oppløsningsmidlene. Resten som inneholdt trimetylsilylesteren av l-(metoksymetyI>xoidazol-2-karboksylsyre ble oppløst i 100 ml vannf-""' tetrahydrofuran og tilsatt dråpevis til en oppløsning som kokte under tilbakeløp av en Grignard-forbindelse som var fremstilt fra 8,1 g eller 093 g.atomer magnesium og 57»5 g eller 0,3 mo3 4-brom-l-klorbenzer: i 150 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i en time og deretter dekomponert i en ammoniumkloridoppløsning. Bunnfallet ble filtrert- av og filtratet ble ekstrahert med dietyleter. Den eteriske fase ble ekstrahert med 2N hydroklorsyre og det sure ekstrakt ble gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med dietyleter. Det eteriske ekstrakt ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble krystallisert to ganger fra isopropylalkohol og det ble oppnådd a ,a-bis(p_-klorfenyl) -l-(metoksymetyl)imidazol-2-metanol med et smeltepunkt på 145-14-6°C.
Forbindelsen ble omdannet til a,a-bis(p_-klorfenyl)imidazol-2-metanol slik som beskrevet i eksempel VIIB.
EKSEMPEL XIX
A. Fremstilling av etylesteren av l-(metoksymetyl)imidazol-2-kar-boksylsyre.
Ved en temperatur på -10°C ble 27,5 g eller 0,25 m°l etylkloroformat tilsatt dråpevis til en oppløsning av 28 g eller 0,25 mol 1-(metoksyraetyl)imidazol og 25 g eller 0,25 m°l trietylamin i 125 ml vannfri kloroform. Blandingen ble omrørt ved 0°C og deretter satt hen i to dager ved romtemperatur. Det utfelte trietylamin-hydroklorid ble filtrert av og vasket med dietyleter. Filtratet ble konsentrert ved fordamping av oppløsningsmidlene og resten ble oppløst i dietyleter. Oppløsningen ble tørket over natriumsulfat, eteren ble destillert av og resten ble destillert. Det ble oppnådd etylesteren av l-(metoksymetyl)imidazol-2-karboksylsyre med et kokepunkt på 120-124°C ved 2 mm Hg.
B. Fremstilling av a,a-bis(£-klorfenyl)-l-(metoksymetyl)imidazol-2-metanol.
Produktet ble oppløst i 50 ml vannfri tetrahydrofuran
og tilsatt dråpevis til en under tilbakeløp.kokende oppløsning av en Grignard-forbindelse som var fremstilt fra 4»05 g eller 0,15 g.atomer magnesium og 28,7 g eller 0,15 mo1 4-brom-l-klorbenzen i 80 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i en time og deretter dekomponert i en ammoniumkloridoppløsning. Bunnfallet ble filtrert av og filtratet ble ekstrahert med dietyleter. Den eteriske fase ble ekstrahert med 2N hydroklorsyre og det sure ekstrakt ble gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med dietyleter. Det eteriske
ekstrakt ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble krystallisert to ganger fra isopropylalkohol. Det ble oppnådd a,a-bis(p_-klorfenyl)-l-(metoksymetyl)imidazol-2-metanol med et smeltepunkt på 145-146°C.
EKSEMPEL XX
A. Fremstilling av l-(metoksymetyl)-4,5-dimetyl-imidazol.
Ved en temperatur på 60°C ble 500 mg pikrinsyre og 15,6 g eller 0,39 m°l natriumhydroksyd tilsatt til en oppløsning av 31 g eller 0,32 mol 4>5_dime'tyl-imiciazol (H. Bredereck og G. Theilig, "Chem. Ber.", 86, 88 (1953)) i 150 ml acetonitril. Deretter ble 29 g eller 0,36 mol klormetoksymetan tilsatt dråpevis, noe som bevirket at temperaturen steg til 80°C. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 6 timer og filtrert. Filtratet ble konsentrert ved avdestillering av oppløsningsmidlet og resten ble destillert. Det ble oppnådd l-(metoksymetyl)-4,5-d.imetylimidazol. Kokepunktet var 80-100"C ved 1,0 mm Hg og smeltepunktet for hydrogenoksalatet var 102-103°C.
B. Fremstilling av a,a-bis(£-klorfenyl)-l-(metoksymetyl)-4,5-dimetylimidazol-2-metanol.
Ved en temperatur på -60°C og under en nitrogénatmcsj^ fære ble 114 ml eller 0,24 m°l butyllitiumoppløsning (20 % i hexan) tilsatt dråpevis under omrøring til en oppløsning av 28 g eller 0,20 mol l-(metoksymetyl)-4,5-dimetylimidazol og 28 g eller 0,24 m°l N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin i 200 ml vannfri tetrahydrofuran. Etter 2 timers omrøring ble 50 g eller 0,20 mol 4>4'-diklorbenzofenon i 250 ml vannfri tetrahydrofuran tilsatt dråpevis ved -60°C. Etter henstand over natt ble reaksjonsblandingen ekstrahert, med vann og den organiske fase ble konsentrert ved avdestillering av oppløsnings-midlene. Resten ble behandlet med 2N hydroklorsyre og dietyleter, noe som resulterte i dannelsen av et organisk og et vandig sjikt med et oljeaktig mellomsjikt. Det vandige og oljeaktige sjikt ble gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble destillert av.
Den oljeaktige rest ble omkrystallisert tre ganger fra isopropylalkohol og det ble oppnådd cx ,a-bis(p_-klorf enyl) -l-(metoksymetyl)-4,5-dimetylimidazol-2-metanol med et smeltepunkt på 151°C.
EKSEMPEL XXI
A. Fremstilling av a- (o- tert..-butylfenyl)-a-ienyl-l-vinylimidazol-2-metanol.
Til en oppløsning av 28,6 g eller 0,25 m°l N,N,N<f>,N<f->tetrametyletylendiamin og 17,6 g eller 0,19 mol 1-vinylimidazol i 300 ml vannfri tetrahydrofuran ble det dråpevis under omrøring tilsatt 14 ml eller 0,25 m°l 20 prosentig butyllitium i n-hexan ved -60°C under en nitrogenatmosfære i løpet av en time. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer under de samme betingelser hvoretter en oppløsning av 48' g eller 0,20 mol 2-tert.-butylbenzofenon i 300 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3,5 timer hvoretter avkjølingshjelpemidlene ble fjernet og omrøringen ble fortsatt over natt under en nitrogenatmosfære. Litiumkomplekset som ble oppnådd ble deretter dekomponert med 15 ml vann og et stort overskudd av fast karbondioksyd. Bunnfallet ble filtrert av, filtratet ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble destil-' lert av. Den faste rest ble krystallisert to ganger fra etylacetat hvortil det var satt en liten mengde etanol. Det ble oppnådd a-(_o-tert.-butylfenyl)-a-fenyl-l-vinylimidazol-2-metanol med et smeltepunkt på 152-153°C.
B. Fremstilling, av a-(o- tert.-butylfenyl)-a-fenyl-imidazol-2-metanol.
Til en oppløsning av 10,0 g eller 0,03 mo1 «■-(o- tert.-butylfenyl)-a-fenyl-l-vinylimidazol-2-metanol i l80 ml pyridin og l8o ml 0,5N metanolisk natriumhydroksyd ble det tilsatt 360 ml av en 4 prosentig vandig kaliumpermanganatoppløsning dråpevis ved 20 til
30°C. Etter ferdig tilsetning ble det tilsatt 4>8 g fast kaliumpermanganat (sum permanganat 0,12 mol). Manganedioksydet ble filtrert av. Filtratet ble behandlet med aktiv kull, konsentrert så å si til tørr tilstand og helt i vann. Det faste stoff ble filtrert av, opp-løst i varm aceton, avfarget med aktiv kull og felt ut ved tilsetning av vann. Bunnfallet ble omkrystallisert fra en blanding av aceton og vann og det ble oppnådd a-(o- tert.-butylfenyl)-a-fenylimidazol-2-metanoi med et smeltepunkt på l85-l86°C.
EKSEMPEL XXII
A. Fremstilling av a-(p- tert.-butylfenyl)-a-fenyl-l-vinylimidazol-2-metanol.
Denne forbindelse ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel XXI A ved bruk av følgende stoffer:
28,8 g (0,25 mol) N, N, N',N*-tetrametyletylendiamin,
17 >_6 g (0,19 mol) 1-vinylimidazol,
114 ml (0,25 mol) 20$ butyllitium i n-hexan,
48 g (0,20-mol) p- tert.-butylbenzofenon.
Produktet ble krystallisert to ganger fra en blanding, av etylacetat og petroleter (kokeområde 28-40°C). Smeltepunkt 145-147°c«
B. Fremstilling av a-(p- tert.-butylfenyl)-a-fenyl-imidazolr2-metanol.
Denne forbindelse ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel XXI B ved bruk av 22,6 g eller 0,068 mol q-( p- te- rt.-butylfenyl) -a-fenyl-l-vinylimidazoI-2-metanol, 820 ml 4 prosentig vandig kaliumpermanganat og 11 g fast kaliumpermanganat (sum permanganat 0,214 mol).- Etter at mangandioksydet var filtrert av, ble overskuddet av kaliumpermanganat i filtratet redusert til mangandioksyd véd tilsetning av natriumbisulfitt. Bunnfallet ble filtrert av og de organiske oppløsningsmidler ble destillert av. Resten av filtratet ble helt i vann og oljen som således ble oppnådd ble oppløst i dietyleter. Oppløsningen ble vasket fire ganger med vann og tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble destillert av. Den resulterende olje ble tatt opp i så lite som mulig aeeton og bragt til krystallisering ved tilsetning av petroleter (kokeområde 28-40°C). Smeltepunkt l66-l68°C.
EKSEMPEL XXIII.
A. Fremstilling av a ,a-bis(p- tert..-butylfenyl)-1-vinylimidazol-2-metanol i
Denne forbindelse, ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er antydet i eksempel XXII A ved bruk av følgende stoffer:
10g eller 0,03 mo1 4,4*-di- tert.-butylbenzofenon,
19,5 ml eller O.P^j. mol 20 prosentig butyllitium i n-hexan,
3 g eller 0,03 m°l 1-vinylimidazol og
4,9 g eller 0,04 mol N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin.
Produktet ble krystallisert fra etylacetat. Smeltepunkt 169-170°C.
B. Fremstilling av a,a-bis(p- tert.-butylfenyl)imidazoi-2-metanol. .... ', Denne." forbindelse ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er antydet i eksempel XXII B ved bruk av 8 g eller 0,02 mol a,a-bis(p_-tert,.-but<y>lfen<y>l)-l-vin<y>limidazol-2-metanol, 250 ml 4 prosentig kaliumpermanganatoppløsning og 3,3.g fast kaliumpermanganat. (sum permanganat 0,008 mol). Etter fjerning av mangandioksydet eg overskuddet av permanganat ble de organiske oppløsningsmidler destillert av og den gjenværende væske ble.helt opp i vann. Et bunnfall dannet seg og dette ble filtrert av og krystallisert fra- en blanding av .. isopropylalkohol og petroleter .(kokeområde 28-4.0°C), Smeltepunktet var 215-2l6°C.
EKSEMPEL XXIV
Fremstilling-av a,a-bis(£-fluorfenyl)-l-{metoksymetyl)-imidazol-2-metanol.
Til en oppløsning av 11,2 g eller 0,1 mol l-(metoksy-metyl)imidazol .og 13,9 .g eller .0, 12 mol N,N,N' ,N'-tetrametyletylendiamin i I50 ml vannfri tetrahydrofuran ble det dråpevis i løpet av en time ved -60°C og under en nitrogenatmosfære tilsatt 51 ml eller 0,12 mol av en butyllitiumoppløsning (20 fo i n-hexan).' Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i ytterligere 2 timer." Avkjølings-hjelpemidlene ble deretter fjernet og 25,1 g eller 0,1 mol 4,4'-difluorbenzofenon i I50 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaks jonsblandingen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur og
den ble deretter dekomponert, med 15 ml vann. Det utfelte litium-hydroksyd ble.filtrert av og filtratet ble konsentrert ved avdestillering av oppløsningsmidlene. 2N hydroklorsyre ble tilsatt til resten livoretter blandingen ble ekstrahert med dietyleter.' Den vandige fase ble gjort, alkalisk med 2N natriumhydroksydoppløsning. Det dannede
bunnfall ble filtrert av, vasket méd vann og krystallisert to ganger fra en-blanding av isopropylalkohol og petroleter (kokeområde 40-60°C). Det ble oppnådd a, a-bis(p_-f luorf enyl)-l-(metoksymetyl)imidazol-2-metanol med et-sméltepunkt på 133°C.
EKSEMPEL XXV
A. Fremstilling av 4>5-diisobutyl-l-(metoksymetyl)imidazol-hydrogen-oksalat.
Ved en temperatur på 60°C ble 500 mg pikrinsyre og 22 g
eller 0,55 m°l natriumhydroksyd tilsatt til en suspensjon av 83 g eller 0,46 mol 4>5-diisobutyl-imidazol (H. Bredereck og G. Theilig, "Chem. Ber.", 85, 88 (1953)) i 600 ml acetonitril. Deretter ble 41 g eller
0,51 mol klormetoksy-metan tilsatt dråpevis under omrøring, noe som bevirket at temperaturen steg til 80°C. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer og den ble deretter rystet med vann og dietyleter. Den eteriske fase ble tørket over natriumsulfat og opp-løsningsmidlet ble destillert av. En eterisk oppløsning av oksalsyre ble tilsatt til resten, bunnfallet ble filtrert av og krystallisert fire ganger fra isopropylalkohol. Smeltepunktet var 135-137°C
B. Fremstilling av a,a-bis(p_-klorfenyl)-4,5-diisobutyl-imidazol-2-metanol-hydrogen-maleat.
Under en nitrogenatmosfære og ved -60°C ble en butyl-litiumoppløsning, fremstilt fra 1,0 g eller 0,15 g.atomer litium og 8,2 g eller 0,06 mol butylbromid i 50 ml vannfri dietyleter tilsatt dråpevis under omrøring til en oppløsning av 11,2 g eller 0,05 «oi—-4,5-diisobutyl-l-(metoksymetyl)imidazol og 7,0 g eller 0,06 mol N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin i 100 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i 2 timer hvoretter 12,5 S eller 0,05 m°l 4>4f<->diklorbenzofenon i 100 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis.-^ Reaksjonsblandingen ble satt hen over natt og den ble deretter helt
på is og ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble krystalli-
sert tre ganger fra petroleter (kokeområde 60-80°C).
En oppløsning av 5,0 g av den oppnådde substans i 100 ml iseddik, 10 ml konsentrert hydroklorsyre og 100 ml vann ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. De flytende bestanddeler ble destillert av og etylalkohol ble tilsatt til resten inntil det var oppnådd- en klar. oppløsning. Oppløsningen ble deretter gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble oppløst i dietyl-
eter og oppløsningen ble ekstrahert med 2N hydroklorsyre. Ekstraktet
ble gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med dietyleter. Den eteriske oppløsning ble tørket over natriumsulfat og eteren ble destillert av. Til resten ble det tilsatt en eterisk oppløsning av maleinsyre. Bunnfallet ble filtrert av og krystallisert tre ganger fra isopropylalkohol og det ble oppnådd a,a-bis(£-klorfenyl)-4,5-diisobutylimidazol-2-metanol-hydrogenmaleat med et smeltepunkt på 188-189°C.
EKSEMPEL XXVI
Fremstilling av a-(o- tert.-butylfenyl)-1-(metoksymetyl)-a-fenyl-2-imidazol-2-metanol.
Under en nitrogenatmosfære og ved -60°C ble det tilsatt 38 ml eller 0,08 mol av en butyllitiumoppløsning (20 fo i n-hexan) dråpevis i løpet av en time til en blanding av 9>6 g eller 0,08 mol N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin og 7 g eller 0,06 mol l-(metoksy-metyl)imidazol i 100 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble om-rørt i ytterligere 2 timer under de samme betingelser hvoretter 16 g eller 0,0675 m°l o- tert.-butylbenzofenon i 100 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Etter at tilsetningen var ferdig, ble blandingen omrørt i 2 timer ved -60°C og en time ved romtemperatur. Blandingen ble dekomponert med 5 ml vann, bunnfallet ble filtrert av og filtratet ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Den faste rest ble krystallisert fra isopropylalkohol og det ble oppnådd a-(o-tert.-butylfenyl)-1-(metoksymetyl)-a-fenyl-2-imidazol-2-metanol med et smeltepunkt på L49-150°C.
EKSEMPEL XXVII
A. Fremstilling av l-allyl-4( eller 5)-(p_-klorfenyl)imidazol.
En blanding av 53»6 g eller 0,3 mol 4(5)-(£-klorfenyl)-imidazol, 14,4 g eller 0,36 mol natriumhydroksyd, 100 mg pikrinsyre og I50 ml acetonitril ble oppvarmet til 60°C under omrøring. Deretter ble 25,3 g eller 0,33 mol frisk destillert allylklorid tilsatt dråpevis. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer og filtrert. Filtratet ble konsentrert og vann og dietyleter ble tilsatt til resten. Eterfasen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Resten ble destillert. Det ble oppnådd l-allyl-4(eller 5)-(£-klorfenyl)imidazol med et kokepunkt på 157-170°C ved 0,5-1,0 mm Hg.
B. Fremstilling av a,a,4(eller 5)-tris(£-klorfenyl)-l-(l-propenyl)-imidazol-2-metanol.
I løpet av en halv time ble 89 ml eller 0,145 mo1 15$ butyllitium i n-hexan tilsatt dråpevis under en nitrogenatmosfære ved -60° til -70°C til en oppløsning av 28,4 g eller 0,13 mo1 1-allyl-4(eller 5)-(£-klorfenyl)imidazol og 16,8 g eller 0,145 mo1 N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin i 150 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer under de samme betingelser. Deretter ble en oppløsning av 32>6 g eller 0,13 mol 4>4'-diklorbenzofenon i 100 ml vannfri tetrahydrofuran tilsatt dråpevis og etter ferdig tilsetning ble blandingen omrørt i ytterligere en time. Avkjølingshjelpe-midlene ble fjernet og blandingen ble satt hen over natt ved romtemperatur under nitrogenatmosfæren. Reaksjonsblandingen ble deretter dekomponert ved omrøring i en halv time med 20 ml vann. Den organiske fase ble separert av, vasket med fortynnet hydroklorsyre inntil den var åpenbart sur, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Opp-løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Resten ble oppløst i en liten mengde dietyleter tilsatt noe metanol. Ved til-
setning av petroleter (kokeområde 40-60°C) falt det ut et fast stoff som ble filtrert av og krystallisert to ganger fra isopropylalkohol.
Det ble oppnådd a,a,4(eller 5)-tris(p_-klorfenyl)-l-(l-propenyl)-imidazol-2-metanol med smeltepunkt 137-139°^'
C. Fremstilling av a,a,4(5)-tris(£-klorfenyl)imidazol-2-metanol.
Ved 0-5°C ble 425 ml av ©n 4 prosentig vandig kalium-permanganatoppløsning tilsatt dråpevis i løpet av en time til en opp-løsning av 16,7 g eller 0,0356 mol a,a,4(eller 5)-tris(£-klorfenyl)-1-(1-propenyl)imidazol-2-metanol i en blanding av 220 ml pyridin og 220 ml 0,5N etanolisk natriumhydroksyd. Deretter ble- 4>4 g kaliumpermanganat tilsatt i små andeler til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble satt hen over natt ved romtemperatur. Det dannede mangandioksyd ble filtrert av, filtratet ble avfarget med natrium-metabisulfitt og aktiv kull og oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Resten ble suspendert i vann. Den vandige fase ble ekstrahert med dietyleter, ekstraktet ble tørket over na-triumsulf at og konsentrert. Resten ble oppløst i så lite som -mulig kokende isopropylalkohol. Petroleter (kokeområde 60-80°C) ble til-
satt, noe som forårsaket at a,a,4(5)-tris(£-klorfenyl)imidazol-2-meta-
noi ble felt ut. Produktet ble krystallisert fra en blanding av isopropylalkohol og petroleter (kokeområde 60-80°C). Smeltepunkt 184-185°C.
EKSEMPEL XXVIII
A. Fremstilling av a,a-bis(2,4-diklorfenyl)-1-(metoksymetyl)imidazol-2-metanol.
Til en oppløsning av 7»6 g eller 0,0676 mol ^(metoksy-metyl) imidazol og 8,1 g eller 0,0676 mol N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin i 150 ml vannfri tetrahydrofuran ble det dråpevis under en nitrogenatmosfære ved -60°C tilsatt 43 ml eller 0,070 mol n-butyl-litiumoppløsning (15 $ i n-hexan). Oppløsningen ble omrørt ved -60°C 1 en time. Deretter ble 23 g eller 0,0676 mol 2,2',4,4'-tetraklor-benzofenon (fremstilt slik som beskrevet av S.D. Wilson og Yuan Ying Cheng, "J. Org. Chem.", 5, 223-226 (1940)) i 150 ml vannfri tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Oppløsningen ble omrørt i ytterligere en time ved -60°C og en natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble dekomponert med 100 ml vann og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert og resten ble ekstrahert med en blanding av 2N hydroklorsyre og dietyleter, hvoretter det dannet seg et fast stoff som ble krystallisert fra en blanding av isopropylalkohol og dietyleter. Produktet viste seg å være hydrkloridet av den ønskede forbindelse, forurenset med forbindelsen uten metoksymetylgruppen. Ammoniakk og dietyleter ble tilsatt for å sette basen fri. Den eteriske fase ble konsentrert og resten ble krystallisert fire ganger fra en blanding av isopropylalkohol og petroleter med et kokeområde på 60-80°C. Det ble oppnådd a,a-bis(2,4-diklorfenyl)-1-(metoksymetyl)imidazol-2-metanol med et smeltepunkt på 145 > 5-14-6°C.
B. Fremstilling av a,a-bis(2,4-diklorfenyl)imidazol-2-metanol.
En oppløsning av 10 g eller 0,023 mo1 a,a-bis(2,4-diklor-fenyl)-1-(metoksymetyl)imidazol-2-metanol i 150 ml iseddik, 15 ml konsentrert hydroklorsyre og 15 ml vann ble kokt under tilbakeløp i 2 timer og deretter konsentrert. Resten ble oppløst i en liten mengde av en blanding av etanol og 2N hydroklorsyre og oppløsningen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og eteren ble destillert av. Dietyleter og petroleter (kokeområde 60-80°C) ble tilsatt, det faste stoff ble filtrert av og krystallisert to ganger fra. isopropylalkohol med en liten mengde etanol. Det ble oppnådd a,a-bis(2,4-diklorfenyl)imidazol-2-metanol med smeltepunkt 193°C.
EKSEMPEL XXIX
A. Fremstilling av a-(p_-tert.-butylfenyl-a-(jD-klorfenyl)-1-(metoksymetyl)imidazol-2-metanol.
Denne forbindelse ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel XXVII B ved bruk av følgende stoffer:
11,2 g eller 0,1 mol 1-(metoksymetyl)imidazol, 13»35 g eller 0,115
mol N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin i 250 ml vannfri tetrahydrofuran, 70 ml eller 0,115 mol 15 % butyllitium i n-hexan, 27,3 g eller 0,1 mol 4- tert.-butyl-4'-klorbenzofenon (F.A. Vingiello og C.K. Bradsher,
"J. Am. Chem. Soc", Jl, 357<2> (I949)) i 150 ml vannfri tetrahydrofuran. Etter dekomponering av reaksjonsblandingen med 25 ml vann ble den organiske fase separert av, vasket tre ganger med en vandig natrium-kloridoppløsning og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble destillert av og resten ble suspendert i en liten mengde kald dietyleter. Det faste stoff ble filtrert av og krystallisert to ganger fra aceton. Det ble oppnådd a-(p- tert.-butylfenyl)-a-(p-klor-fenyl)-l-(metoksymetyl)imidazol-2-metanol med et smeltepunkt på~"-—" lb2-l63°C.
B. Fremstilling av a-(p- tert.-butylfenyl)-a-(p-klorfenyl)imidazol-2-metanol.
En blanding av 13 g eller 0,034 mol a-(p- tert.-butylf enyl) -a-(p_-klorf enyl) -l-( metoksymetyl) imidazol-2 -metanol, 150 ml iseddik, 15 ml konsentrert hydroklorsyre og 15 ml vann ble kokt under tilbakeløp i 3 l/2 time. Reaksjonsblandingen ble behandlet med aktiv kull og konsentrert. Resten ble oppløst i dietyleter og oppløsningen ble vasket med vann. Til eterfasen ble det tilsatt en eteroppløsning av oksalsyre. Bunnfallet som således dannet seg ble krystallisert fra etanol med en liten mengde metanol. Basen ble satt fri ved tilsetning av natriumhydroksyd og ekstraksjon med dietyleter. Eteren ble destillert av og resten ble krystallisert fra isopropylalkohol. Da produktet som ble oppnådd inneholdt krystallinsk isopropylalkohol, ble det oppløst i dietyleter. Eterfasen ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat og eteren ble destillert av. Det ble oppnådd a-(p- tert. -butylf enyl) -a- (jD-klorf enyl) imidazol-2-metanol. Smeltepunktet var 95-110°C. Smeltepunktet var ikke skarpt, men NMR og IR spektra, titrering og elementanalyse bekreftet at det var oppnådd den ønskede struktur. Tynnsjiktkromatografi bekreftet kun en kompo-nent .
EKSEMPEL XXX
A. Fremstilling av a-(2,4-d.iklorfenyl)-a-(p_-f luorf enyl)-1- (metoksy-metyl) imidazol-2-metanol.
Ved -60°C og under en nitrogenatmosfære ble 44 ml eller 0,072 mol n-butyllitium (15 % oppløsning i n-hexan) tilsatt dråpevis under omrøring til en oppløsning av 7>8 g eller 0,07 m°l 1-(metoksy-metyl) imidazol og 8,1 g eller 0,072 mol N,<N,N>',N'-tetrametyletylendiamin i 100 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i en time hvoretter 18,9 g eller 0,070 mol 2,4-diklor-4'-fluorbenzofenon i 100 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt ved -60°C. Oppløsningen ble omrørt i en time ved -60°C og satt hen over natt ved romtemperatur. Deretter ble ^ 0 ml vann tilsatt og det dannede faste stoff ble filtrert av. Filtratet ble ekstrahert med tetrahydrofuran og dietyleter. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlene ble destillert av. Dietyleter ble tilsatt til den halvfaste rest og det faste stoff ble filtrert av. Dette produkt ble kombinert med det faste stoff som ble oppnådd etter tilsetning av vann. Stoffet ble krystallisert to ganger fra aceton med en liten mengde dimetylformamid og det ble oppnådd a-( 2 ,4-diklorf enyl) -a-(p_-f luorf enyl)-1-(metoksy-metyl )imidazol-2-metanol med smeltepunkt 179°C.
B. Fremstilling av a-(2 ,4-diklorf enyl)-oc-(£-f luorf enyl) imidazol-2-metanol.
En oppløsning av 12 g eller 0,031 mol a-(2,4-dikl'or-fenyl)-a-(£-fluorfenyl)-l-(metoksymetyl)imidazol-2-metanol, 150 ml iseddik, 15 ml konsentrert hydroklorsyre og 15 ml vann ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Den mørke brune oppløsning ble konsentrert og vann ble tilsatt til resten. Blandingen ble deretter gjort alkalisk ved tilsetning av ammoniakk og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fase ble separert av, avfarget med aktiv kull, tørket over natriumsulfat og eteren ble destillert av. Den faste rest ble krystallisert to ganger fra- aceton, vasket om igjen med petroleter (kokeområde 60-80°C) og krystallisert en gang fra isopropylalkohol. Det ble oppnådd cc-(2,4-diklorfenyl)-a-(j3-fluorfenyl)imidazol-2-metanol med smeltepunkt 193,5-194°C.
EKSEMPEL XXXI
A. Fremstilling av a-(2,4-diklorfenyl)-l-(metoksymetyl)-a-fenyl-imidazol-2-metanol.
Denne forbindelse ble fremstilt på den måte som er beskrevet i eksempel XXVII B ved bruk av følgende stoffer: 9,8 g eller 0,088 mol l-(metoksymetyl)imidazol, 10,4 g eller 0,09 m°l N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin i 100 ml vannfri tetrahydrofuran, 62 ml eller 0,10 mol I5 % butyllitium i n-hexan og 22,6. g eller 0,09 mol 2,4-diklorbenzofenon i 100 ml vannfri tetrahydrofuran.
Reaksjonsblandingen ble dekomponert med 75 ml vann.
Det faste stoff som dannet seg ble filtrert av og den vandige fase
av filtratet ble kassert. Den organiske fase ble konsentrert. Resten viste seg å være identisk med det faste stoff som var filtrert av.
De kombinerte faststoffer ble krystallisert fra isopropylalkohol og det ble oppnådd a-(2,4-diklorfenyl)-l-(metoksymetyl)-a-fenylimidazol-2-metanol med et smeltepunkt.på l6l-l6l,5°C.
B. Fremstilling av a-(2,4-diklorfenyl)-a-fenylimidazol-2-metanol.
En blanding av 11 g eller 0,033 mol a-(2,4-diklorfenyl)-1-(metoksymetyl)-a-imidazol-2-metanol, 90 ml iseddik, 9 ml vann og 9 ml konsentrert hydroklorsyre ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Eddiksyren ble destillert av og resten ble oppløst i en blanding av vann og etanol. Oppløsningen ble ..gjort alkalisk med 2N vandig natriumhydroksyd, alkoholen ble destillert av og den vandige oppløs-ning ble filtrert. Filtratet ble ekstrahert med dietyleter og ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Resten.og faststoffet som ble filtrert av, ble kombinert og krystallisert fra aceton med en liten mengde etanol. Det ble oppnådd a-(2,4-diklorfenyl)-a-fenylimidazol-2-metanol med et smeltepunkt på 176-177°C.
EKSEMPEL XXXII
Fremstilling av l-allyl-a-(£-klorfenyl)-a-fenylimidazol-2-metanol.
En blanding av 3>4 g eller 0,028 mol friskt, destillert allylbromid, 7 g eller 0,025 m°l a-.(£-klorf enyl.)-a-f enylimidazol-2-metanol- (fremstilt ifølge eksempel IV), 1,2 g eller 0,030.mol natriumhydroksyd, 0,050 g pikrinsyre og 50 m.l acetonitril ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Den varme reaksjonsblanding ble filtrert og vann ble tilsatt til filtratet. Det dannede bunnfall ble"filtrert av, vasket méd vann og' petroleter (kokeområde 4-0-60°C) og krystallisert tre ganger fra isopropylalkohol. Det ble oppnådd 1-allyl-a-(£-klorfenyl)-a-fenylimidazol-2-metanol med et smeltepunkt på 165-165,5°C•
EKSEMPEL XXXIII
Fremstilling av a,a-bis(£-klorfenyl)-l-vinylimidazol-2-metanol.
Ved en temperatur på -60° til -70°C og under en nitrogenatmosfære ble 25 ml eller 0,04 mol 15 $ butyllitium i n-hexan tilsatt til en oppløsning av 3.>2 g eller 0,034 mol 1-vinylimidazol og 4,6 g eller 0,04 mol N,N,N<f>,N'-tetrametyletylendiamin i 75 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i 2 timer og. deretter ble 8,5 g eller 0,034 mol 4i4'-diklorbenzofenon, oppløst i 75 ml vannfri tetrahydrofuran, tilsatt dråpevis under de samme betingelser. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved -60° til -7-0°C og satt hen over natt ved romtemperatur under nitrogenatmosfæren. Deretter ble 25ml vann og en liten mengde eddiksyre tilsatt til reaksjonsblandingen og,væsken ble destillert av. Vann ble tilsatt til resten og det faste stoff ble filtrert av. ' Produktet ble krystallisert fra en. blanding av isopropylalkohol, dimetylformamid og petroleter (kokeområde 60-80°C). Det ble oppnådd a,a-bis(£-klorfenyl)-l-vinylimidazol-2-metanol med
et smeltepunkt på 173,5-<1>74°C.
EKSEMPEL XXXIV
Fremstilling av a-fenyl-a-(£-trifluormetylfenyl)-1-vinylimidazol-2-metanol.
Denne, forbindelse ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel XXXIII ved bruk av følgende stoffer: 8,5 g eller 0,034 mol £-trifluormetylbenzofenon-, 3,2 g eller 0,034 mol 1- vinylimidazol, 4>6 g eller 0,04 m°l N,N,N<T>,N'-tetrametyletylendiamin, 25 ml eller 0,04 m°l 15 °/ ° butyllitium i n-hexan.
Forbindelsen ble krystallisert fra en blanding av aceton og petroleter (kokeområde 60-80°C). Smeltepunkt 173,5-174°C.
EKSEMPEL XXXV
Fremstilling av 1-benzyl-oc-f enyl-a (p_-trif luormetylf enyl) imidazol-2- metanol.
En oppløsning av 14,2 g eller 0,09 m°l 1-benzylimidazol (A.M. Roe, "J. Chem. Soc", 1963, 2195) i 60 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis ved -20° til -30°C under en nitrogenatmosfære til 0,1 mol fenyllitium (fremstilt fra 1,52 g eller 0,22 g.atomer litium og 15,7 g eller 0,19 m°l brombenzen) i " JO ml dietyleter. Reaks jonsblandingen ble omrørt i en time og deretter ble 22,5 g eller 0,09 mol 4-(trifluormetyl)-benzofenon i 35 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogenatmosfæren i to timer
ved -20° til -30°C og i 15 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter helt opp i en blanding av is og vann. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med dietyleter og de kombinerte ekstrakter ble konsentrert. Resten ble tatt opp i dietyleter og det uoppløste faste stoff (ketonutgangsstoff) ble filtrert av. Eteren ble destillert av og resten ble igjen tatt opp i en liten mengde dietyleter. Det uopp-løste stoff som nå viste seg å være det ønskede produkt ble filtrert av. Denne fremgangsmåte (fordamping av eteren og opptak av resten i eter igjen) ble gjentatt noen ganger og de faste stoffer som ble filtrert av, ble kombinert. Dette ble krystallisert fra isopropylalkohol med en liten mengde vann og det ble oppnådd 1-benzyl-a-fenyl-a-(£-trifluormetylfenyl)-imidazol-2-metanol med et smeltepunkt på l67-l69°C.
EKSEMPEL XXXVI
Fremstilling av 1-benzyl-a,a-bis(£-klorfenyl)imidazol-2-metanol.
En oppløsning av 17,4 g eller 0,11 mol N-benzylimidazol
i 40 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis i løpet av en time ved -20° til -30°C under en nitrogenatmosfære til en fenyllitium-oppløsning fremstilt fra 1,67 g eller 0,24 g.atomer litium og l8,8 g eller 0,12 mol brombenzen i 80 ml vannfri dietyleter. Blandingen ble oppvarmet i omkring en time inntil det var oppnådd en lysende rød, homogen oppløsning. Deretter ble en oppløsning av 25,1 g eller 0,1 mol
4,4'-diklorbenzofenon i 60 ml vannfri tetrahydrofuran tilsatt i løpet av en time ved en temperatur mellom -25° og -15°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 timer ved romtemperatur under nitrogenatmosfæren og den ble deretter helt på 200 g is. Den vandige fase ble mettet med natriumklorid og den organiske fase ble separert av og konsentrert. Resten ble oppløst i en liten mengde aceton og oppløsningen ble gjort sur med 2N hydroklorsyre. Deretter ble det tilsatt noe toluen og det dannede bunnfall ble filtrert av. Produktet ble krystallisert tre ganger fra en blanding av isopropylalkohol og petroleter (kokeområde 28-40°C). Det ble oppnådd 1-benzyl-a,a-bis(p_-klorfenyl)imidazol-2-metanol med et smeltepunkt på l67-l68°C.
EKSEMPEL XXXVII
Fremstilling av 1-benzyl-a, a-bis (p_-f luorf enyl) imidazol-2-metanol.
Ved å følge den fremgangsmåte som er angitt i eksempel XXXVI, men ved å benytte en ekvivalent mengde 4>4'-difluorbenzofenon (J.P. Picard og C.W. Kearns, "Can. J. Research", 28 B, 56 (I95O)) i stedet for 4>4'-diklorbenzofenon ble det oppnådd en reaksjonsblanding som ble helt opp i en blanding av is og natriumklorid. Den organiske fase ble separert av, tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble destillert av.- Dietyleter ble tilsatt til resten og det uoppløse-lige stoff, bestående av den ønskede forbindelse, ble filtrert av. Produktet ble krystallisert fra isopropylalkohol og det ble oppnådd 1-benzyl-a,a-bis(p_-fluorfenyl)imidazol-2-metanol med et smeltepunkt på 176-177°C.
EKSEMPEL XXXVIII
Fremstilling av 1-benzyl-a-(o_-klorfenyl)-a-fenylimidazol-2-metanol.
Reaksjonsprosedyren som er angitt i eksempel XXXVI ble gjentatt med o-klorbenzofenon i stedet for 4>4'-diklorbenzofenon. Ketonet ble tilsatt ved en temperatur mellom 0° og 5°C Blandingen ble omrørt over natt ved romtemperatur og deretter helt på 200 ml is. Den vandige fase ble mettet med natriumklorid og den organiske fase ble separert av. Oppløsningsmidlene ble destillert av og dietyleter ble tilsatt til resten. Det uoppløste stoff ble filtrert av og krystallisert tre ganger fra en blanding av kloroform og petroleter (kokeområde 40-60°C). Det ble oppnådd 1-benzyl-a-(o-klorfenyl)-a-fenyl-imidazol-2-metanol med et smeltepunkt på l67,5-l68°C.
EKSEMPEL XXXIX
Fremstilling av 1-benzyl-a-(p_-klorfenyl)-a-fenylimidazol-2-metanol.
Fremgangsmåten ifølge eksempel XXXVIII ble gjentatt med p_-klorbenzof enon i stedet for o-klorbenzof enon. Reaks jonsblandingen ble helt på is og den organiske fase ble separert av og konsentrert. Resten ble oppløst i en liten mengde aceton hvoretter 2N hydroklorsyre ble tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter og den gjenværende vandige fase ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble -konsentrert•og resten ble rystet med 2N natri-umhydroksydoppløsning hvoretter den ønskede forbindelse krystalliserte ut. Produktet ble filtrert av og krystallisert to ganger fra en blanding av aceton og petroleter (kokeområde 28-40°C) og to ganger fra etanol. Det ble oppnådd 1-benzyl-a-(p_-klorfenyl)-a-fenylimidazol-2-metanol med et smeltepunkt på 174-175°c«
EKSEMPEL XL .
Fremstilling av a-(£-klorfenyl)-l-fenetyl-a-fenylimidazol-2-metanol.
En oppløsning av 20 ml 20 % butyllitium i n-hexan (0,043 mol) i 30 ml dietyleter ble tilsatt dråpevis under en nitrogenatmosfære til en oppløsning av'5,5 g eller 0,032 mol 1-fenetyl-imidazol ("J. Am. Chem. Soc", 21» 4000 (1949)) i 100 ml dietyleter. Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere en time ved romtemperatur. Deretter ble en oppløsning av 7f8 g eller 0,036 mol 4-klorbenzofenon 1 75 • ml vannfri dietyleter tilsatt, dråpe-'-vis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og deri'blé deretter helt opp i 200 ml is-vann. Etersjiktet ble separert-av, tørket over natriumsulfat og eteren ble destillert av. Resten ble krystallisert fra en blanding av etanol og petroleter (kokeområde 40-60°C). Det ble oppnådd a-(£-klorfenyl)-l-(fenetyl-a-fenylimidazol-2-metanol med et smeltepunkt på l64-l65°C.
EKSEMPEL XLI
Fremstilling av a-(£-klorfenyl)-1-metyl-a-fenylimidazol-2-metanol.
En oppløsning av 25,5 g eller 0,08 mol 20 % butyllitium i n-hexan i 50' ml vannfri dietyleter ble tilsatt ved romtemperatur til en oppløsning av 5 g eller 0,06 mol 1-metyl-imidazol i 50 ml vannfri dietyleter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time og deretter
ble en .oppløsning av 15.»6 g eller 0,07 -mol -4-klorb.enzof enon i die.tyl-... eter tilsatt dråpevis.. -Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer .og den ble deretter helt opp i en blanding av is og .vann. Det -faste stoff hie filtrert av og 'krystallisert fra etanol. Det ble oppnådd a-(£-k'lorf enyl)-1-metyl-a-f enyl-imidazol-2-metanol -med et smeltepunkt på i85-i86°c.
EKSEMPEL XLII
A. " Fremstilling av l-(-p-klorbenzyl).lmidazoloksalat (1:1)..
En blanding av 13-,6 g eller 0,2 mol imidazol., -%. 6 -g eller A,24 mol natriumhydroksyd .og 150 mi .acetonitril .ble omrørt i en time.. Deretter ble 0,5 g 50 .prosentig .pikrinsyre i vann og noen krystaller kaliumjodid tilsatt til suspensjonen. Den homogene reaksjonsblanding som ble oppnådd, ble oppvarmet til 50°C og ved denne temperatur ble en oppløsning av 35»4 g eller 0.,22 mol £-klorbenz;yl-klorid i 50 ml acetonitril tilsatt dråpevis..Reaksjonsblaridingen ble deretter kokt under tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble det faste, stoff (natriumklorid) filtrert av. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten ble destillert. Kokeområdet for hovedfraksjonen var
.144-l66°C ved 0,6 .mm Hg..Dette produkt ble oppløst i.vannfri dietyleter og det ble tilsatt en eterop.pløsning av .oksalsyre, noe som forårsaket at det ønskede oksalat ble .felt ut...Saltet ble krystallisert fra etanol og ^hadde et smeltepunkt på .137>5-139»5°C"
VB. -Fremstilling ..av l-(;£-klorbenzyl«)--a.,.a-bis(£-klorf enyl) -imidazol—
.2-metanol.
.! løpet av en time ble 64 ml .eller 0,105 mol I5 % butyllitium irn-hexan^tilsatt dråpevis ved —65° til —70°C under ren nitrogenatmosfære til ;en ...oppløsning av . 1% 3 g eller 0,1 mol l-(£-klorbenzyl)-imidazol (fremstilt fra>oksalatet .som er beskrevet under A) og .12,2 g
■ eller .Q.,,105 mol iN^N^N'..,^'—tetrametyletylendlamin i 150 ml vannfri
.tetrahydrofuran. Reaks jonsblandingen Ale omrørt i en -time og deretter ible ien >susp.ens'joii .av -2 5-, A g .eller '.A,! -mol ,4>, 4 '-d.iklor.benzof enon 1 .150 nnl -vannfri tetrahydrofuran tilsatt -'hurtig under de samme reaks/jons— betingelser. ^Omrøringen ble f ortsatt i en ttime og deretter <ble av-kjølingshjelpemidlene, f jernet og r.eaks jonsblandingen .ble satt .hen over natt 'ved romtemperatur..20 ml vann. ble tilsatt .og den organiske fase ble separert av og konsentrert . Resten ble suspendert :i .en blanding
av vann og dietyleter. Det dannede faste stoff ble filtrert av og etersjiktet ble separert av, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Resten ble krystallisert to ganger fra metanol og det ble oppnådd 1- (£-klorbenzyl)-a,a-bis(p_-klorfenyl)imidazol-2-metanol med et smeltepunkt på 171-173°C.
EKSEMPEL XLTII
Fremstilling av a,a-bis(£-klorfenyl)-l-metylimidazol-2-metanol.
Til en suspensjon av 9>6 g eller 0,030 mol a,a-bis(£-klorfenyl)imidazol-2-metanol (fremstilt ifølge eksempel III) i 100 ml acetbnitril ble det tilsatt 500 mg pikrlnsyre, 300 mg kaliumjodid og 1,45 g eller 0,036 mol natriumhydroksyd ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time og deretter ble 4»7 g eller 0,033 m°l metyljodid i 25 ml acetonitril tilsatt dråpevis ved 55°C Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer, oppløsningsmidlet ble destillert av og resten ble ekstrahert med en blanding av vann og dietyleter. Det faste stoff ble filtrert av og eterfasen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Dietyleter ble tilsatt til resten og det faste stoff ble filtrert av. De to andeler av fast stoff ble kombinert og krystallisert to ganger fra isopropylalkohol og to ganger fra toluen og vasket om igjen med petroleter (kokeområde 60-80°C). Det ble oppnådd a,a-bis(£-klorfenyl)-l-metylimidazol-2-metanol med et smeltepunkt p, i90-i9i°c.
EKSEMPEL XLIV
Fremstilling av 1-(metoksymetyl)-a,a-bis(£-trifluormetylfenyl)imidazol-2- metanol.
9,1 ml eller 0,015 mol n-butyllitiumoppløsning (15 % i n-hexan) ble tilsatt dråpevis under omrøring ved -60°C og under en nitrogenatmosfære til en oppløsning av 1,7 g eller 0,015 mol l-(metoksy-metyl)imidazol og 1,8 g eller 0,015 mol E>N,N',N<f>-tetrametyletylendiamin i 75 ml vannfri tetrahydrofuran. Omrøringen ble fortsatt i 1,5 time/- og deretter ble 2,9 g eller 0,0091 mol 4,4f-bis(trifluormetyl)benzofenon i ml vannfri tetr-ihydrofuran tilsatt'dråpevis under de samme betingelser, noe som resulterte i en fargeforandring fra lys rød til meget mørk rød. Reaksjonsblandingen ble satt hen over natt ved romtemperatur og den ble deretter dekomponert ved tilsetning av 40 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter og ekstraktet
-ble konsentrert; Resten ble ekstrahert med en blanding av,2N hydro-klors<y>re og dietyleter. Eterfasen-ble tørket over natriumsulfat og eteren ble destillert av... Resten ble kokt noen - ganger- med petroleter .(kokeområde 40-60°C') for å fjerne ketonutgangsstoff. og den ble deretter krystallisert en gang fra en blanding av toluen og petroleter (kokeområde 28-40°C) og to ganger fra petroleter (kokeområde
IOC-I4O C). Det ble oppnådd l-(metoksymetyl)-a,a-bis(p_-trifluor-metylf enyl)'imidazol-2-metanol med et smeltepunkt på l60-l6l°C.
EKSEMPEL XLV
Fremstilling av 1- (\ benzyloksy)metylJ -a,a-bis(p_-klorf enyl)imidazol-2-metanol.
Én blanding av.125 ml acetonitril, 9j2 g a,a-bis(p_-klorfenyl)imidazol-2-metanol (fremstilt ifølge eksempel III) og 1,5 g natriumhydroksyd ble omrørt i en time. Til den nå homogene reak-sj<p>nsblanding ble det tilsatt $ 00 mg pikrinsyre og noen krystaller kaliumjodid og blandingen ble oppvarmet til ^ >0°C. En oppløsning av 5>2 g benzyloksymetylklorid i 50 ml acetonitril ble deretter tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble deretter kokt under tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert og filtratet ble konsentrert under, redusert trykk. Resten ble suspendert i vann og suspensjonen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og eteren ble destillert av. Den faste rest som ble oppnådd ble omkrystallisert fra isopropylalkohol. Produktet ble deretter kokt fire ganger med 75 mi petroleter (kokeområde 60-80°C') , hvor petroleteren ble dekantert hver gang, hvoretter produktet ble krystallisert en gang til isopropylalkohol. Det oppnådde stoff ble
tørket i vakuum i 10 timer ved 110°C og det ble oppnådd 1-((benzyloksy)-' --metyl] -a,a-bis(£-klorfenyl)imidazol-2-metanol med et smeltepunkt på
139-I4i°c.
EKSEMPEL XLVI
Fremstilling av a,a-bis(£-klorfenyl)-l-vinylimidazol-2-metanol.
2,19 g eller 0,03 g.atomer magnesium og 10,9 g eller 0,1 mol etylbromid ble omdannet til en Grignard-forbindelse i 50 ml under tilbakeløp kokende vannfri tetrahydrofuran. I løpet av 5 minut-ter ble en oppløsning av 8,46 g eller 0,09 mol 1-vinylimidazol i
20 ml vannfri tetrahydrofuran tilsatt under omrøring til blandingen hvoretter reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i ytterligere to timer. En suspensjon av 22,6 g eller 0,09 m°l 4>4,_(iiklorbenzo-fenon i 5° ml vannfri tetrahydrofuran ble deretter tilsatt og kokingen under tilbakeløp ble fortsatt i ytterligere 24 timer. Det hele ble utført under en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i en blanding av is, vann og ammoniumklorid. Blandingen ble deretter ekstrahert med dietyleter og ekstraktet ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Den faste rest ble krystallisert to ganger fra en blanding av isopropylalkohol og dimetylformamid. Det ble oppnådd a,a-bis(£-klorfenyl)-1-vinylimidazol-2-metanol med et smeltepunkt på 173>5-174°C»
EKSEMPEL XLVII
Fremstilling av 1-benzyl-a ,a-bis (p_-klorf enyl )imidazol-2-metanol.
En oppløsning av 19,2 g a,a-bis(p_-klorfenyl)imidazol-2-metanol (fremstilt ifølge eksempel III B) og 3 g natriumhydroksyd i 250 ml acetonitril ble kokt under tilbakeløp i en time under om-røring. Deretter ble $ 00 mg pikrinsyre, noen krystaller kaliumjodid og en oppløsning av 11,3 S benzylbromid i 100 ml acetonitril tilsatt. Kokingen under tilbakeløp ble deretter fortsatt i 4 timer under om-røring. Reaksjonsblandingen ble satt hen over natt. Det dannede bunnfall ble filtrert av og oppløst i 3 liter dietyleter. Denne opp-løsning ble vasket med en mettet natriumkloridoppløsning, avfarget med aktiv kull, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Resten ble krystallisert fra en_blanding av metanol og dietyleter og det ble oppnådd 1-benzyl-a,a-bis(£-klorfenyl)imidazol-2-metanol med et smeltepunkt på 167-168°C.
Foreliggende oppfinnelse omfatter innen-sin ramme også farmasøytiske sammensetninger som som aktiv bestanddel inneholder minst en av de terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I eller et ikke-toksisk syreaddisjonssalt derav, i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer. Sammensetningene kan ha en hvilken som helst av de former som vanligvis benyttes for inngivelse av terapeutiske stoffer. Tabletter og piller kan formuleres på vanlig måte med en eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller fyllstoffer, f.eks. laktose eller stivelse, og omfatter stoffer av smørende art, f.eks. kalsium eller magnesiumstearat. Kapsler, laget av absorberbart stoff slik som gelatin, kan inneholde det aktive stoff alene eller i blanding med et fast eller flytende fortynningsmiddel.
Det aktive stoff eller et syreaddisjonssalt derav kan også foreligge
i en form som er egnet for parenteral administrering, dvs. som en suspensjon eller emulsjon i sterilt vann eller en organisk væske som vanligvis benyttes for injiserbare preparater slik som f.eks. en vegetabilsk olje slik som olivenolje eller en steril oppløsning i vann eller et organisk oppløsningsmiddel.
Det følgende eksempel skal illustrere fremstillingen av
en farmasøytisk sammensetning.
EKSEMPEL XLVIII
50 g a,a-bis(p_-klorfenyl)imidazol-2-metanol, siktet
gjennom en 40 mesh sikt (åpningsstørrelse 0,345 mm), 50 g "Avicel PH
101" (mikrokrystallinsk cellulose) og 1 g "Aerosil" (meget rent silisiumdioksyd) blandes sammen og gelatinkapsler fylles med 101 mg av blandingen slik at hver kapsél inneholder 50 mg aktivt stoff.
Claims (1)
1. Arialogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive a,a-diarylimidazol-2-metanoler med den generelle formel
der R-^-R-j^q er like eller forskjellige og betyr et hydrogenatom eller et halogenatom eller en trifluormetyl- eller tertiær butylgruppe, forutsatt at minst en av dem er halogen, trifluormetyl eller tertiært butyl, R-j^ og R ^ er' like eller forskjellige og hver betyr et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en fenylgruppe eller en halogensubstituert fenylgruppe og R-^ betyr et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksymetylgruppe, en fenyl-lavere-alkylgruppe (eventuelt substituert i fenyldelen med et halogenatom) ,en lavere alkenylgruppe, en fenyl-lavere-alkoksymetylgruppe eller en toluen-p-sulfonylgruppe, samt syre-addis j onssalter derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen:
der R,,- angir et alkalimetallatom eller en reaktiv organo-metallgruppe, R^^ er identisk med R-^ bortsett fra et hydrogenatom, eller en fjernbar gruppe utover rammen av R-^ og R-^ og R12 er som angitt ovenfor 5 omsettes med en forbindelse med den generelle formel:
der R^ - R-^q er som definert ovenfor , og gruppen eller atomet R-j^ fjernes fra det resulterende organo-metallkompleks ved hydrolyse for å oppnå et ønsket tertiært alkohol med den generelle formel I i krav 1 hvori R-^-j angir et hydrogenatom eller en tilsvarende forbindelse som bærer en substituentgruppe R^^ på et nitrogenatom i imidazolkjernen og, når i det sistnevnte tilfelle substituentgruppen ikke er identisk med R-^ i det ønskede produkt, at substituentgruppen fjernes og hvis ønskelig en gruppe innen definisjonen for R, ., innføres på. i og for seg kjent måte og at den oppnådde base hvis ønskelig omdannes til et syreaddisjonssalt, eller b) en forbindelse med formelen: hvori Rjji sr et hydrogenatom eller en gruppe innenfor definisjonen av R.^ eller R-^, og de andre R-symboler er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med formelen:
der R-symbolene har samme betydning som ovenfor, hvor gruppen eller atomet R-^ fjernes fra det resulterende organo-metallkompleks ved hydrolyse for å oppnå et ønsket tertiært alkohol med den generelle formel I hvori R-^ betyr et hydrogenatom eller en tilsvarende forbindelse som bærer en substituentgruppe R-j.3' på et nitrogenatom i imidazolkjernen og, når i det sistnevnte tilfelle substituentgruppen ikke er identisk med R-^ i det ønskede produkt, nevnte substituent fjernes, og hvis ønskelig en gruppe innenfor definisjonen av R-^ innføres på i og for seg kjent måte, og at den oppnådde base hvis ønskelig omdannes til
et syreaddisjonssalt, eller c) når forbindelsen ifølge formel I har følgende betydning:
hvori de forskjellige R-symboler er som angitt ovenfor og minst en av R^, B.^, R^, R^ og R^ er halogen, trif luormetyl eller tertiært butyl, fremstilles disse ved at en forbindelse med den generelle formel
hvori R, 7 betyr et halogenatom, en alkoksy-, aryloksy-, aralkoksy- eller silyloksygruppe eller en gruppe OM hvori M er et metallatom, og R-^ i' ^12°^ ^lA er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med formelen VII hvor gruppen eller atomet R^^ fjernes fra det resulterende organo-metallkompleks ved hydrolyse for å oppnå et ønsket tertiært alkohol med den generelle formel I, hvori R-^^ betyr et hydrogenatom eller en tilsvarende forbindelse som bærer en substituentgruppe R-j^ på et nitrogenatom i imidazolkj ernen, og, når i det sistnevnte tilfelle substituentgruppen ikke er identisk med R-^ i det ønskede produkt, nevnte substituentgruppe fjernes, og hvis ønskelig at det innføres en gruppe innen definisjonen av R-^ på i og for seg kjent måte, og at den oppnådde base hvis ønskelig omdannes til et syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB541872 | 1972-02-04 | ||
GB541872A GB1363382A (en) | 1972-02-04 | 1972-09-05 | Alpha.alpha-diarylimidazole-2-methanols |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO137233B true NO137233B (no) | 1977-10-17 |
NO137233C NO137233C (no) | 1978-01-25 |
Family
ID=26239878
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO442/73A NO137233C (no) | 1972-02-04 | 1973-02-02 | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive alfa, alfa-diarylimidazol-2-metanoler og syreaddisjonssalter derav |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT322545B (no) |
AU (1) | AU467008B2 (no) |
BE (1) | BE794940A (no) |
CA (1) | CA979899A (no) |
CH (1) | CH594630A5 (no) |
CS (1) | CS187368B2 (no) |
DE (1) | DE2305212A1 (no) |
ES (1) | ES411222A1 (no) |
FI (1) | FI57936C (no) |
FR (1) | FR2173984B1 (no) |
GB (1) | GB1363382A (no) |
HU (1) | HU166406B (no) |
IL (1) | IL41448A (no) |
LU (1) | LU66953A1 (no) |
NL (1) | NL7301494A (no) |
NO (1) | NO137233C (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19951701A1 (de) * | 1999-10-27 | 2001-05-03 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von 2-Imidazolyl-substituierten Carbinolen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämischen Zuständen bewirkten Krankheiten |
WO2008118319A2 (en) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Merck & Co., Inc. | Mineralocorticoid receptor modulators |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2899441A (en) * | 1959-08-11 | Chjchjoh |
-
0
- BE BE794940D patent/BE794940A/xx unknown
-
1972
- 1972-09-05 GB GB541872A patent/GB1363382A/en not_active Expired
-
1973
- 1973-02-02 CS CS73810A patent/CS187368B2/cs unknown
- 1973-02-02 IL IL41448A patent/IL41448A/en unknown
- 1973-02-02 NL NL7301494A patent/NL7301494A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-02-02 CH CH148373A patent/CH594630A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-02-02 AT AT91473A patent/AT322545B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-02-02 NO NO442/73A patent/NO137233C/no unknown
- 1973-02-02 HU HUGI187A patent/HU166406B/hu unknown
- 1973-02-02 FR FR7303708A patent/FR2173984B1/fr not_active Expired
- 1973-02-02 ES ES411222A patent/ES411222A1/es not_active Expired
- 1973-02-02 CA CA162,792A patent/CA979899A/en not_active Expired
- 1973-02-02 LU LU66953A patent/LU66953A1/xx unknown
- 1973-02-02 AU AU51774/73A patent/AU467008B2/en not_active Expired
- 1973-02-02 FI FI325/73A patent/FI57936C/fi active
- 1973-02-02 DE DE2305212A patent/DE2305212A1/de not_active Ceased
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO137233C (no) | 1978-01-25 |
IL41448A (en) | 1977-07-31 |
ES411222A1 (es) | 1975-12-01 |
BE794940A (fr) | 1973-08-02 |
NL7301494A (no) | 1973-08-07 |
HU166406B (no) | 1975-03-28 |
CS187368B2 (en) | 1979-01-31 |
AU467008B2 (en) | 1975-11-13 |
AT322545B (de) | 1975-05-26 |
AU5177473A (en) | 1974-08-08 |
CH594630A5 (no) | 1978-01-13 |
FI57936C (fi) | 1980-11-10 |
CA979899A (en) | 1975-12-16 |
LU66953A1 (no) | 1973-04-19 |
FR2173984A1 (no) | 1973-10-12 |
FI57936B (fi) | 1980-07-31 |
FR2173984B1 (no) | 1976-08-13 |
GB1363382A (en) | 1974-08-14 |
IL41448A0 (en) | 1973-04-30 |
DE2305212A1 (de) | 1973-08-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO126180B (no) | ||
CA1168245A (en) | Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines | |
NO176143B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-[4(1-substituert 4-piperazinyl)butylÅ-4-tiazlidinoner | |
NZ192449A (en) | Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines and pharmaceutical compositions | |
NO831466L (no) | Nye derivater av aren- og heteroaren-karboksamider | |
NO152091B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 5-substituerte 2,3-difenylthiofener | |
NO155490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. | |
CA1255664A (en) | Substituted pyrrolidinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions | |
RU2114833C1 (ru) | Арил-конденсированные 2,4-диазепиновые соединения, промежуточные продукты, антиаритмический агент и композиция | |
NO137233B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive alfa, alfa-diarylimidazol-2-metanoler og syreaddisjonssalter derav. | |
AU632905B2 (en) | Pyridylphenyl nitrogen heterocycle-substituted carbinols | |
GB2122605A (en) | Mercaptoacyl derivatives of prolines | |
US4152441A (en) | Analgesic imidazolemethanols | |
US4126613A (en) | Substituted cycloalkyl lactamimides | |
US4616017A (en) | Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds | |
FI68399C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-3-nitropyrrolderivat | |
US4126621A (en) | Substituted cycloalkyl lactamimides | |
Kawashima et al. | Structure-activity studies of 4, 6-disubstituted 2-(morpholinocarbonyl) furo [3, 2-b] indole derivatives with analgesic and antiinflammatory activities | |
AU718719B2 (en) | 4-{(thien-2-yl)methyl}imidazole derivatives having alpha2-adrenoceptor agonistic activity | |
FI76786C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner. | |
DE68909757T2 (de) | Indanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und erhaltene Zwischenprodukte, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
NO760116L (no) | ||
Ohba et al. | Preparatory study for the synthesis of the starfish alkaloid imbricatine. Syntheses of 5-arylthio-3-methyl-L-histidines | |
Menozzi et al. | Synthesis and biological evaluation of [α-(1, 5-disubstituted 1H-pyrazol-4-yl) benzyl] azoles, analogues of bifonazole | |
CA1323877C (en) | Triazole derivatives for use as antimycotic agents |