NO132733B

NO132733B -

Info

Publication number: NO132733B
Application number: NO163905A
Authority: NO
Inventors: I Boye
Original assignee: Svenska Flaektfabriken Ab
Priority date: 1965-09-23
Filing date: 1966-07-13
Publication date: 1975-09-15
Also published as: FI51518B; CH457284A; BE686781A; ES331113A1; DK123423C; DK123423B; US3377056A; AT280762B; FI51518C; JPS494004B1; NO132733C; SE342273B; DE1604789B1; NL6613480A; GB1153189A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme hydrazider.

Foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte for fremstilling av nye,

terapeutisk virksomme hydrazider med den

alminnelige formel

hvor R, står for hydrogen, R2 står for hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl eller furfuryl,

eller R,-CH-R2 danner en karbo-cyklisk

ring, og R står for resten av en av de to

epimere podofyllinsyrer C0,H,8Os.

De nye hydrazider oppnås ved at C =

N-dobbeltbindingen i forbindelser .med

den alminnelige formel

hvor R, R, og R2 har samme betydning som i formel I, reduseres. Som reduserings-middel kan det for det første benyttes kombinasjoner av molekylært hydrogen med en kjent hydreringskatalysator, f. eks. metaller fra 8. gruppe i det periodiske system, fortrinsvis nikkel, eller for det an-net forbindelser fra gruppen metallhy-drider, f. eks. natriumborhydrid. Reduk-sjonen blir utført i et passende oppløs-ningsmiddel, f. eks. vann, lavere alkoholer eller blandinger av disse. Det kan anvendes forhøyete temperaturer og trykk, noe som imidlertid i regelen ikke er nødven-dig. Innenfor rammen for foreliggende oppfinnelse er det også mulig å forene fremstillingen av hydrazoner med den alminnelige formel II fra et av de epimere podofyllinsyrehydrazider og en karbonyl-forbindela(e med reduseringstrinnet, for derved i ett eneste tilberedningstrinn å komme fra podofyllinsyrehydrazidene til de forbindelser hvis fremstilling er gjen-stand for foreliggende oppfinnelse. I henhold til oppfinnelsen kan forbindelser med formel I også oppnås ved at podofyllinsyrehydrazider med den alminnelige formel hvor R har samme betydning som i formel I, omsettes med alkylerende midler med den alminnelige formel

hvor R, og R2 har samme betydning som i formel I, og X betyr halogen eller resten av en sulfonsyre eller en alkylsvovelsyre. Herunder er det eksempelvis mulig å gå frem på den måten at hydrazinforbindelsen oppvarmes sammen med minst den

molare mengde av alkyleringsmidlet, fortrinsvis i nærvær av et indifferent oppløs-ningsmiddel, f. eks. en alifatisk alkohol, og et syrebindende middel, f. eks. natriumbi-karbonat, magnesiumoksyd eller kalsiumkarbonat, til høyere temperatur, f. eks. til kokepunktet for oppløsningsmidlet.

I henhold til oppfinnelsen kan det også oppnås forbindelser med formel I ved at podofyllotoksin eller pikropodofyllin omsettes med hydraziner med den alminnelige formel

hvor R, og R2 har samme betydning som i formel I. Herunder blir hensiktsmessig podofyllotoksinet eller pikropodofyllinet og hydrazinforbindelsen oppvarmet sammen, med eller uten anvendelse av et indifferent oppløsningsmiddel, f. eks. en alkohol, eller et surt pufferstoff, f. eks. eddiksyre.

Fremstillingen av utgangsmaterialene, hydrazonene med den alminnelige formel II, er utførlig bealkrevet i patent nr. 94 506. Således oppnås hydrazonderivatene med formel II ved at hydrazider med formel III omsettes med karbonylforbindelser med den alminnelige formel

hvor R, og R2 har samme betydning som i formel I. Hydrazidene kan på sin side fremstilles fra de tilsvarende, laktoner, natur-lig forekommende podofyllotoksin og det C3-epimere, pikropodofyllin, som dannes derav ved alkalibehandling, ved at lakton-ringen spaltes opp med hydrazin.

For fremstillingen av podofyllotoksin og pikropodofyllin kan det henvises til den sammenfattende artikkel av W. M. Hearon, Chem. Reviews 55, 1002 (1955).

Det er i reglen prinsipielt mulig å fremstille en bestemt av de nye hydrazid-forbindelser i henhold til hver enkelt av de tre utførelsesformer, men i visse tilfeller kan den ene utførelsesform ha betyde-lige fordeler overfor de andre med hen-syn på prisen for utgangsmaterialene, hvor lett den praktiske utførelse er, eller ut-byttet. I alminnelighet er det mulig å re-dusere C = N-dobbeltbindingen i forbindelser med formel II. Omsettingen av podofyllinsyrehydrazider med formel III med alkylerende midler med formel IV er å foretrekke ved fremstilling av derivater som ved bruk av den første fremgangsmåte-modlfikasjon kunne reduseres vi-dere, mens omsettingen av podofyllotoksin og pikropodofyllin med hydraziner med formel V byr praktiske fordeler ved fremstillingen av lavere alkylhydrazider. De tre utførelsesformer for fremstilling av de nye hydrazider utfyller altså hverandre på det mest fordelaktige i sitt optimale an-vendelsesområde.

De forbindelser som kan fremstilles etter fremgangsmåten, er krystallinske eller amorfe, faste stoffer med i regelen ikke karakteristisk smeltepunkt i nær-heten av 80—130°. For å karakterisere dem og prøve deres renhet kan den optiske drei-ningsevne og I.R.-spektret anvendes. I I.R.-spektret viser alle disse forbindelser et typisk CO-bånd ved 1650 cm-i, mens for-bindelsene med formel II har det tilsvarende bånd ved ca. 1675 cm— i.

De forbindelser som er fremstillet etter fremgangsmåten, har en sterk og sel-ektiv hemmende virkning på delingen i cellekjernen, og kan benyttes i de tilfeller hvor celledelingen, henholdsvis cellefor-meringen av medisinske eller andre grun-ner, skal gjøres langsommere eller hind-res. Ved den terapeutiske utnyttelse av po-dofyllinsyrederivater spiller deres giftig-het en utslagsgivende rolle. De hydrazin-derivater som er fremstillet i henhold til fremgangsmåten, har i kvantitativ henseende omtrent like sterk mitosehemmende virkning som podofyllotoksin, men utmer-ker seg overfor dette ved å mangle en al-minnelig cytotoksisk virkning og side-virkninger, f. eks. nausea, brekning og diaré. De følgende eksempler skal forklare fremgangsmåten nærmere.

Eksempel 1.

Isopropyl-podofyllinsyrehydrazid.

5,0 g isopropyliden-podofyllinsyrehydrazid ble oppløst i en blanding av 50 ems ren etylalkohol og 25 ems vann og hydrert med 2,5 g Raney-nikkel ved 20° og normal-trykk inntil opptagelse av 1 molekvivalent hydrogen. Oppløsningen ble, etter frafilt-rering av katalysatoren, inndampet i vakuum til tørr tilstand, og resten kromatografert på en søyle av 100 g silikagel. Først ble forurensningene vasket ut med 1 000

cma kloroform som inneholdt iy2 pst. metanol. Hovedmengden av stoffet ble så eluert med kloroform og 5 pst. metanol (1.000 cm»). Fra denne fraksjon ble det ved krystallisering fra vann oppnådd rent isopropyl-podofyllinsyrehydrazid som smeltet under tap av krystallvann ved 80 —90° og etter tørking i høyvakuum ved 100° hadde den spesifikke dreining [a]n =

—155° (c = 0,4 i kloroform).

Eksempel 2.

n-heksyl-podofyllinsyrehydrazid.

5,0 g n-heksyliden-podofyllinsyrehydrazid ble hydrert slik som i eksempel I og reaksjonsproduktetkromatografert. Hoved-fraksjonen ble, etter eluering med kloroform og 5 pst. metanol fra silikagelsøylen, feilt ut i amorf, pulverform fra litt kloroform ved tilsetning av petroleter og utgjør det rene n-heksyl-podofyllinsyre-hydrazid.

[a]n = -r- 119° (c = 0,4 i kloroform).

Eksempel 3:

n- oktyl- podofyllinsyrehydrazid.

I likhet med i eksempel 2, ble n-oktyl-podofyllinsyrehydrazidet fremstillet fra n-oktyliden-podofyllinsyrehydrazidet. Det ble også oppnådd rent i amorf form ved omfelling fra kloroform-petroleter. [a]n

-f- 102° (c = 0,4 i kloroform).

Eksempel 4:

n-decyl-podofyllinsyrehydrazid.

I likhet med i de foregående eksempler ble det fra n-declyliden-podofyllinsyre-hydrazid oppnådd n-decyl-podofyllinsyre-hydrazid [a] i, = -r- 105° (c = 0,4 i kloroform) .

Eksempel 5:

n-dodecyl-podofyllinsyrehydrazid.

I likhet med i de foregående eksempler ble n-dodecyl-podofyllinsyrehydrazidet oppnådd fra n-dodecyliden-podofyllinsyre-hydrazid [a],, = 107° (c = 0,4 i kloroform).

Eksempel 6:

Fenyletyl-podofyllinsyrehydrazid.

I likhet med i de foregående eksempler ble fenyletylpodofyllinsyrehydrazid opp-

nådd fra fenyletyliden-podofyllinsyrehydrazid. [a],, = —111° (c — 0,4 i kloroform).

Eksempel 7:

Cykloheksyl-podofyllinsyrehydrazid.

I likhet med i de foregående eksempler ble cykloheksyl-podofyllinsyrehydrazid oppnådd fra cykloheksyliden-podofyllinsyrehydrazid. [a]p = —155° (c = 0,4 i kloroform).

Eksempel 8:

n-heksyl-podofyllinsyrehydrazid.

2,0 g podofyllinsyrehydrazid ble sammen med 2,0 g kapronaldehyd hydrert i 25 cm« ren etylalkohol med 1,0 g Raney-nikkel inntil hydrogenopptagelsen sluttet. Etter den opparbeidelse som ble foretatt slik som i de foregående eksempler ble det oppnådd n-heksyl-podofyllinsyrehydrazid, identisk med produktet fra eksempel 2.

Eksempel 9:

n-heksyl-podofyllinsyrehydrazid.

2,0 g n-heksyliden-podofyllinsyrehydrazid ble oppløst i 50 cm<»> 75 pst. metanol og blandet porsjonsvis med 4,0 g natriumborhydrid. Blandingen ble oppvarmet under røring i en time til 50°, så fortynnet med mettet koksaltoppløsning og rystet ut med kloroform. Inndampingsresten av kloroformoppløsningen ble kromatografert slik som ovenfor og gav derved likeledes n-heksyl-podofyllin-syrehydrazidet, identisk med produktet i eksempel 2.

Eksempel 10:

Isopropyl-pikropodofyllinsyrehydrazid.

I likhet med i eksempel 1 ble isopropyl-pikropodofyllinsyrehydrazidet fremstillet fra isopropyliden--pikropodofyllinsyrehydrazid. Utfelt fra kloroform med petroleter dannet det et amorft pulver med den optiske dreining [a]n = —81° (c = 0,5 i kloroform).

Eksempel 11:

n-heksyl-pikropodofyllinsyrehydrazid.

I likhet med i eksempel 2 ble det fra n-heksyliden-pikropodofyllinsyrehydrazid fremstillet n-heksyl-pikropodofyllinsyrehydrazid med den optiske dreining [<x]n = —57° (c = 0,5 i kloroform).

Eksempel 12:

Pikropodofyllinsyre-metylhydrazid.

2,0 g pikropodofyllinsyrehydrazid ble kokt i 20 cm3 metanol og 2 cm» vann med 4 cm» metyljodid og 0,5 g natriumbikarbo-nat i en time ved tilbakeløp. Oppløsningen ble inndampet i vakuum, fortynnet med koksaltoppløsning og rystet ut med kloroform. Inndampingsresten avkloroformopp-løsningen ble oppløst i varm benzol.Ved av-kjøling ble pikropodofyllinsyremethylhy-drazidet utfelt som hvitt pulver. Det hadde den optiske dreining [a]n = —61° (c = 0,5 i kloroform). Analytisk kan det påvises en N-CH,>-gruppe.

Eksempel 13:

Podofyllinsyre-metylhydrazid.

I likhet med i eksempel 12, men med 5 g kalsiumkarbonat som syrebindende middel, ble det ved metyleringen av podofyllinsyrehydrazidet med metyljodid oppnådd podofyllinsyre-metylhydrazid med den optiske dreining [a]D = —160° (c = 0,4 i kloroform).

Eksempel 14:

Podofyllinsyre-benzylhydrazid.

2,0 g podofyllinsyrehydrazid ble kokt med 1 cm» benzylklorid, 2 g kalsiumkarbonat og 5 cm» metanol i 2 timer ved til-bakeløp. Etter at oppløsningen var fortynnet med vann ble den rystet ut med kloroform og inndampingsresten av kloroform-oppløsningen kromatografert på 50 g silikagel. Først ble forurensningene vasket med kloroform og iy2 pst. metanol gjen-nom søylen, hvoretter hovedmengden av stoffet ble eluert med kloroform og 5 pst. metanol. Denne fraksjon ble omfelt fra kloroform-petroleter og dannet podofyllinsyre-benzylhydrazidet. Den optiske dreining var [a]n = —115° (c = 0,5 i kloroform).

Eksempel 15: Pikropodofyllinsyre-benzylhydrazid.

Fra pikrodofyllinsyre-hydrazid ble det i likhet med i eksempel 14, men etter bare en times koking, oppnådd pikropodofyllinsyre-benzylhydrazid med den optiske dreining [a],, = —1'5° (c = 0,5 i kloroform).

Eksempel 16:

Pikropodofyllinsyre-metylhydrazid.

1 g pikropodofyllin ble oppvarmet på vannbad med 1 cm» metylhydrazin til opp-løsning. Det ble så tilsatt 5 cm» metanol og kokt i ennå en time ved tilbakeløp. Inndampingsresten av oppløsningen ble kromatografert slik som i eksempel 1. Ved vasking av silikagel-søylen med kloroform og 5 pst. metanol ble pikropodofyllinsyre-metylhydrazidet eluert, og det ble oppnådd rent etter oppløsning i varm benzol og av-kjøling. Produktet er i enhver henseende identisk med den forbindelse som ble oppnådd i eksempel 12.

Eksempel 17:

Pikropodofyllinsyre-butylhydrazid.

1 g pikropodofyllin ble oppvarmet på

vannbad med 1 cm» n-butylhydrazin til oppløsning. Etter tilsetning av 5 cm» metanol ble fremgangsmåten fortsatt slik som i eksempel 16. Pikropodofyllinsyre-butylhydrazidet ble oppnådd ved felling fra kloroform med petroleter som amorft pulver med den optiske

dreining [a]D = —61° (c = 0,5 i kloroform).

Eksempel 18:

Podofyllinsyre-etylhydrazid.

500 g podofyllinsyre-hydrazid ble var-met opp sammen med 150 cm<»> acetaldehyd med 2,2 1 metanol til 40°. Den oppnådde oppløsning ble filtrert og avkjølt. Det ut-krystalliserte produkt ble avsuget og vasket med metanol. Sammen med en annen fraksjon oppnådd etter konsentrering av moderluten ble det utvunnet 450 g podofyllinsyre-etylidenhydrazid som har smp. 222—224° og optisk dreining [oc]n = —285°

(c = 0,5 i etanol).

Produktet ble hydrert ved romtemperatur og normalt trykk i 4 1 etanol med en katalysator fremstilt på vanlig måte fra 400 g Raney-nikkel-legering. Den beregne-de mengde hydrogen ble opptatt på ca. 75 timer. Produktet ble filtrert, inndampet til et lavt volum, og resten ble fordelt mel-lom henholdsvis 1 1 kloroform og vann, kloroformoppløsningen ble tørket over natriumsulfat og inndampet til et lagt volum. Hydreringsproduktet ble så ved tilsetning av petroleter utfelt som et amorft hvitt pulver, avsuget, vasket med petroleter og tørket i høy vakuum ved 50°. Podofyllinsyre-etylhydrazid som på denne må-te ble oppnådd med praktisk kvantitativt utbytte har optisk dreining [a]n = —154°

(c = 0,5 i kloroform).

Eksempel 19: Podofyllinsyre-etylhydrazid. 500 g podofyllinsyre-hydrazid ble var-met opp sammen med 150 cm» acetaldehyd med 4 1 metanol til 40° og deretter hydrert ved romtemperatur og normalt trykk med en katalysator fremstilt på vanlig måte fra 400 g Raney-nikkel-legering. Den bereg-nete mengde hydrogen ble opptatt på ca. 75 timer. Produktet ble filtrert, inndampet til et lavt volum, og resten ble fordelt mel-om henholdsvis 1 1 kloroform og vann, klo-roformoppløsningen ble tørket over natriumsulfat og inndampet til et lavt volum. Hydreringsproduktet ble så ved tilsetning av petroleter utfelt som et amorft hvitt pulver, avsuget, vasket med petroleter og tørket i høy vakuum ved 50°. Podofyllinsyre-etylhydrazid, som på denne måte ble oppnådd med praktisk kvantitativt utbytte har optisk dreining [«],-, = —154° (c = 0,5 i kloroform).

Eksempel 20: Podofyllinsyrefurfurylhydrazid.

En blanding av 22,3 g podofyllinsyre-hydrazid, 4,8 g furfurol og 50 cm» metanol ble oppvarmet på vannbad inntil det inn-trådte klar oppløsning. Etter avkjøling ble oppløsningen fortynnet med 30 cm» vann, hvorunder podofyllinsyre-furfurylidenhy-drazidet krystalliserte ut. Det ble filtrert fra, vasket med vann, omkrystallisert fra vann/metanol og tørket i vakuum ved 80° C. Smp. 162—164°; [ci]D = —340° (alkohol); —348° (kloroform). Utbytte: 21 g henhv. 80 pst. UV-spektrum: log ellnk, = 4,49 ved 298,5 m^i (metanol).

En oppløsning av 2 g podofyllinsyre-furfuryliden-hydrazid i 50 cm» 80 pst. alkohol ble etter tilsetting av 2 g natriumborhydrid rørt natten over ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 100 cm» vann og oppløsnin-gen ekstrahert med kloroform. Det orga-niske uttrekk ble rystet ut med vann, tør-ket over natriumsulfat og inndampet i va-kumm. Podofyllintsyrefurfurylhydrazid krystalliserte fra metanol/vann: smp. 114

—116°; 1,84 g. Etter omkrystallisering fra

samme oppløsningsmiddelblanding: smp. 115—117°; [a]D = —148° (kloroform). Utbytte: 1,65 g henhv. 82 pst. UV-spektrum: log Emaks = 3,77 ved 290 mu.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk virksomme hydrazider av podofyllinsyre med den alminnelige formel

hvor R, står for hydrogen, R2 står for hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl eller furfuryl, I eller R,-CH-R2 danner en karbo-cyklisk ring, og R står for resten av en av de to epimere podofyllinsyrer C2,H.);!08, karakterisert ved at a) C = N-dobbeltbindingen i forbindelser med den alminnelige formel hvor R, R, og R2 har samme betydning som i formel I, reduseres, eller b) at de to epimere podofyllinsyrehydrazider med den alminnelige formel hvor R har samme betydning som i formel I, omsettes med alkylerende midler med den alminnelige formel hvor R, og R, har samme betydning som i formel I, og X betyr halogen eller resten av en sulfonsyre eller en alkyl-svovelsyre eller c) at podofyllotoksin eller pikropodofyllin omsettes med hydraziner med den alminnelige formel hvor R, og R2 har samme betydning som i formel I, eller d) at forbindelser med den alminnelige formel hvor R har samme betydning som i formel | I, reduseres sammen med karbonylforbindelser med den alminnelige formel hvor R, og R2 har samme betydning som i formel I.