NO132733B

NO132733B -

Info

Publication number: NO132733B
Application number: NO163905A
Authority: NO
Inventors: I Boye
Original assignee: Svenska Flaektfabriken Ab
Priority date: 1965-09-23
Filing date: 1966-07-13
Publication date: 1975-09-15
Also published as: NL6613480A; BE686781A; FI51518C; DE1604789B1; NO132733C; JPS494004B1; DK123423C; ES331113A1; CH457284A; DK123423B; AT280762B; US3377056A; SE342273B; GB1153189A; FI51518B

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme hydrazider. Process for the production of new, therapeutically active hydrazides.

Foreliggende oppfinnelse angår en The present invention relates to a

fremgangsmåte for fremstilling av nye, method for the production of new,

terapeutisk virksomme hydrazider med den therapeutically active hydrazides with it

alminnelige formel general formula

hvor R, står for hydrogen, R2 står for hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl eller furfuryl, where R, stands for hydrogen, R2 stands for hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl or furfuryl,

eller R,-CH-R2 danner en karbo-cyklisk or R 1 -CH-R 2 forms a carbo-cyclic

ring, og R står for resten av en av de to ring, and R stands for the remainder of one of the two

epimere podofyllinsyrer C0,H,8Os. epimeric podophyllic acids C0,H,8Os.

De nye hydrazider oppnås ved at C = The new hydrazides are obtained by C =

N-dobbeltbindingen i forbindelser .med The N-double bond in compounds .med

den alminnelige formel the general formula

hvor R, R, og R2 har samme betydning som i formel I, reduseres. Som reduserings-middel kan det for det første benyttes kombinasjoner av molekylært hydrogen med en kjent hydreringskatalysator, f. eks. metaller fra 8. gruppe i det periodiske system, fortrinsvis nikkel, eller for det an-net forbindelser fra gruppen metallhy-drider, f. eks. natriumborhydrid. Reduk-sjonen blir utført i et passende oppløs-ningsmiddel, f. eks. vann, lavere alkoholer eller blandinger av disse. Det kan anvendes forhøyete temperaturer og trykk, noe som imidlertid i regelen ikke er nødven-dig. Innenfor rammen for foreliggende oppfinnelse er det også mulig å forene fremstillingen av hydrazoner med den alminnelige formel II fra et av de epimere podofyllinsyrehydrazider og en karbonyl-forbindela(e med reduseringstrinnet, for derved i ett eneste tilberedningstrinn å komme fra podofyllinsyrehydrazidene til de forbindelser hvis fremstilling er gjen-stand for foreliggende oppfinnelse. I henhold til oppfinnelsen kan forbindelser med formel I også oppnås ved at podofyllinsyrehydrazider med den alminnelige formel hvor R har samme betydning som i formel I, omsettes med alkylerende midler med den alminnelige formel where R, R, and R2 have the same meaning as in formula I, is reduced. Combinations of molecular hydrogen with a known hydrogenation catalyst, e.g. metals from the 8th group in the periodic table, preferably nickel, or else compounds from the group of metal hydrides, e.g. sodium borohydride. The reduction is carried out in a suitable solvent, e.g. water, lower alcohols or mixtures thereof. Elevated temperatures and pressures can be used, which, however, is generally not necessary. Within the framework of the present invention, it is also possible to combine the preparation of hydrazones with the general formula II from one of the epimeric podophyllic acid hydrazides and a carbonyl compound with the reduction step, thereby in a single preparation step to arrive from the podophyllic acid hydrazides to the compounds whose preparation is the subject of the present invention. According to the invention, compounds of formula I can also be obtained by reacting podophyllic acid hydrazides of the general formula where R has the same meaning as in formula I with alkylating agents of the general formula

hvor R, og R2 har samme betydning som i formel I, og X betyr halogen eller resten av en sulfonsyre eller en alkylsvovelsyre. Herunder er det eksempelvis mulig å gå frem på den måten at hydrazinforbindelsen oppvarmes sammen med minst den where R, and R2 have the same meaning as in formula I, and X means halogen or the residue of a sulphonic acid or an alkylsulphuric acid. Below, it is for example possible to proceed in such a way that the hydrazine compound is heated together with at least it

molare mengde av alkyleringsmidlet, fortrinsvis i nærvær av et indifferent oppløs-ningsmiddel, f. eks. en alifatisk alkohol, og et syrebindende middel, f. eks. natriumbi-karbonat, magnesiumoksyd eller kalsiumkarbonat, til høyere temperatur, f. eks. til kokepunktet for oppløsningsmidlet. molar amount of the alkylating agent, preferably in the presence of an indifferent solvent, e.g. an aliphatic alcohol, and an acid binding agent, e.g. sodium bicarbonate, magnesium oxide or calcium carbonate, to a higher temperature, e.g. to the boiling point of the solvent.

I henhold til oppfinnelsen kan det også oppnås forbindelser med formel I ved at podofyllotoksin eller pikropodofyllin omsettes med hydraziner med den alminnelige formel According to the invention, compounds of formula I can also be obtained by reacting podophyllotoxin or picropodophyllin with hydrazines of the general formula

hvor R, og R2 har samme betydning som i formel I. Herunder blir hensiktsmessig podofyllotoksinet eller pikropodofyllinet og hydrazinforbindelsen oppvarmet sammen, med eller uten anvendelse av et indifferent oppløsningsmiddel, f. eks. en alkohol, eller et surt pufferstoff, f. eks. eddiksyre. where R, and R2 have the same meaning as in formula I. Here, the podophyllotoxin or picropodophyllin and the hydrazine compound are suitably heated together, with or without the use of an indifferent solvent, e.g. an alcohol, or an acidic buffer substance, e.g. acetic acid.

Fremstillingen av utgangsmaterialene, hydrazonene med den alminnelige formel II, er utførlig bealkrevet i patent nr. 94 506. Således oppnås hydrazonderivatene med formel II ved at hydrazider med formel III omsettes med karbonylforbindelser med den alminnelige formel The production of the starting materials, the hydrazones of the general formula II, is detailed in patent no. 94 506. Thus, the hydrazone derivatives of the formula II are obtained by reacting hydrazides of the formula III with carbonyl compounds of the general formula

hvor R, og R2 har samme betydning som i formel I. Hydrazidene kan på sin side fremstilles fra de tilsvarende, laktoner, natur-lig forekommende podofyllotoksin og det C3-epimere, pikropodofyllin, som dannes derav ved alkalibehandling, ved at lakton-ringen spaltes opp med hydrazin. where R, and R2 have the same meaning as in formula I. The hydrazides, in turn, can be prepared from the corresponding, lactones, naturally occurring podophyllotoxin and the C3 epimer, picropodophyllin, which is formed from it by alkali treatment, by splitting the lactone ring up with hydrazine.

For fremstillingen av podofyllotoksin og pikropodofyllin kan det henvises til den sammenfattende artikkel av W. M. Hearon, Chem. Reviews 55, 1002 (1955). For the preparation of podophyllotoxin and picropodophyllin, reference can be made to the summary article by W. M. Hearon, Chem. Reviews 55, 1002 (1955).

Det er i reglen prinsipielt mulig å fremstille en bestemt av de nye hydrazid-forbindelser i henhold til hver enkelt av de tre utførelsesformer, men i visse tilfeller kan den ene utførelsesform ha betyde-lige fordeler overfor de andre med hen-syn på prisen for utgangsmaterialene, hvor lett den praktiske utførelse er, eller ut-byttet. I alminnelighet er det mulig å re-dusere C = N-dobbeltbindingen i forbindelser med formel II. Omsettingen av podofyllinsyrehydrazider med formel III med alkylerende midler med formel IV er å foretrekke ved fremstilling av derivater som ved bruk av den første fremgangsmåte-modlfikasjon kunne reduseres vi-dere, mens omsettingen av podofyllotoksin og pikropodofyllin med hydraziner med formel V byr praktiske fordeler ved fremstillingen av lavere alkylhydrazider. De tre utførelsesformer for fremstilling av de nye hydrazider utfyller altså hverandre på det mest fordelaktige i sitt optimale an-vendelsesområde. As a rule, it is in principle possible to produce a specific one of the new hydrazide compounds according to each of the three embodiments, but in certain cases one embodiment may have significant advantages over the others with regard to the price of the starting materials , how easy the practical implementation is, or the exchange rate. In general, it is possible to reduce the C=N double bond in compounds of formula II. The reaction of podophyllic acid hydrazides of formula III with alkylating agents of formula IV is preferable for the production of derivatives that could be further reduced by using the first method modification, while the reaction of podophyllotoxin and picropodophyllin with hydrazines of formula V offers practical advantages in the preparation of lower alkyl hydrazides. The three embodiments for the production of the new hydrazides thus complement each other in the most advantageous way in their optimal application area.

De forbindelser som kan fremstilles etter fremgangsmåten, er krystallinske eller amorfe, faste stoffer med i regelen ikke karakteristisk smeltepunkt i nær-heten av 80—130°. For å karakterisere dem og prøve deres renhet kan den optiske drei-ningsevne og I.R.-spektret anvendes. I I.R.-spektret viser alle disse forbindelser et typisk CO-bånd ved 1650 cm-i, mens for-bindelsene med formel II har det tilsvarende bånd ved ca. 1675 cm— i. The compounds that can be produced according to the method are crystalline or amorphous solids with, as a rule, a non-characteristic melting point in the vicinity of 80-130°. To characterize them and test their purity, the optical rotatability and the I.R. spectrum can be used. In the I.R. spectrum, all these compounds show a typical CO band at 1650 cm-1, while the compounds of formula II have the corresponding band at approx. 1675 cm— in.

De forbindelser som er fremstillet etter fremgangsmåten, har en sterk og sel-ektiv hemmende virkning på delingen i cellekjernen, og kan benyttes i de tilfeller hvor celledelingen, henholdsvis cellefor-meringen av medisinske eller andre grun-ner, skal gjøres langsommere eller hind-res. Ved den terapeutiske utnyttelse av po-dofyllinsyrederivater spiller deres giftig-het en utslagsgivende rolle. De hydrazin-derivater som er fremstillet i henhold til fremgangsmåten, har i kvantitativ henseende omtrent like sterk mitosehemmende virkning som podofyllotoksin, men utmer-ker seg overfor dette ved å mangle en al-minnelig cytotoksisk virkning og side-virkninger, f. eks. nausea, brekning og diaré. De følgende eksempler skal forklare fremgangsmåten nærmere. The compounds produced according to the method have a strong and selective inhibitory effect on division in the cell nucleus, and can be used in cases where cell division, or cell proliferation for medical or other reasons, is to be slowed down or prevented . In the therapeutic use of podophyllic acid derivatives, their toxicity plays a decisive role. The hydrazine derivatives produced according to the method have, in quantitative terms, about as strong a mitosis-inhibiting effect as podophyllotoxin, but stand out from this by lacking a general cytotoxic effect and side effects, e.g. nausea, vomiting and diarrhoea. The following examples will explain the procedure in more detail.

Eksempel 1. Example 1.

Isopropyl-podofyllinsyrehydrazid. Isopropyl podophyllic hydrazide.

5,0 g isopropyliden-podofyllinsyrehydrazid ble oppløst i en blanding av 50 ems ren etylalkohol og 25 ems vann og hydrert med 2,5 g Raney-nikkel ved 20° og normal-trykk inntil opptagelse av 1 molekvivalent hydrogen. Oppløsningen ble, etter frafilt-rering av katalysatoren, inndampet i vakuum til tørr tilstand, og resten kromatografert på en søyle av 100 g silikagel. Først ble forurensningene vasket ut med 1 000 5.0 g of isopropylidene-podophyllic acid hydrazide was dissolved in a mixture of 50 ems of pure ethyl alcohol and 25 ems of water and hydrated with 2.5 g of Raney nickel at 20° and normal pressure until absorption of 1 mole equivalent of hydrogen. The solution was, after filtering off the catalyst, evaporated in vacuo to dryness, and the residue chromatographed on a column of 100 g silica gel. First, the contaminants were washed out with 1,000

cma kloroform som inneholdt iy2 pst. metanol. Hovedmengden av stoffet ble så eluert med kloroform og 5 pst. metanol (1.000 cm»). Fra denne fraksjon ble det ved krystallisering fra vann oppnådd rent isopropyl-podofyllinsyrehydrazid som smeltet under tap av krystallvann ved 80 —90° og etter tørking i høyvakuum ved 100° hadde den spesifikke dreining [a]n = cma chloroform which contained iy2 per cent methanol. The bulk of the substance was then eluted with chloroform and 5% methanol (1,000 cm»). From this fraction, pure isopropyl-podophyllic acid hydrazide was obtained by crystallization from water, which melted with loss of crystal water at 80-90° and after drying in high vacuum at 100° had the specific rotation [a]n =

—155° (c = 0,4 i kloroform). —155° (c = 0.4 in chloroform).

Eksempel 2. Example 2.

n-heksyl-podofyllinsyrehydrazid. n-hexyl-podophyllic acid hydrazide.

5,0 g n-heksyliden-podofyllinsyrehydrazid ble hydrert slik som i eksempel I og reaksjonsproduktetkromatografert. Hoved-fraksjonen ble, etter eluering med kloroform og 5 pst. metanol fra silikagelsøylen, feilt ut i amorf, pulverform fra litt kloroform ved tilsetning av petroleter og utgjør det rene n-heksyl-podofyllinsyre-hydrazid. 5.0 g of n-hexylidene podophyllic hydrazide was hydrogenated as in Example I and the reaction product chromatographed. The main fraction was, after elution with chloroform and 5% methanol from the silica gel column, filtered out in amorphous, powder form from a little chloroform by the addition of petroleum ether and constitutes the pure n-hexyl-podophyllic acid hydrazide.

[a]n = -r- 119° (c = 0,4 i kloroform). [a]n = -r- 119° (c = 0.4 in chloroform).

Eksempel 3: Example 3:

n- oktyl- podofyllinsyrehydrazid. n-octyl-podophyllic acid hydrazide.

I likhet med i eksempel 2, ble n-oktyl-podofyllinsyrehydrazidet fremstillet fra n-oktyliden-podofyllinsyrehydrazidet. Det ble også oppnådd rent i amorf form ved omfelling fra kloroform-petroleter. [a]n As in Example 2, the n-octyl podophyllic hydrazide was prepared from the n-octylidene podophyllic hydrazide. It was also obtained pure in amorphous form by reprecipitation from chloroform-petroleum ether. [a]n

-f- 102° (c = 0,4 i kloroform). -f- 102° (c = 0.4 in chloroform).

Eksempel 4: Example 4:

n-decyl-podofyllinsyrehydrazid. n-decyl-podophyllic acid hydrazide.

I likhet med i de foregående eksempler ble det fra n-declyliden-podofyllinsyre-hydrazid oppnådd n-decyl-podofyllinsyre-hydrazid [a] i, = -r- 105° (c = 0,4 i kloroform) . As in the previous examples, from n-declylidene podophyllic acid hydrazide n-decyl podophyllic acid hydrazide was obtained [a] i, = -r- 105° (c = 0.4 in chloroform).

Eksempel 5: Example 5:

n-dodecyl-podofyllinsyrehydrazid. n-dodecyl-podophyllic acid hydrazide.

I likhet med i de foregående eksempler ble n-dodecyl-podofyllinsyrehydrazidet oppnådd fra n-dodecyliden-podofyllinsyre-hydrazid [a],, = 107° (c = 0,4 i kloroform). As in the previous examples, the n-dodecyl-podophyllic acid hydrazide was obtained from n-dodecylidene-podophyllic acid hydrazide [α],, = 107° (c = 0.4 in chloroform).

Eksempel 6: Example 6:

Fenyletyl-podofyllinsyrehydrazid. Phenylethyl podophyllic acid hydrazide.

I likhet med i de foregående eksempler ble fenyletylpodofyllinsyrehydrazid opp- As in the previous examples, phenylethyl podophyllic acid hydrazide was

nådd fra fenyletyliden-podofyllinsyrehydrazid. [a],, = —111° (c — 0,4 i kloroform). reached from phenylethylidene podophyllic hydrazide. [a],, = —111° (c — 0.4 in chloroform).

Eksempel 7: Example 7:

Cykloheksyl-podofyllinsyrehydrazid. Cyclohexyl-podophyllic acid hydrazide.

I likhet med i de foregående eksempler ble cykloheksyl-podofyllinsyrehydrazid oppnådd fra cykloheksyliden-podofyllinsyrehydrazid. [a]p = —155° (c = 0,4 i kloroform). As in the previous examples, cyclohexyl podophyllic hydrazide was obtained from cyclohexylidene podophyllic hydrazide. [a]p = —155° (c = 0.4 in chloroform).

Eksempel 8: Example 8:

n-heksyl-podofyllinsyrehydrazid. n-hexyl-podophyllic acid hydrazide.

2,0 g podofyllinsyrehydrazid ble sammen med 2,0 g kapronaldehyd hydrert i 25 cm« ren etylalkohol med 1,0 g Raney-nikkel inntil hydrogenopptagelsen sluttet. Etter den opparbeidelse som ble foretatt slik som i de foregående eksempler ble det oppnådd n-heksyl-podofyllinsyrehydrazid, identisk med produktet fra eksempel 2. 2.0 g of podophyllic acid hydrazide together with 2.0 g of capronaldehyde were hydrogenated in 25 cm« of pure ethyl alcohol with 1.0 g of Raney nickel until hydrogen absorption ceased. After the work-up carried out as in the previous examples, n-hexyl-podophyllic acid hydrazide was obtained, identical to the product from example 2.

Eksempel 9: Example 9:

n-heksyl-podofyllinsyrehydrazid. n-hexyl-podophyllic acid hydrazide.

2,0 g n-heksyliden-podofyllinsyrehydrazid ble oppløst i 50 cm<»> 75 pst. metanol og blandet porsjonsvis med 4,0 g natriumborhydrid. Blandingen ble oppvarmet under røring i en time til 50°, så fortynnet med mettet koksaltoppløsning og rystet ut med kloroform. Inndampingsresten av kloroformoppløsningen ble kromatografert slik som ovenfor og gav derved likeledes n-heksyl-podofyllin-syrehydrazidet, identisk med produktet i eksempel 2. 2.0 g of n-hexylidene-podophyllic acid hydrazide was dissolved in 50 cm<»> 75% methanol and mixed portionwise with 4.0 g of sodium borohydride. The mixture was heated with stirring for one hour at 50°, then diluted with saturated sodium chloride solution and shaken out with chloroform. The evaporation residue of the chloroform solution was chromatographed as above and thereby likewise gave the n-hexyl-podophyllinic acid hydrazide, identical to the product in example 2.

Eksempel 10: Example 10:

Isopropyl-pikropodofyllinsyrehydrazid. Isopropyl picropodophyllic hydrazide.

I likhet med i eksempel 1 ble isopropyl-pikropodofyllinsyrehydrazidet fremstillet fra isopropyliden--pikropodofyllinsyrehydrazid. Utfelt fra kloroform med petroleter dannet det et amorft pulver med den optiske dreining [a]n = —81° (c = 0,5 i kloroform). As in Example 1, the isopropyl-picropodophyllic hydrazide was prepared from the isopropylidene-picropodophyllic hydrazide. Precipitated from chloroform with petroleum ether, it formed an amorphous powder with the optical rotation [a]n = —81° (c = 0.5 in chloroform).

Eksempel 11: Example 11:

n-heksyl-pikropodofyllinsyrehydrazid. n-hexyl-picropodophyllic acid hydrazide.

I likhet med i eksempel 2 ble det fra n-heksyliden-pikropodofyllinsyrehydrazid fremstillet n-heksyl-pikropodofyllinsyrehydrazid med den optiske dreining [<x]n = —57° (c = 0,5 i kloroform). As in example 2, n-hexyl-picropodophyllic acid hydrazide was prepared from n-hexylidene-picropodophyllic acid hydrazide with the optical rotation [<x]n = —57° (c = 0.5 in chloroform).

Eksempel 12: Example 12:

Pikropodofyllinsyre-metylhydrazid. Picropodophyllic acid methylhydrazide.

2,0 g pikropodofyllinsyrehydrazid ble kokt i 20 cm3 metanol og 2 cm» vann med 4 cm» metyljodid og 0,5 g natriumbikarbo-nat i en time ved tilbakeløp. Oppløsningen ble inndampet i vakuum, fortynnet med koksaltoppløsning og rystet ut med kloroform. Inndampingsresten avkloroformopp-løsningen ble oppløst i varm benzol.Ved av-kjøling ble pikropodofyllinsyremethylhy-drazidet utfelt som hvitt pulver. Det hadde den optiske dreining [a]n = —61° (c = 0,5 i kloroform). Analytisk kan det påvises en N-CH,>-gruppe. 2.0 g of picropodophyllic acid hydrazide was boiled in 20 cm 3 of methanol and 2 cm 3 of water with 4 cm 3 of methyl iodide and 0.5 g of sodium bicarbonate for one hour at reflux. The solution was evaporated in vacuo, diluted with sodium chloride solution and shaken out with chloroform. The evaporation residue of the chloroform solution was dissolved in hot benzene. On cooling, the picropodophyllic acid methyl hydrazide was precipitated as a white powder. It had the optical rotation [a]n = —61° (c = 0.5 in chloroform). Analytically, an N-CH,> group can be detected.

Eksempel 13: Example 13:

Podofyllinsyre-metylhydrazid. Podophyllic acid methylhydrazide.

I likhet med i eksempel 12, men med 5 g kalsiumkarbonat som syrebindende middel, ble det ved metyleringen av podofyllinsyrehydrazidet med metyljodid oppnådd podofyllinsyre-metylhydrazid med den optiske dreining [a]D = —160° (c = 0,4 i kloroform). Similar to example 12, but with 5 g of calcium carbonate as acid-binding agent, the methylation of podophyllic acid hydrazide with methyl iodide yielded podophyllic acid methylhydrazide with the optical rotation [a]D = -160° (c = 0.4 in chloroform).

Eksempel 14: Example 14:

Podofyllinsyre-benzylhydrazid. Podophyllic acid benzyl hydrazide.

2,0 g podofyllinsyrehydrazid ble kokt med 1 cm» benzylklorid, 2 g kalsiumkarbonat og 5 cm» metanol i 2 timer ved til-bakeløp. Etter at oppløsningen var fortynnet med vann ble den rystet ut med kloroform og inndampingsresten av kloroform-oppløsningen kromatografert på 50 g silikagel. Først ble forurensningene vasket med kloroform og iy2 pst. metanol gjen-nom søylen, hvoretter hovedmengden av stoffet ble eluert med kloroform og 5 pst. metanol. Denne fraksjon ble omfelt fra kloroform-petroleter og dannet podofyllinsyre-benzylhydrazidet. Den optiske dreining var [a]n = —115° (c = 0,5 i kloroform). 2.0 g of podophyllic hydrazide was refluxed with 1 cm" of benzyl chloride, 2 g of calcium carbonate and 5 cm" of methanol for 2 hours. After the solution was diluted with water, it was shaken out with chloroform and the evaporation residue of the chloroform solution chromatographed on 50 g of silica gel. First, the impurities were washed with chloroform and 1.2% methanol through the column, after which the bulk of the substance was eluted with chloroform and 5% methanol. This fraction was recrystallized from chloroform-petroleum ether to form the podophyllic acid benzyl hydrazide. The optical rotation was [a]n = -115° (c = 0.5 in chloroform).

Eksempel 15: Pikropodofyllinsyre-benzylhydrazid. Example 15: Picropodophyllic acid benzyl hydrazide.

Fra pikrodofyllinsyre-hydrazid ble det i likhet med i eksempel 14, men etter bare en times koking, oppnådd pikropodofyllinsyre-benzylhydrazid med den optiske dreining [a],, = —1'5° (c = 0,5 i kloroform). From picropodophyllic acid hydrazide, as in example 14, but after only one hour of boiling, picropodophyllic acid benzyl hydrazide was obtained with the optical rotation [a],, = —1'5° (c = 0.5 in chloroform).

Eksempel 16: Example 16:

Pikropodofyllinsyre-metylhydrazid. Picropodophyllic acid methylhydrazide.

1 g pikropodofyllin ble oppvarmet på vannbad med 1 cm» metylhydrazin til opp-løsning. Det ble så tilsatt 5 cm» metanol og kokt i ennå en time ved tilbakeløp. Inndampingsresten av oppløsningen ble kromatografert slik som i eksempel 1. Ved vasking av silikagel-søylen med kloroform og 5 pst. metanol ble pikropodofyllinsyre-metylhydrazidet eluert, og det ble oppnådd rent etter oppløsning i varm benzol og av-kjøling. Produktet er i enhver henseende identisk med den forbindelse som ble oppnådd i eksempel 12. 1 g of picropodophyllin was heated on a water bath with 1 cm" of methylhydrazine to dissolve. 5 cm" of methanol was then added and boiled for another hour at reflux. The evaporation residue of the solution was chromatographed as in example 1. By washing the silica gel column with chloroform and 5% methanol, the picropodophyllic acid methylhydrazide was eluted, and it was obtained pure after dissolution in hot benzene and cooling. The product is identical in every respect to the compound obtained in Example 12.

Eksempel 17: Example 17:

Pikropodofyllinsyre-butylhydrazid. Picropodophyllic acid-butyl hydrazide.

1 g pikropodofyllin ble oppvarmet på 1 g of picropodophyllin was heated on

vannbad med 1 cm» n-butylhydrazin til oppløsning. Etter tilsetning av 5 cm» metanol ble fremgangsmåten fortsatt slik som i eksempel 16. Pikropodofyllinsyre-butylhydrazidet ble oppnådd ved felling fra kloroform med petroleter som amorft pulver med den optiske water bath with 1 cm» of n-butylhydrazine to dissolve. After adding 5 cm" of methanol, the procedure was continued as in example 16. The picropodophyllic acid-butyl hydrazide was obtained by precipitation from chloroform with petroleum ether as an amorphous powder with the optical

dreining [a]D = —61° (c = 0,5 i kloroform). rotation [a]D = —61° (c = 0.5 in chloroform).

Eksempel 18: Example 18:

Podofyllinsyre-etylhydrazid. Podophyllic acid ethyl hydrazide.

500 g podofyllinsyre-hydrazid ble var-met opp sammen med 150 cm<»> acetaldehyd med 2,2 1 metanol til 40°. Den oppnådde oppløsning ble filtrert og avkjølt. Det ut-krystalliserte produkt ble avsuget og vasket med metanol. Sammen med en annen fraksjon oppnådd etter konsentrering av moderluten ble det utvunnet 450 g podofyllinsyre-etylidenhydrazid som har smp. 222—224° og optisk dreining [oc]n = —285° 500 g of podophyllic acid hydrazide was heated together with 150 cm<»> of acetaldehyde with 2.2 1 of methanol to 40°. The solution obtained was filtered and cooled. The crystallized product was filtered off with suction and washed with methanol. Together with another fraction obtained after concentration of the mother liquor, 450 g of podophyllic acid ethylidene hydrazide, which has a m.p. 222—224° and optical rotation [oc]n = —285°

(c = 0,5 i etanol). (c = 0.5 in ethanol).

Produktet ble hydrert ved romtemperatur og normalt trykk i 4 1 etanol med en katalysator fremstilt på vanlig måte fra 400 g Raney-nikkel-legering. Den beregne-de mengde hydrogen ble opptatt på ca. 75 timer. Produktet ble filtrert, inndampet til et lavt volum, og resten ble fordelt mel-lom henholdsvis 1 1 kloroform og vann, kloroformoppløsningen ble tørket over natriumsulfat og inndampet til et lagt volum. Hydreringsproduktet ble så ved tilsetning av petroleter utfelt som et amorft hvitt pulver, avsuget, vasket med petroleter og tørket i høy vakuum ved 50°. Podofyllinsyre-etylhydrazid som på denne må-te ble oppnådd med praktisk kvantitativt utbytte har optisk dreining [a]n = —154° The product was hydrated at room temperature and normal pressure in 4 L of ethanol with a catalyst prepared in the usual manner from 400 g of Raney nickel alloy. The calculated amount of hydrogen was taken up in approx. 75 hours. The product was filtered, evaporated to a low volume, and the residue was partitioned between 1 L of chloroform and water respectively, the chloroform solution was dried over sodium sulfate and evaporated to a reduced volume. The hydrogenation product was then precipitated by the addition of petroleum ether as an amorphous white powder, filtered off with suction, washed with petroleum ether and dried in high vacuum at 50°. Podophyllic acid ethyl hydrazide, which was obtained in this way with practically quantitative yield, has an optical rotation [a]n = -154°

(c = 0,5 i kloroform). (c = 0.5 in chloroform).

Eksempel 19: Podofyllinsyre-etylhydrazid. 500 g podofyllinsyre-hydrazid ble var-met opp sammen med 150 cm» acetaldehyd med 4 1 metanol til 40° og deretter hydrert ved romtemperatur og normalt trykk med en katalysator fremstilt på vanlig måte fra 400 g Raney-nikkel-legering. Den bereg-nete mengde hydrogen ble opptatt på ca. 75 timer. Produktet ble filtrert, inndampet til et lavt volum, og resten ble fordelt mel-om henholdsvis 1 1 kloroform og vann, klo-roformoppløsningen ble tørket over natriumsulfat og inndampet til et lavt volum. Hydreringsproduktet ble så ved tilsetning av petroleter utfelt som et amorft hvitt pulver, avsuget, vasket med petroleter og tørket i høy vakuum ved 50°. Podofyllinsyre-etylhydrazid, som på denne måte ble oppnådd med praktisk kvantitativt utbytte har optisk dreining [«],-, = —154° (c = 0,5 i kloroform). Example 19: Podophyllic acid ethyl hydrazide. 500 g of podophyllic acid hydrazide was heated together with 150 cm" of acetaldehyde with 4 L of methanol to 40° and then hydrogenated at room temperature and normal pressure with a catalyst prepared in the usual manner from 400 g of Raney nickel alloy. The calculated amount of hydrogen was taken up in approx. 75 hours. The product was filtered, evaporated to a low volume, and the residue was partitioned between 1 L of chloroform and water respectively, the chloroform solution was dried over sodium sulfate and evaporated to a low volume. The hydrogenation product was then precipitated by the addition of petroleum ether as an amorphous white powder, filtered off with suction, washed with petroleum ether and dried in high vacuum at 50°. Podophyllic acid-ethylhydrazide, which was obtained in this way with practically quantitative yield, has an optical rotation [«],-, = —154° (c = 0.5 in chloroform).

Eksempel 20: Podofyllinsyrefurfurylhydrazid. Example 20: Podophyllic furfuryl hydrazide.

En blanding av 22,3 g podofyllinsyre-hydrazid, 4,8 g furfurol og 50 cm» metanol ble oppvarmet på vannbad inntil det inn-trådte klar oppløsning. Etter avkjøling ble oppløsningen fortynnet med 30 cm» vann, hvorunder podofyllinsyre-furfurylidenhy-drazidet krystalliserte ut. Det ble filtrert fra, vasket med vann, omkrystallisert fra vann/metanol og tørket i vakuum ved 80° C. Smp. 162—164°; [ci]D = —340° (alkohol); —348° (kloroform). Utbytte: 21 g henhv. 80 pst. UV-spektrum: log ellnk, = 4,49 ved 298,5 m^i (metanol). A mixture of 22.3 g of podophyllic acid hydrazide, 4.8 g of furfurol and 50 cc of methanol was heated on a water bath until a clear solution appeared. After cooling, the solution was diluted with 30 cc of water, during which the podophyllic acid-furfurylidene hydrazide crystallized out. It was filtered off, washed with water, recrystallized from water/methanol and dried in vacuo at 80° C. M.p. 162—164°; [ci]D = —340° (alcohol); —348° (chloroform). Yield: 21 g or 80% UV spectrum: log ellnk = 4.49 at 298.5 m 2 (methanol).

En oppløsning av 2 g podofyllinsyre-furfuryliden-hydrazid i 50 cm» 80 pst. alkohol ble etter tilsetting av 2 g natriumborhydrid rørt natten over ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 100 cm» vann og oppløsnin-gen ekstrahert med kloroform. Det orga-niske uttrekk ble rystet ut med vann, tør-ket over natriumsulfat og inndampet i va-kumm. Podofyllintsyrefurfurylhydrazid krystalliserte fra metanol/vann: smp. 114 A solution of 2 g of podophyllic acid-furfurylidene-hydrazide in 50 cm" of 80% alcohol was stirred overnight at room temperature after the addition of 2 g of sodium borohydride. The reaction mixture was then diluted with 100 cm3 of water and the solution extracted with chloroform. The organic extract was shaken out with water, dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo. Podophyllinic acid furfuryl hydrazide crystallized from methanol/water: m.p. 114

—116°; 1,84 g. Etter omkrystallisering fra -116°; 1.84 g. After recrystallization from

samme oppløsningsmiddelblanding: smp. 115—117°; [a]D = —148° (kloroform). Utbytte: 1,65 g henhv. 82 pst. UV-spektrum: log Emaks = 3,77 ved 290 mu. same solvent mixture: m.p. 115—117°; [α]D = —148° (chloroform). Yield: 1.65 g or 82 percent UV spectrum: log Emax = 3.77 at 290 mu.

Claims

Process for the preparation of new therapeutically effective hydrazides of podophyllic acid with the general formula

where R, stands for hydrogen, R2 stands for hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl or furfuryl, I or R,-CH-R2 forms a carbo-cyclic ring, and R stands for the residue of one of the two epimeric podophyllic acids C2,H.);!08, characterized in that a) C = the N-double bond in compounds with the general formula where R, R, and R2 have the same meaning as in formula I, is reduced, or b) that the two epimeric podophyllic acid hydrazides with the general formula where R has the same meaning as in formula I, are reacted with alkylating agents with the general formula where R, and R, have the same meaning as in formula I, and X means halogen or the residue of a sulfonic acid or an alkyl-sulphuric acid or c) that podophyllotoxin or picropodophyllin is reacted with hydrazines of the general formula where R, and R2 have the same meaning as in formula I, or d) that compounds with the general formula where R has the same meaning as in formula | I, is reduced together with carbonyl compounds of the general formula where R, and R2 have the same meaning as in formula I.