NO125911B

NO125911B -

Info

Publication number: NO125911B
Application number: NO167591A
Authority: NO
Inventors: F Hetman
Original assignee: F Hetman
Priority date: 1966-05-27
Filing date: 1967-04-05
Publication date: 1972-11-27
Also published as: GB1154983A; DE1684272B1; US3425082A; JPS5016098B1; LU53730A1; NL151625B; NL6706545A; BE699070A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av blandede, sekundære aralkyl-aryloksyalkylaminer eller disses salter. Process for the preparation of mixed, secondary aralkyl-aryloxyalkylamines or their salts.

Det har allerede vært foreslått å frem-stille forbindelser med den generelle formel: It has already been proposed to produce compounds with the general formula:

I denne formel er R3 en alkylengruppe med 2 til 6 kullstoff atomer, R4 er en alkylengruppe med 2 til 6 kullstoffatomer, hvor et av vannstoffatomene kan være erstattet med en hydroksylgruppe og Y4 og Y3 vannstoff eller minst en hydroksylgruppe eller en foretret eller forestret hydroksylgruppe. Ifølge dette forslag kan disse forbindelser, som er i besittelse av verdifulle farmako-logiske egenskaper, fremstilles ved at man lar en forbindelse med den generelle formel: reagere med en forbindelse av den generelle formel In this formula, R3 is an alkylene group with 2 to 6 carbon atoms, R4 is an alkylene group with 2 to 6 carbon atoms, where one of the hydrogen atoms may be replaced by a hydroxyl group and Y4 and Y3 hydrogen or at least one hydroxyl group or an etherified or esterified hydroxyl group. According to this proposal, these compounds, which possess valuable pharmacological properties, can be prepared by allowing a compound of the general formula: to react with a compound of the general formula

eller et salt herav. I disse formler har Y3, R;., R;, og Y4 samme betydning som ovenfor angitt, idet dog R., også kan være en alkylengruppe med 2 til 6 kullstoffatomer, av hvilket et med en dobbeltbinding er for- or a salt thereof. In these formulas, Y3, R;., R;, and Y4 have the same meaning as stated above, although R., can also be an alkylene group with 2 to 6 carbon atoms, of which one with a double bond is

bundet med et surstoffatom, mens hig er et halogenatom, fortrinsvis et klor- eller bromatom. bonded with an oxygen atom, while hig is a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom.

Inneholder R4 en ketogruppe, så reduseres denne etter avsluttet koblingsreaksjon mellom en forbindelse med formlene II og^ III til en hydroksylgruppe. Denne reduksjon kan foretas med vannstoff i nærvær av en katalysator, f. eks. finfordelt nik-kel, platin eller palladium, med et alu-miniumamalgam eller med et komplekst metallhydrid med to forskjellige metallatomer, f. eks. litium-aluminiumhydrid eller natrium-borhydrid. If R4 contains a keto group, then this is reduced after completion of the coupling reaction between a compound with the formulas II and III to a hydroxyl group. This reduction can be carried out with hydrogen in the presence of a catalyst, e.g. finely divided nickel, platinum or palladium, with an aluminum alloy or with a complex metal hydride with two different metal atoms, e.g. lithium aluminum hydride or sodium borohydride.

Denne forbindelse kan også fremstilles ved hydrering av en fenoksyalkanon i nærvær av ekvimolekylare mengder av en fenyl-alkylamin resp. fenylalkanolamin eller et fenylalkanonamin. This compound can also be prepared by hydrogenating a phenoxyalkanone in the presence of equimolecular amounts of a phenyl-alkylamine or phenylalkanolamine or a phenylalkanonamine.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av blandede, sekundære aralkyl-aryl-oksyalkylaminer eller disses salter og er kjennetegnet ved at man fremstiller en forbindelse med den generelle formel: The present invention relates to a method for the production of mixed, secondary aralkyl-aryl-oxyalkylamines or their salts and is characterized by the fact that a compound with the general formula is produced:

eller et salt herav ved å la en forbindelse med den generelle formel eller et salt herav reagere med en forbindelse med den-generelle formel: i hvilke formler Y, og/eller Y2 er vannstoff eller den ene eller begge er en hydroksylgruppe eller en foretret eller forestret hydroksylgruppe, R, en forgrenet eller ikke forgrenet alkylengruppe, en hydroksy-alkylengruppe eller en keto-alkylengruppe med 2 til 6 kullstoffatomer, R2 en forgrenet eller ikke forgrenet alkylengruppe med 2 til 6 kullstoffatomer hvor kullstoffatomet ved siden av kvelstoffatomet alltid har to vannstoffatomer, R2' en alkylengruppe med 1 til 5 kullstoffatomer på slik måte at gruppen - CH2 - R2 - O - er idendisk med gruppen - R2 - O -, og X er et halogenatom eller en rest med formelen hvoretter den nannede forbindelse: or a salt thereof by reacting a compound of the general formula or a salt thereof with a compound of the general formula: in which formulas Y, and/or Y2 is hydrogen or one or both is a hydroxyl group or an etherified or esterified hydroxyl group, R, a branched or unbranched alkylene group, a hydroxy-alkylene group or a keto-alkylene group with 2 to 6 carbon atoms, R2 a branched or unbranched alkylene group with 2 to 6 carbon atoms where the carbon atom next to the nitrogen atom always has two hydrogen atoms, R2' an alkylene group with 1 to 5 carbon atoms in such a way that the group - CH2 - R2 - O - is identical to the group - R2 - O -, and X is a halogen atom or a residue of the formula after which the named compound:

reduseres for å redusere gruppen -NC-CO-R2' til en gruppe med formelen -NH-CH2-R2', og om man vil redusere et eventuelt fremdeles tilstedeværende keto-surstoffatom i gruppen Rj til en hydroksylgruppe og til slutt om nødvendig omdannes en forestret eller foretret hydroksylgruppe Y1 og/eller Y2 til den frie hydroksylgruppe eller -grupper. is reduced to reduce the group -NC-CO-R2' to a group with the formula -NH-CH2-R2', and if one wants to reduce any keto oxygen atom still present in the group Rj to a hydroxyl group and finally, if necessary, a esterified or etherified hydroxyl group Y1 and/or Y2 to the free hydroxyl group or groups.

Man har ifølge den foreliggende oppfinnelse funnet at den foran angitte reak-sjon forløper særlig tilfredsstillende når X er et klor- eller bromatom. Når X er et jodatom er resultatet mindre godt. Hvis X er et fluoratom, oppnås praktisk talt intet resultat. According to the present invention, it has been found that the above-mentioned reaction proceeds particularly satisfactorily when X is a chlorine or bromine atom. When X is an iodine atom, the result is less good. If X is a fluorine atom, practically no result is obtained.

Foruten et halogenatom kan X også være en rest med formelen: Besides a halogen atom, X can also be a residue with the formula:

og i så fall må forbindelsen med formelen (VI) betraktes som et syreanhydrid. Gruppen R, er i forbindelsen som skal fremstilles fortrinnsvis en alkylengruppe, som ved det til bensolkjernen bundne kullstoff-atom har en hydroksylgruppe. Det kan også nevnes at de i de fremstilte forbindelser eventuelt tilstedeværende hydroksylgrupper Yt og/eller Y2 fortrinnsvis er bundet i parastilling. and in that case the compound of formula (VI) must be considered an acid anhydride. The group R, in the compound to be prepared, is preferably an alkylene group, which has a hydroxyl group at the carbon atom bound to the benzene nucleus. It can also be mentioned that the hydroxyl groups Yt and/or Y2 possibly present in the compounds produced are preferably bound in the para position.

Den eventuelt i en eller begge bensolkjerner tilstedeværende hydroksylgruppe eller -grupper kan under prosessen ifølge oppfinnelsen være forestret f. eks. med eddiksyre, propionsyre eller bensoesyre, eller foretret, f. eks. med bensylalkohol eller metanol. The hydroxyl group or groups possibly present in one or both benzene nuclei can be esterified during the process according to the invention, e.g. with acetic acid, propionic acid or benzoic acid, or etherified, e.g. with benzyl alcohol or methanol.

Ved utførelsen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsens første trinn, dvs. i den In carrying out the method according to the invention the first step, i.e. in it

fase i hvilken syreamiddannelsen finner sted, er reaksjonens utbytte forholdsvis sterkt avhengig av valget av gruppene Yx og Y2. phase in which the acid amide formation takes place, the yield of the reaction is relatively strongly dependent on the choice of the groups Yx and Y2.

Det har f. eks. vist seg at det kan opp-stå vanskeligheter hvis frie hydroksylgrupper er til stede i bensolkjernen. Dette er særlig tilfelle når en hydroksylgruppe er til stede i forbindelsen med formel (VI), da det er mulig at denne hydroksylgruppe under reaksjonsforholdene reagerer med gruppen X i dets eget eller et annet molekyl under dannelse av uønskede biprodukter. Det kan derfor være viktig at de eventuelle hydroksylgrupper i bensolkjernen er be-skyttet under reaksjonen, f. eks. med lett avspaltbare ester- eller etergrupper. Det skal videre bemerkes at den nevnte fare er mindre når bare den venstre bensolkjerne eller gruppen R, inneholder en hydroksylgruppe, så det vanligvis ikke er nødvendig å beskytte disse funksjoner. I det siste tilfelle foretas reaksjonen fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel, som inneholder frie hydroksylgrupper (unntatt syrer, f. eks. eddiksyre eller propionsyre), f. eks. i vann, en lavere alifatisk, en- eller flerverdig alkohol, f. eks. metanol, etanol, propanol, gly-serol eller vannholdige, andre organiske oppløsningsmidler, f. eks. aceton, kloroform, bensol, eller alifatiske eller aromatiske etere, f. eks. dietyl- eller dimetyleter eller anisol. Forbindelsene med formelen (VI) reagerer før med de nevnte oppløsnings-midlers enn med formelens (V) hydroksylgrupper. It has e.g. proved that difficulties can arise if free hydroxyl groups are present in the benzene nucleus. This is particularly the case when a hydroxyl group is present in the compound of formula (VI), as it is possible that this hydroxyl group under the reaction conditions reacts with the group X in its own or another molecule with the formation of unwanted by-products. It may therefore be important that the possible hydroxyl groups in the benzene nucleus are protected during the reaction, e.g. with easily cleavable ester or ether groups. It should further be noted that the aforementioned danger is less when only the left benzene ring, or group R, contains a hydroxyl group, so it is usually not necessary to protect these functions. In the latter case, the reaction is preferably carried out in a solvent, which contains free hydroxyl groups (excluding acids, e.g. acetic acid or propionic acid), e.g. in water, a lower aliphatic, monohydric or polyhydric alcohol, e.g. methanol, ethanol, propanol, glycerol or other aqueous organic solvents, e.g. acetone, chloroform, benzene, or aliphatic or aromatic ethers, e.g. diethyl or dimethyl ether or anisole. The compounds with the formula (VI) react with the aforementioned solvents rather than with the hydroxyl groups of the formula (V).

Er Yn og/eller Y2 vannstoff eller en foretret eller forestret hydroksylgruppe, så utføres reaksjonen fortrinnsvis i et oppløs-ningsmiddel som ikke inneholder noen frie hydroksylgrupper. Som oppløsningsmidler kommer følgende i betraktning: lavere alifatiske etere, f. eks. dimetyleter dietyleter, metyletyleter, aromatiske etere, f. eks. fenetol eller anisol, alifatiske eller aromatiske kullvannstoffer, f. eks. petroleumseter, ligroin, bensol eller toluol, alifatiske ketoner, f. eks. aceton eller butanon, videre acetaler, f. eks. metylal, og endelig kloroform. If Yn and/or Y2 is water or an etherified or esterified hydroxyl group, the reaction is preferably carried out in a solvent which does not contain any free hydroxyl groups. As solvents the following come into consideration: lower aliphatic ethers, e.g. dimethyl ether diethyl ether, methyl ethyl ether, aromatic ethers, e.g. fenetol or anisole, aliphatic or aromatic hydrocarbons, e.g. petroleum ether, naphtha, benzene or toluene, aliphatic ketones, e.g. acetone or butanone, further acetals, e.g. methylal, and finally chloroform.

I alle disse tilfelle er det viktig at re-aksjonsmidlets pH-verdi ikke antar eks-treme verdier, dvs. reaksjonen foretas fortrinnsvis ved en pH-verdi fra 5 til 10, og særlig kommer en pH-verdi mellom 8 og 10 i betraktning. Med henblikk herpå bemerkes at det ikke kan anbefales å la amidet reagere i form av et av dets salter med et syrehalogenid eller syreanhydrid med formelen VI, iallefall ikke med salter av sterke anorganiske eller organiske syrer. Derimot kan salter av svake syrer, f. eks. eddiksyre eller kullsyre brukes. In all these cases, it is important that the pH value of the reactant does not assume extreme values, i.e. the reaction is preferably carried out at a pH value from 5 to 10, and a pH value between 8 and 10 is particularly considered. With this in mind, it is noted that it cannot be recommended to allow the amide to react in the form of one of its salts with an acid halide or acid anhydride of the formula VI, at least not with salts of strong inorganic or organic acids. In contrast, salts of weak acids, e.g. acetic acid or carbonic acid is used.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsens annet trinn, dvs. for reduksjon av det dannede syreamid er det ønskelig først å skille den sistnevnte forbindelse fra reaksjonsmediet. Dette kan gjøres på vanlig måte. Isoleringen kan foretas ved ekstraksjon av syreamidet med et oppløsnings-middel, som ikke blander seg med reaksjonsmediet. Består reaksjonsmediet av en blanding av f. eks. vann og en eter, f. eks. dioksan eller dietyleter, kan ekstraksjonen foretas med f. eks. bensol, kloroform eller en blanding herav. Den ønskede forbindelse kan også renses ved bunnfelling. Her-for foreligger mange muligheter. Således kan f. eks. en oppløsning av forbindelsen med formel VI i et organisk oppløsnings-middel (bensol, toluol og eter) tilsettes en vandig oppløsning av et salt av en amin med formelen V, f. eks. acetatet. Herved dannes vanligvis praktisk talt øyeblikkelig et bunnfall av en forbindelse med formelen VII. Men man kan også blande begge reaksjonskomponenter oppløst i et av de nevnte organiske oppløsningsmidler, f. eks. aceton, og deretter sette vann til reaksjonsblandingen. Det danner seg da ofte straks et bunnfall. Dette er dog ikke alltid tilfel-let. Hvis reaksjonskomponentene f. eks. er oppløst i dioksan, dannes intet bunnfall ved fortynning med vann. Velger man de siste reaksjonsbetingelser, foretrekker man derfor å fraskille den ønskede forbindelse ved ekstraksjon. Forøvrig bemerkes at rensnin-gen av de erholdte reaksjonsprodukter ikke medfører noen særlige vanskeligheter og kan utføres av enhver fagmann på kjente måter. Dette fremgår også av utførelses-eksemplene. In the second step of the method according to the invention, i.e. to reduce the acid amide formed, it is desirable to first separate the latter compound from the reaction medium. This can be done in the usual way. The isolation can be carried out by extraction of the acid amide with a solvent which does not mix with the reaction medium. Does the reaction medium consist of a mixture of e.g. water and an ether, e.g. dioxane or diethyl ether, the extraction can be carried out with e.g. benzol, chloroform or a mixture thereof. The desired compound can also be purified by precipitation. There are many possibilities here. Thus, e.g. a solution of the compound of formula VI in an organic solvent (benzene, toluene and ether) is added to an aqueous solution of a salt of an amine of formula V, e.g. the acetate. In this way, a precipitate of a compound of the formula VII is usually formed practically immediately. But you can also mix both reaction components dissolved in one of the aforementioned organic solvents, e.g. acetone, and then add water to the reaction mixture. A precipitate often forms immediately. However, this is not always the case. If the reaction components e.g. is dissolved in dioxane, no precipitate is formed when diluted with water. If one chooses the latter reaction conditions, one therefore prefers to separate the desired compound by extraction. Incidentally, it is noted that the purification of the obtained reaction products does not involve any particular difficulties and can be carried out by any person skilled in the art in known ways. This is also evident from the design examples.

Syreamidet kan reduseres på hensikts-messig måte med en oppløsning av et komplekst metallhydrid, som inneholder to forskjellige metallatomer, f. eks. litium-aluminiumhydrid eller natrium-borhydrid. Som oppløsningsmidler kari de vanlige væsker anvendes, f. eks. metylol, dietyleter, metyletyleter, dioksan, tetrahydrofuran eller aromatiske etere, f. eks. anisol eller fenetol. Reduksjonen kan også utføres med et alkalimetall og en lavere- en- eller to-verdig alifatisk alkohol. Som alkalimetaller kan nevnes natrium eller kalium og som alkoholer etanol, propanol, butanol, glykol eller butandiol. Forøvrig bemerkes at oppfinnelsen ikke er begrenset til disse reduksjonsmidler, men at man i sin alminnelig-het kan anvende alle reduksjonsmidler som egner seg for reduksjon av et syreamids CO-gruppe til en metengruppe. The acid amide can be reduced in an appropriate manner with a solution of a complex metal hydride, which contains two different metal atoms, e.g. lithium aluminum hydride or sodium borohydride. Common liquids are used as solvents, e.g. methylol, diethyl ether, methyl ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or aromatic ethers, e.g. anisole or fenetol. The reduction can also be carried out with an alkali metal and a lower mono- or dihydric aliphatic alcohol. Sodium or potassium can be mentioned as alkali metals and ethanol, propanol, butanol, glycol or butanediol as alcohols. Incidentally, it is noted that the invention is not limited to these reducing agents, but that in general all reducing agents which are suitable for reducing an acid amide's CO group to a methane group can be used.

Hvis en eller begge bensolkjerner inneholder en eller flere forestrede hydroksylgrupper, kan disse reduseres samtidig med syreamidgruppen. Det må selvfølgelig sør-ges for at en for omdannelse av esterfunk-sj onene til en hydroksylgruppe tilstrekkelig mengde av reduksjonsmidlet er til ste(ie. Hvis Y, og/eller Y2 betegner eterfunksjo-ner, så spaltes disse ikke under reduksjonen. Hvis Y, og/eller Y2 er en bensyletergruppe, så kan denne spaltes ved katalytisk hyd|-e-ring av den etter reduksjonen dannede forbindelse, f. eks. i nærvær av et finfordalt edelmetall, f. eks. platin eller palladium. Videre kan Raneynikkel anvendes som katalysator. If one or both benzol nuclei contain one or more esterified hydroxyl groups, these can be reduced simultaneously with the acid amide group. It must of course be ensured that a sufficient quantity of the reducing agent is available for conversion of the ester functions into a hydroxyl group. If Y and/or Y2 denote ether functions, then these are not split during the reduction. If Y , and/or Y2 is a benzyl ether group, then this can be cleaved by catalytic hydrogenation of the compound formed after reduction, e.g. in the presence of a finely divided noble metal, e.g. platinum or palladium. Furthermore, Raney nickel can is used as a catalyst.

Hvis syreamidet i gruppen R, inneholder en ketogruppe før reduksjonen, kan denne reduseres samtidig med syreamidet. Gruppen > CO i R, vil da reduseres til en CHOH-gruppe. If the acid amide in the group R contains a keto group before the reduction, this can be reduced simultaneously with the acid amide. The group > CO in R will then be reduced to a CHOH group.

Eksempel 1: 4-hydroksy-a- (d'-fenoksy-acetamido) - propiofenon (Formel VII). En oppløsning av 4,0 g (0,02 mol) -(4-hydroksy-a-amino-propdofenon-hydroklorid i 10 ml vann ble samtidig og under kraftig omrøring langsomt tilsatt en opp-løsning av 3,2 g natriumacetat (uten krystallvann) i 10 ml vann bg en oppløs-ning av 3,8 g (0,022) mol) fenoksy-acetyl-klorid i 40 ml kloroform. Deretter fortsattes omrøringen i ytterligere 15 minutter og tilsattes derpå 10 mol av en 25%'s vandig kaliumkarbonatoppløsning og blandingen ble igjen omrørt i 15 minutter. Example 1: 4-hydroxy-α-(d'-phenoxy-acetamido)- propiophenone (Formula VII). A solution of 4.0 g (0.02 mol) -(4-hydroxy-α-amino-propdophenone hydrochloride in 10 ml of water was simultaneously and with vigorous stirring slowly added to a solution of 3.2 g of sodium acetate (without crystal water) in 10 ml of water bg a solution of 3.8 g (0.022) mol) of phenoxyacetyl chloride in 40 ml of chloroform. Stirring was then continued for a further 15 minutes and then 10 mol of a 25% aqueous potassium carbonate solution was added and the mixture was again stirred for 15 minutes.

Kloroformsjiktet ble fraskilt reaksjonsblandingen og den vandige fraksjon ble ekstrahert enda noen ganger med kloroform. Denne oppløsning i kloroform ble ekstrahert med ca. 30 ml 5%'s vandig natriumkarbonatoppløsning, hvoretter amidet med den ovenfor angitte struktur krystalliserte ut. The chloroform layer was separated from the reaction mixture and the aqueous fraction was extracted a few more times with chloroform. This solution in chloroform was extracted with approx. 30 ml of 5% aqueous sodium carbonate solution, after which the amide with the above structure crystallized out.

Amidet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum. Stoffet inneholdt 1 mol krystallvann. Utbytte 3,5 g (0,011 mol) =■= 55 %. Stoffet mister sitt krystallvann ved oppvarmning i vakuum over P2Os ved ca. 08° C. Det vannfrie stoffs smeltepunkt: 169,5 til 171° C. The amide was filtered off, washed with water and dried in vacuo. The substance contained 1 mol of crystal water. Yield 3.5 g (0.011 mol) =■= 55%. The substance loses its water of crystal when heated in a vacuum over P2Os at approx. 08° C. Melting point of the anhydrous substance: 169.5 to 171° C.

Ultraf iolett-absorpsj onsspekteret av stoffet oppløst i etanol (pH = 2) viste føl-gende karakteriske verdi: £ A maks = 2840 Å = 16,400. The ultraviolet absorption spectrum of the substance dissolved in ethanol (pH = 2) showed the following characteristic value: £ A max = 2840 Å = 16,400.

Analyse: Analysis:

Funnet: 6,1 % vann (Karl Fischers Found: 6.1% water (Karl Fischer's

metode), 4,32 % N. method), 4.32% N.

• Beregnet for C17H]7N04H20 (217) 5,68 % H26 og 4,42 % N. • Calculated for C17H]7N04H20 (217) 5.68% H26 and 4.42% N.

Eksempel 2: l-(4'-hydroksyfenyl)-2-(l'-fenoksy- acetamido) propanol-1. Example 2: 1-(4'-hydroxyphenyl)-2-(1'-phenoxy- acetamido) propanol-1.

(Formel IX.) (Formula IX.)

En oppløsning av 0,82 g (0,004 mol) 1-(4'-hy.droksyfenyl)-2-aminopropanol-l (smeltepunkt 194 til 195° C) i 30 ml vann ble samtidig tilsatt en oppløsning av 0,42 g (0,0051 mol) krystallvannfritt natriumacetat i 1,8 ml vann og en oppløsning av 1,26 g (0,0044 mol) fenoksyeddiksyre-anhydrid i 10 ml vannfri aceton. Reaksjonsvæsken ble fortynnet med 6 ml vann A solution of 0.82 g (0.004 mol) 1-(4'-hydroxyphenyl)-2-aminopropanol-1 (melting point 194 to 195° C) in 30 ml of water was simultaneously added to a solution of 0.42 g ( 0.0051 mol) of crystalline anhydrous sodium acetate in 1.8 ml of water and a solution of 1.26 g (0.0044 mol) of phenoxyacetic anhydride in 10 ml of anhydrous acetone. The reaction liquid was diluted with 6 ml of water

og deretter kokt i 10 minutter. Ved av-køling til —5° C utkrystalliserte 0,77 g (0.0026 mol = 65 %) av et stoff med ovenstående struktur. Smeltepunkt 149,5 til 150,5° C. and then boiled for 10 minutes. On cooling to -5° C, 0.77 g (0.0026 mol = 65%) of a substance with the above structure crystallized out. Melting point 149.5 to 150.5° C.

Stoffets u.f.-absorpsjonsspektrum etter oppløsning i etanol (pH = 2) viste følgende karakteristiske verdier: e A maks = 2750 Å = 2620. The u.f. absorption spectrum of the substance after dissolution in ethanol (pH = 2) showed the following characteristic values: e A max = 2750 Å = 2620.

Samme stoff ble fremstilt med 60 %'s utbytte ved hydrering av 4-hydroksy-a-(«'-fenoksy-acetamido) propiofenon (ang. det-tes fremstilling se eksempel I), oppløst i etanol, med en palladium-kullkatalysator. The same substance was prepared with a yield of 60% by hydrogenation of 4-hydroxy-a-(«'-phenoxy-acetamido) propiophenone (for its preparation see example I), dissolved in ethanol, with a palladium-charcoal catalyst.

Eksempel 3: 4-hydroksy-ff-(a'-fenoksy-acetamido) Example 3: 4-hydroxy-ff-(α'-phenoxy-acetamido)

propiofenon. propiophenone.

Formel VIII.) Formula VIII.)

En oppløsning av 0,80 g (0,004 mol) 4-hydroksy-a-aminopropiofenon-hydroklorid i 3;0 ml vann ble samtidig tilsatt en oppløsning av 0,42 g (0,0051) mol krystallvannfritt natriumacetat i 1,8 ml vann og en oppløsning av 1,26 g (0,0044 mol) fen-oksyeddiksyreanhydrid i 10 ml vannfritt aceton. Reaksjonsvæsken ble fortynnet med 6 ml vann og kokt i 10 minutter. Ved av-kjøling til —5° C utkrystalliserte 1,06 g (0,0033 mol = 83 %) hvitt stoff med ovenstående struktur, som inneholdt 1 mol krystallvann pr. mol. Stoffet hadde nøyaktig de samme egenskaper som angitt i eksempel I. A solution of 0.80 g (0.004 mol) of 4-hydroxy-α-aminopropiophenone hydrochloride in 3.0 ml of water was simultaneously added to a solution of 0.42 g (0.0051) mol of crystalline anhydrous sodium acetate in 1.8 ml of water and a solution of 1.26 g (0.0044 mol) of phenoxyacetic anhydride in 10 ml of anhydrous acetone. The reaction liquid was diluted with 6 ml of water and boiled for 10 minutes. On cooling to -5° C, 1.06 g (0.0033 mol = 83 %) of a white substance with the above structure crystallized out, which contained 1 mol of crystal water per mol. The substance had exactly the same properties as stated in Example I.

Eksempel 4: 1- (4'-hydroksyf enyl) -2- (2'-f enoksy-etylamino) propanol-1. Example 4: 1-(4'-hydroxyphenyl)-2-(2'-phenoxyethylamino)propanol-1.

(Formel X.) (Formula X.)

En suspensjon av 0,9 g (0,003 mol) 1-(4'-hydroksyfenyl)-2-(2'-fenoksy-acetamido)-propanol-1 i 50 ml vannfritt metylal ble oppvarmet til kokepunktet og opp-løsningen tilsattes derpå en suspensjon av 0,4 g litium-aluminiumhydrid med en slik hastighet at væsken fortsatte å koke. Deretter koktes reaksjonsblandingen videre i 15 minutter under tilbakeløpskjøler, hvoretter overskudd av litium-aluminiumhydrid og det dannede kompleks ble spaltet med 1,5 ml vann. Det dannede bunnfall ble frasuget og ekstrahert med varm etanol. Residuet ble oppvarmet med 6 ml ln saltsyre og det ikke oppløste stoff frafiltrert. Fil-tratet ble delvis inndampet i vakuum, hvoretter 0,25 g (0,007 mol = 24 %) av et stoff med ovenstående struktur krystalliserte ut. Forbindelsen ble omkrystallisert i en blanding av like deler vann og etanol. Den vannfrie forbindelses u.f.-absorpsjonsspek-trum oppløst i vannfri etanol viste følgende karakteristiske verdier: e A maks. = 2700 Å = 2760 A suspension of 0.9 g (0.003 mol) of 1-(4'-hydroxyphenyl)-2-(2'-phenoxy-acetamido)-propanol-1 in 50 ml of anhydrous methyl alcohol was heated to the boiling point and the solution was then added a suspension of 0.4 g of lithium aluminum hydride at such a rate that the liquid continued to boil. The reaction mixture was then boiled further for 15 minutes under a reflux condenser, after which the excess of lithium aluminum hydride and the complex formed was cleaved with 1.5 ml of water. The precipitate formed was filtered off with suction and extracted with hot ethanol. The residue was heated with 6 ml of hydrochloric acid and the undissolved material was filtered off. The filtrate was partially evaporated in vacuo, after which 0.25 g (0.007 mol = 24%) of a substance with the above structure crystallized out. The compound was recrystallized in a mixture of equal parts water and ethanol. The u.f. absorption spectrum of the anhydrous compound dissolved in anhydrous ethanol showed the following characteristic values: e A max. = 2700 Å = 2760

e A maks. = 2760 Å= 2880. e A max. = 2760 Å= 2880.

Eksempel 5: 1 - (4' -hydroksyf enyl) -2 - (2' -f enoksy-etylamino) propanol-1. Example 5: 1-(4'-hydroxyphenyl)-2-(2'-phenoxyethylamino)propanol-1.

(Formel X.) (Formula X.)

En suspensjon av 0,41 g litium-aluminiumhydrid i 50 ml vannfri metylal ble A suspension of 0.41 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of anhydrous methyl alcohol was

tilsatt 0,9 g (0,003 mol) krystallvannfri 4-hydroksy-a- (a'-f enoksy-acetamido) - propiofenon. Derpå koktes reaksjonsblandingen i 22 timer under tilbakeløpskjøler. Deretter tilsattes blandingen 1,5 ml vann, det dannede-bunnfall ble frasuget og eks- added 0.9 g (0.003 mol) of crystalline anhydrous 4-hydroxy-α-(α'-phenoxy-acetamido)-propiophenone. The reaction mixture was then boiled for 22 hours under a reflux condenser. Then 1.5 ml of water was added to the mixture, the formed precipitate was suctioned off and ex-

trahert noen ganger med varm etanol. Ekstraktet ble opparebidet på den i eksempel IV beskrevne måte. Den erholdte forbindelse hadde samme formel og egenskaper som den i dette eksempel beskrevne forbindelse. extracted a few times with hot ethanol. The extract was prepared in the manner described in Example IV. The compound obtained had the same formula and properties as the compound described in this example.

Eksempel 6: 4-hydroksy-a-(y-fenoksybutyrylamido) Example 6: 4-hydroxy-α-(γ-phenoxybutyrylamido)

propiofenon. propiophenone.

(Formel XI.) (Formula XI.)

En kokende suspensjon av 4,5 g (0,02 mol) acetatet av 4-hydroksy-a-amino-propiofenon og 2,0 g krystallvannfritt natriumacetat i 100 ml dioksan tilsattes langsomt en oppløsning av 4,4 g (0,022 mol) y-fenoksysmørsyreklorid i 20 ml kloroform, hvilket stoff var fremstilt på den av W. E. Hanford og R. Adams i J.Am.Chem.Soc. 57, 921 (1935) beskrevne måte. To a boiling suspension of 4.5 g (0.02 mol) of the acetate of 4-hydroxy-α-amino-propiophenone and 2.0 g of crystalline anhydrous sodium acetate in 100 ml of dioxane was added slowly a solution of 4.4 g (0.022 mol) y -phenoxybutyric acid chloride in 20 ml of chloroform, which substance was prepared on it by W. E. Hanford and R. Adams in J.Am.Chem.Soc. 57, 921 (1935) described manner.

Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 20 ml vann og sto i 12 timer ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av mere vann ble kloroformsjiktet fraskilt og vannsjiktet ble ekstrahert enda noen ganger med kloroform. Oppløsningen i kloroform ble vasket med en 5 %'s vandig natriumbikarbonatoppløsning og 2n-saltsyre. Derpå ble oppløsningen tørket med natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble krystallisert i en blanding av bensol og petroleumseter. The reaction mixture was diluted with 20 ml of water and stood for 12 hours at room temperature. After adding more water, the chloroform layer was separated and the water layer was extracted a few more times with chloroform. The solution in chloroform was washed with a 5% aqueous sodium bicarbonate solution and 2n-hydrochloric acid. The solution was then dried with sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was crystallized in a mixture of benzol and petroleum ether.

Utbytte: 1,4 g (0,0043 mol = 22 %) av et hvitt stoff med ovenstående struktur, som etter omkrystallisering i en blanding av etanol og bensol (1:1) smelter ved 170,5—171° C. Stoffets u.f.-absorpsjons-spektrum oppløst i etanol (pH == 2) hadde følgende karakteristiske verdi: A maks. = 2790 Å = 16.300. Yield: 1.4 g (0.0043 mol = 22%) of a white substance with the above structure, which after recrystallization in a mixture of ethanol and benzol (1:1) melts at 170.5-171° C. The substance's m.p. - absorption spectrum dissolved in ethanol (pH == 2) had the following characteristic value: A max. = 2790 Å = 16,300.

Eksempel 7: l-(4'-hydroksyfenyl)-2-(4'-fenoksybutyl- amino) propanol-1. Example 7: 1-(4'-hydroxyphenyl)-2-(4'-phenoxybutyl- amino) propanol-1.

(Formel XII.) (Formula XII.)

En suspensjon av 0,27 g litium-aluminiumhydrid i 10 ml vannfritt metylal (formal) ble tilsatt 0,65 g (0,002 mol) 4-hydroksy-a-(y-fenoksybutyrylamido)-propiofenon i 30 ml metylal. Blandingen ble derpå kokt uten tilgang av fuktighet i 6,5 time. Reaksjonsvæsken ble derpå be-handlet med 1 ml vann og det herved dannede bunnfall frasfiltrert. Bunnfallet ble så ekstrahert enda noen ganger med varm etanol inntil alt organisk stoff var fjernet. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum fra det samlede filtrat og ekstrakten og residuet ble oppløst i den tilsvarende mengde ln-saltsyre. Ved avkjøling utkry-stallisertes 0,33 g (0,00094 mol = 47 %) av et fjemdeles ikke helt rent hydroklorid med' ovenstående struktur av oppløsningen. Det ble omkrystallisert i 50 %'s vandig etanol. Smeltepunkt 210 til 211° C. To a suspension of 0.27 g of lithium aluminum hydride in 10 ml of anhydrous methyl alcohol (formal) was added 0.65 g (0.002 mol) of 4-hydroxy-α-(γ-phenoxybutyrylamido)-propiophenone in 30 ml of methyl alcohol. The mixture was then boiled without access to moisture for 6.5 hours. The reaction liquid was then treated with 1 ml of water and the resulting precipitate was filtered off. The precipitate was then extracted a few more times with hot ethanol until all organic matter had been removed. The solvent was removed in vacuo from the combined filtrate and the extract and residue were dissolved in the corresponding amount of 1N hydrochloric acid. On cooling, 0.33 g (0.00094 mol = 47%) of a five-part impure hydrochloride with the above structure crystallized out of the solution. It was recrystallized in 50% aqueous ethanol. Melting point 210 to 211° C.

Stoffets u.f.-absorpsjonsspektrum opp-løst i etanol (pH = 2) viste følgende karakteristiske verdier: maks. = 2715 Å = 2980 The u.f. absorption spectrum of the substance dissolved in ethanol (pH = 2) showed the following characteristic values: max. = 2715 Å = 2980

maks. == 2780 Å = 3030. max. == 2780 Å = 3030.

Analyse: Analysis:

Funnet: 64,41 % C, 7,50 % H, 3,98 % N bg 10,12 % Cl. Found: 64.41% C, 7.50% H, 3.98% N bg 10.12% Cl.

Beregnet for C19H25N03HC1 (351,5): 64,86 % C, 7,39 % H, 3,98 % N, 10,10 % Cl. Calculated for C19H25N03HC1 (351.5): 64.86% C, 7.39% H, 3.98% N, 10.10% Cl.

Claims

1. Process for the production of mixed, secondary aralkyl-aryloxyalkylamines or their salts, characterized in that a compound with the general formula is produced

or a salt thereof by reacting a compound of the general formula or a salt thereof with a compound of the general formula in which formulas Y, and/or Y2 is hydrogen or one or both is a hydroxyl group or an etherified or esterified hydroxyl group , Rt a branched or unbranched alkylene group, a hydroxy-alkylene group or a keto-alkylene group with 2 to 6 carbon atoms, R2 a branched or unbranched alkylene group with 2 to 6 carbon atoms, where the carbon atom next to the nitrogen atom always has two hydrogen atoms, R2' an alkylene group with 1 to 5 carbon atoms in such a way that the group - CH2 - R2 - O - is identical to the group - R2 - O -, and X is a halogen atom or a residue of the formula In which the formed connection is reduced, to reduce the group to a group with the formula - NH - CH2 - R2', and if one wants to reduce a possibly still present keto oxygen atom in the group R1 to a hydroxyl group and finally, if necessary, an esterified or etherified hydroxyl group Yt and/or Y2 is converted to the free hydroxyl group or groups.

2. Method according to claim 1, characterized in that Yx is a hydroxyl group, Y2 a hydrogen atom and that the acid amide is prepared in a solvent which contain free hydroxyl groups.

3. Method according to claim 2, characterized in that the reaction is carried out in a solvent consisting of water and/or a lower, aliphatic, mono- or polyhydric alcohol or in a solvent containing the aforementioned agents.

4. Method according to claim 1, characterized in that Y} and/or Y2 is an esterified or etherified hydroxyl group and that the reaction is carried out in a solvent which does not contain any hydroxyl group or groups.