NO135366B

NO135366B -

Info

Publication number: NO135366B
Application number: NO398/71A
Authority: NO
Inventors: J Heider; W Eberlein; G Engelhardt
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1970-02-04
Filing date: 1971-02-03
Publication date: 1976-12-20
Also published as: BG17565A3; GB1318817A; CH571541A5; IE34930B1; IL36127A; ES387494A1; BE762487A; IL36127A0; FR2081489B1; FI48584B; DE2005002A1; JPS5224016B1; SU382281A3; US3740392A; YU18371A; SE369715B; IE34930L; DK126424B; FI48584C; AT301773B

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk aktive dibenzocykloheptanderivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en I

fremgangsmåte til fremstilling av nye tera- j

peutisk aktive forbindelser med den generelle formel:

i hvilken X betegner en -CH2-CH2- eller en

-CH=CH-gruppe, R, og R, betegner hy-drogen, et halogenatom eller en alkylgruppe med høyst 4 kullstoffatomer, Y betegner en uforgrenet eller forgrenet kull-vannstoffkjede med høyst 6 kullstoffatomer, hvilken kjede eventuelt kan være avbrutt av et oxygenatom, og Z betegner en

dialkylamino-gruppe med høyst 6 kullstoffatomer i hver alkylgruppe, idet den ene av

eller begge alkylgruppene sammen med ni-trogenatomet og eventuelt sammen med

kull vannstof f kjeden Y kan danne en 5-eller 6-leddet mettet heterocyklisk ring som

foruten nevnte nitrogenatom kan inne-

holde ytterligere et heteroatom, eller Y-Z betegner et tropinradikal, så vel som av salter og kvartære ammoniumforbindelser av sådanne derivater.

Saltene kan være salter med anorga-niske syrer, som f. eks. hydrogenhalogen-syrer, eller organiske syrer, som f. eks. maleinsyre, oxalsyre eller vinsyre.

Foretrukne halogensubstituenter er klor og brom, og passende alkylgrupper er særlig metyl, etyl-, propyl-, -isopropyl-, butyl- og tertiære butyl-grupper.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utmerker seg ved at man på i og for seg kjent vis, eventuelt i nærvær av et oppløs-ningsmiddel og/eller et dehydratiseringsmiddel, oppvarmer en forbindelse som tilsvarer den generelle formel: med en forbindelse med den generelle formel:

i hvilke formler X, R,, R2, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger og det ene av de to symboler A og B betegner et halogenatom og det andre gruppen O-metall eller B betegner en hydroxylgruppe og A et halogenatom eller en hydroxylgruppe, hvorpå man eventuelt overfører den erholdte forbindelse til et salt eller en kvartser am-moniumforbindelse.

Når A er et halogenatom og B er en hydroxylgruppe kan reaksjonen utføres under anvendelse av et overskudd av aminoalkoholen, eller under tilsetning av et annet syrebindende stoff. Fortrinnsvis om-settes et klorid av den aromatiske karbinol med et overskudd av aminoalkohol ved en temperatur på 140—160° C, hvorved der dannes hydrokloridet av aminoalkoholen og den fri base av den ønskede forbindelse.

I de tilfelle hvor både A og B er en OH-gruppe, oppnåes helt tilfredsstillende resultater når begge komponenter opphetes enten i oppløst eller ikke oppløst tilstand, i nærvær av en organisk sulfonsyre, som f. eks. paratoluensulfonsyre.

5-hydroxy-dibenzocykloheptan-deriva-tene kan fremstilles f. eks. ved cyklisering av en 1,2-difenyletanforbindelse med den generelle formel:

med påfølgende reduksjon av det dannede keton til den tilsvarende hydroxyforbin-delse.

Forbindelser i hvilke X er gruppen CH=CH, fåes fortrinnsvis ved overføring av -CH2-CH2-gruppen til -CH=CH-gruppen ved hjelp av konvensjonelle metoder.

Av karbinoler som kan brukes som ut-gangsmateriale for fremstilling av de forbindelser som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen kjennes dibenzo-(a,d)-l,4-cyklo-heptadienol-5 med et smeltepunkt på 91— 92° C og dibenzo-(a,e)-l,3,5-cykloheptan-trienol-5. Den førstnevnte forbindelse er beskrevet av E. D. Bergmann og a. Bull. Soc. Chim. Fr., 18, 684 (1951), sistnevnte av Treibe og Klinkhammer, Ber. 83, 367 (1950) og Ber. 84, 671 (1951) som nevner 98° C som smeltepunkt, og også av Berti, Gazz, Chim. ital. 86, 883 (1956) og 87, 293 (1957) som angir 120° C som smeltepunkt.

Det er funnet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har meget interessante far-makologiske egenskaper. Således viser en undersøkelse av den spasmolytiske aktivitet på isolert tarm av marsvin at de har en antihistaminvirkning som er flere ganger større enn virkningen av det kjente anti-histaminmiddel «Difenhydramin» [N,N-dimetyl- (benzhydryloxyetyl) -amin], mens antiacetyl-cholin-aktiviteten og anti-BaCl2-aktiviteten er omtrent fem ganger større enn for «Difenhydramin».

Forbindelsene har også virkning på sentralnervesystemet, hvilket blant annet

fremgår av deres virkning på tremorer forårsaket av forbindelsen 1,4-dipyrrolidino-butyn-(2) («Tremorin»), av minskningen av den «kompulsive rundgang» hos marsvin forårsaket ved å gi dem «Eserin» (fy-sostigmin), og av forlengelsen av søvnperi-oden hos mus efter subkutan injeksjon.

Giftigheten av forbindelser ifølge oppfinnelsen er uttrykt som LD50 på mus, ca. 40 mg/kg efter intravenøs injeksjon og ca. 200 mg/kg efter subkutan injeksjon.

Meget usedvanlige resultater ble opp-nådd under farmakologisk undersøkelse av forbindelsen dibenzo- (a,d) -1,4-cyklohepta-dienyl-5-tropinyletermaleinat. Dette stoff har en antiacetyl-cholin-aktivitet som er meget sterkere enn atropinets, mens anti-histamin-virkningen betydelig overskrider virkningen av «Difenhydramin».

Etere av dibenzo-(a,d)-l,4-cyklohep-tanol med følgende alkoholer viser også meget interessante aktiviteter: p-hydroxyetylmorfolin (3-hydroxyetylpyrrolidin a-metyl-y -dietylaminopropylkarbinol 6-dimetylamino-Y

-oxapentanol

For å bringe de nye terapeutiske forbindelser ifølge oppfinnelsen i en form som egner seg for deres anvendelse, kan de blandes med bærermaterialer.

Det er kjent at basiske etere avledet fra benzhydryl eller fra xanthen virker som antihistaminika og/eller spasmolytika. Og-så forbindelser av denne type som foruten en aromatisk ring inneholder en endocyk-lisk eller en cykloalifatisk ring bundet til samme kullstoffatom, egner seg som spasmolytika. For å fremstille sådanne etere kan man omsette den angjeldende karbinol med et tertiært aminoalkylhalogenid.

De forbindelser som fremstilles ifølge nærværende oppfinnelse oppviser derimot en helt annen struktur, idet det her dreier seg om et kondensert ringsystem med en 7-leddet midtre ring, hvor eteroxygenato-met er bundet direkte til et ringkullstoff-atom i denne midtre ring.

At de nye forbindelser er meget vel-egnede som antihistaminika og spasmolytika vil fremgå av de nedenstående tabeller I og II som er basert på forsøk med forbindelser med den følgende generelle formel:

hvor betydningene av symbolene X, Y, Z, R1( R,, R;) og R4 er gitt i tabellene. De undersøkte forbindelser var ma-leinsyresalter med unntagelse av forbindelser nr. 2 og nr. 7 som ble prøvet i form av oxalatene.

Også forbindelsene i denne tabell var maleinater med unntagelse av den siste, som var kvaternisert med metyljodid.

I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for oppfinnelsen.

Eksempel 1.

5 g 3-klordibenzo-(a,d)-l,4-cyklohep-tadienol-5 oppløses i 20 ml benzen, hvorefter tørt hydrogenklorid ledes inn i opp-løsningen. Den opprinnelige uklarhet som skyldes dannelsen av vann forsvinner når reaksjonen er avsluttet. Det dannede vann fjernes ved tørring med vannfritt kalsiumklorid og ved filtrering gjennom et tørt fil-ter. Overskudd av det oppløste hydrogen-

klorid fjernes med en strøm av tørr luft. Efter fordampning av benzen får man som residuum det tilsvarende klorid. 1 mol av dette klorid varmes med 2 mol dimetylaminoetanol til 140—160° C. Herved dannes hydrokloridet av aminoalkoholen og den fri aminoalkyleterbase.

Efter avkjøling fraskilles hydrokloridet som bunnfall, og basen blir tatt opp med eter. Efter en eventuelt intermediær rens-ning ved fraksjonert destillasjon behand-les basen i en eteroppløsning med en syre oppløst i en blanding av alkohol og eter, f. eks. maleinsyre.

Utbytte 40 pst. Maleinatets smeltepunkt 131—132° C.

På samme måte kan man fremstille følgende forbindelser:

Eksempel 2.

En blanding av 10,5 g dibenzo-(a,d)-l,4-cyklo-heptadienol-(5), 8,4 g tropin og 12 g av toluensulfonsyre oppvarmes ved 150° C i 4 timer under forminsket trykk. Reaksjonsblandingen avkjøles, tas opp i

vann og gjøres alkalisk med natriumhy-

droxyd. Den fri base tas opp i eter og tør-

res, hvorefter den tilsettes en oppløsning av maleinsyre i eter. Det fraskilte salt renses ved omkrystallisasjon fra en blan-

ding av alkohol og eter. Det erholdte ma-

leinat har efter tørring et smeltepunkt på 132—135° C. Utbytte 10 pst.

På samme måte kan der fremstilles

etere av tropin med følgende karbinoler:

3-metyldibenzo- (a,d) -1,4-cyklohepta-

dienol-(5);

maleinat, sm.p. 160,5—161,5° C 3-klordibenzo- (a,d) -1,4-cyklohepta-

dienol-(5);

oxalat, sm.p. 109—110° C dibenzo- (a,e) -1,3,5-cykloheptatri-

enol-(5);

maleinat, sm.p. 173—174,5° C 3-metyl-(a,e)-l,3,5-cykloheptatri-

enol-(5);

maleinat, sm.p. 187,5—188° C

Eksempel 3.

a) 52,25 g (0,25 mol) dibenzo-a,d)-l,4-cykloheptadienol-(5) oppløses i 150 ml

xylen. 24 g tionylklorid tilsettes dråpevis til oppløsningen i løpet av ca. 20 minutter. Oppløsningen omrøres og avkjøles slik at

der opprettholdes en temperatur på ca.

20° C. Efter at tionylklorid er tilsatt fort-

settes omrøringen i ytterligere iy2 time ved romtemperatur. Der tilsettes derpå

vannfritt kalsiumklorid for å absorbere det dannede vann hvorpå oppløsningen filtre-

res. Efter at oppløsningsmidlet er fjernet ved destillasjon får man et residuum som består av krystallinsk dibenzo-(a,d)-1,4-cykloheptadienylklorid-(5). Produktet om-krystalliseres fra petroleter (kokepunkt 80 —100° C) under tilsetning av «Norit». Man får et klorid med smeltepunkt 101—103° C,

med utbytte 92 pst.

b) 35 g (0,25 mol) tropin oppløses i 100 ml xylen. Oppløsningen tilsettes 50 g

(0,5 mol) natriumkarbonat og oppvarmes til kokepunktet. Noe skumming kan inn-

treffe under denne behandling.

57 g (0,25 mol) av det ovenfor nevnte klorid oppløst i 150 ml xylen tilsettes i lø-

pet av ca. 30 minutter til den kokende blanding. Istedenfor det rensede klorid

med smeltepunkt 101—103° C kan også reaksjonsblandingen brukes direkte efter at kalsiumkloridet er fjernet ved filtrering.

Efter at kloridet er tilsatt kokes reaksjonsblandingen i 2 timer under tilbakeløpskjø-

ling, hvorpå den avkjøles til romtempera-

tur. Det faste natriumkarbonat ognatrium-

klorid fjernes derpå ved filtrering. Reaksjonsblandingen vaskes derefter med vann og tørres med vannfritt natriumkarbonat.

Efter at oppløsningsmidlet er fjernet ved destillasjon får man den ønskede forbin-

delse dibenzo-(ad)-1,4-cykloheptadienyl-(5)-tropinyl-eter ved destillasjon under for-

minsket trykk. Forbindelsens kokepunkt er 190—197° C/l mm Hg. Utbytte 65 pst. be-

regnet på cykloheptadienylklorid.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av di-benzocykloheptan-derivater med spasmo-lytisk virkning samt med virkning på sentralnervesystemet, og som tilsvarer den generelle formel:

i hvilken X betegner en -CH2-CH2- eller en -CH—CH-gruppe, R, og R, betegner hy-drogen, et halogenatom eller en alkylgruppe med høyst 4 kullstoffatomer, Y betegner en uforgrenet eller forgrenet kullvannstoff-kjede med høyst 6 kullstoffatomer, hvilken kjede eventuelt kan være avbrutt av et oxygenatom, og Z betegner en dialkylami-nogruppe med høyst 6 kullstoffatomer i hver alkylgruppe, idet den ene av eller begge alkylgruppene sammen med nitro-genatomet og eventuelt sammen med kull-vannstof f kjeden Y kan danne en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk ring som foruten nevnte nitrogenatom kan inneholde ytterligere et heteroatom, eller Y—Z betegner et tropinradikal, så vel av salter og kvartære ammoniumforbindelser av sådanne derivater, karakterisert ved at man på i og for seg kjent vis, eventuelt i nærvær av et oppløsningsmiddel og/eller et dehydratiseringsmiddel, oppvarmer en forbindelse som tilsvarer den generelle formel: med en forbindelse med den generelle formel: i hvilke formler X, R,, R2, Y og Z har de ovenfor angitte betydninger og det ene av de to symboler A og B betegner et halogenatom og det andre gruppen O-metall eller B betegner en hydroxylgruppe og A et halogenatom eller en hydroxylgruppe, hvorpå man eventuelt overfører den erholdte forbindelse til et salt eller en kvartær am-moniumf orbindelse.