FI57936C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva alfa,alfa-diarylimidazol-2-metanoler - Google Patents

Description

ΓΒΐ m,KUULUTUSJULKAISU

LBj (11) utlAggningsskrift 5 7936 C Patentti oySnnetty 10 11 1950 ^ ' Patent ccddelat ^(51) Kv.lk?/lm.a.3 C 07 D 233/64 SUOMI —FINLAND (2I) hmmtkmm —PttMtamMmlng 325/73 (22) HakMnlspUvi—AiwBkn1n|ad«g 02.02.73 (23) AlkupUvi—GIMgh«tadag 02.02.73 (41) Tullut lulklMk*) — Bltvlt oftoitllf qq

Patentti· Ja rekisterihallitus (44) NihtiviJulpanon ja kuuLjulkalaun pvm. —

Patent» och registerstyrelaen Antdkan utltgd och utl^krUtan publlcend 31.07.80 (32)(33)(31) Pjnf4a«jr atuolkau*—Begird prloritat q!| . 02.72 05.09.72 Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 5^18/72, 41183/72 (71) Gist-Brocades N.V., Wateringseweg 1, Delft, Alankomaat-Nederländerna(NL) (72) Cornells van der Stelt, Haarlem, Petrus Simon Hofman, Haarlaa, Alankomaat-Nederländerna(NL) (74) Berggren Oy Ab (54) Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten W»<*-diaryyli-imidatsoli-2-metanolien valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt aktiva a',o^-diaiylimidazol-2-metanoler Tämä keksintö kohdistuu analogiamenetelmään uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten a,a-diaryyli-imidatsoli-2-metanolien ja näiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaisilla uusilla α,a-diaryyli-imidatsoli-2-meta-noleilla on yleinen kaava

Rg ,r4 R 1 R RR A R, R8\^AR10 5

Xa f!/V-

R7 ^ c ^ [ r2 I

R6 R1 N N-R,_ 13 R12 R11 jossa ovat samoja tai erilaisia ja kukin tarkoittaa vetyä, halogeeniatomia, trifluorimetyyli- tai tertiääristä butyyliryhmää, edellyttäen että ainakin yksi niistä on halogeeni, trifluorimetyyli tai tertiäärinen butyyli, ja R12 tarkoittavat samaa tai ovat 2 57936 erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia, alempaa alkyyliryh-mää, fenyyliryhmää tai halogeenilla substituoitua fenyyliryhmää ja R1j tarkoittaa vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, alempaa alkoksimetyyliryhmää, fenyyli-alempi-alkyyliryhmää (joka mahdollisesti on substituoitu fenyyliosassa halogeeniatomilla), alempaa alkenyyliryhmää, fenyyli-alempi-alkoksimetyyliryhmää tai tolueeni-p-sulfonyyliryhmää. Sanonta "alempi" tarkoittaa alkyyli- ja alkoksi-ryhmien yhteydessä, että ryhmä sisältää korkeintaan 6 hiiliatomia.

Yleisen kaavan I mukaisilla a,a-diaryyli-imidatsoli-2-metano-leilla on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia. Niillä on ruokahaluttomuutta poistava vaikutus. Kaavan I mukaisista yhdisteistä on niillä yhdisteillä, joissa R^ tarkoittaa vetyatomia tai, kun R^ ja R^2 ovat vetyatomeja tai toinen tai kumpikin niistä on alempi alkyyliryhmä, alempaa alkoksimetyyliryhmää tai fenyyli-alempi-alkoksimetyyliryhmää, analgeettinen vaikutus, joka tekee näistä yhdisteistä käyttökelpoisia ihmisten ja eläinten kipujen lievittämiseen. Niillä on myös tulehdusta ja kuumetta vastustava vaikutus.

Ruokahaluttomuutta poistavina aineina suositaan niitä kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ tarkoittaa muuta kuin vetyä ja, kun R^ ja R^2 tarkoittavat vetyatomeja tai toinen tai kumpikin niistä on alkyyliryhmä, muuta kuin alkoksimetyyliä tai fenyyli-alempi-alkoksimetyyliä.

Kaikkein aktiivisimmat yhdisteet ovat ne, joissa R^ ja Rg kumpikin tarkoittavat klooriatomia, R^ ja R12 tarkoittavat vety-atomeja tai toinen niistä on p-kloorifenyyliryhmä ja R^, R^, R^,

Rg, Rg, Ry, R^ ja R^q tarkoittavat vetyatomeja. Erityisen edullisia yhdisteitä ovat ot,a-bis(j)-kloorifenyyli)-l-vinyyli-imidatsoli-2-metanoli ja l-bentsyyli-a,a-bis(£-kloorifenyyli)imidatsoli-2-metanoli ja näiden suolat.

Yllä mainituista analgeettisesti aktiivisista yhdisteistä ovat edullisia ne yhdisteet, joissa Rg on halogeeniatomi tai trifluori-metyyli- tai tertiäärinen butyyliryhmä, Rg on vety tai halogeeniatomi, trifluorimetyyli- tai tertiäärinen butyyliryhmä ja R^,R2,Rg,Rg,Ry, Rg,RlO»Rn ja R-^2 ovat vetyatomeja. Erityisen edullisia 57936 3 ovat ne yhdisteet, joissa sekä että Rg tarkoittavat klooriatomia taiR-j on trifluorimetyyliryhmä ja Rg on vetyatomi. Aktiivisimmat ja sen takia edullisimmat yhdisteet ovat a ,ot-bis(o-kloorifenyyli) ' imidatsoli-2-metanoli, a,a-bis(D-kloorifenyyli)-1-metoksimetyyli-imidatsoli-2-metanoli, a-fenyyli-a-(o-trifluorimetyylifenyyli)-imidatsoli-2-metanoli ja 1-(metoksimetyyli)-a-fenyyli-a-(jo-trifluorimetyylifenyy li )imidatsoli-2-metanoli.

Analgeettiset aineet jaetaan tavallisesti kahteen nääryhrrään riippuen niiden osoittamasta vaikutustyypistä. Tunnetuimpien edustajiensa mukaan nimitetään näitä ryhmiä tavallisesti (a) morfiinityyP" pisiksi analgeettisiksi aineiksi ja (b) aspiriini-tyyppisiksi analgeettisiksi aineiksi. Ensimmäisen tyypin kipuja lievittävillä lääkkeillä on voimakkaampi vaikutus, mutta niillä on tunnetusti tärkeitä " ja joskus vakavia haittoja johtuen sellaisista sivuvaikutuksista kuin unettavuus, hengitystä hidastava vaikutus, mieltyminen lääkkeeseen, fysikaalinen riippuvuus ja suolistohäiriöt. Toisen tyypin kipua lievittävät aineet aiheuttavat myös tunnetusti sivuvaikutuksia, joka riippuen tähän ryhmään tavallisesti luokiteltujen yhdisteiden rakenteiden laajuudesta voi vaihdella salisyylihappojohdannaisten aiheuttamista vatsahaavoista aminopyriinin aiheuttamaan jyvässolukatoon.

Kaavan I yhdisteiden analgeettinen vaikutus on selvästi todettavissa niistä tuloksista, jotka on saatu yhdessä tai useammassa seuraavista testeistä: (a) Carrol’in ja Lim'in suorittama testi rotilla (M.V. Carrol ja R.K.S. Lim, Archiv. int. Pharmacodyn.125, 383 (19^0)); (b) Randall'in ja Selitto'n suorittama testi rotilla (L.O. Randall ja J,J. Selitto, Archiv. int. Pharmacodyn. 111, 409-419 (1957)); (c) dTAmour-Smith'in testi (hännänsipaisu) rotilla (F.E. d'Amour ja D.I. Smith, J. Pharm. Exp. Therap. 72_, 74-79 (1941)); (d) Kuumalevytesti hiirillä (G. Woolfe ja A.D. MacDonald, J. Pharmacol. Exptl. Ther. 80, 300-307 (1944)).

Testi (a) tekee mahdolliseksi määrätyn erotuksen tekemiseen morfii-nityyppisen ja aspiriinityyppisen analgeettisen aineen välillä; kummankin tyyppiset testin (b) analgeettiset aineet osoittavat aktiviteettia; testi (c) antaa positiivisia tuloksia hyvin voimakkailla analgeettisilla aineilla kuten morfiinilla; testi (d) ei ole kovinkaan spesifinen. Kaikissa yllä mainituissa testeissä edellä mainitut edulliset analgeettiset yhdisteet osoittavat voimakasta aktiviteettia sekä suun kautta että ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta annettaessa.

„ 57936

Seuraavat tulokset saatiin ot,a-bis(£-kloorifenyyli)imidatsoli- 2-metanolilla (jota seuraavassa nimitetään "yhdisteeksi A").

Randall Selitto-testissä yhdiste A annos AD-^q (s.o. se annos, joka nostaa kioukynnystä 100 %:lla) on 3,^ mg/kg eläimen ruumiinpainosta suun kautta annettaessa (p.o.); d'Amour Smith-testissä yhdisteen A ED^q annos (s.o. annos, joka suojelee 50 % rotista) on 21 mg/kg eläimen ruumiinpainosta (p.o.); morfiinille se on ^5 mg/kg p.o.

(e) Erikoistesti on suoritettu a,a-bis(E-kloorifenyyli)imidatsoli-2-metanolilla sen seikan määrittämiseksi, aiheuttaako yhidste mahdollisesti fysikaalista riippuvuutta:

Saelens et ai:in mukaan suoritettu testi (J.K. Saelens et ai., Arch. int. Pharmacodyn 190 (2), 213-218 (1971) tekee mahdolliseksi nopeasti tarkistaa mahdollinen fysikaalinen riippuvuus kuten morfiinilla on todettu. Kun yhdiste A verrattiin lukuisiin morfiinityyp-piin kuuluviin analgeettisiin aineisiin olivat tulokset positiivisia näille analgeettisille aineille ja negatiivinen yhdisteelle A.

Seuraavat tarkkaustestit on suoritettu, jotta nähtäisiin aiheuttaako yhdiste määrättyjä sivuvaikutuksia, jotka ovat tunnusomaisia morfiinia annettaessa: (f) Huomioita koirien käyttäytymisestä analgeettisen aineen antamisen jälkeen. Tiedetään että morfiini saa koirat oksentamaan sekä vaimentaa hengitystä. Yhdiste A ei aiheuttanut kumpaakaan näistä reaktioista. Yhdisteen antamisen jälkeen todettiin kuitenkin pientä stimulaatiota ja narkoosin sekä narkoosin aiheuttaman hengityksen vaimennusta vastustavaa vaikutusta.

(g) Huomioita kissojen käyttäytymisestä analgeettisen aineen antamisen jälkeen. Morfiini aiheuttaa sellaista kiihtymystä kissoille että ne ovat täysin kontrollin ulkopuolella. Yhdistettä A annettaessa ei syntynyt mitään kiihtymystä.

(h) Huomioita rottien käyttäytymisestä analgeettisen aineen antamisen jälkeen. Morfiini rauhoittaa rottia, mutta aktivointia todetaan yhdisteen A antamisen jälkeen. Esillä olevan keksinnön mukaisten kaikkein aktiivisempien a,a-diaryyli-imidatsoli-2-metanolien analgeet-tinen teho on verrattavissa morfiiniin, joskin yhdisteitä ei pidä kutsua morfiinin tapaisiksi, koska niillä ei ole morfiinin haitallisia sivuvaikutuksia. Ne on mahdollisesti luokiteltava kolmanteen luokkaan.

Terapeuttista käyttöä varten voidaan yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä käyttää sellaiseenaan tai myrkyttömiminä hapnoadditiosuo- 5 57936 loina, so. suoloina, jotka eivät ole haitallisia eläimen organismille terapeuttisina annoksina käytettyinä. Tällaisia happoadditio-suoloja voidaan valmistaa epäorgaanisista hapoista, kuten balogee-nivetyhapoista (esim. suolahaposta ja bromivetyhaposta) ja rikkihaposta sekä orgaanisista hapoista, kuten oksaali-, maleiini-, tar-taari-, sitruuna-, etikka-, maito-, meripihka-, fumaari- ja pamoii-nihapoi sta.

Annostus ja antotapa riippuvat nisäkäslajista ja käsittelyn alla olevasta tilasta. Ruokahaluttomuutta poistavaan käyttöön aikuiselle ihmiselle on suun kautta otettava annos 25-200 mg henkilöä " kohden päivässä. Analgeettisesti vaikuttavia yhdisteitä annetaan edullisesti suun kautta ihmiselle päiväannoksen ollessa 5-100 mg henkilöä kohden. Analgeettisiin tarkoituksiin varatut ruiskeliuokset -* ovat pitoisuuksiltaan yleensä 0,5 - 2 mg/ml.

Kaavan I mukaisia a,a-diaryyli-imidatsoli-2-metanoleja valmistetaan keksinnön mukaan siten, että a) yhdiste, jolla on kaava ί5

II

R12 R11 jossa R-j^ tarkoittaa alkalimetalliatomia tai reaktiivista organo-metalliryhmää, R^ on sama kuin R^ lukuunottamatta vetyatomia tai R^^:n määritelmän ulkopuolella oleva poistuva ryhmä, ja R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava R9 _R10 R5 R4 r8-<0-S—-Ö-r3 111 0 /\ R7 R6 R1 R2 jossa R2“R2o tasoittavat samaa kuin edellä, ja ryhmä tai atomi ΗΊ poistetaan saadusta organo-metallikompleksista hydrolyysillä halutun yleisen kaavan I mukaisen tertiäärisen alkoholin saamiseksi, jossa Rj2 tarkoittaa vetyatomia, tai vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa 6 57936 on substituenttiryhmä R^ imidatsolirenkaan typpiatomissa, ja kun viimemainitussa tapauksessa substituenttiryhmä ei ole sama kuin halutun tuotteen ryhmä R.^, poistetaan substituenttiryhmä ja haluttaessa liitetään R^:n määritelmän puitteissa oleva ryhmä sinänsä tunnetulla tavalla, ja saatu emäs muutetaan haluttaessa happoadditiosuo-laksi, tai b) yhdiste, jolla on kaava R13’ R9w10 o >-rRn R7 R6 R12 jossa R2.3' on vetyatomi tai R^:n tai R^:n määritelmän puitteissa oleva ryhmä, ja muut R-merkit tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava

Rit R5

R3 R15 VII

R2 R1 jossa R-merkit tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saadusta organo-metallikompleksista poistetaan ryhmä tai atomi R^j. hydrolyysillä halutun yleisen kaavan I mukaisen tertiäärisen alkoholin saamiseksi, jossa R1j tarkoittaa vetyatomia, tai vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa on substituenttiryhmä R^t imidatsolirenkaan typpiatomissa, ja kun viimemainitussa tapauksessa substituenttiryhmä ei ole sama kuin halutun tuotteen ryhmä R^j poistetaan mainittu substituentti ja haluttaessa liitetään sinänsä tunnetulla tavalla R.^:n määritelmän puitteissa oleva ryhmä, ja haluttaessa muutetaan saatu emäs happoadditio-suolaksi, tai c) kun kaavan I mukaisella yhdisteellä on seuraava rakenne: 7 57936

l4 R R5 14 R

TT3 RAA^V"R 2 x il Rx ^-R13 R12 R11 jossa eri R-merkit tarkoittavat samaa kuin edellä ja ainakin yksi ^ merkeistä R-^, R£, R^, R^ ja R,_ on halogeeni, trifluorimetyyli tai tertiäärinen butyyli, saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava R17 " C=0

N ν-Κ!4 XI

R12 R11 jossa R^ tarkoittaa helogeeniatomia, alkoksi-, aryylioksi-, aral- koksi- tai silyylioksiryhmää tai ryhmää OM, jossa M on metalliatomi, ja R^, R]_2 J*a ^14 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa ja ryhmä tai atomi R,poistetaan saali) dusta organo-metallikompleksista hydrolyysillä halutun yleisen kaavan I mukaisen tertiäärisen alkoholin saamiseksi, jossa R^ on vetyatomi, tai vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa on substituenttiryhmä R^ imidatsolirenkaan typpiatomissa, ja kun viimemainitussa tapauksessa substituenttiryhmä ei ole sama kuin halutun tuotteen ryhmä R^, poistetaan mainittu substituenttiryhmä ja haluttaessa liitetään sinänsä tunnetulla tavalla R^rn määritelmän puitteissa oleva ryhmä, ja haluttaessa muutetaan saatu emäs happoadditiosuolaksi.

Kaavan II ja III yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan edullisesti inertissä vedettömässä orgaanisessa liuottimessa (esimerkiksi tetrahydrofuraanissa) tai liuotinseoksessa (esimerkiksi tetra-hydrofuraani ja dietyylieetteri). Kun R^,- tarkoittaa alkalimetalli-atomia suoritetaan reaktio edullisesti alle 0°C:n lämpötiloissa. Kun R^ tarkoittaa ryhmää -MgX keitetään edullisesti reagoivien aineiden liuosta palautusjäähdyttimellä varustetussa astiassa.

On ymmärrettävä, että ryhmän R^ määrittelyn piiriin kuuluvat ryhmän R^ mukaiset poistettavat ryhmät ja että kun R-^ on tällainen ryhmä, voi kaavojen II ja III yhdisteiden välisestä reaktiosta 8 57936 saatu yhdiste olla sekä välituote että lopputuote.

Esimerkkejä helposti poistettavista ryhmän R^ mukaisista ryhmistä yleisen kaavan II mukaisissa yhdisteissä ovat tolueeni-£-sulfonyyli-, bentsyylioksimetyyli- ja alkoksialkyyliryhmät, jolloin metoksimetyyliryhmä on edullisin. Tällaiset ryhmät voidaan poistaa hydrolysoimalla, jolloin saadaan yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa tarkoittaa vetyatomia.

Ryhmän R^ hydrolyyttinen poistaminen voi tapahtua spontaanisti, kun yleisten kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden välisestä reaktiosta saatu tuote hydrolysoituu. Ryhmän R-^ aktiivinen poistaminen hydrolyysin avulla voidaan aikaansaada kuumentamalla saadun tertiäärisen alkoholin vesiliuosta, jolla alkoholilla on yleinen kaava

Yi °,H ΓΤ

Ofi T * n^-r14 j=l R12 R11 (jossa eri symbolit tarkoittavat samaa kuin yllä), johon on lisätty hieman happoa tai emästä.

Kun R.j^ on hapettamalla poistettavissa oleva ryhmä, esimer- 9 57936 kiksi allyyli-, vinyyli- tai prop-l-enyyliryhmä , voidaan tämä poistaa saadusta tertiäärisestä alkoholista permanganaatilla, esimerkiksi kaliumpermanganaatilla hapettamalla, johon on lisätty hieman alkalihydroksidin vesiliuosta. Allyyliryhmän poistaminen hapettamalla on mahdollista ainoastaan kun kaksoissidos on tätä ennen siirretty α-asemaan (s.o. allyyliryhmä muuttuu prop-l-enyyliksi). Joissakin tapausissa siirto tapahtuu samanaikaisesti substituentin R-,^ lisäämisen kanssa sopivaan imidatsoliyhdisteeseen kaavan II yhdisteen aikaansaamiseksi, erityisesti niissä tapauksissa, joissa tarkoittaa litiumatomia. Muussa tapauksessa on siirto aikaansaatava " voimakkaalla emäksellä, esimerkiksi orgaaniseen liuottimeen, esi merkiksi dimetyylisulfoksidiin liuotetulla kaliumtertiäärisellä bu-toksidilla suoritetulla esikäsittelyllä.

Kun Rj2| tarkoittaa bentsyyliryhmää voidaan sen poistaminen aikaansaada hydraamalla. Hydraukseen sopivat aineet (esimerkiksi natrium ja nestemäinen ammoniakki) voivat häiritä mitä tahansa fe-nyyliryhmässä olevaa halogeenisubstituenttia. Yleensä ottaen tällaiset halogeeniatomit ovat sitä voimakkaammin sitoutuneita mitä pienempiä niiden atomiluku on ja näin ollen bentsyyliryhmän käyttöä suoja-ryhmänä suositellaan ainoastaan kun syntoolit ole vety> vaan tarkoittavat fluoriatomia, trifluorimetyyli- tai tert.-butyyliryhmää.

Ryhmän R-^-j lisääminen kaavan I yhdisteeseen, jossa on vetyatomi, suoritetaan edullisesti saattamalla kaavan I yhdiste reagoimaan sopivan alkyyli-, alkoksimetyyli-, substituoidun tai substituoimattoman fenyylialkyyli-, alkenyyli-, substituoidun tai substituoimattoman fenyylialkoksimetyyli- tai feolueeni-p-sulfonyylihalidin kanssa, kuten kloridin tai bromidin kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa emäksen (esimerkiksi natriumhydroksidin) ja natriumjo-didin tai kaliumjodidin katalyyttisen määrän läsnäollessa.

Yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R-^ tarkoittaa litiumatomia, voidaan valmistaa saattamalla litiumia luovuttava yhdiste, esimerkiksi butyylilitium reagoimaan typpiatmosfäärissä yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava:

NJ-RK V

R ' \ R12 R11 jossa Rj]_> Ri4 tarkoittavat samaa kuin yllä. Reaktio suorite- ίο 5 7 9 3 6 taan edullisesti inertissä vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, tai liuotinseoksessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanin ja dietyylieetterin seoksessa. Tällaisia yleisen kaavan II yhdisteitä voidaan valmistaa paikan päällä yleisen kaavan V mukaisista yhdisteistä. Ne saatetaan välittömästi reagoimaan yleisen kaavan III yhdisteen kanssa ilman edeltävää erottamista tai puhdistusta.

Ryhmät R-, ^ valitaan siten, että ne eivät kykene reagoimaan ryhmän R^ edustamien atomien tai ryhmien kanssa. Kun R^ tai R^ on substatuoitu tai substituoimaton fenyyliryhmä hajoaa kaavan I yhdiste, jossa R^ °n vetyatomi, helposti hydrolyysissä. Hydrolyy-sillä poistettavan suojaavan ryhmän R^ käyttö on sen vuoksi vältettävä näissä tapauksissa.

Kaavan VI lähtöaineet voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on yleinen kaava:

Rl4 I _Jn

riT(njL

R12 jossa R-^g tarkoittaa alkalimetallia (edullisesti litiumia) tai ryhmää -MgX, (jossa X tarkoittaa halogeenia, edullisesti klooria tai bromia) ja R.^, R^2 J'a ri4 tarkoittavat samaa kuin yllä, reagoimaan nitriilin kanssa, jolla on yleinen kaava: R9 -v_Λθ

R8—/ V— Ctt IX

(jossa Rg-R^o tarkoittavat samaa kuin yllä) ja haluttaessa poistamalla ryhmä Rll+ ja lisäämällä ryhmä R.^> yllä selostetuilla menetelmillä. Edullisia reaktio-olosuhteita on selostettu kaavojen II ja III yhdisteiden välisen reaktion yhteydessä, kun R^p- kaavassa II tarkoittaa alkalimetalliatomia tai ryhmää -MgX.

11 57936

Reaktio c) suoritetaan edullisesti kuumentamalla kaavan XI yhdiste kaavan VII yhdisteen kaksinkertaisella molaarisella määrällä inertissä vedettömässä orgaanisessa liuottimessa,(esimerkiksi tetra-hydrofuraanissa ja dietyylieetterissä). Ryhmä R-^ voidaan poistaa edellä selostetulla tavalla.

Kaavan XI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan II imidatsolijohdannainen, jossa R-^ tarkoittaa litiumatomia, so. yhdiste, jolla on yleinen kaava:

Li ^ N-R „ " R12 R11 (jossa R^1 , R^2 ja R-^ tarkoittavat samaa kuin yllä) reagoimaan hiilidioksidin kanssa sellaisen imidatsoli-2-karbonihapon litiumsuolan muodostamiseksi, jolla on yleinen kaava: OLi

L

N N-R,n

I_iN 14 XIII

R12 R11 (jossa R^, R12 ja Rl4 tarkoittavat samaa kuin yllä), ja haluttaessa saattamalla jälkimmäinen reagoimaan toiseksi yhdisteeksi, jolla on kaava XI, sinänsä tunnetulla tavalla. Kaavan XIII yhdiste voidaan esimerkiksi saattaa reagoimaan alkyylihalidin, aryylihalidin tai aralkyylihalidin kanssa alkyyli-, aryyli- tai aralkyyliesterin (R^^= 12 57936 alkoksi, aryylioksi tai aralkoksi) aikaansaamiseksi, halogeenisilaa-nin kanssa silyyliesterin (R^ = silyylioksi) valmistamiseksi tai tio-nyylihalidin kanssa happohalidin (R1^=halogeeni) muodostamiseksi.

On ymmärrettävää, että kun R^ tarkoittaa allyyliryhmää, voidaan kaksoissidos siirtää α-asemaan samanaikaisesti kaavan XII yhdisteen kaavan II yhdisteiden yhteydessä selostetun valmistuksen kanssa.

Kun R^ tarkoittaa alkoksi-, aryylioksi- tai aralkoksiryhmää, voidaan kaavan XI yhdiste myös valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava V reagoimaan sellaisen halogeeniformiaatin kanssa, jolla on yleinen kaava:

Hal-C-O-R,o XIV

II 18 0 jossa Hai tarkoittaa halogeeniatomia ja R^g tarkoittaa alkyyli-, aryyli- tai aralkyyliryhmää.Reaktio suoritetaan edullisesti kuumentamalla reagoivat aineet polaarisessa liuottimessa, kuten dime-tyyliformamidissa tai asetonitriilissä voimakkaan emäksen, esimerkiksi trietyyliamiinin läsnäollessa.

Edelleen valmistetaan kaavan I yhdisteitä, jossa R-^ on alhainen alkyyliryhmä, alhainen alkoksimetyyliryhmä, fenyyli-alempi-al-kyyliryhmä (mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmässä halogeeniato-milla)3 alempi alkenyyliryhmä, fenyyli-alempi-alkoksimetyyliryhmä tai tolueeni-p-sulfonyyliryhmä, lisäämällä sinänsä tunnetulla menetelmällä substituentti R^ vastaavaan yhdisteeseen, jossa R^ on vetyatomi. Sopiva menetelmä on reaktio sopivan halidin kanssa kuten yllä on selostettu. Keksintöä selostetaan alla lähemmin esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 A. a-(£-bromifenyyli)-a-fenyyli-1-(tolueeni-p-sulfonyyli)- imidatsoli-2-metanolin valmistus

Liuokseen, jossa oli 33,3 g (0,15 moolia) l-(tolueeni-p-sul-fonyyli)imidatsolia (H.A. Staab ja K. Wendel, Ber. 93, (I960) 2902) 300 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania ja 150 mlrssa vedetöntä di-etyylieetteriä ja jonka lämpötila oli välillä -40 ja -50°C, lisättiin typpiatmosfäärissä tipottain 91 ml 20 $:sta butyylilitiumin n-heksaaniliuosta (0,20 moolia) liuotettuna 150 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä. Lisäyksen jälkeen pidettiin seoksen lämpötila 13 57936 välillä -40 ja -50°C tunnin ajan. Sen jälkeen ja lämpötilasuhteen identtisissä olosuhteissa lisättiin 44,4 g (0,17 moolia) 4-bromi-bentsofenonia 200 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania ja 100 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä tipottain ja seos pidettiin samoissa olosuhteissa vielä 3,5 tuntia. Jäähdytys keskeytettiin ja seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan 1/2 tunnin ajan. Sen jälkeen se kaadettiin noin 250 ml:aan natriumkloridiliuosta. Vesikerros erotettiin ja heitettiin pois, orgaanisen liuottimen muodostama kerros pestiin 100 ml:11a natriumkloridiliuosta, kuivattiin ja väkevöitiin. Saatu öljy saatettiin kiteytymään lisäämällä hyvin pieni määrä dietyylieetteriä. Puhdistus suoritettiin kiteyttämällä lämpimästä etanolista, johon oli lisätty hieman asetonia. Tuotteen sp. oli 138-140°C.

^ B. a-(E-bromifenyyli)-a-fenyyli-imidatsoli-2-metanolin.

valmistaminen

Seosta, jossa oli 24,8 g (0,052 moolia) a-(p-bromifenyyli)-a-fenyyli-l-(tolueeni-B-sulfo.nyyli)imidatsoli-2-metanolia, 160 ml 2-n suolahappoliuosta (0,156 moolia) ja noin 500 ml vettä keitettiin palautus jäähdyttäen 5 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen tehtiin seos emäksiseksi ammoniakkia lisäämällä. Saostunut kiintoaine otettiin talteen, käsiteltiin aktiivihiilellä kiehuvassa tolueenissa ja kiteytettiin tolueenista. Tuotteen sp. oli 156-158°C.

Esimerkki II

A. a,a-bis(E-fluorifenyyli)-l-(tolueeni-b-sulfonyyli)imidatsoli- 2-metanolin valmistaminen Käyttäen esimerkissä IA selostettua menetelmää, mutta korvaamalla 4-bromibentsofenoni yhtä suurella määrällä 4,4*-difluoribentso-fenonia (J.P. Picard et ai., Can. J. Res. 28 B (1950) 56), saatiin öljy, josta yllä mainittu yhdiste kiteytyi sen jälkeen kun siihen oli lisätty hieman kylmää dietyylieetteriä. Se puhdistettiin keittämällä sitä petrolieetterin kanssa (kiehumisväli 40-60°C) ja sen jälkeen dietyylieetterillä, jota seurasi kiteyttäminen etanolista.Sen sulamispiste oli 149-151°C.

B. a,a-bis(E-fluorifenyyli)imidatsoli-2-metanolin valmistaminen Keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia seosta, jossa oli 10 g (0 ,0227 moolia) α,α-bis(g-fluorifenyyli)-l-(tolueeni-2-sulfonyyli)-imidatsoli-2-metanolia, 34 ml 2-n suolahappoliuosta (0,0681 moolia) ja 225 ml vettä. Jäähdytyksen jälkeen tehtiin seos emäksiseksi lisäämällä ammoniakkia. Saatu emäs kiteytettiin isopropyylialkoholista, sen sp. oli 198-200°C.

l2( 5 7 9 3 6

Esimerkki III

A. a,α-bis(p-kloorifenyyli)-1-(tolueeni-p-sulfonyyli)imidatsoli- 2-metanolin valmistaminen Käyttäen esimerkissä IA selostettua menetelmää, mutta korvaamalla 4-bromibentsofenoni yhtä suurella määrällä 4,4’-diklooribentso-fenonia, saatiin reaktioseos, joka kaadettiin etikkahapon ja veden Seokseen. Orgaanisen liuottimen kerros erotettiin, pestiin, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännösöljy saatettiin kiteytymään lisäämällä hieman dietyylieetteriä. Kiintoaine erotettiin ja suodate väkevöitiin ja saatettiin jälleen alttiiksi samalle käsittelylle. Tämä käsittelyjärjestys toistettiin kunnes saatiin viisi kiintoaineannosta, joista kolme jälkimmäistä sisälsivät haluttua tuotetta epäpuhtaassa muodossa. Ne sekoitettiin ja keitettiin petrolieetterin kanssa (kie-humisväli 40-60°C) useita kertoja. Lopullinen puhdistus suoritettiin kiteyttämällä etanolista. Tuotteen sp. oli 151-153°C.

B. a,a~bis(jo-kloorifenyyli)imidatsoli-2-metanolin valmistaminen

Keitettiin palautusjäähdyttäen 1 1/2 tuntia seosta, jossa oli 13 g a,a-bis(p-kloorifenyyli)-l-(tolueeni-p-sulfonyyli)imidatsoli-2-metanolia, 6 ml väkevöityä suolahappoliuosta, 6 ml vettä ja 60 ml etikkahappoa. Etikkahappo poistettiin tislaamalla ja jäännös otettiin etanoliin ja tehtiin vahvasti emäksiseksi 2N natriumhydroksidiliuok-sella. Alkoholi poistettiin tislaamalla, jäännös erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä alkalin poistamiseksi. Haluttu tuote kiteytettiin lämpimästä tolueenista, joka sisälsi pienen määrän isopropyyli-alkoholia ja sen jälkeen kiehuvasta dietyylieetteristä, johon oli lisätty hieman tetrahydrofuraania. Tuotteen sp. oli 195“197°C.

15 g yhdistettä liuotettiin asetoniin ja suolahapon etanoli-liuosta lisättiin. Sen jälkeen kun oli lisätty pieni määrä petroli-eetteriä (kiehumisväli 60-80°C) saatiin sakka, joka koostui vety-kloridista. Suola pestiin dietyylieetterillä ja kiteytettiin etanolin ja petrolieetterin (kiehumisväli 60-80°C) seoksesta. Sp. yli 200°C (hajoaa).

Esimerkki IV

a-(p-kloorifenyyli)-a-i’enyyli-imidatsoli-2-metanolin valmistaminen 5,6 g:aan litiumia 150 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä lisättiin tipoittain typpiatmosfäärissä 44,5 g butyylibromidia 100 ml: ssa dietyylieetteriä lämpötilassa -10°C. Reaktion päätyttyä 2 tunnin jälkeen suodatettiin liuos ja se lisättiin tipoittain 55,5 g:aan l-(tolueeni-p-sulfonyyli)imidatsoliin liuotettuna 450 m.l:aan vedetöntä tetrahydrofuraania ja 225 mlraan vedetöntä dietyylieetteriä lämpötilassa -30°C. Tunnin jälkeen lisättiin tipoittain 58,6 g 4-kloo-ribentsofenonia liuotettuna 300 mlraan vedetöntä tetrahydrofuraania ja 150 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä lämpötilassa -30°C. Seos 15 57936 pidettiin lämpötilassa välillä -40 ja -50°C 3 tunnin ajan, annettiin palautua ympäristön lämpötilaan ja pestiin kahdesti vedellä. Orgaanisen liuottimen kerros väkevöitiin ja 500 ml jääetikkaa, 50 ml J6%: sta suolahappoliuosta ja 50 ml vettä lisättiin. Seosta kiehautettiin palautusjäähdyttäen 1 1/2 tuntia. Jääetikka poistettiin niin täydellisesti kuin mahdollista ja vettä sekä dietyylieetteriä lisättiin.

Eetterikerros, joka sisälsi reagoitumatonta ketonia ja vesipitoinen öljykerros, joka sisälsi haluttua tuotetta vetykloridisuola-na, erotettiin toisistaan. Vesikerros tehtiin emäksiseksi lisäämällä 2-n natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin dietyylieetterillä. Eetterikerros hapotettiin 36 %:sella suolahappoliuoksella ja uutettiin vedellä. Vesikerrosta käsiteltiin aktiivihiilellä, tehtiin emäksiseksi 2-n natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin jälleen dietyylieette-rillä. Dietyylieetterikerros kuivattiin ja väkevöitiin ja saatu kiintoaine kiteytettiin ispropyylialkoholista. Tuotteen sp. oli 162-165°C.

Esimerkki V

oi- (p-kloorifenyyli) -a-fenyyli-imidatsoli-2-metanolin valmistaminen

Liuosta, jossa oli 17,2 g 2-bentsoyyli-imidatsolia (A. Sonn * ja P. Greif, Ber. 66 (1933), 1900) 100 ml:ssa vedetöntä tetrahydro-furaania, lisättiin tipottain Grignard-reagenssiin, joka oli valmistettu 5,8 g:sta magnesiumia ja 45,9 g:sta l-bromi-4-klooribentseeniä 150 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Reaktioseosta keitettiin palautus jäähdyttäen 1/2 tuntia, jäähdytettiin ja kaadettiin jään ja suolahapon seokseen. Liuos neutraloitiin väkevöidyllä ammoniakki-liuoksella ja uutettiin tetrahydrofuraanilla. Orgaanisen liuottimen kerros kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös kiteytettiin ispropyylialkoholista. Tuotteen sp. oli 162-165°C.

Esimerkki VI

A. l-/7bentsyylioksi)metyyli7imidatsolin valmistaminen 58 g:aan imidatsolinatriumia 200 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania lisättiin tipottain ja sekoittaen 0-5°C:n lämpötilassa 100 g bentsyylikloorimetyylieetteriä. Jäähdytys keskeytettiin tunnin jälkeen. Seos jätettiin seisomaan yön yli ja väkevöitiin sen jälkeen. Jäännös käsiteltiin 2-n suolahappoliuoksella ja dietyylieetterillä. Hapan vesikerros tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros käsiteltiin aktiivihiilellä, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös saatettiin alttiiksi tislauksel le. Kiehumispiste l47°C/3 mm Hg.

16 57936 3. l-/T’bentsyylioksi)metyyli7-a-(2-kloorifenyyli)-a-fenyyli-imidatsoli-2-metanolin valmistaminen

Liuokseen, jossa oli 11,8 g HTbentsyylioksi)metyyli7imidat-solia 100 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania ja 50 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä lisättiin tipottain ja sekoittaen huoneen lämpötilassa liuosta, jossa oli 58 ml 20 $:sta butyylilitiumin heksaani-suspensiota liuotettuna 75 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä. Sen jälkeen lisättiin tipottain huoneen lämpötilassa liuosta, jossa oli 14,6 g 4-klooribentsofenonia 100 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania ja 50 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä. Seosta pidettiin 3 tuntia ja uutettiin sen jälkeen laimennetulla happoliuoksella. Hapan vesi-kerros tehtiin emäksiseksi 2-n natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin dietyylieetterillä. Osa eetteristä poistettiin haihduttamalla ja jäännös pestiin vedellä. Eetteriliuos väkevöitiin jälleen ja haluttu yhdiste kiteytyi tolueenin ja petrolieetterin (kiehumisväli 28-40°C) seoksesta. Tuotteen sp. oli 114,5-117°C.

C. a-(£-kloorifenyyli)-a-fenyyli-imidatsoli-2-metanolin valmistaminen

Noin 17 g (0,042 moolia) l-/Jbentsyylioksi)metyyli7-a-(E“ kloorifenyyli)-a-fenyyli-imidiatsoli-2-metanolia keitettiin palau-tusjäähdyttäen seoksessa, jossa oli 85 ml jääetikkaa, 8,5 ml vettä ja 8,5 ml väkevöityä suolahappoliuosta. Etikkahappo poistettiin haihduttamalla ja emäs vapautettiin lisäämällä 2-n natriumhydroksidi-liuosta. Se kiteytettiin isopropyylialkoholista. Tuotteen sp. oli 162-165°C.

Esimerkki VII

A . a , cx-bis (p-kloorif enyyli )-l-(metoksimetyyli)-imidatsoli-2- metanolin valmistaminen

Liuokseen, jossa oli 11,2 g (0,1 moolia) l-(metoksimetyyli)-imidatsolia ja 13,9 g (0,12 moolia) N,N,N',N'-tetrametyylietyleeni-diamiinia 150 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania lisättiin sekoittaen noin tunnin ajan ja lämpötilassa -60°C 51 ml (0,12 moolia n-butyylilitiumia heksaaniliuoksessa. Sekoitusta jatkettiin vielä 2 tuntia -60°C:ssa. Jäähdytys keskeytettiin ja 25,1 g (0,1 moolia) 4,4'-diklooribentsofenonia 150 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania lisättiin tipottain. Seosta sekoitettiin 6 tuntia huoneen lämpötilassa ja hajotettiin lisäämällä 15 ml vettä. Litiumhydroksidi poistettiin suodattamalla ja suodate väkevöitiin. Lisättiin 2-n suolahappoliuosta ja seos uutettiin runsaalla dietyylieetterillä. Hapan vesiliuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä.'kaliumkarbonaattia ja uu- it 57936 tettiin dietyylieetterillä, tolueenilla ja etyyliasetaatilla. Orgaanisen liuottimen liuokset yhdistettiin, kuivattiin ja väkevöitiin. Kiintoaine puhdistettiin kiteyttämällä se tolueenista, sen sulamispiste oli 1^5-1^6^.

B. a,a-bis(p-kloorifenyyli)imidatsoli-2-metanolin valmistaminen Käyttäen esimerkissä VIC selostettua menetelmää, mutta korvaamalla l-/"Cbentsyylioksi)metyyli7-a-(p-kloorifenyyli) -ot-fenyyli-imi-datsoli-2-metanoli yhtä suurella määrällä a,a-bis(p-kloorifenyyli)- 1-(metoksimetyyli)imidatsoli-2-metanoli11a saatiin α,a~bis(p-kloori-fenyyli)imidatsoli-2-metanolia. Tuotteen sulamispiste oli 195-197°C.

Esimerkki VIII

A. a- (p-f luorifenyyli) -l-(metoksimetyy li) -a-fenyyli-imidatsoli- 2-metanolin valmistaminen ^ Käyttäen esimerkissä VIIA selostettua menetelmää, mutta kor vaamalla 4, ^’-diklooribentsofenoni yhtä suurella määrällä 4-fluori-bentsofenonia saatiin a-(2“fluorifenyyli)-l-(metoksimetyyli)-a-fenyy-li-imidatsoli-2-metanolia. Sen sulamispiste oli 1^9,5-150,5°C asetonista suoritetun kiteyttämisen jälkeen.

B. α-(ρ-Γluorifenyyli)-a-fenyyli-imidatsoli-2metanolin valmistaminen Käyttäen esimerkissä VIC selostettua menetelmää, mutta korvaamalla l-yTbentsyylioksi) met yyli7-a-(p-k loorifenyy li) -α-fenyy li-imidatsoli-2-rnetanoli ekvivalenttisella määrällä a-(n-fluorifenyyli)- 1-(metoksimetyyli)-a-fenyyli-midatsoli-2-metanolia saatiin a-(n-fluori-fenyyli)-a-fenyyli-imidatsoli-2-metanolia. Sen sulamispiste oli 199-200,5°C asetonista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen.

Esimerkki' IX

A. a,α-bis(p-bromifenyyli)-l-(tolueeni-p-sulfonyyli)-imidatsoli- ^ 2-metanolin valmistaninen Käyttäen esimerkissä IA selostettua menetelmää, mutta korvaamalla 4-bromibentsofenoni ekvivalenttisella määrällä M,4T-dibromi-bentsofenonia, liuotettuna 6:1:1-seokseen vedetöntä tetrahydrofu-raaniarbentseeni:dietyylieetteriä saatiin a,a-bis(p-bromifenyyli)-1-(tolueeni-p-sulfonyyli)imidatsoli-2-metanolia. Sen sulamispiste oli 1M-146°C isopropyylialkoholista suoritetun kiteyttämisen jälkeen.

Hieman reagoitumatonta ketonia voidaan ottaa talteen lisäämällä jäännökseen dietyylieetteriä.

B. a,a-bis(p-bromifenyyli)-imidatsoli-2-metanolin valmistaminen Käyttäen esimerkissä IB selostettua menetelmää, mutta korvaa- 18 57936 maila a-(o-bromifenyyli)-a-fenyyli-1-(tolueeni-p-sulfonyyli)imidatsoli- 2-metanoli ekvivalenttisella määrällä a,a-bis(D-bromifenyyli)-l-(to-lueeni-p-sulfonyyli)imidatsoli-2-metanolia saatiin a,a-bis(p-bromi-fenyyli)imidatsoli-2-metanolia. Sen sulamispiste oli 192-19J'°C iso-propyylialkoholista suoritetun kiteyttämisen jälkeen.

Esimerkki X

A. a-(o-kloorifenyyli)-a-fenyyli-1-(tolueeni-p-sulfonyyli)imidat-soli-2-metanolin valmistaminen Käyttäen esimerkissä IA selostettua menetelmää, mutta korvaamalla 4-bromibentsofenoni ekvivalenttisella määrällä 2-klooribentso-fenonia (J. Amer. Chem. Soc. 66_, 53^, (19^*0) saatiin a-(o-kloorifenyyli) -a-fenyyli-1-(tolueeni-p-sulfonyyli)imidatsoli-2-metanolia.

Sen sulamispiste oli tolueenista suoritetun kiteyttämisen jälkeen 165-167°C.

B. a-(o-kloorifenyyli)-a-fenyyli-imidatsoli-2-metanolin valmistaminen Käyttäen esimerkissä IB selostettua menetelmää, mutta korvaamalla a-(p-bromifenyyli)-a-fenyyli-1-(tolueeni-p-sulfonyyli)imidatsoli- 2-metanoli ekvivalenttisella määrällä a-(o-kloorifenyyli)-a-fenyyli-1-(tolueeni-o-sulfonyyli)imidatsoli-2-metanolia saatiin a-(o-kloorife-nyyli)-a-fenyyli-im.idatsoli-2-metanolia. Sen sulamispiste oli 136-138 °C isopropyylialkoholista suorietun kiteyttämisen jälkeen.

Esimerkki XI

A. a- (p-kloorifenyyli)-a-fenyyli-1-(tolueeni-p-sulfonyyli) imidat-soli-2-metanolin valmistaminen Käyttäen esimerkissä IA selostettua menetelmää, mutta korvaamalla 4-bromibentsofenoni ekvivalenttisella määrällä 4-klooribentso-fenonia saatiin a-(p-kloorifenyyli)-a-fenyyli-1-(tolueeni-p-sulfo-nyyli)imidatsoli-2-metanolia. Sen sulamispiste oli ll6-ll8°C dietyy-lieetterin ja petroolieetterin (kiehumisväli 28-^0°C) seoksesta suoritetun kiteyttämisen jälkeen.

B. a-(p-kloorifenyyli)-a-fenyyli-imidatsoli-2-metanoIin valmistaminen Käyttäen esimerkissä 13 selostettua menetelmää, mutta korvaamalla a-(p-bromifenyyli)-a-fenyyli-1-(tolueeni-p-sulfonyyli)imidatso-li-2-metanoli ekvivalenttisella määrällä a-(p-kloorifenyyli)-a-fenyy-li-l-(tolueeni-p-sulfonyyli)imidatsoli-2-metanolia saatiin a-(p-kloo-rifenyyli)-a~fenyyli-imidatsoli-2-metanolia. Sen sulamispiste oli 163-16ö°C.

19 57936

Esimerkki XII

a-(m-kloorifenyyli)-crfenyyli-imidatsoli-2-metanolin valmistaminen vetymaleaattina Käyttäen esimerkissä V selostettua menetelmää, mutta korvaamalla l-bromi-4-klooribentseeni ekvivalenttisella määrällä 1-bromi- 3-klooribenuseeniä saatiin a-(m-kloorifenyyli)-a-fenyyli-imidatsoli- 2-metanolia ja se puhdistettiin kiteyttämällä tolueenin ja petrooli-eetterin (kiehumisväli 28-4o°C) seoksesta. Sulamispiste 174-175°C.

Yhdiste saatettiin reagoimaan maleaatiksi liuottamalla se di-etyylieetteriin ja lisäämällä maleiinihapon liuosta samassa liuotti-messa. Suola kiteytettiin kaksi kertaa isopropyylialkoholin ja dietyy-lieetterin seoksesta ja sen jälkeen asetonin ja dietyylieetterin seoksesta. Sen sulamispiste oli 151-153°C.

Esimerkki XIII

a, crbis(p-kloorifenyyli)-4,5-dimetyyli-l-(1-propenyyli)- imidatsoli-2-metanolin valmistaminen

Tunnin sisällä lisättiin tipottain ja sekoittaen typpiatmos-fäärissä -60°C:ssa *10 ml (0,085 moolia) 20 %:sta butyylilitiumin n-heksaaniliuosta liuokseen, jossa oli 10,4 g (0,0765 moolia) 1-allyy-li-4,5-dimetyyli-imidatsolia ja 9,3 g (0,030 moolia) N,N,N*,Ν'-tetra-metyylietyleenidianiinia 125 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Sekoitusta jatkettiin vielä 2 tuntia -60°C:ssa ja sen jälkeen lisättiin tipottain 19,5 g (0,078 moolia) 4,4'-diklooribentsofenonia 100 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Reaktioseos seisotettiin yön yli huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen lisättiin 15 ml vettä ja muutamia paloja kiinteää hiilidioksidia. Seos suodatettiin ja suodate väkevöi-tiin. Jäännös uutettiin dietyylieetterin ja 2-n suolahapon seoksella. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla ja uutettiin dietyy-lieetterillä. Uute kuivatttiin natriumsulfaatilla. ja väkevcitiin. Jäännös uutettiin jälleen 2-n suolahapolla ja dietyylieetterillä ja vesi-faasi tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla. Muodostunut kiintä aine poistettiin suodattamalla ja liuotettiin kiehuvaan petroolieetteriin (kiehumisväli 60-80°C). Liukenematon kiintoaine poistettiin suodattamalla ja petroolieetteri poistettiin tislaamalla. Jäännös otettiin hyvin pieneen määrään dietyylieetteriä. Liuos jäähdytettiin hiilidioksidin ja asetonin seoksessa ja sakka poistettiin suodattamalla, a,a~bis(p-kloorifenyyli)-4,5-dimetyyli-l-(1-propenyyli)imidatsoli-2-metanolis. saatiin. Sulamispiste oli 127-128°C.

Esimerkki XIV

20 5 79 3 6 A. a, crbis(£-fluorifenyyli)-1-(metoksimetyyli)imidatsoli-2-metanolin valmistaminen Käyttäen esimerkin VITA menetelmää, mutta korvaamalla 4,4'-diklooribentsofenoni ekvivalenttisella määrällä 4,4 ’-difluoribentso-fenonia saatiin a» crbis(E-fluorifenyyli)-l-(metoksimetyyli)imidatsoli-;2-metanolia. Sulamispiste 133°C.

B. a, crbis(o-fluorifenyyli)imidatsoli-2-metanolin valmistaminen Käyttäen esimerkissä VIC selostettua menetelmää, mutta korvaamalla l-yjbentsyylioksi) -metyyli/- cr (o-kloorifenyyli) - a-fenyyli-imidat-soli-2-metanoli ekvivalenttisella määrällä a,a-bis(n-fluorifenyyli)- l-(metoksimetyyli)imidatsoli-2-metanolilla saatiin a, a-bis(p-fluori-fenyyli)imidatsoli-2-metanolia. Sulamispiste 198-200°C.

Esimerkki XV

a, a-bis(g-trifluorimetyyli-fenyyli)imidatsoli-2-metanoli-vetykloridin valmistaminen

Liuokseen, jossa oli 2,8 g (0,25 moolia) l-(metoksimetyyli)-imidatsolia ja 3,5 g (0,03 moolia) N,N,N' ,N'-tetrametyvlietyleeni-diamiinia 50 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania lisättiin tipottain ja sekoittaen lämpötilassa -60°C sekä typpiatmisfäärissä butyylili-tiumliuosta, joka oli valmistettu 0,5 g:sta (0,075 g.at) litiumia ja 4,1 g:sta (0,030 moolia) butvylibromidia 40 ml:ssa vedetöntä die-tyylieetteriä. Kahden tunnin jälkeen lisättiin -60°C:ssa 8 g (0,025 moolia 4,41-bis(trifluorimetyyli)bentsofenonia 60 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Liuosta pidettiin yön yli huoneen lämpötilassa ja hajotettiin sen jälkeen 50 ml:11a vettä ja uutettiin dietyylieette-rillä. Uute kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännöksessä oleva bentsofenonilähtöaine liuotettiin keittämällä sitä petroolieetterin kanssa (kiehumisväli 40-60°C) ja poistettiin. Jäännös liuotettiin sen jälkeen seokseen, jossa oli 75 ml etikkahappoa, 7,5 ml vettä ja 75 ml väkevöitvä suolahappoa ja liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Neste poistettiin tislaamalla ja jäännös uutettiin 2-n suolahapon ja die-tyylieetterin seoksella. Eetteripitoinen kerros kuivattiin natrium-sulfaatilla. Natriumsulfaatti pestiin asetonilla. Eetteri- ja asetoni-liuokset yhdistettiin ja liuottimet poistettiin tislaamalla. Jäännös pestiin dietyylieetterillä ja imusuodatettiin. Saatiin a,a-bis(n-trifluorimetyyli-fenyyli)imidatsoli-2-metanolin vetykloridia. Sulamispiste 210-216°C (hajoaa).

57936

Esimerkki XVI

A. 1- (metoksimetyyli )--oi-fenyyli-a-(m-trifluorimetyyli-fenyyli)-imidatsoli-2-metanolin valmistaminen

Typpiatmosfäärissä ja lämpötilassa, joka oli välillä -60° ja -65°C lisättiin tipottain butyylilitiumliuosta, joka oli valmistettu 2,0¾ g:sta (0,29 g.at) litiumia ja 15,8 g:sta (0,116 moolia) butyyli-bromidia 130 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä, liuokseen, jossa oli 9,8 g (0,088 moolia) l-(metoksimetyyli)imidatsolia ja 10,2 g (0,088 moolia) N,N,N' ,N'-tetrametyy-lietyleenidiamiinia 250 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Kahden tunnin sekoituksen jälkeen lisättiin reak-tioseokseen tipottain lämpötilassa, joka oli välillä -60 ja -65°C liuosta, jossa oli 22 g (0,088 moolia) 3“(trifluorimetyyli)bentsofe-nonia 150 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoi-✓ tettiin tunnin ajan -65°Crssa ja pidettiin sen jälkeen yön yli huo neen lämpötilassa. 20 ml vettä lisättiin reaktioseokseen ja liuottimet poistettiin tislaamalla. Jäännös liuotettiin laimeaan suolahappoon ja liuos pestiin dietyylieetterillä ja tehtiin emäksiseksi kalium-karbonaatilla. Muodostunut kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja liuotettiin kloroformiin. Liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös kiteytettiin isopropyyli-alkoholista. Saatiin l-(metoksimetyyli)-α-fenyyli-oc- (m-trif luorime-tyylifenyyli)imidatsoli-2-metanolia. Sulamispiste 152,5-153,5°C.

B. a-f enyyli-ct - (m-trif luorimetyyli-fenyyli) imidatsoli-2-meta-nolin valmistaminen

Seosta, jossa oli 13 g (0,037 moolia) 1-metoksimetyyli-a-fenyyli-a-(m-trifluorimetyyli-fenyyli)imidatsoli-2metanolia, 100 ml jääetikkaa, 10 ml väkevöityä suolahappoa ja 10 ml vettä, keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen poistettiin neste tislaamalla ja jäännös liuotettiin pieneen määrään etanolia. Liuos tehtiin emäksiseksi 2-n natriumhydroksidiliuoksella ja alkoholi haihdutettiin. Jäljellä oleva vesifaasi uutettiin sen jälkeen dietyylieetterillä. Uute kuivattiin natriumsulfaatilla ja eetteri poistettiin tislaamalla. Jäännös kiteytettiin tolueenista, väri poistettiin to-lueenipitoisesta liuoksesta aktiivihiilellä. Saatiincrfenyyli-a-(m-trifluorimetyyli-fenyyli)imidatsoli-2-metanolia. Sulamispiste 151,5-152,5°C.

Esimerkki XVII

A. 1-(metoksimetyyli)-a-fenyyli-a-(p-trifluorimetyyli-fenyyli)- imidatsoli-2-metanolin valmistaminen

Butyylilitiumliuosta, joka oli valmistettu 1,02 grsta (0,1/45 g 22 5 7 9 3 6 at.) litiumia ja 7,9 g:sta (0,058 moolia) butyylibromidia 70 raltssa vedetöntä dietyylieetteriä, lisättiin tipottain lämpötilassa, joka oli välillä -60 ja -65°C ja tynpiatmosfäärissä liuosta, jossa oli 4,9 g (0,044 moolia) 1-(metoksimetyyli)imidatsolia ja 5,1 F (0,044 moolia) N,N,N*,N’-tetrametyylietyleenidiamiinia 125 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Reaktioseosta pidettiin 2 tuntia lämpötilassa, joka oli välillä -60 ja -65°C ja sen jälkeen 11 g (0,0^4 moolia) 4-(trifluorimetyyli)bentsofenonia, liuotettuna 75 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin tipottain. Lämpötila pidettiin -65°C:ssa tunnin ajan ja sen jälkeen reaktioseoksen annettiin saavuttaa, huoneen lämpötila yön yli. 10 ml vettä ja kiinteää hiilidioksidia lisättiin ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös liuotettiin laimeaan suolahappoon, liuos pestiin dietyylieetterillä ja tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla. Muodostunut kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja liuotettiin kloroformiin. Liuos pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin haihduttamalla liuotin. Jäännös kiteytettiin isopropyylialkoholista. Saatiin l-(metoksimet.yyli)-a-fe-nyyli-a-(p-trifluorimetyylifenyyli) imidat s oli-2-metanolia. Sp. 158-159°C.

B. a-fenyyli-a-(p-trifluorimetyyli fenyyli)imidatsoii-2- metanolin valmistaminen

Seosta, jossa oli 9 E (0,025 moolia) l-(metoksimetyyli)-ot-fenyyli-a-(p-trifluorimetyylifenyyli)imidatsoli-2-metanoiis, 70 ml jääetikkaa, 7 ml väkevöityä suolahappoa ja 7 ml vettä keitettiin pa-lautusjäähdyttäen 3,5 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen poistettiin neste tislaamalla ja 2-n natriumhydroksidiliuosta sekä nieni määrä etanolia lisättiin jäännökseen. Alkoholi poistettiin tislaamalla ja vesifaasi uutettiin dietyylieetterillä. Eetterioitoinen liuos pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös kiteytettiin ensin tolueenin ja petrolieetterin (kiehumisväli 40-60°C) seoksesta ja sen jälkeen isonropyylialkoholista. Saatiin a-fe-nyyli-a-(p-trifluorimetyyli fenyyli)imidatsoli-2metanoiia. Sp. 174-175 j5°C.

Esimerkki XVIII

a,a-bis(p-kloorifenyyli)-1-metoksimetyyli-imidatsoli-2- metanolin valmistaminen

Liuokseen, jossa oli 22,4 g (0,2 moolia)1-(metoksimetyyli)-imidatsolia 150 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania lisättiin tinot-tain ja sekoittaen tynpiatmosfäärissä -60°C:ssa 92 ml (0,2 moolia) butyylilitiumliuosta (20 % heksaanissa). Reaktioseosta sekoitettiin 23 579 36 2 tuntia, minkä jälkeen vedetöntä hiilidioksidikaasua lisättiin. Tunnin sekoituksen jälkeen kaadettiin seos kiinteällä hiilidioksidille.

1-(m.etoksimetyyli)Imidatsoli-2-karbonihapoh litiumsuola saostui. Suola poistettiin suodattamalla ja pestiin diety.ylieetterillä.

Suspensioon, jossa oli 16,2 g (0,1 moolia) litiumsuolaa ja 35 g (0,35 moolia) trietyyliamiinia 150 ml:ssa vedetöntä dikloorime-taania, lisättiin tipottain ja sekoittaen typpiatmosfäärissä 48,8 g (0,45 moolia) klooritrimetyylisilaania. Seosta sekoitettiin 20 tuntia, sen jälkeen 300 ml vedetöntä tolueenia lisättiin ja sekoitusta jatkettiin vielä tunnin. Muodostuneet litiumsuolat poistettiin suodattamalla ja suodate väkevöitiin haihduttamalla liuottimet. Jäännös, joka sisälsi 1-(metoksimetyyli)imidatsoli-2-karbonihapon trimetyylisilyylieste-rin liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania ja lisättiin tipottain nalautusjäähdyttimellä varustetussa astiassa keitettyyn Grignard-yhdisteen liuokseen, joka oli valmistettu 8,1 g:sta (0,3 g. at) magnesiumia ja 57>5 g:sta (0,3 moolia 4-bromi-l-klooribentseeniä 150 mltssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan ja hajotettiin s^n jälkeen amnoniumkloridiliuok-sessa. Sakka poistettiin suodattamalla ja suodate uutettiin dietyyli-eetterillä. Eetterifaasi uutettiin 2-n suolahapolla ja hapan uute tehtiin emäksiseksi ammoniakilla ja uutettiin dietyvlieetterillä. Eet-teriuute kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös kiteytettiin 2 kertaa isopronyylialkoholista. Saatiin a,a-bis(p-kloorifenyyli )-1-( metoksimetyyli)imidatsoli-2-metan olia.

Sp. 145-146°C.

Yhdiste saatettiin reagoimaan a,a-bis(p-kloorifenyyli)imidat-soli-2-metanoliksi, kuten on selostettu esimerkissä VII B.

Esimerkki XIX

A. 1-(m.etoksimetyyli) imidatsoli-2-karbonihanon etyyliesterin valmistaminen Lämpötilassa -10°C lisättiin 27,5 g (0,25 moolia) etyyliklo-roformiaattia tipottain liuokseen, jossa oli 28 g (0,25 moolia) l-(me-toksimetyyli)imidatsolia ja 25 g (0,25 moolia trietyyliamiinia 125 ml:ssa vedetöntä kloroformia. Seosta sekoitettiin 0°C:ssa ja pidettiin sen jälkeen 2 päivää huoneen lämpötilassa. Saostunut trietyyli-amiinivetykloridi poistettiin suodattamalla ja pestiin dietyylieett0-rillä. Suodate väkevöitiin haihduttamalla liuottimet ja jäännös liuotettiin dietyylieetteriin. Liuos kuivattiin natriumsulfaatilla, eetteri poistettiin tislaamalla ja jäännös tislattiin. 1-(metoksimetyyli)-imidatsoli-2-karbonihapon etyyliesteriä saatiin. Kr>. 120-124°C/2 mm Hg.

2,1 57936 3. a, α-bis(^“kloorifenyyli )-1-(metoksimetyyli)imidatsoli-2- metanolin valmistaminen

Tuote liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania ja lisättiin tipottain palautusjäähdyttäen keitettyyn Orignard-yhdisteen liuokseen, joka oli valmistettu 4,05 g:sta (0,15 g· at) magnesiumia ja 28,7 g:sta (0,15 moolia) 4-bromi-l-klooribentseeniä 80 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan ja hajotettiin sen jälkeen ammoniumkloridiliuokseen. Sakka poistettiin suodattamalla jasuodate uutettiin dietyylieetterillä. Eetterifaasi liuotettiin 2-n suolahapolla ja hapan uute tehtiin emäksiseksi ammoniakilla ja uutettiin dietyylieetterillä. Eetteriuute kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös kiteytettiin 2 kertaa isopropyylialkoholista. Saatiin α,α-bis-(D-kloorifen.yyli)-l-(metoksimetyyli)imidatsoli-2-metanolia. Sp. 145-146°C.

Esimerkki XX

A. l-(metoksimetyyli)-4,5-dimetyyli-imidatsolin valmistaminen Lämpötilassa 60°C lisättiin 500 mg pikriinihappoa ja 15,6 g (0,39 moolia)natriumhydroksidia liuokseen, jossa oli 31 g (0,32 moolia) 4,5-dimetyyli-imidatsolia (H. Bredereck ja 0. Theilig, Chem. Ber. 86, 88 (1953)) 150 ml:ssa asetonitriiliä. Sen jälkeen lisättiin 29 g (0,36 moolia kloorimetoksimetaania tipottain, mikä sai lämnötilan nousemaan 80°C:een. Reaktioseosta keitettiin nalautusjäähdyttäen 6 tuntia ja suodatettiin. Suodate väkevöitiin tislaamalla liuotin oois ja jäännös tislattiin. Saatiin l-(metoksimetyyli)-4,5-dimetyyli-imidatsolia. Kp. 80-100°C/l,0 mm Hg. Vetyoksalaatin sp. oli 102-103°C.

3. a ,a~bis (p-kloorifenyyli) -l-(metoksimetyyli)-4,5-dime tyyli- imidatsoli-2-metanolin valmistaminen Lämpötilassa -60°C ja tyopiatmosfäärissä lisättiin 114 ml (0,24 moolia) butyylilitiumliuosta (20 % heksaanissa) tipottain ja sekoittaen liuokseen, jossa oli 28 g (0,20 moolia) 1-(metoksinetyyli)- 4,5-dimetyyli-imidatsolia ja 28 g (0,24 moolia) N,N,N’,N’-tetrametvy-lietyleenidiamiinia 200 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. 2 tunnin sekoituksen jälkeen lisättiin tipottain 50 g (0,20 moolia) 4,4 *-di-klooribentsofenonia 250 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania lämpötilassa -60°C. Seistyään yön yli uutettiin reaktioseos vedellä ja orgaaninen faasi väkevöitiin tislaamalla liuottimet pois. Jäännös käsiteltiin 2-n suolahapolla ja dietyylieetterillä, jonka seurauksena muodostui orgaaninen ja vesipitoinen kerros öljymäisen välikerroksen kera. Vesipitoinen ja öljymäinen kerros tehtiin emäksiseksi ammonia- 25 57936 kiila ja uutettiin dietyylieetterillä. Uute kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja liuotin tislattiin pois. öljymäinen jäännös uudelleenkitey-tettiin 3 kertaa isopropyylialkoholista. Saatiin cx,orbis(p-kloorife-nyyli)-l-(metoksimetyyli)-4,5-dimetyyli-imidatsoli-2-metanolia. Sp. 151°C.

Esimerkki XXI

A. a- (g-tert.-butyylifenyyli)-crfenyyli-1-vinyyli-imidatsoli- 2-metanolin valmistaminen

Liuokseen, jossa oli 28,S g (0,25 moolia) N,N,N’,N’-tetrame-tyylietyleenidiamiinia ja 17,6 g (0,19 moolia) 1-vinyyli-imidatsolia 300 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin tipottain ja sekoittaen -60°C:ssa ja typpiatmosfäärissä tunnin sisällä 14 ml (0,25 moolia) 20 #:sta butyylilitiumin n-heksaaniliuosta. Sekoitusta jatkettiin 2 tuntia samoissa olosuhteissa, minkä jälkeen lisättiin tipottain liuosta, jossa oli 48 g (0,20 moolia) 2-tert.-butyylibentsofenonia 300 ml: ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin 3,5 tuntia, minkä jälkeen jäähdytyslaite poistettiin ja sekoitusta jatkettiin yön yli typpiatmosfäärissä. Saatu litiumkompleksi hajotettiin 15 ml:11a vettä ja suurella ylimäärällä kiinteää hiilidioksidia. Sakka poistettiin suodattamalla, suodate kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla. Kiintojäännös kiteytettiin 2 kertaa etyyliasetaatista, johon oli lisätty hieman etanolia. Saatiin oc-(o~ tert.-butyylifenyyli)-a~fenyyli-1-vinyyli-imidatsoli-2-metanolia.

Sp. 152-153°C.

B. a-(o-tert. -butyylifeny,yli)-a-fenyyli-imidatsoli-2-metanolin valmistaminen

Liuokseen, jossa oli 10,0 g (0,03 moolia) cr(o-tert.-butyyli-fenyyli)-a-fenyyli-l-vinyyli-imidatsoli-2-metanolia 180 ml:ssa pyri-^ diiniä ja 180 ml:ssa 0,5-n metanolipitoista natriumhydroksidia, li sättiin tipottain 20-30°C:ssa 360 ml kaliumpermanganaatin 4 3:sta vesiliuosta. Lisäyksen päätyttyä lisättiin 4,8 g kiinteää kaliumpermanganaattia (kokonaispermanganaatti 0,12 moolia). Mangaanidioksidi nois-tettiin suodattamalla. Suodate käsiteltiin aktiivihiilellä, väkevöi-tiin melkein täysin kuivaksi ja kaadettiin veteen. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla, liuotettiin lämpimään asetoniin, valkaistiin aktiivihiilellä ja saostettiin lisäämällä vettä. Sakka uudelleenki-teytettiin asetonin ja veden seoksesta. Saatiin a-(o-tert.-butyylifenyyli) -a-fenyyli-imidatsoli-2-metanolia. Sp. 185-186°C.

Esimerkki XXII

26 57936 A. a- (p-tert. -butyylifenyyli) -or fenyyli-1-vinyyli-imidatsoli- 2-metanolin valmistaminen Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä XXI A selostetulla menetelmällä käyttäen seuraavia aineita: 28,8 g (0,25 moolia N,N,N',N1-tetrametyylietyleenidiamiinia, 17,6 g (0,19 moolia) 1-vinyyli-imidatsolia, 114 ml (0,25 moolia) butyvlilitiumin 20 %:sta n-heksaaniliuosta, 48 g (0,20 moolia) o-tert.-butyvlibentsofenonia.

Tuote kiteytettiin kaksi kertaa etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kiehumisväli 28-40°C) seoksesta. Sulamispiste 145-147°C.

3. a-(p-tert.-butyylifenyyli)-a_fenyyli-imidatsoli-2-metanolin valmistaminen Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä XXI B selostetulla menetelmällä käyttäen 22,6 g (0,068 moolia) a-(p-tert. -butyylifenyyli)-a-fenyyli-l-vinyyli-imidatsoli-2-metanolia, 820 ml 4 $:sta kaliumpermanganaatin vesiliuosta ja 11 g kiinteää kalimpermanganaattia (koko-naispermanganaatti 0,214 moolia).Sen jälkeen kun mangaanidioksidi oli poistettu suodattamalla pelkistettiin suodatteessa oleva kaliumper-manganaattiylimäärä mangaanidioksidiksi lisäämällä natriumbisulfiit-tia. Sakka poistettiin suodattamalla ja orgaaniset liuottimet poistettiin tislaamalla. Suodatteen jäljellä oleva osa kaadettiin veteen ja siten saatu öljy liuotettiin dietyylieetteriin. Liuos eestiin 4 kertaa vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin suodattamalla. Saatu öljy otettiin mahdollisimman pieneen määrään asetonia ja saatettiin kiteytymään lisäämällä petrolieetteriä (kiehumisväli 28-40°C.). Sp. l66-l68°C.

Esimerkki XXIII

A. α,ά-bis(p-tert.-butyylifenyyli)-l-vinyyli-imidatsoli-2-metanolin valmistaminen Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä XXH A selostetulla menetelmällä käyttäen seuraavia aineita: 10 g (0,03 moolia) 4,4'-di-tert.-butyylibentsofenonia, 19,5 ml (0,04 moolia 20 #:sta butyylili-tiumin n-heksaaniliuosta, 3 g (0,03 moolia 1-vinyyli-imidatsolia ja 4,9 g (0,04 moolia) N,N,N',N'-tetrametyylietyleenidiamiinia. Tuote kiteytettiin etyyliasetaatista. Sp. 169“170°C.

B. a ,a -bis-(p-tert.-butyylifenyyli)imidatsoli-2-metanolin valmistaminen Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä XXII 3 selostetulla menetelmällä käyttäen 8 g (0,02 moolia) a,orbis(p-tert.-butyvlifenyy- 27 5 7 9 3 6 li)-l-vinyyli-imidatsoli-2metanolia, 250 ml 4 %:sts kaliunnermanpa-naattiliuosta ja 3,3 C kiinteää kaliumpermanganaattia (kokonaisrer-mancanaatti 0,08 noolia). Mangaanidioksidin ja ylimääräisen permanp-a-naatin poistamisen jälkeen poistettiin orgaaniset liuottimet tislaamalla ja jäljellä oleva neste kaadettiin veteen. Muodostui sakka, joka poistettiin suodattamalla ja kiteytettiin isopropyyliaIkoholin ja pet~ rolieetterin (kiehumisväli 28-40°C) seoksesta. Sp. 215-2l6°C.

Esimerkki XXIV

a, ct-b is (o-fluori fenyy li) -1- (metoksimetyy li)-imidatsoli-2-metanolin valmistaminen

Liuokseen, jossa oli 11,2 p; (0,1 moolia) l-(metoksimetyyli)-imidatsolia ja 13,9 E (0,12 moolia N,N,N',N’-tetrametyylietyleenidi-amiinia 150 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania lisättiin tipottain ^ tunnin sisällä -60°C:ssa ja typpiatmosfäärissä 51 ml (0,12 moolia) butyylilitiumliuosta (20 % n-heksaanissa). Lisäyksen päätyttyä jatkettiin sekoitusta vielä 2 tuntia. Jäähdytyslaite poistettiin sen jälkeen ja 25,1 E (0,1 moolia) 4,4·-difluoribentsofenonia 150 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania lisättiin tinottain. Reaktioseosta sekoitettiin 6 tuntia huoneen lämpötilassa ja hajotettiin sen jälkeen 15 ml:11a vettä. Saostunut litiumhydroksidi poistettiin suodattamalla ja suodate väkevöitiin poistamalla liuottimet tislaamalla. Jäännökseen lisättiin 2-n suolahappoa, minkä jälkeen seos uutettiin dietyy-lieetterillä. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi 2-n natriumhydroksidi-liuoksella. Muodostunut sakka poistettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin kahdesti isonropyylialkoholin ja retrolieette-rin (kiehumisväli 40-60°C) seoksesta. Saatiin a,a_bis(p-fluorifenyyli) -l-(metoksimetyyli)-imidatsoli-2-metanolia . Sp. 133°C.

Esimerkki XXV

, A. 4,5-di-isobutyyli-1-(metoksimetyyli)imidatsolivetyOksala atin valmistaminen Lämpötilassa 60°C lisättiin 500 mp; pikriinihappoa ja 22 r (0,55 moolia) natriumhydroksidia suspensioon, jossa oli 83 p (0,46 moolia) 4,5-di-isobutyyli-imidatsolia (H. Bredereck ja G. Theilip, Chem. Ber. 86, 88 (1953)) 600 mlrssa asetonitriiliä. Sen jälkeen lisättiin tipottain 41 p· (0,51 moolia) kloorimetoksimetaania sekoittaen, joka saa lämpötilan nousemaan 80°G:een. Reaktioseosta keitettiin pa-lautusjäähöyttäen 2 tuntia ja ravistettiin sen jälkeen veden ja di-etyylieetterin kanssa. Eetterifaasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla. Oksaalihapon eetteriliuos lisättiin jäännökseen, sakka poistettiin suodattamalla ja kiteytettiin 4 kertaa 28 5 7 9 3 6 isopropyylialkoholista. Sp. 135-137°C.

3. α,α-bis(o-kloorifenyyli)-4,5-di-isobutyyli-imidatsoli-2-neta- nolivetymaleaatin valmistaminen

Typpiatmosfäärissä ja -60°C:en lämpötilassa lisättiin butyy-lilitiumliuosta, joka oli valmistettu 1,0 pusta (0,15 g. at.) litiumia ja 8,2 grsta (0,06 moolia) butyylibromidia 50 mlrssa vedetöntä dietyylieetteriä, tioottain ja sekoittaen liuokseen, jossa oli 11,2 g (0,05 moolia) 4,5-di-isobutyyli-l-(metoksimetyyli)imidatsolia ja 7,0 g (0,06 moolia) N,N,N’,M'-tetrametyylietyleenidiamiinia 100 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin 2 tuntia ja sen jälkeen lisättiin tipottain 12,5 pr (0,05 moolia) ,;4'-diklooribentso-fenonia 100 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Reaktioseosta seisotettiin yön yli ja kaadettiin sen jälkeen jäälle ja uutettiin dietyy-lieetterillä. Uute kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös kiteytettiin 3 kertaa petrolieetteristä (kiehumisväli 60-80°C).

Liuosta, jossa oli 5,0 g saatua ainetta 100 mlrssa jääetikkaa, 10 mlrssa väkevöityä suolahappoa ja 100 mlrssa vettä, keitettiin palautus jäähdyttäen 5 tuntia. Nestemäiset ainesosat poistettiin tislaamalla ja etyylialkoholia lisättiin jäännökseen kunnes.saatiin kirkas liuos. Liuos tehtiin emäksiseksi ammoniakilla ja uutettiin dietyylieetterillä. Uute kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla.

Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin ja liuos uutettiin 2-n suola- / hapolla. Uute tehtiin emäksiseksi ammoniakilla ja uutettiin dietyyli-eetterillä. Eetteriliuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja eetteri poistettiin tislaamalla. Jäännökseen lisättiin maleiinihapon eetteri-liuosta. Sakka poistettiin suodattamalla ja kiteytettiin 3 kertaa isopropyylialkoholista. Saatiin a ,α-bis(p-kloorifenyyli)-4,5-di-iso-butyyli-imidatsoli-2-metanolin vetymaleaattia. Sp. 188-189°C.

Esimerkki XXVI

a- (o-te rt. -butyylifenyyli)-1-(metoksimetyyli)-ra-fenyyli-imidatsoli-2-metanolin valmistaminen

Typpiatmosfäärissä ja -60°C:een lämpötilassa lisättiin tipottain 45 minuutin aikana 38 ml (0,08 moolia) butyylilitiumliuosta (20 % n-heksaanissa) seokseen,jossa oli 9,6 g (0,03 moolia) Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametyylietyleenidiamiinia ja 7 g (0,06 moolia) 1-(metoksimetyyli)-imidatsolia 100 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania: Seosta sekoitettiin vielä 2 tuntia samoissa olosuhteissa ja sen jälkeen lisättiin tioottain 16 g (0,0675 moolia) o-tert.-butyylibentsofenonia 100 ml: ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä sekoitettiin 29 57936 seosta 2 tuntia -60°C:ssa ja tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Seos hajotettiin 5 ml:11a vettä, sakka poistettiin suodattamalla ja suo-date kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Kiinteä jäännös kiteytettiin isopropy.ylialkoholista . Saatiin a-(o-tert. -butyylifenyyli)- 1- (metoksimetyyli)-a-fenyyli- imidatsoli-2-metanolia. Sp. 1^9-150°C.

Esimerkki XXVII

A· l-allyyli-4(tai 5)~(E“kloorifenyyli)imidatsolin valmistaminen

Seosta, jossa oli 53,6 g (0,3 moolia) 4(5)-(B-kloorifenyyli)-imidatsolia, 14,4 g (0,36 moolia) natriumhydroksidia, 100 mm rikriini-happoa ja 150 ml asetonitriiliä, kuumennettiin 60°C:ssa sekoittaen.

^ Sen jälkeen lisättiin tipottain 25,3 m (0,33 moolia) vastatislattua allyylikloridia. Seosta keitettiin palautus jäähdyttäen 5 tuntia ja suodatettiin, Suodate väkevöitiin ja vettä sekä dietyylieetteriä lisättiin jäännök-" seen. Eetterifaasi pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös tislattiin. Saatiin l-allyyli-4(tai 5)-(o-kloo-rifenyyli)imidatsolia. Kiehumispiste 157-170°C/0,5-1,0 mm Hr.

B. α,a-4(tai 5)-tris(p-kloorifenyyli)-1-(1-propenyyli)imidatsoli- 2-metanolin valmistaminen

Puolen tunnin sisällä lisättiin 89 ml (0,145 moolia 15 55:sta butyylilitiumia n-heksaanisss. tipottain ja typpiatmosfäärissä lämpötilassa, joka oli välillä -60 ja ~70°C liuokseen, jossa oli 28,4 g (0,13 moolia) l-allyyli-4(tai 5)~(g-kloorifenyyli)imidatsolia. ja 16,8 g (0,145 moolia) N,N,N' ,N’-tetrametyylietyleenidiamiinia. 150 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin vielä 2 tuntia samoissa olosuhteissa. Sen jälkeen 32,6 g (0,13 moolia) 4,4'-dikloori-bentsofenonin liuosta. 100 mlr.ssa vedetöntä tetrahydrofuraania lisättiin tipottain ja lisäyksen loputtua sekoitettiin seosta vielä tunnin. Jäähdytyslaite poistettiin ja seosta, pidettiin yön yli huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä. Peaktioseos hajotettiin sen jälkeen sekoittamalla sitä 1/2 tuntia 20 ml:n kanssa vettä. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin laimealla, suolahapolla kunnes se oli selvästi hapan, pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin pieneen määrään dietyylieetteriä pienellä määrällä metanolia. Pertolieetteriä (kiehumisväli 40-60°C) lisäämällä saostui kiintoaine, joka poistettiin suodattamalla ja kiteytettiin kahdesti isopropyylialkoholista. Saatiin a,a,Mtai 5)-tris (n-kloorifenyyli)-1-(1-propenyyli)imidatsoli- 2- metanolia. Sp. 137-139°C.

C. a, a, ^ (5) -tris (o-kloorifenyyli) im.idatsoli-2-metanolin valmistaminen ’ 3° 57936 0-5°C:ssa .lisättiin 425 ml kaliumpermanranaatin 4 $:sta liuosta tipottain tunnin sisällä liuokseen, jossa oli 16,7 r (0,0356 moolia a ,a jMtai 5)_tris(p-kloDrifenyyli)-l-(l-Oropenyyli)imidatsoli-2-metanolia seoksessa, jossa oli 220 ml pyridiiniä ja 220 ml 0,5-n eta-nolipitoista natriumhydroksiöia. Sen jälkeen lisättiin reaktioseokseen pieninä annoksina 4,4 p- kaliumpermanganaattia. Reaktioseos pidettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Muodostunut mangaanidioksidi poistettiin suodattamalla, suodate valkaistiin natriummetabisulfiitilla ja aktiivihiilellä ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös suspendoitiin veteen. Vesifaasi uutettiin dietyyli-eetterillä, uute kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään kiehuvaa isonropyylialkoho-lia. Lisättiin oetrolieetteriä (kiehumisväli 60-80°C), mikä sai α,α,4-(5)-tris(p-kloorifenyyli)imidatsoli-2-metanolin saostumaan. Tuote ki-teytettiin isopropyylialkoholin ja petrolieetterin (kiehumisväli 60-80°C) seoksesta. Sp. 184-185°C.

Esimerkki XXVIII

A. α ,a-bis (2,4-dikloorifenyyli) -l-( me toks ime tyyli) imidatsoli-2- metanolin valmistaminen

Liuokseen, jossa oli 7,6 g (0,0676 moolia) 1-(metoksimetyyli)-imidatsolia. ja 8,1 g (0 ,0676 moolia) N ,M ,N' ,NT-tetrametyylietyleeni-diamiinia 150 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania lisättiin tirottain typpiatmosfäärissä -60°C:ssa 43 ml (0,070 moolia) n-butyylilitium-liuosta (15 % n-heksaanissa). Liuosta sekoitettiin -60°C:ssa. tunnin ajan. Sen jälkeen 23 p (0,0676 moolia) 2,2’,4,4’-tetraklooribentsofe-nonia (valmistettu S.D. Wilson'in ja YuanYinp Chenpjin mukaan, J. Orp. Chem. 5, 223-6 (1940)) 150 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania lisättiin tipottain. Liuosta sekoitettiin vielä tunnin -60°C:ssa. ja yhden yön huoneen lämpötilassa. Reaktioseos hajotettiin 100 ml:11a vettä ja uutettiin dietyylieetterillä. Orpaaninen faasi kuivattiin natriumsul-faatilla ja väkevöitiin ja jäännös uutettiin 2-n suolahapon ja dietyy-lieetterin seoksella, jolloin muodostui kiinteä aine, joka kiteytettiin isopropyylialkoholin ja dietyylieetterin seoksesta. Tuote osoittautui halutun tuotteen vetykloridiksi, jossa oli epäpuhtautena ilman metoksimetyyliryhmää olevaa tuotetta. Ammoniakkia ja dietyylieet-teriä lisättiin vapaan emäksen vapauttamiseksi. Eetterifaasi väkevöitiin ja jäännös kiteytettiin 4 kertaa isopropyylialkoholin ja netrolieet-terin (kiehumisväli 60-80·°0) seoksesta. Saatiin a, orbis(2.4-dikloori-fenyyli)-l-(metoksimetyyli)imidatsoli-2metanolia. Rp. 145,5-l46°C.

3i 5 79 3 6 3. α,α-bis(2,4-dikloori.fenyyli) inidatsoli-2-metanolin valmista minen

Liuosta, jossa oli 10 g (0,023 moolia.) α,α-bis(2,4-dikloori-fenyyli)-l-(metoksimetyyli) imidatsoli-2-metanolia 150 ml:ssa jääetik-kaa, 15 ml väkevöityä suolahappoa ja 15 ml vettä, keitettiin palau-tusjäähdyttäen 2 tuntia ja väkevöitiin sen jälkeen. Jäännös liuotettiin pieneen määrään etanolia ja 2-n suolahapon seosta ja liuos uutettiin dietyylieetterillä. Uute kuivattiin natriumsulfaati11a ja eetteri poistettiin tislaamalla. Lisättiin dietyylieetteriä ja petroli-eetteriä (kiehumisväli 60-80 C) , kiinteä aine noistettiin suodattamal-- la ja kiteytettiin kaksi kertaa isopropyylialkoholista yhdessä pienen etanolimäärän kanssa,. Saatiin a, a-bis (2,4-dikloorifenyyli) imidatsoli- 2-metanolia. Sp. 193°C.

" Esimerkki XXIX

A. a-(p-tert.-butvylifenyyli)-a-(g-kloorifenyyli)-l-(metoksi-metyyli)imidatsoli-2-metanolin valmistaminen Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä XXVII B selostetulla menetelmällä käyttäen seuraavia aineita: 11,2 pc (0,1 moolia) l-(me-toksimetyyli)imidatsolia, 13,35 E (0,115 moolia) N,N,N*,Ν’-tetrame-tyylietyleenidiamiinia 25'0 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, 70 ml (0,115 moolia) 15 butyylilitiumia ri-heksaanissa , 27,3 Γ (0,1 moolia 4-tert.-butyyli-4f-klooribentsofenonia (F.A. Vingiello ja C.K. Bradsher, J. Am. Chem. Soc. 71, 3572 (19^9)) 150 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania.

Reaktioseoksen hajottamisen jälkeen 25 ml:11a vettä erotettiin orgaaninen faasi, pestiin 3 kertaa natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös suspendoitiin pieneen määrään kylmää dietyylieetteriä. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja kiteytettiin kaksi kertaa asetonista. Saatiin a-(p-tert.-butyylifenyyli)-a-(n-kloorifenyyli)-1-(metoksimetyyli)imidatsoli-2-metanolia. Sp. l62-l63°C.

B. a-(p-tert.-butyylifenyyli)-a-(p-kloorifenyyli)imidatsoli-2-metanolin valmistaminen

Seosta, jossa oli 13 g (0,03^ moolia a-(n-tert.-butyylifenyy li) -ot- (g-kloori f enyy li )-1-( met oks ime tyyli )imidat s oli-2 -met anolia, 150 ml jääetikkaa, 15 ml väkevöityä suolahappoa ja 15 ml vettä, keitettiin palautusjäähdyttäen 3 1/2 tuntia. Reaktioseosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin ja liuos pestiin vedellä. Eetterifaasiin lisättiin oksaalihapon eet-teriliuosta. Tällöin muodostunut sakka kiteytettiin etanolista pie- 32 5 7936 neliä määrällä metanolia. Emäs vapautettiin lisäämällä natriumhydrok-sidia ja uuttamalla dietyylieetterillä. Eetteri poistettiin tislaamalla ja jäännös kiteytettiin isopropyylialkoholista. Koska saatu tuote sisälsi kiteistä isonropyylialkoholia liuotettiin se dietyylieette-riin. Eetterifaasi pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla ja eetteri poistettiin tislaamalla. Saatiin a-(p-tert.-butyylifenyy-li)-a-(p-kloorifenyyli)imidatsoli-2-metanolia. Sp. 95-110°C. Sulamispiste ei ollut terävä, mutta NMR- ja IR-kirjot, titraukset ja alkuaineanalyysit olivat yhdenmukaisia halutun rakenteen kanssa. Ohutker-roskromatografiassa ilmeni ainoastaan yksi ainesosa.

Esimerkki XXX

A. a- (2,4-dikloorifenyyli) -a- (p-f luorifenyy li) -l-(metoksimetyyli) -imidatsoli-2-metanolin valmistaminen Lämpötilassa -60°C ja typpiatmosfäärissä lisättiin tipottain ml (0,072 moolia) n-butyylilitiumia (15 %:nen liuos n-heksaanissa) ja sekoittaen liuokseen, jossa oli 7,8 g (0,07 moolia) 1-(metoksime-tyyli)imidatsolia ja 8,1 g (0,072 moolia N,N,N',N'-tetrametyyliety-leenidiamiinia 100 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin tunnin ajan ja sen jälkeen 18,9 g (0,070 moolia) 2,^-dikloori-U'-fluoribentsofenonia 100 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania lisättiin -60°C:ssa. Liuosta sekoitettiin tunnin ajan -60°C:ssa ja pidettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisättiin 50 ml vettä ja muodostunut kiinteä aine suodatettiin pois. Suodate uutettiin tet-rahydrofuraanilla ja dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuottimet poistettiin tislaamalla. Dietyyli-eetteriä lisättiin puolikiinteään jäännökseen ja kiinteä aine suodatettiin pois. Tuote yhdistettiin vesllisäyksen jälkeen saadun kiinteän aineen kanssa. Aine kiteytettiin kaksi kertaa asetonista pienellä määrällä dimetyyliformamidia. Saatiin a-(2,,4-dikloorifenyvli)-a-(p-fluorifenyyli)-1-(metoksimetyyli)imidatsoli-2-metanolia. Sp. 179°C.

B. a-(2,4-dikloorifenyyli)-a-(n-fluorifenyyli)imidatsoli-2-metanolin valmistaminen

Liuosta, jossa oli 12 g (0,031 moolia) a-(2,^-dikloorifenyy-li)-a-(p-fluorifenyyli)-l-(metoksimetyyli)imidatsoli-2-metanolia, 150 ml jääetikkaa, 15 ml väkevöityä suolahappoa ja 15 ml vettä, keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Tummanruskea liuos väkevöitiin ja vettä lisättiin jäännökseen. Seos tehtiin sen jälkeen emäksiseksi lisäämällä ammoniakkia ja uutettiin dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi erotettiin, valkaistiin aktiivihiilellä, kuivattiin natriumsulfaa- 33 5 79 36 tiliä ja eetteri poistettiin tislaamalla. Kiinteä jäännös kiteytettiin kaksi kertaa asetonista, pestiin uudestaan petrolieetterillä (kiehumisväli 60-80°C) ja kiteytettiin kerran isopropyvlialkoholista. Saatiin a-(2 ,4-dikloorifenyyli) -a- (o-fluorifenyyli) imidatsoli-2-meta-nolia. Sp. 193,5-194°C.

Esimerkki XXXI

A. a- (2, 4-dikloorifenyyli)-1-(me toks ime tyyli) -a-fenyyli-imidatso-li-2-metanolin valmistaminen Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä XXVII B selostetulla menetelmällä käyttäen seuraavia aineita: 9,8 g (0,088 moolia) l-(me-" toksimetyyli)imidatsolia, 10,4 g (0,09 moolia) N,N,N',Nr-tetrametyyli-etyleenidiamiinia, 100 ml vedetöntä tetrahydrofuraania, 62 ml (0,10 moolia) 15 %:sta butyylilitiumin n-heksaaniliuosta, 22,6 g (0,09 moo-lia)2,4-diklooribentsofenonia 100 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania.

Reaktioseos hajotettiin 75 ml:11a vettä. Muodostunut kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja suodatteen vesifaasi hylättiin. Orgaaninen faasi yäkevöitiin. Jäännös osoittautui identtiseksi suodattamalla poistetun kiinteän aineen kanssa.Yhdistetyt kiinteät aineet kiteytettiin isopropyylialkoholista. Saatiin a_(2,4-dikloorifenyyli)- 1- (me toks ime tyyli)-ct“fenyyli-imidatsoli-2-metanolia. Sp. l6l-l6l ,5°C.

B. a-(2,4-dikloorifenyyli)-a-fenyyli-imidatsoli-2metanolin valmistaminen

Seosta, jossa oli 11 g (0,033 moolia) a-(2,4-dikloorifenyyli)-lHmetoksimetyyli)-a-f'enyyli-imidatsoli-2-metanolia, 90 ml jääetikkaa, 9 ml vettä ja 9 ml väkevöityä suolahappoa, keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Etikkahappo poistettiin tislaamalla ja jäännös liuotettiin veden ja etanolin seokseen. Liuos tehtiin iemäksiseksi 2-n natrium-hydroksidivesiliuoksella, alkoholi poistettiin tislaamalla ja vesi-liuos suodatettiin. Suodate uutettiin dietyylieetterillä ja uute kui- s' vattiin natrumsulfaatilla sekä väkevöitiin. Suodatettu jäännös ja kiintoaine yhdistettiin sekä kiteytettiin asetonista pienellä määrällä etanolia. Saatiin a-(2,4-dikloorifenyyli)-a-feny.yli-imidatsoli-2-me-tanolia. Sp. 176-177°C.

Esimerkki XXXII

l-allyyli-a-(B"kloorifenyyli)-a“fenyyli-imidatsoli-2-metanolin valmistaminen

Seosta, jossa oli 3,4 g (0,028 moolia) juuri tislattua allyyli-bromidia, 7 g (0,025 moolia) a-(p-kloorifenyyli)-a-fenyyli-imidatso-li-2-metanolia (valmistettu esimerkin IV mukaisesti), 1,2 g (0,30 moolia natriunhydroksidia, 0,050 g pikriinihanpoa ja 50 ml asetonitriiliä, 34 57936 keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Lämmin reaktioseos suodatettiin ja vettä lisättiin suodatteeseen. Muodostunut sakka poistettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja petrolieetterillä (kiehumisväli *40-60°C) ja kiteytettiin kolme kertaa isopropyylialkoholista. Saatiin 1-allyyli-a-(o-kloorifenyyli)-a-fenyyli-imidatsoli-2metanolia, sp.

165-165,5°C.

Esimerkki XXXIII

α,α-bis(o-kloorifenyyli)-1-vinyyli-imidatso li-?-met anolin valmistaminen Lämpötilassa välillä -60 ja -70°C ja typpiatmosfäärissä lisättiin 25 ml (0,0^ moolia) 15 %:sta. butyylilitiumin n-heksaaniliuosta liuokseen, jossa oli 3,2 g (0,03*4 moolia) 1-vinyyli-imidatsolia ja **,6 g (0,0*4 moolia) N,N,N’ ,Nf-tetrametyylietyleenidiamiinia 75 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin 2 tuntia ja sen jäi- " keen lisättiin tipottain 8,5 g (0,03*1 moolia) *4,*4'-diklooribentso-fenonia liuotettuna 75 ml: aan vedetöntä tetrahydrofuraania samoissa, olosuhteissa. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia lämpötilassa välillä -60 ja-70°C ja pidettiin yön yli huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä. Sen jälkeen 25 ml vettä ja pieni määrä etikkahappoa lisättiin reaktioseokseen ja neste poistettiin tislaamalla. Vettä lisättiin jäännökseen ja kiinteä aine poistettiin suodattamalla. Tuote kiteytettiin isopropy.ylialkoholin, dimetyyliformamidin ja petrolieette-rin (kiehumisväli 60-80°C) seoksesta. Saatiin α,α-bis(p-kloorifenyy-li)-l-vinyyli-imidatsoli-2-metanolia. Sp. 173,5-17**°C.

Esimerkki XXXIV

a-fenyyli-a-(p-trifluorimetyylifenyyli)-1-vinyyli-imidatso- li-2-metanolin valmistaminen Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä XXXIII selostetulla menetelmällä käyttäen seuraavia aineita: 8,5 g (0,03** moolia) o-tri- fluorimetyylibentsofenonia, 3,2 g (0,03** moolia) l-vinyyli-imidatso-lia, *1,6 g (0,0*4 moolia) N,N,N',N'-tetrametyylietyleenidiamiinia, 25 ml (0,0*4 moolia.) butyylilitiumin 15 £:sta n-heksaaniliuosta.

Yhdiste kiteytettiin asetonin ja petrolieetterin (kiehumisväli 60-80°C) seoksesta. Sp. 173,5-17**°C.

Esimerkki XXXV

1- bentsyyli-a-fenyyli-aKs-b^ifluorimetyylifenyyli)imidatsoli- 2- metanolin valmistaminen

Liuosta, jossa oli 1*1,2 g (0,09 moolia) 1-bentsyvli-imidatso-lia (A.M. Roe, J. Chen. Soc., 1963, 2195) 60 mlrssa tetrahydrofuraa- 35 5 79 3 6 nia lisättiin tipottain lämpötilassa välillä -20 Ja -30°C ja typpiat-mosfäärissä 0,1 mooliin fenyylilitiumia (valmistettu 1,52 g:sta (0,22 g at.) litiumia ja 15 >7 pmsta (0,19 moolia) bromibentseenistä) 70 ml: ssa dietyylieetteriä. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan ja sen jälkeen lisättiin tipottain 22,5 g (0,9 moolia) 4-(trifluorimetyyli)-bentsofenonia 35 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin typpiatmosfäärissä 2 tuntia lämpötilassa välillä -20 ja -30°C ja 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin sen jälkeen jään ja veden seokseen. Vesifaasi uutettiin kaksi kertaa dietyylieetterillä ja yhdistetyt uutteet väkevöitiin. Jäännös otettiin dietyylieetteriin ja liukenematon kiinteä aine (ketonilähtöaine) poistettiin suodattamalla. Eetteri poistettiin tislaamalla ja. jäännös otettiin jälleen pieneeen määrään dietyylieetteriä. Liukenematon aine, joka nyt osoittautui ha-„ lutuksi tuotteeksi, poistettiin suodattamalla. Tämä menetelmä (eetterin haihduttaminen ja jäännöksen ottaminen jälleen eetteriin) uudistettiin viisi kertaa ja kiinteät aineet poistettiin suodattamalla sekä yhdistettiin. Aine kiteytettiin isopropyylialkoholista. pienellä määrällä vettä. Saatiin 1-bentsyli-a-fenyyli-a(p-trifluorimet.yvlife-nyyli)imidatsoli-2-metanolia. Sn. 167-169°C.

Esimerkki XXXVI

l-bentsyyli-a,a-bis(n-kloorifenyyli)imidatsoli-2-metanolin valmistaminen

Liuosta, jossa oli 17,A g (0,11 moolia) N-bentsyyli-imidatso-lia 40 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania lisättiin tipottain tunnin sisällä lämpötilassa välillä -20 ja -30°C ja typpiatmosfäärissä fe-nyylilitiumliuokseen, joka oli valmistettu 1,67 g:sta (0,24 F at.) litiumia ja 18,8 g:sta (0,12 moolia)bromibentseeniä 80 ml:ssa vedetöntä didetyylieetteriä. Seosta kuumennettiin noin tunnin ajan kunnes se oli kirkkaan punainen, jolloin saatiin homogeeninen liuos. Sen jälkeen lisättiin liuosta, jossa oli 25,1 g (0,1 moolia) 4,4'-dikloo-ribentsofenonia 60 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania tunnin sisällä ja lämpötilassa välillä -25° ja -15°C. Reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia huoneen,lämpötilassa typpiatmosfäärissä ja kaadettiin sen jälkeen 200 g:lie jäätä. Vesifaasi kyllästettiin natriumkloridilla ja orgaaninen faasi erotettiin sekä väkevöitiin. Jäännös liuotettiin pieneen määrään asetonia 'ja liuotin harotettiin 2-n suolahapolla.

Sen jälkeen lisättiin hieman tolueenia ja muodostunut sakka poistettiin suodattama-lla. Tuote kiteytettiin kolme kertaa isooronyylislko-holin ja petrolieetterin (kiehumisväli 28-40°C) seoksesta. Saatiin 1-bentsyyli-cx ,α-bis (p-kloorifen.yyli) imidatsoli-2-metanolia . Sp . l67-l68°C.

57936 36

Esimerkki XXXVII

l-bentsyyli-a,a-bis(p-f luorifenyy li) imiäatsoli-2-netanolin valmistaminen

Menettelemällä kuten esimerkissä XXXVI, mutta korvaamalla 4,4 *-diklooribentsofenoni ekvivalenttisella määrällä 4,41-difluori-bentsofenonia (J.P. Picard ja C.W. Kearns, Can. J. Research, 28 B, 56 (I95O)) saati in reaktioseos, joka kaadettiin jään ja natriumklo-ridin seokseen. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännökseen lisättiin dietyy-lieetteriä ja liukenematon aine - joka muodosti haluttua tuotetta -poistettiin suodattamalla. Tuote kiteytettiin isopropyylialkoholista. ^

Saatiin 1-bentsyyli-a,a-bis(g-fluorifenyyli)imidatsoli-2-metanolia.

Sp. 176-177°C.

Esimerkki XXXVIII

1-bentsyyli-α-(o-kloorifenyyli)-a-fenyyli-imidatsoli-2-metanolin valmistaminen

Esimerkin XXXVI reaktiomenetelmä toistettiin o-klooribentso-fenonilla 4,4'-diklooribentsofenonin sijasta. Ketonia lisättiin 0-5° C:ssa. Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämoötilassa ja kaadettiin sen jälkeen 200 ml:lie jäätä. Vesi faasi kyllästettiin natriumklori-dilla ja orgaaninen faasi erotettiin. Liuottimet poistettiin tislaamalla ja dietyylieetteriä lisättiin jäännökseen. Liukenematon aine poistettiin suodattamalla ja kiteytettiin kolme kertaa kloroformin ja petrolieetterin (kiehumisväli 40-60°C) seoksesta. Saatiin 1-bentsyy li-a-( o-kloori fenyyli ) -a- fenyy li-imidat soli- 2 -met anolia . Sn. 167,5-l68°C.

Esimerkki XXXIX

1-bentsyyli-a-(o-kloorifenyyli)-«-fenyyli-imidatsoli-2-metanolin valmistaminen

Esimerkin XXXVIII menetelmä toistettiin p-klooribentsofeno-nilla o-klooribentsofenonin sijasta. Reaktioseos kaadettiin jäälle ja orgaaninen faasi erotettiin sekä väkevöitiin. Jäännös liuotettiin pieneen määrään asetonia, ja 2-n suolahappoa lisättiin liuokseen. Seos uutettiin dietyylieetterillä ja jäljellä oleva vesifaasi uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute väkevöitiin ja jäännös ravistettiin 2-n natriumhydroksidiliuoksen kanssa, jolloin haluttu yhdiste kiteytyi. Tuote poistettiin suodattamalla ja kiteytettiin kaksi kertaa asetonin ja petrolieetterin (kiehumisväli 28-40°) seoksesta ja kaksi kertaa etanolista. Saatiin l-bentsyyli-a-(n-kloorifenyyli)-a-fenyyli-imidatsoli-2-metanolia. Sp. 174-175°C.

37 5 7 9 3 6

Esimerkki XL

a-(r-kloorifenyyli)-l-fenetyyli-a-fenyyli-imidatsoli-2- metanolin valmistaminen

Liuos, jossa oli 20 ml 20 $:sta butyylilitiumin n-heksaani-liuosta. (0,0^3 moolia) 30 ml:ssa dietyy lieetteriä, lisättiin tipot-tain typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa oli 5,5 g (0,032 moolia)!-fenetyyli-imidatsolia (j.Am. Chem. Soc., 71, iJ000 (19^9)) 100 ml:ssa dietyylieetteriä. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisättiin tipottain liuosta, jossa oli 7,8 g (0,036 moolia) ^-klooribentsofenonia 75 ml: -- ssa vedetöntä dietyylieetteriä. Reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia ja kaadettiin sen jälkeen 200 mitään jää—vettä. Eetterikerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja eetteri poistettiin tislaamalla. - Jäännös kiteytettiin etanolin ja petrolieetterin (kiehumisväli ii0-60° C) seoksesta. Saatiin a-(2_kloorifenyyli)-l-fenetyyli-a-fenyyli-imi-datsoli-2-metanolia. Sp. l6ä-l65°C.

Esimerkki XLI

a-(n-kloorifenyyli)-l-metyyli-a-fenyyli-imidatsoli-2- metanolin valmistaminen

Liuosta, jossa oli 25,5 g (0,08 moolia) 20 %:sta butyylili-tiumin n-heksaaniliuosta 50 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä lisättiin huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa oli 5 g (ο,Οβ moolia) 1-metyyli-imidatsoiia 50 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä. Reaktio-seosta sekoitettiin tunnin ajan ja sen jälkeen liuosta, jossa oli 15,6 g (0,07 moolia) ^-klooribentsofenonia diety.vlieetterissä lisättiin tipottain. Reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia ja kaadettiin sen jälkeen jään ja veden seokseen. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja kiteytettiin etanolista. Saatiin a-(p-kloorifenyyli)-1-metyyli-a-fenyyli-imidatsoli-2-metanolia. Sp. l85-lR6°C.

Esimerkki XLII

A. l-(n-klooribentsvyli)imidatsolioksalaatin (1:1) valmistaminen

Sekoitettiin tunnin ajan seosta, jossa oli 13,6 g (0,2 moolia) imidatsolia, 9,6 g (0,2^4 moolia) natriumhydroksidia ja 150 ml aseto-nitriiliä. Sen jälkeen lisättiin suspensioon 0,5 g 50 ^:sta pikriini-happoa vedessä ja muutamia kaliumjodidikiteitä. Saatua homogeenista reaktiose-osta kuumennettiin 50°C:een ja tässä lämpötilassa lisättiin tipottain liuosta, jossa oli 35,^ F (0,22 moolia) o-klooribentsyyli-kloridia 50 ml:ssa asetonitriiliä. Reaktioseosta keitettiin sen jälkeen palautusjäähdyttäen *4 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen poistettiin kiinteä aine (natriumkloridi) suodattamalla. Liuotin haihdutettiin ja 57936 jäännös tislattiin, mäfraktion kiehunisväli oli l44-i66°C/0,6 mm II,m· Tämä tuote liuotettiin vedettömään dietyylieetteriin ja oksaalihaoon eetteriliuosta lisättiin, mikä aiheutti halutun oksalaatin saostumisen. Suola kiteytettiin etanolista. Sp. 137,5-139,5°C.

3· l-(n-klooribentsyyli)-ra,a-bis fo-kloorifenyyli)imidatsoli-2- meta.noIin valmistaminen

Tunnin sisällä lisättiin 64 ml (0,105 moolia) 15 3:sta butyyli-litiumin n-heksaaniliuosta tipottain lämpötilassa välillä -65 ja -7OOC typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa oli 19,3 g (0,1 moolia) 1—(p— klooribentsyyli)imidatsolia (valmistettu kohdassa A selostetusta ok-salaatista) ja 12,2 g (0,105 moolia) N,N,N' ,N’-tetrametyvlietyleeni-diamiinia 150 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan ja sen jälkeen lisättiin nopeasti suspensiota, jossa oli 25,1 g (0,1 moolia) 4,4’-diklooribentsofenonia 150 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania samoissa reaktio-olosuhteissa. Sekoitusta jatkettiin tunnin ajan ja sen jälkeen jäähdytyslaite poistettiin ja reaktioseosta pidettiin yön yli huoneen lämpötilassa. 20 ml vettä lisättiin ja orgaaninen faasi erotettiin sekä väkevöitiin. Jäännös suspendoitiin veden ja dietyylieetterin seokseen. Muodostunut kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja eetterikerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla, ja väkevöitiin. Jäännös kiteytettiin 2 kertaa meta-nolista. Saatiin I - (p-klooribentsyyli )-ct ,ct-bis (p-kloorifenyyli) imidat-soli-2-metanolia. Sp. 171-173°C.

Esimerkki XLIII

a,a-bis(p-kloorifenyyli)-1-metvyli-imidatsoli-2-metanoIin valmistaminen

Suspensioon, jossa oli 9,6 g (0,030 moolia)a,a-bis(r-kloori-fenyyli)imidatsoli-2-metanolia (valmistettu esimerkin ITI mukaisesti) 100 mlrssa asetonitriiliä lisättiin 60°C:ssa 500 mg pikriinihappoa, 300 mg kaliumjodidia ja 1,45 g (0 ,036 moolia) natriumhydroksidia. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan ja sen jälkeen lisättiin tipottain 55°C:ssa. 4,7 g (0,033 moolia) metyylijodidia 25 mlrssa asetonitriiliä. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös uutettiin veden ja dietyylieetterin seoksella. Kiintoaine noistettiin suodattamalla ja eetterinäsi kuivattiin natriumsulfaatilla sekä väkevöitiin. Rietyylieetteriä lisättiin jäännökseen ja kiinteä aine noistettiin suodattamalla. Molemmat kiinteän aineen annokset yhdistettiin ja kiteytettiin kaksi, kertaa iso-Propyylialkoholistaja kaksi kertaa tolueenista sekä pestiin petroli- 39 5 7936 eetterillä (kiehumisväli 60-80°C). Saatiin a,orbis(n-kloorifenyyli)- l-metyyli-imidatsoli-2-metanolia.. Sp. 190-191°C.

' Esimerkki XLIV

1-(metoksimetyyli)-a,a-bis(n-trifluorimetyyli fenyyli)imidat-soli-2-metanolin valmistaminen 9,1 ml (0,015 moolia) n-butyvlilitiumliuosta (15 % n-heksaa-nissa.) lisättiin tipottain ja sekoittaen -60°C:ssa ja typpiatmosfääris-sä liuokseen, jossa oli 1,7 g (0,015 moolia.) 1-(metoksimetvvl ’ ) ^ dat-. solia ja 1,8 g (0,015 moolia) N,N,N',N'-tetrametyylietyleenidiamii-nia 75 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Sekoitusta jatkettiin 1 1/2 tuntia ja sen jälkeen 2,9 E (0,0091 moolia) 4, 4 ' -bis (trifluori-metyyli)bentsofenonia 50 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania lisättiin tipottain samoissa olosuhteissa, joka sai värin muuttumaan vaaleannu-naisesta hyvin tummanpunaiseen. Reaktioseosta pidettiin yön yli huoneen lämpötilassa ja hajotettiin sen jälkeen lisäämällä MO ml vettä. Seos uutettiin dietyylieetterillä ja uute väkevöitiin. Jäännös uutettiin 2-n suolahapon ja dietyylieetterin seoksella. Eetterifaasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja eetteri poistettiin tislaamalla. Jäännöstä keitettiin muutamia tunteja netrolieetterin (kiehumisväli 40-60°C) kanssa ketonilähtöaineen poistamiseksi ja kiteytettiin sen jälkeen kerran tolueenin ja petrolieetterin (kiehumisväli 28-40°C) seoksesta ja kaksi kertaa petrolieetteristä (kiehumisväli 100-l40°C). Saatiin 1- (metoksimetyyli)-a,a-bis(g-tri fluorimetyylifenyvli)imidatso-li-2-metanolia. Sp. l60-l6l°C.

Esimerkki XLV

" 1-/. (bentsyylioksi)metyyli7-a,a-bis(n-kloorifenyvli)- imidatsoli-2-metanolin valmistaminen

Sekoitettiin tunnin ajan seosta, jossa oli 125 ml asetonit-- rilliä, 9,2 m a,a-bis(p-kloorifenyyli)imidatsoli-2-metanolia (valmis tettu esimerkin III mukaisesti) ja 1,5 E natriumhydroksidia. Nyt homogeeniseen reaktioseokseen lisättiin 500 mg nikriinihanpoa ja muutamia kaliumjodidikiteitä ja seosta kuumennettiin 50°C:een. Sen jälkeen lisättiin tipottain liuosta, jossa oli 5,2 g bentsyylioksimetyyliklo-ridia 50 ml:ssa asetonitriiliä ja reaktioseosta keitettiin sen jälkeen palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Seos jäähdytettiin ja suodatettiin ja suodate väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös suspendoitiin veteen ja suspesnio uutettiin dietyylieetterillä. Uute kuivattiin natriumsulfaatilla ja eetteri poistettiin tislaamalla. Saatu kiinteä jäännös kiteytettiin isorropyyliaIkoholista. Tuotetta keitettiin 4 4ο 5 7936 tuntia 75 ml:n kanssa petrolieetteriä (kiehumisväli 60-80°C), jolloin petrolieetteri dekantoitiin joka kerta, minkä jälkeen se jälleen kerran kiteytettiin isopropyylialkoholista. Aine kuivattiin tyhjössä 10 tuntia 110°Crssa. Saatiin l-/Tbentsyylioksi)metyyli7a,a-bis(p-kloori-fenyyli)imidatsoli-2-metanolia. Sp. 139-l4l°C.

Esimerkki XLVI

a,a-bis(£-kloorifenyyli)-l-vinyyli-imidatsoli-2-metanolin valmistaminen 2,19 g (0,09 g· at.) magnesiumia ja 10,9 g (0,1 moolia) etyy-libromidia saatettiin reagoimaan Grignard-yhdisteeksi 50 mlrssa palautusjäähdyttäen keitettyä vedetöntä tetrahydrofuraania. Viidessä minuutissa lisättiin palautusjäähdyttäen keitettyyn sekoitettuun seokseen liuosta, jossa oli 8,46 g (0,09 moolia) 1-vinyyli-imidatsolia 20 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania, minkä jälkeen reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen vielä 2 tuntia. Sen jälkeen lisättiin suspensiota, jossa oli 22,6 g (0,09 moolia) 4,4'-diklooribentsofe-nonia 50 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania ja palautusjäähdytystä jatkettiin 24 tuntia. Koko menetelmä suoritettiin typpiatmosfäärissä. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos kaadettiin jään, veden ja ammonium-kloridin seokseen. Seos uutettiin sen jälkeen dietyylieetterillä ja uute pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Kiinteä jäännös kiteytettiin kaksi kertaa isopropyylialkoholin ja dimetyyliformamidin seoksesta. Saatiin a,a-bis(p-klcorifenyyli)-l-vinyyli-imidatsoli-2^metanolia.Sp. 173,5_174°C.

Esimerkki XLVII

l-bentsyyli-a,a-bis(p-kloorifenyyli)imidatsoli-2-metanolin valmistaminen

Liuosta, jossa oli 19,2 g a,a-bis(p-kloorifenyyli)imidatsoli- 2-metanolia (valmistettu esimerkin III B mukaisesti) ja 3 g natrium-: hydroksidia 250 mlrssa asetonitriiliä keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan ja sekoittaen. Sen jälkeen lisättiin pikriinihappoa, muutamia kaliumjodidikiteitä ja liuosta, jossa oli 11,3 g bentsyylibro-midia 100 mlrssa asetonitriiliä. Palautusjäähdytyskeittoa jatkettiin 4 tuntia sekoittaen. Reaktioseosta pidetiin yön yli seisomassa. Muodostunut sakka poistettiin suodattamalla ja liuotettiin 3 litraan di-etyylieetteriä. Tämä liuos pestiin natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella, valkaistiin aktiivihiilellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös kiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seoksesta. Saatiin 1-bentsyyli- a,a-bis(p-kloorifenyyli)imidatsoli-2-metanolia. Sp. 167-168°C.

♦

Claims (1)

1. 57936 Patent tivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti vaikuttavien a,a-diaryyli-imidatsoli-2-metanolien ja. niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleinen kaava R8 R3 _ I 9hI il 1 R7 R2 r6 I R1 ίί" N-R, , J-1 13 R12 R11 jossa Rl"R10 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyatomia tai halogeeniatomia tai trifluorimetyyli- tai tertiääristä butyyli-ryhmää, edellyttäen, että ainakin yksi niistä on halogeeni, trifluori-metyyli tai tertiäärinen butyyli, ja R12 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää, fenyyli-ryhmää tai halogeenilla substituoitua fenyyliryhmää ja tarkoit-taa vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, alempaa alkoksimetyyliryh-mää, fenyyli-alempi -alkyyliryhmää (joka mahdollisesti on substituoi-tu fenyyliosassa halogeeniatomilla), alempaa alkenyyliryhmää, fenyyli-alempi -aikoksimetyyliryhmää tai tolueeni-p-sulfonyyliryhmää, tunnet tu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava R1C- N N-R, R12 R11 jossa R^ tarkoittaa alkalimetalliatomia tai reaktiivista organo-metalliryhmää, R^ on sama kuin R^ lukuunottamatta vetyatomia tai R1^:n määritelmän ulkopuolella oleva poistuva ryhmä, ja R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava 42 57936 \> Η5νΛ R8 -ö- S -Q-R3 111 R7 R6 R1 R2 jossa Rl"R10 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja ryhmä tai atomi R poistetaan saadusta organo-metallikompleksista hydrolyysillä halutun yleisen kaavan I mukaisen tertiäärisen alkoholin saamiseksi, jossa tarkoittaa vetyatomia, tai vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa on substituenttiryhmä imidatsolirenkaan typpiatomissa, ja kun viimemainitussa tapauksessa substituenttiryhmä ei ole sama kuin halutun tuotteen ryhmä R·^* poistetaan substituenttiryhmä ja haluttaessa liitetään R^-n määritelmän puitteissa oleva ryhmä sinänsä tunnetulla tavalla, ja saatu emäs muutetaan haluttaessa happoadditiosuo-laksi, tai b) yhdiste, jolla on kaava R13’ R9v_^ 10 0 N—f R11 R7 R6 R12 jossa Rjjt on vetyatomi tai R^^ tai R^:n määritelmän puitteissa oleva ryhmä, ja muut R-merkit tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava rWr5 R3 —R15 VI1 R2 R1 jossa R-merkit tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saadusta organo-metallikompleksista poistetaan ryhmä tai atomi R^ hydrolyysillä halutun yleisen kaavan I mukaisen tertiäärisen alkoholin saamiseksi, 43 57936 jossa tarkoittaa vetyatomia, tai vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa on substituenttiryhmä R^t imidatsolirenkaan typpiatomissa, ja kun viimemainitussa tapauksessa substituenttiryhmä ei ole sama kuin halutun tuotteen ryhmä R.^, poistetaan mainittu substituentti ja haluttaessa liitetään sinänsä tunnetulla tavalla R^:n määritelmän puitteissa oleva ryhmä, ja haluttaessa muutetaan saatu emäs happoadditio-suolaksi, tai c) kun kaavan I mukaisella yhdisteellä on seuraava rakenne: Rj Uy's'W», L JT OH Akk X R2 ^ ' R2 R1 I R, N N-Ri3 ' \ R12 R11 jossa eri R-merkit tarkoittavat samaa kuin edellä ja ainakin yksi merkeistä R^, RR^ ja R^ on halogeeni, trifluorimetyyli tai tertiäärinen butyyli, saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava R17 c=o XI R12 R11 jossa R1^. tarkoittaa halogeeniatomia, alkoksi-, aryylioksi-, aral-koksi- tai silyylioksiryhmää tai ryhmää OM, jossa M on metalliatomi, ja R-q» Ri2 a Rl4 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa ja ryhmä tai atomi R^ poistetaan saadusta organo-metallikompleksista hydrolyysillä halutun yleisen kaavan I mukaisen tertiäärisen alkoholin saamiseksi, jossa R^ on vetyatomi, tai vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa on substituenttiryhmä R^ ^ 57936 imidatsolirenkaan typpiatomissa, ja kun viimemainitussa tapauksessa substituenttiryhmä ei ole sama kuin halutun tuotteen ryhmä R.^, poistetaan mainittu substituenttiryhmä ja haluttaessa liitetään sinänsä tunnetulla tavalla R^^n määritelmän puitteissa oleva ryhmä, ja haluttaessa muutetaan saatu emäs happoadditiosuolaksi. Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt verksamma a,a-diarylimidazol-2-metanoler och syraadditionssalter därav, vilka föreningar har den allmänna formeIn R7 0 R, I R6 R1 NiäSii^N-R, , J—l13 R12 R11 väri är lika eller olika och betecknar en väteatom eller en halogenatom eller en trifluormetyl- eller tertiär butylgrupp, förut-satt att minst en av dem är halogen, trifluormetyl eller tertiär butyl, R^ och R^ är lika eller olika och betecknar envar en väteatom, en lägre alkylgrupp, en fenylgrupp eller en halogensubstituerad fe-nylgrupp och R^ betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp, en lägre alkoximetylgrupp, en fenyl-lägre-alkylgrupp (eventuellt substi-terad i fenyldelen med en halogenatom), en lägre alkenylgrupp, en fe-nyl-lägre-alkoximetylgrupp eller en toluen-p-sulfonylgrupp, k ä n -netecknat av, att a) en förening med formeln A" j^n-Ri4 II R12 R11 1,5 57936 väri R,betecknar en alkalimetallatom eller en reaktiv organo-metallia grupp, R^ är densamma som R^ med undantag för en väteatom, eller en avspjälkbar grupp utanför ramen av definitionen för och och R-^2 har samma betydelse som ovan, omsättes med en förening med den allmänna formeln R9 R10 R5 R4 R8-Q— S -^~R3 111 R7 R6 R1 R2 väri R^^-R^q har samma betydelse som ovan, och gruppen eller atomen _ R^j. avlägsnas frän det resulterande organo-metallkomplexet genom hyd-rolys för erhällande av den önskade tertiära alkoholen med den allmänna formeln I, väri R^ betecknar en väteatom, eller en motsvarande förening, som innehäller en substituentgrupp R^ pä en kväveatom i imidazolringen, och da i det sistnämnda fallet substituentgruppen icke är densamma som gruppen R^ i den önskade produkten, avlägsnas substituentgruppen och vid önskan införes pä i och för sig känt sätt en grupp inom definitionen för R^» och den erhällna basen omvandlas vid önskan tili ett syraadditionssalt, eller b) en förening med formeln Rg R10 Rl3’ , _/ o /N~r^ 11 Β»-φ-δ— R7 R6 r12 väri R-j_-j r Sr en väteatom eller en grupp inom definitionen för R^ eller R^ och de övriga R-symbolerna har samma betydelse som ovan, omsättes med en förening med formeln R4 R5 V-Ö-r15 VII R2 R, 4 6 5 7 9 3 6 väri R-symbolerna har samma betydelse som ovan, och gruppen eller atomen R^ avlägsnas frUn det resulterande organo-metallkomplexet genom hydrolys för erhällande av den önskade tertiära alkoholen med den allmänna formeln I, väri R^^ betecknar en väteatom, eller en mot-svarande förening, som innehäller en substituentgrupp R^» pä en kväveatom i imidazolringen, och dä i det sistnämnda fallet substituentgrup-pen inte är densamma som gruppen R-^ i den önskade produkten, avlägsnas nämnda substituent, och vid önskan införes pä i och för sig känt sätt en grupp inom definitionen för R-^s och v^d önskan omvandlas den erhällna basen tili ett syraadditionssalt, eller c) dä föreningen enligt formeln I har följande struktur: RJ4 R4 L jl OH X R2 I R2 Rl A-RRl3 >=k 3 R12 R11 väri de olika R-symbolerna har samma betydelse som ovan och minst en av R^, R2, R^, R^ och R,. är halogen, trifluormetyl eller tertiär butyl, omsättes en förening med den allmänna formeln R17 C = 0 Λ j ^R1*J XI R12 R11 väri R^ betecknar en halogenatom, en alkoxi-, aryloxi-, aralkoxi-eller silyloxigrupp eller en grupp OM, väri M är en metallatom, och Rll* R12 och Rl4 har sainma betydelse som ovan, med en förening med formeln VII och gruppen eller atomen R avlägsnas frän det resulterande organo-metallkomplexet genom hydrolys för erhällande av den önskade tertiära alkoholen med den allmänna formeln I, väri R^ betecknar en väteatom, eller en motsvarande förening, som innehäller en substituentgrupp R-^ pä en kväveatom i imidazolringen, och dä i