PL81653B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Dr Karl Thomae GmbH/ Biberach n/Riss, (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych estrów acetonidu fluocinolonu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych estrów 6 a, 9a-dwufluoro-110,21-dwuhydroksy 16d, 17a- izopropylidenodwuoksy-pregna-1,4-dieno-3,20-dionu (acetonidu fluocinolonu) o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe 3-pirydylowa o wzorze 3, grupe 4-pirydylowa o wzorze 4, grupe 2-benzofuranowtf o wzorze 5, lub grupe 1-mentoksymetyIowa o wzorze 6.Wedlug wynalazku nowe estry wytwarza sie za pomoca reakcji acetonidu fluocinolonu o wzorze 2 z reaktywna pochodna kwasu nikotynowego, izonikotynowego, benzofurano-2-karboksylowego lub kwasu 1-mentoksyoctowego, w temperaturach 0°C-90°C. Jako reaktywne pochodne tych kwasów w rachube wchodza, na przyklad, ich halogenki kwasowe, imidazolidy lub symetryczne albo mieszane bezwodniki.Reakcje korzystnie przeprowadza sie w obecnosci obojetnego organicznego rozpuszczalnika takiego jak tetrahydrofuran, dwumetyloformamid lub dioksan, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego chlorowcowodór.Jako srodki tego rodzaju w rachube wchodza zwlaszcza trzeciorzedowe aminy, jak pirydyna, przy czym aminy te moga jednoczesnie sluzyc równiez jako rozpuszczalniki. Przy zastosowaniu imidazolidu jednego z wymienionych kwasów, reakcja przebiega juz w temperaturze otoczenia z dobra wydajnoscia, przy czym korzystne jest stosowanie soli imidazolu jakQ katalizatora. Stosowanego imidazolidu nie trzeba koniecznie wyodrebniac.Korzystnie zadaje sie wytworzony w znany sposób roztwór sulfinylodwuimidazolidu w obojetnym rozpuszczalni¬ ku pozadanym kwasem i po niespelna pólgodzinnym mieszaniu dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej acetonid fluocinolonu.Nowe zwiazki mozna jednak równiez wytwarzac za pomoca reakcji acetonidu fluocinolonu z jednym z wymienionych wolnych kwasów karboksylowych, stosujac jako srodek odszczepiajacy wode dwucykloheksylo- karbodwuimid. Równiez te reakcje przeprowadza sie korzystnie w rozpuszczalniku, takim jak pirydyna lub dioksan w temperaturze otoczenia lub w podwyzszonej temperaturze. Przebieg reackji dogodnie kontrolowac za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, a wytworzony surowy produkt równiez oczyszczac za pomoca chromatografii, na przyklad na kolumnie z zelem krzemionkowym.Nowe estry wykazuja cenne wlasnosci lecznicze, posiadaja one zwlaszcza bardzo mocne dzialanie glukokortikosteroidów i przeciwzapalne i pod tym wzgledem przewyzszaja nieoczekiwanie niezestryfikowany acetonid fluocinolonu. Ponizsze przyklady wyjasniaja blizej wynalazek.2 81653 Przyklad'I. 6a, 9a-dwufluoro-11/£hydroksy-16a-17a-i'zopropylidenodwuoksy-21-izonikotyno- ilooksy-pregna-1 ,4-dieno-3,20-dion (21-izonikotynian acetonidu fluocinolonu). 225 mg acetonidu fluocinolonu rozpuszczonego w 4 ml pirydyny i 250 mg bezwodnika kwasu izonikotyno¬ wego, rozpuszczonego w 4 ml dioksanu laczay sie i miesza w temperaturze otoczenia przez 4 godziny, kontrolujac przebieg reakqi za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Po wylaniu mieszaniny reakcyjnej do okolo 100 ml 3% roztworu chlorku amonowego i odsaczeniu osadu, rozpuszcza sie w chloroformie, roztwór suszy i odparowuje do sucha. Po przekrystalizowaniu z metanolu (wody otrzymuje sie 260 mg (95% wydajnosci teoretycznej) bialych krysztalów o temperaturze topnienia od 250°C z rozkladem.Przyklad II. 6a, 9a-dwufluoro-11^-hydroksy-16a-17a-izopropylidenodwuoksy-21-)benzofurano-2-kar- bonylooksy)-pregna-1,4 ^ t 22STmg^ltonidu fluocinolonu, rozpuszczonego w 2 ml pirydyny i 250 mg chlorku kwasu benzofurano-2- -karbbksylowegcj rozpuszczonego w 3 ml dioksanu, laczy sie razem i miesza przez 6 godzin w temperaturze otoczenia. Przebieg reakcji kontroluje sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Po wylaniu roztworu reakeyjne^b^do okolo 100 ml 3% roztworu chlorku amonowego i odsaczeniu osadu, rozpuszcza sie w chlorofor¬ mie, suszy roztwór i odparowuje do sucha. Po przekrystalizowaniu z metanolu/ wody otrzymuje sie 285 mg (95% wydajnosci teoretycznej) bialych krysztalów o temperaturze topnienia 265°C-270°C Przy kl ad- III. 6a, 9a-dwufluoro-110-hydroksy-16a, 17a-izopropylidenodwuoksy-21-nikotynoilooksy- -pregna-1,4-dieno-3,20-dion (ester 21 -nikotynowy acetonidu fluocinolonu). 225 mg acetonidu fluocinolonu, rozpuszczonego w 4 ml pirydyny i 250 mg kwasu nikotynowego oraz 500 mg dwucykloheksylokarbodwuimidu, rozpuszczonych w 4 ml dioksanu, dodaje sie razem i miesza przez 20 godzin, w temperaturze otoczenia. Dalej przerabia sie jak w przykladzie I opisano. Nastepnie oczyszcza sie na kolumnie chromatograficznej z zelem krzemionkowym (zel krzemionkowy 0,2—0,5 mm; chloroform: metanol 19 : 1, 9 : 1 i 7 : 1). Po przekrystalizowaniu z eteru/n-heksanu otrzymuje sie 160 mg (53% wydajnosci teoretycz¬ nej) bialych krysztalów o temperaturze topnienia 200°C—203°C P r z y k l a d IV. 6a, 9a-dwufluoro-11^hydroksy-16a,17a-izopropylidenodwuoksy-21-izonikotynoilooksy- -pregna-1,4-dieno-3,20-dion (ester 21 izonikotynowy acetonidu fluocinolonu).Do 400 mg imidazolu, rozpuszczonego w 10 ml terahydrofuranu wkrapla sie 0,15 mlSOCIj. Wytracajacy sie chlorowodorek imidazolu odsacza sie w atmosferze azotu i do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 240 mg kwasu izonikotynowego. Po wytrzasaniu przez 1/2 godziny dodaje sie 100 mg acetonidu fluocinolonu. Jako katalizatora dodaje sie pochodna sodowa imidazolu. Po pozostawieniu przez noc w temperaturze otoczenia chromatografia cienkowarstwowa wykazala, ze reakcja zaszla calkowicie. Dalej proces prowadzi sie w sposób opisany w przykladzie I.Po przekrystalizowaniu z metanolu /wody otrzymuje sie 95 mg (67% wydajnosci teoretycznej) bialych krysztalów o temperaturze topnienia od 250°C z rozkladem.Przyklad V. 6ar9a na-1,4-dieno-3,20-dion (ester 21-1-mentoksyoctowy acetonidu fluocinolonu). 450 mg acetonidu fluocinolonu, 500 mg kwasu 1-mentoksyoctowego i 500 mg dwucykloheksylokarbodwu¬ imidu rozpuszcza sie w 5 ml pirydyny i ogrzewa przez 5 godzin na lazni parowej. Po zageszczeniu roztworu reakcyjnego do sucha, zadaniu pozostalosci acetonem i odsaczeniu dwucykloheksylomocznika, oczyszcza sie substancje na kolumnie z zelem krzemionkowym (0,2-0,5 mm) eluuje za pomoca chloroformu: acetonu 19 :1, 9:1, 7:1. Po przekrystalizowaniu z etanolu/wody 1 :1 otrzymuje sie 600 mg (92% wydajnosci teoretycznej) bialych krysztalów o temperaturze topnienia: 202°C-205°C.Dzialanie przeciwzapalne nowych zwiazków oznaczono jako dzialanie przeciwsiekowe w stosunku do obrzeku wywolanego za pomoca bialka kurzego na tylnej lapie szczura, oceniajac calkowite dzialanie po jednorazowym podskórnym podaniu ekwimolarnych dawek substancji. Dzialanie glukokortikoidalne badano za pomoca testu poziomu glikogenu watrobowego na nienaruszonych samcach szczurzych po 24 godzinnym poscie.Celem oznaczenia dzialania przeciwzapalnego porównywano czynnosc nastepujacych zwiazków z niezes- tryfikowanym acetonidem fluocinolonu: A - 6a,9a-dwufluoro-11/3-hydroksy-16a-17a-izopropylideno-dwuoksy-21-izonJkotynoilooksy-pregna- -1,4-dieno-3,20-dion B - 6a,9a-dwufluoro-11j8-hydroksy-16a-,17a-izopropylidennodwuoksy-21-benzofurano-2-karbonylooksy -pregna-1,4-dieno-3,20-dion C « 6a,9a-dwufluoro-11/3-hydroksy-16a,17a-izoproylidenodwuoksy-21-nikotynoilooksy-pregna-1,4-die- . no-3,20-dion . __. D « 6a, fe-dwufluoroTl^ydroksyOto, 17a-izopropylidenodwuoksy-21- /1-mentoksy-acetylo/-pregna -1,4-dieno-3,20-dion.Obrzek wywolano i mierzono metoda opisana w Arznemittelforschung 13, str. 658 (1963). Do badan uzyto samców szczurów FW-49 z wlasnej hodowli, o wadze na poczatku badan 120 — 140 g. Substancje81653 3 wstrzykiwano podskórnie jednorazowo jako mikrokrystaliczna zawiesine 10% roztworu alkoholu w 0,9% roztworze chlorku sodowego w ilosci 0,5 ml/100 g zwierzecia.Zwierzeta kontrolne otrzymywaly odpowiednie ilosci samego nosnika. Obrzeki wystepowaly po 3,7, 23, 47, 71, 95 godzinach, a przy dluzej utrzymujacym sie dzialaniu przy dalszych 24 godzinach po jednorazowym podaniu substancji. Celem oceny zmniejszenia obrzeku wykorzystywano wartosci pomiarów, uzyskiwane u zwierzat traktowanych i u zwierzat kontrolnych w kazdym przypadku 60 minut pb wywolaniu obrzeku.Przez wywolanie obrzeku w róznych odstepach czasu po podaniu badanej substancji, uzyskiwano za pomoca punktów, odpowiadajacych wartosciom zahamowania obrzeku, krzywa czas-dzialanie, której calka wyraza calkowite dzialanie przeciwwysiekowe, uzyskane za pomoca danej dawki.Calki czynnosci, uzyskane z poszczególnych wyników i wynikajaca z tego stosunkowa czynnosc sa podane w tablicy 1. Z tablicy 1 wynika jednoznacznie, ze 4 nowe estry po dodaniu pozajelitowym swoim calkowitym dzialaniem po jednorazowych ekwimolarnych dawkach przewyzszaja acetonid fluocinolonu 2,2—5,5 razy.Celem oznaczenia czynnosci glukokortikoidalnej porównano calkowita czynnosc uzykana za pomoca jednorazowych ekwimolarnych dawek A i B z czynnoscia niezestryf ikowanego acetonidu fluocinolonu.Test na poziom glikogenu watroby przeprowadzono metoda, opisana w Arzneimittelforschung 13, strona 588 (1963). Do badan uzyto samców szczurzych FW—49 wlasnej hodowli o przecietnym ciezarze 80 g na poczatku badan. Substancje dzielono w pierwszym dniu badan na dwa oddzielne zastrzyki, podawane domiesnio¬ wo do obu tylnych ud. Jako rozpuszczalnika wzglednie nosnika uzywano 10% roztworu etanolu w 0,9% roztworze chlorku sodowego (objetosc/objetosc). Zwierzeta kontrolne otrzymywaly odpowiednie ilosci roz¬ puszczalnika (1,0 ml/100 g zwierzecia). W watrobach szczurów, poszczacych 24 godziny przed ich usunieciem oznaczano róznice miedzy srednimi zawartosciami glikogenu u zwierzat traktowanych steroidem i u zwierzat kontrolnych, 'otrzymujacych tylko rozpuszczalnik w odstepach 24 godzinnnych po jednorazowym podaniu substancji. Jako wartosc przyblizona do calki czynnosci przyjmowano sume wartosci srednich wzrostu ilosci glikogenu, oznaczanych w kolejnych dniach po podamu jednej dawki w stosunku do zwierzat kontrolnych, az do zaniku czynnosci.Dane, dotyczace uzyskanych wyników podano w tablicy 2. Nowe estry A i B przewyzszaja niezestryfikowa- ny acetonid fluocinolonu swoim calkowitym dzialaniem po jednorazowym domiesniowym podaniu ekwimolar¬ nych dawek 2,4 wzglednie 3,8 razy. Spotegowanie calkowitego dzialania estrów w stosunku do acetonidu fluocinolonu wynika, podobnie jak przy oznaczaniu dzialania przeciwzapalnego, w pierwszym rzedzie z wyrazne¬ go przedluzenia czasu dzialania.W oparciu o stwierdzone w badaniach na zwierzetach wlasnosci, przewidziane jest stosowanie nowych estrów do celów leczniczych. Nadaja sie one zarówno do stosowania systemicznego jak tez i miejscowego i mozna je przerabiac dla celów terapeutycznych na zwykle stosowane postaci leku jak aerozole, masci, kremy, tinktury, krople i zawiesiny. Ich stezenie w preparatach, przeznaczonych do stosowania miejscowego wynosi 0,00125—0,125%, zwlaszcza 0,01% zas dla stosowania systemicznego przewiduje sie dawki jednostkowe 0,05-0,25 mg zwlaszcza 0,125 mg.Wymienione preparaty farmaceutyczne moga zawierac jeszcze dodatkowo inne substancje czynne, takie jak antybiotyki, substancje przeciwhistaminowe i substancje zwezajace naczynia. Takie kombinacje, moga na przyklad znalezc zastosowanie do kropli do oczu lub do uszu. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych estrów acetonidu fluocinolonu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe 2-pirydylowa o wzorze 3, grupe 4-pirydylowa o wzorze 4, grupe 2-benzofuranowa o wzorze 5 lub grupe 1-mentoksymetylowa o wzorze 6, znamienny tym, ze acetonid fluocinolonu poddaje sie reakcji z reak¬ tywna pochodna kwasu nikotynowego, kwasu izonikotynowego, kwasu benzofurano-2-karboksylowego lub kwasu 1-mentoksyoctowego lub tez z wolnym kwasem w obecnosci srodka odszczepiajacego woda. 2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako reaktywne pochodne kwasów stosuje sie ich halogenki kwasowe, imidazolidy, symetryczne lub mieszane bezwodniki. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, z n a m i e nn y t y m, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci obojetne¬ go rozpuszczalnika i w obecnosci srodka wiazacego chlorowcowodór. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako. srodek wiazacy chlorowcowodór stosuje sie trzeciorzedowa zasade organiczna. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek odszczepiajacy wode stosuje sie N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimid w obecnosci rozpuszczalnika.4 81653 Tablica 1 Porównanie calkowitego dzialania uzyskanego za pomoca podskórnej dawki jednorazowej ekwimolarnych ilosci pochodnych acetonidu fluocinolonu A, B, C i D na obrzek wywolany bialkiem kurzym w tylnej lapie szczura, z dzialaniem acetonidu fluocinolonu. Substancja Acetonid fluocinolonu A B C D Acetonid fluocinolonu A B C D Dawka mg/kg 0,25 0,308 . 0,33 0,308 0,358 0,5 0,615 0,66 0,616 Q716 Calka aktywnosci w % X godzina 937 2655 5139 3072 2048 1904 5967 8393 4120 5238 Wzgledna moc dzialania 1,0 2,8 5,5 3,3 2,2 1.0 3,1 4,4 2,2 2,8 Tablica 2 Dzialanie glukokortikoidalne pochodnych acetonidu fluocinolonu A i B w tescie na poziom glikogenu w watrobie u samców szczurzych po 24 godzinnym poscie po jednorazowym podaniu domiesniowo ekwimolarnych dawek. Porównanie dzialania calkowitego z dzialaniem acetonidu fluocinolonu. Wzrost poziomu glikogenu w watrobie w porównaniu ze zwierzetami kontrolnymi Substanqa Dawka o mg glikogenu/g watroby po mg/kg 24 48 72 96 120 godzi- .godzi- godzi- godzi- godzi¬ nach nach nach nach nach Calkowite dzialanie na wzrost poziomu gli¬ kogenu w mg/g watroby Stosunkowa mcc dzialania Acetonid fluocinolonu 1,0 1,23 X n sx X n sx 23,6 12 0,9 32,5 12 4,5 0,3 12 1,4 24,7 12 4,4 -1,8 12 0,1 -0,7 12 0,5 23,9 57,2 1,0 2,4 1,32 X n SX 31,9 12 4,0 37,4 12 4,8 18,6 12 1.9 1,7 11 1,2' -2,6 11 0,5 89,6 '3,881653 CHzO CO —R U -Cr^CHs WZÓR 4 CH,OH C= 0 WZÓR

2. WZÓR 3 WZÓR 4 WZÓR 5 CH» -O—CHi- I CH CHS CH3 WZÓR 6 PL PL