NO131834B

NO131834B -

Info

Publication number: NO131834B
Application number: NO3148/69A
Authority: NO
Inventors: M L Thominet
Original assignee: Scient Et Industr De L Ile De
Priority date: 1968-08-01
Filing date: 1969-07-31
Publication date: 1975-05-05
Also published as: DE1937515C3; NL142410B; GB1234118A; LU59176A1; OA03889A; DK142844B; BE736560A; IL32712A0; DE1937515A1; SE359830B; NL6911713A; BR6911217D0; ES369930A1; NO131834C; YU196569A; PH11002A; RO55778A; JPS4837267B1; MC806A1; BG17299A3

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en anlogifremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme heterocycliske benzamider av den generelle formel

hvor:

A og R er lavere alkyl eller allyl,

Y er klor eller brom og

syreaddisjonssalter av de ovenfor beskrevne baser med en mineral-syre såsom f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre eller fosforsyre, eller med en organisk syre, såsom f.eks. sitronsyre, vinsyre, melkesyre eller eddiksyre.

Analogifremgangsmåtaiifolge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at syrekloridet eller esteren av en forbindelse av generelle formel

hvor A og Y er som ovenfor angitt, amideres med et heterocyklisk amin av generelle formel

hvor R, har de ovenfor angitte betydninger, i form av et racemat eller de optisk aktive isomerer, og om onsker, at forbindelsene om-settes til farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter.

Når de nye forbindelser har et eller flere asymmetri-ske carbonatomer i den kjemiske formel, innbefattes såvel den hoyredreiende som den venstredreiende form av forbindelsene innenfor opp-finnelsens ramme.

De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper, f.eks. som antiemetika, spasmogenika og analgetika.

De er blitt underkastet farmakologiske og kliniske undersøkelser for å bestemme på den ene side toksisiteten og på den annen side den antiemetiske virkning.

Undersøkelser som ble utfort på mus, viste at den akutte toksisitet av de nye forbindelser var fullt ut forlikelig med terapeutisk anvendelse. Den akutte toksisitet er for noen representanter for de nye forbindelser gitt i den folgende tabell:

De nye forbindelsers antiemetiske virkning på brek-ningssentrene ble bestemt på hunder ved hjelp av apomorfin. Det ble benyttet grupper av h hunder.

Apomorfinet ble administrert subkutant i en dose av 0,10 mg/kg. Forbindelsene som skulle testes, ble administrert 30 minutter forut for administreringen av apomorfinet, likeledes subkutant. Antallet av brekningsanfall i de 30 minutter som fulgte efter apomorfininjeksjonen ble tellet.

De folgende data viser den antiemetiske virkning av noen representanter for de nye forbindelser:

De eksperimentelle resultater er blitt bekreftet ved kliniske forsok, hVDr de nye forbindelser er blitt administrert i form av et i farmakologisk henseende aksepterbart salt i tablett-form eller i ampuller. Behandlingene som ble utfort under kliniske betingelser overensstemmende med de farmakodynamiske fordringer, åpenbarte ingen tegn til at legemidlene ikke ble tålt. Breknings-anfallene opphorte hurtig og gjentok seg ikke efter at behandlingen var stoppet.

Sammenligning av den farmakologiske aktivitet mellom Metoclopramid ( norsk patentskrift 108. 018) og de nye forbindelser

A = racemisk N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-If-hydroxy-5-klorbenzamid

B = venstredreiende N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-Li--hydroxy-5-klorbenzamid

C = N-(l-allyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-M—hydroxy-5-klorbenz-amid

3 - N-(l-propyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-ethoxy-<1>+-hydroxy-5-brombenz-amid

Ytterligere undersøkelser har vist at de nye forbindelser utviser en betydelig katalytisk aktivitet sammenlignet med Metoclopramid.

Fra fransk patentskrift nr. !+.879 M er det kjent forbindelser som med unntagelse av substituenten i ^-stilling er iden-tiske med forbindelsene som fremstilles ifolge foreliggende fremgangsmåte.

Imidlertid medforer denne modifikasjon en uventet gunstig terapeutisk effekt. Ved sammenligning av en representativ forbindelse ifolge fransk patentskrift nr. h.879 M, hvor substituenten i ^f-stilling er methoxy, nemlig forbindelse I av formelen:

og den tilsvarende ^--hydroxyforbindelse fremstilt ifolge foreliggende fremgangsmåte, nemlig forbindelse II av formelen: ble folgende resultater oppnådd:

Som det fremgår fra den ovenstående tabell er forbindelse II 3 - ^ ganger mindre toksisk enn den kjente forbindelse I, samtidig som den antiemetiske aktivitet er noe bedre.

De nye, antiemetisk virksomme forbindelser kan admini-streres i form av et i farmakologisk henseende aksepterbart salt i preparatformer såsom sukkerbelagte piller, kapsler for injisering eller for aerosolbehandling, stikkpiller, saccharidgranuler, sukret sirup, osv.

De nedenstående eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser.

Eksempel I N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-^-hydroxy-5-klorbenzamid

Trinn A methyl- 2- hydroxy- i+- benzyloxvbenzoat

251 g (1,5 mol) methyl-2-<1>+-dihydroxybenzoat og 1100 ml aceton anbringes i en 3 liters rundkolbe forsynt med et lekkasjetett roreverk, tilbakelopskjoler og termometer. Det erholdes en opplos-

ning til hvilken det settes 20 g benzylklorid. Blandingen oppvarmes til <1>+0°C, og 220 g kaliumkarbonat tilsettes langsomt. Det iakttaes en svak temperaturøkning, idet temperaturen stiger til 52°C. Det tilsettes 21 g natriumjodid, hvorefter blandingen kokes med tilbakelopskjoling i 13 timer og 30 minutter.

Efter fullfort reaksjon avdestilleres 800 ml aceton, og residuet opploses i 3,5 liter vann. Mineral saltene opploses, og den benzylerte derivat utfelles. Utfeldningen frafUtreres, vaskes med vann og torres. Det erholdes 382 g methyl-2-hydroxy-^-benzyloxybenzoat med smeltepunkt 103°C. Utbytte: 99 %.

Trinn B methyl- 2- methoxy-^- benzyloxybenzoat

299 g (1,2 mol) methyl-2-hydroxy-<1>+-benzyloxybenzoat opploses i 800 ml varmt aceton i en 3 liters rundkolbe forsynt med et lekkasjetett roreverk, tilbakelopskjoler og termometer. Det tilsettes derefter 190 g methylsulfonat, 192 g kaliumkarbonat og 17 g natriumjodid. Blandingen kokes med tilbakelopskjoling inntil 0,2 ml klar opplosning fortynnet med 2 ml alkohol kun gir meget svak farvning eller ingen farvning med spor av ferriklorid. Reaksjonen varer i h timer.

600 ml aceton avdestilleres derefter, og residuet opploses i 2 liter vann. Mineralsaltene går i opplosning, og methyl-esteren utkrystalliseres. Den frafiltreres, vaskes med vann og torres. Det erholdes 283 g methyl-2-methoxy-<1>+-benzyloxybenzoat med smeltepunkt 91°C. Utbytte: 90 %.

Trinn C methyl- 2- methoxy-^- hydroxybenzoat

Det i trinn B erholdte produkt hydrogeneres i en auto-klav i et alkoholisk medium under anvendelse av Raney-nikkel som katalysator. Hydrogeneringen utfores ved 50°C og tar 2,5 timer. Blandingen avkjoles, nikkelet frafiltreres og alkoholen fjernes under vakuum. Det erholdte methyl-2-methoxy-<1>+-hydroxybenzoat utkrystalliserer og benyttes i denne form i den neste trinn.

Trinn D methyl- 2- methoxy-^- hydroxy- 5- klorbenzoat

55 g (0,3 mol) methyl-2-methoxy-Lf-hydroxybenzoat og 300 ml eddiksyre anbringes i en 1 liter rundkolbe forsynt med roreverk og termometer. Blandingen oppvarmes til 60 - 70°C for å opp-lose komponentene, hvorefter den kjoles til 35°C Herved utkrystalliserer esteren påny. Det.tilsettes derefter porsjonsvis h0 g klor-succinimid, og blandingen oppvarmes til 50 - 55°C. Fullstendig opplosning finner sted, hvorefter kloresteren utkrystalliserer. Blandingen holdes ved 50 - 55° C i 20 timer. Bare spor av klor-succinimid finnes da tilbake i oppløsningen. Efter avkjoling og tilsetning av 3 liter vann frafiltreres produktet. Efter vaskning med vann og torring erholdes 59 g methyl-2-methoxy-M--hydroxy-5-klorbenzoat. Utbytte: 90 %.

Trinn E N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-methoxy-l+-hydroxy-5-klorbenzamid 57 g (0,25 mol) methyl-2-methoxy-<1>)—hydroxy-5-klorbenzoat, 200 ml xylen og 67 g (0,26 mol x 2) l-ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin anbringes i en 500 milliliters rundkolbe som er påmontert en h0 cm hby Vigreux-kolonne. Fullstendig opplosning 'finner sted, hvorefter en viss nyutfeldning finner'sted. Blandingen oppvarmes,

og methylakoholen som dannes, avdestilleres ved 6<1>+°C i form av en azeotrop med xylen. I lopet av en time avdestilleres 12 ml av azeo-tropen, og i lopet av den neste time avdestilleres litt xylen ved 130°C. Tilsammen erholdes <>>+7 ml destillat som inneholder 9 ml alkohol. Overskuddet av xylen og amin avdestilleres derefter under vakuum. Det erholdes 139 g av en brun væske.

Det erholdte produkt opploses påny i 150 ml varmt vann og surgjores med 65 ml konsentrert HC1. Hydrokloridet utkrystalliserer ved avkjoling. Det frafiltreres ved ca. 10°C og vaskes med 30 ml iskaldt vann. Det erholdes 80 g N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-^-hydroxy-5-klorbenzamid-hydroklorid med smeltepunkt 207 - 208°C. Utbytte: 98 %.

Eksempel II Hoyredreiende N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-h - hydroxy- 5- klorbenzamid

Trinnene A-D utfores som beskrevet i eksempel 2.

Trinn E

*+0 g (0,l8<>>+ mol) methyl-2-methoxy-^-hydroxy-5-klorbenzoat, 160 ml xylen og 35,5 g hoyredreiende l-ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin anbringes i en 500 milliliters rundkolbe som er påmontert en h0 cm hoy Vigreux-kolonne, og oppvarmes forsiktig. Alt opploses straks oppvarmningen begynner. Methylakoholen som dannes, avdestilleres derefter i form av en methanol-xylen-azeotrop ved 61 - 63°^. Når .reaksjonen er slutt, avdestilleres en liten mengde xylen. Over

et tidsrom av 90 minutter er ^0 ml inneholdende 7 ml methylalkohol blitt avdestillert. Overskuddet av xylen og amin avdestilleres derefter under vakuum. Det faste residuum som erholdes, taes opp i 300 ml vann, frafiltreres, vaskes til noytral reaksjon med fenolfthalein og torres ved 60°C. Det erholdes 58 g N-(l-ethyl-2-pyrro-lidylmethyl)-^-hydroxy-J-klorbenzamid i baseformen, som overfores til hydrokloridet. I dette byemed opploses basen i 200 ml absolutt alkohol, og en alkoholisk opplosning av 1^,5 ml konsentrert saltsyre i hO ml alkohol tilsettes. Hydroklridet utkrystalliserer, frafiltreres, vaskes med alkohol og torres i luft. Det er et hvitt fast stoff med smeltepunkt 228°C. [a]D = r8° (5 % vann).

Eksempel III Venstredreiende N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-^- hydroxy- 5- klorbenzamid

Trinnene A-D utfores som beskrevet i eksempel II.

Trinn E

32 g (0,15 mol) methyl-2-methoxy-LF-hydroxy-5-klorbenzoat, 120 ml xylen og 23 g venstredreiende l-ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin anbringes i en 500 milliliters rundkolbe som er påmontert en h0 cm hby Vigreux-kolonne, og oppvarmes forsiktig. Det erholdes en opplosning. Methylalkoholen som dannes, avdestilleres derefter i form av en methanol-xylen-azeotrop ved 60 - 62°C i ca. 1 time.

Ved reaksjonens slutt avdestilleres ytterligere 10 ml xylen ved 135°C. Det erholdes 5 ml alkohol i destillatet, mens den teoretiske mengde er 6 ml.

Overskuddet av xylen og amin?avdesti]°leres derefter

under vakuum. Det faste residuum taes opp i 600 ml vann, frafiltreres, vaskes til noytral reaksjon med fenolfthalein og torres ved <l>+5°C. Produktet opploses i 130 ml absolutt alkohol, og ^,9 g torr saltsyre_ opplost i 30 ml alkohol + h ml vann tilsettes. Den venstredreiende

N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-M—hydroxy-5-klorbenzamid-hydroklorid som dannes, utkrystalliserer, frafiltreres og vaskes med alkohol. Det er et hvitt fast stoff som fåes i en mengde av hh g. Utbytte: 89 %. Smeltepunkt: 217 - 220°C. [ct]D = -8° (5 % vann).

Eksempel IV N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-M--hydroxy-5-klorbenzamid- brommethylat

55 g (0,175 mol) N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl-2-methoxy-V-hydroxy-5-klorbenzamid opploses varmt i 165 ml absolutt alkohol, hvorefter den erholdte opplosning avkjoles. Det tilsettes 18 g methylbromid, og blandingen tillates å reagere i 8h timer. Efter dette tidsrom finnes 0,158 mol Br i oppløsningen. Noen få suspenderte, gelatinose krystaller iakttaes. All alkoholen avdestilleres derefter. Det erholdte residuum begynner å krystallisere efter tre dager. Det taes derefter opp i 50 ml absolutt alkohol, fra^ filtreres, vaskes og torresi.i luft. Det erholdes et hvitt fast stoff med smeltepunkt 185 - 186°C, som utgjores av N-(l-ethyl-2-pyrrplidylmethyl)-2-methoxy-1+-hyd r oxy-5-klorbenzamid-br omme thylat. Eksempel V N-( l- propyl- 2- pyrrolidylmethyl)- 2- ethoxy- LH- hydroxy- 5- brom- benzamid, hydroklorid

I en 500 ml kolbe utstyrt med tilbakelopskjoler, ble ^-3 g methyl-2-ethoxy-LH-hydroxy-5~brombenzoat lost i 120 ml torr xylen tilsatt M+,3 g l-propyl-2-aminomethylpyrrolidin.

Den.dannede methylakohol ble sakte destillert fra ved ca. 6^-°C, og deretter en liten mengde xylen, reaksjonstiden var tre timer. Overskudd xylen og overskudd amin ble fjernet ved vakuum. Residuet ble lost i 200 ml vann, og 50 ml saltsyre (d = 1,18) ble tilsatt. Hydrokloridet krystalliserte under avkjoling. Dette ble fraskilt, vasket med noe isvann, og torket ved ca. 50°C. Det ble erhold t v38 g N-(l-propyl-2-pyrrolidylmethyl) -2-ethoxy-1+-hydroxy-5-brombenzamid hydroklorid med smeltepunkt l86°C. Utbytte = 58 %).

Claims

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk

virksomme heterocykliske benzamider av den generelle formel

hvor A og R er lavere alkyl eller allyl Y er klor eller brom og i farmakologisk henseende aksepterbare sydreaddisjons-salter, karakter! sert ved at syrekloridet eller esteren av en forbindelse av generelle formel

hvor .A og Y er som ovenfor angitt, amideres med et heterocyklisk amin av generell formel

hvor R har de ovenfor angitte betydninger, i form av et racemat eller de optisk aktive isomerer, og om onsker, at forbindelsene om-settes til farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter.