NO131459B

NO131459B -

Info

Publication number: NO131459B
Application number: NO3488/68A
Authority: NO
Inventors: A Rossi
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1967-09-11
Filing date: 1968-09-07
Publication date: 1975-02-24
Also published as: AT293440B; IE32350B1; MY7300254A; DE1793336A1; RO57026A; DK129574B; BG15688A3; NL156705B; SU453822A3; HU162751B; FI48830C; ES357961A1; IE32350L; CS162657B2; NL6812906A; CY754A; FI48830B; JPS526982B1; DE1793336C3; PL79426B1

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye

furanosider med antiinflammatorisk og antiallergisk virkning.

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av D-glukofuranosider med formel hvori R-^ betyr en alkylgruppe méd inntil 7- C-atomer, betyr hydrogen eller acylresten av en lavere alkankarboksylsyre eller lavere alkandikarboksylsyre med hver inntil 7 C-atomer, betyr hydrogen eller en alkylgruppe med inntil 7 C-atomer eller en allylgruppe og hver av restene R^ og Rg betyr en i fenylringen eventuelt med lavere alkyl med inntil 7 C-atomer, lavere alkoksy eller halogen substituert benzylrest med det forbehold at når R^ betyr alkyl eller alkenyl, inneholder gruppene R^ og R^ sammen minst 3 karbonatomer samt salter mdd baser av dannede forbindelser med sure grupper.

Ovenstående forbindelser har D-glukosefuranosens kon-figurasjon, den foretrede hydroksygruppe i 1-stilling kan innta enten a- eller 3-konfigurasjonen, og forbindelser ifølge oppfinnelsen kan foreligge i form av de rene anomere eller som anomerblandinger.

En lavalkan karboksylsyre er eksempelvis eddiksyre

eller propionsyre, og en lavalkandikarboksyIsyre er f.eks. en med 2-7, fortrinnsvis 3-6 karbonatomer, slike syrer er f.eks. malonsyre, 2-metyl-ravsyre, glutarsyre, 3~metylglutarsyre, 3-etylglutarsyre, adipinsyre eller pimelinsyre, i første rekke ravsyre.

Lavalkylrester er f.eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sekundær-butyl-, tertiært-butyl-, n-pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, n-heksyl-, iso-heksyl-, n-heptyl-eller isoheptylrester, mens lavalkenylrester er f.eks. allyl-, metallyl- eller 2-butenylrester. Lavalkoksygrupper er f.eks. metoksy-, etoksy-, n-propyloksy-, isopropyloksy-, n-butyloksy-, isobutyloksy-, n-pentyloksy- eller n-heksyloksygrupper.

Halogenatomer utgjøres i første rekke av slike med atomvekt mellom 19 og 80, dvs. fluor-, klor- eller bromatomer.

De nye forbindelser oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper. Særlig har de en antiinflammatorisk virkning, hvilket lar seg påvise ved dyreforsøk, f.eks. på rotter, ved intraperitoneal administrasjon i doser på mellom 0,03 g/kg og 0,3 g/kg. Således har man kunnet fastslå en forsterket virkning ved terpentin-pleuritis-prøven (utført etter den prøve som er beskrevet av Spector i J.Path.Bae.,-bind 72, side 367 (1956)), sammenlignet med virkningen

av kjente forbindelser med lignende struktur. Videre oppviser forbindelsene i dyreforsøk, f.eks. på marsvin, en antiallergetisk virkning. På isolerte glattmuskulære organer virker de nye forbindelser

sammenlignet med kjente sterkere antagonistisk overfor histamin, serotonin, bradykinin og arakidonsyreperoksyd. Videre har de nye forbindelser en vesentlig forlenget virkningsperiode sammenlignet med-kjente forbindelser med lignende virkningsområde. De nye forbindelser kan således benyttes som antiinflammatoriske, særlig antieksudative eller antiødemisk virksomme forbindelser, og som antiallergika.

Amstadt, praksis, bind 56, 12, sidene 419-423 (1967) henviser til "Glyvenol", som som virksomt stoff inneholder etyl-3,5j6-tri-O-benzy1-D-glykofuranosid. Denne forbindelse omtales blant annet i tysk patent nr. 1.418.126, forbindelsen ifølge denne søknad og spesielt det nevnte virksomme stoff av "Glyvenol" som danner den nærmestliggende teknikkens stand i tysk patent nr. 1.4l8.126, er alle tre av hydroksygruppene i 3_, 5- og 6-stilling enten foretret med en alifatisk eller deretter med en aralifatisk rest, videre er forestret med en acylrest. I motsetning hertil er

i forbindelsen ifølge oppfinnelsen hydroksygruppen i 5- og 6-stilling foretret med aralifatiske rester og hydroksygruppen i 3-stilling med en alifatisk rest, sistnevnte kan også være fri. Med andre ord: Foretringen av hydroksygruppen i 3-, 5_ og 6-hydroksygruppene be-virker også en variasjon av de farmakologiske virkningene sammenlignet med virkningene av de i 3_, 5- og 6-stilling enhetlig foretrede eller forestrede hydroksygruppeholdige forbindelser i hen-hold til tysk patent nr. 1.418.126.

De nye forbindelser har en vesentlig forlenget virknings-varighet sammenlignet med de kjente forbindelser fra det tyske patent.

Denne forlengelse av virkningsvarigheten og også virk-ningsforsterkningen kan f.eks. påvises ved hjelp av den antagoniser-ende virkning overfor forskjellige antagonister, som sammenlignings-stoffer kan det anvendes etyl-3}5,6-tri-O-benzy1-D-glukofuranosid (forbindelse I) ifølge tysk patent nr. 1.418.126, virksomt stoff

av handelspreparatet "Glyvenol", (se Amstadt, sitert ovenfor) og etyl-3-0-n-propyl-5,6-di-0-(4-klorbenzyl)-D-glukofuranosid (forbindelse II) (eksempel 7 i foreliggende patent).

(I parentes: Virkningstid i minutter).

Ovenstående tabell viser tydelig at forbindelser som kan fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen", foruten en forsterket antagonistisk virkning overfor de forskjelligartede antagonister har en vesentlig forlenget virkningstid.

Forsterkningen av virkningen, som har kunnet fastslås ved de ovenfor omtalte forsøk, kan også påvises på følgende måtei

Ved terpentin-pleuritis-prøven fåes følgende resul-tater for forbindelse II sammenlignet med den kjente forbindelse I: Prosentvis reduksjon av eksudatmengden etter inngivning av 0,3 g/kg (intraperitonealt): a) 30 minutters intervall mellom inngivning av prepa-ratet og terpentininjeksjonen:

Forbindelse I: 21%

Forbindelse II: 35%-

b) 180 minutters intervall mellom inngivning av prepa-ratet og terpentininjeksjonen:

Forbindelse I: 19%

Forbindelse II: 33%-

Særlig verdifulle antiinflammatoriske egenskaper oppviser D-glukofuranosider med formel:

hvori betegner alkyl med inntil 7 C-atomer, R£ et hydrogenatom eller acylresten av en laverealkandikarboksylsyre med inntil 7 C-atomer, særlig suksinylresten, R^ et hydrogenatom, alkyl med inntil 7 C-atomer eller allylrest, og hver av gruppene R^ og R£ er benzyl-gruppe som inneholder en lavalkylrest med inntil 7 C-atomer spesielt metylrest, eller en halogengruppe, særlig et kloratom, og fortrinnsvis i p-stilling, og således at Rj^ og Ri tilsammen minst inneholder tre karbonatomer, når betegner en alkylrest, samt salter, spesielt ugiftige salter som ugiftige ammonium-, alkalimetall- eller jordalkalimetall-salter av forbindelser hvor R^ betegner acylresten av en lavalkandikarboksylsyre med inntil 7 C-atomer, særlig suksinylresten .

Særlig utpreget farmakologisk virkning av ovenstående art oppviser C-^-Cy lavalkyl-3~0-R^-5,6-di-O-R-D-glukofuranosider, hvor R2 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med inntil 7 C-atomer og R står for en benzylrest som eventuelt er substituert med halogen, særlig klor, og fortrinnsvis i 4-stilling, og slik at når R!j betegner en alkylrest, inneholder denne sammen med 1-substituentens lavalkylrest, minst 3 karbonatomer, samt deres 2-0-suksinylforbindelser og deres salter, f.eks. slike av ovenstående type, og særlig etyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-(4-klorbenzyl)-D-glukofuranosid, i form av anomere blandinger eller rene anomere, samt deres 2-0-suksinyl-forbindelser og deres salter, særlig slike av ovenstående type som oppviser en utpreget antiinflammatorisk virkning med forlenget varighet ved intraperitoneal dosering på 0,03 g/kg til 0,3 g/kg hos rotte.

Forbindelser kan fremstilles ifølge oppfinnelsen på i og for seg kjent måte, f.eks. ved at man

a) omsetter en D-glukofuranose med formel

hvori R^, R,- og Rg har overnevnte betydning og betegner en fri hydroksygruppe og R^ en fri hydroksygruppe eller en acyloksyrest,

hvor acyl betyr acylresten av en laverealkankarboksylsyre eller laverealkandikarboksylsyre med 1-7 C-atomer, eller gruppene R° og R^ sammen danner en gruppering med formel -0-X-O-, hvor X betegner en eventuelt substituert metylengruppe, med en forbindelse med formel R^-OH, i nærvær av en syre.

Gruppen X i utgangsstoffet med formel II angir en u-substituert eller monosubstituert, fortrinnsvis en disubstituert metylengruppe. Substituentene kan i første rekke være eventuelt substituerte en-verdige eller to-verdige alifatiske hydrokarbonrester, fortrinnsvis lavalkyl, f.eks. etyl-, n-propyl-, isopropyl-eller n-butyl-, særlig metylrester, samt lavalkylenrester. med 4-6 kjedekarbonatomer som 1,4-butylen- eller 1,5-pentylenrester. Disse hydrokarbonrester kan eventuelt være substituert med lavalkyl-, hydroksy- eller lavalkoksygrupper, eller halogenatomer, samt av aromatiske grupper, som fenylrester, som på sin side kan være substituert med f.eks. lavalkyl-, hydroksy- eller lavalkoksygrupper eller halogenatomer. Andre substituenter på metylengruppen X kan også f.eks. bestå av de ovenfor angitte substituerte aromatiske grupper, som fenylgrupper, eller frie eller funksjonelt omdannede, eksempelvis forestrede karboksylgrupper, f.eks. karbo-lavalkoksy-, eksempelvis-karbo-metoksy- eller karbetoksygrupper.

En syre som brukes under reaksjonen, kan f.eks. være

en anorganisk syre som mineralsyre, særlig saltsyre, samt bromsyre eller svovelsyre, eller en organisk syre, som f.eks. en organisk sulfonsyre, som p-toluolsulfonsyre eller en syreblanding, som f.eks. en blanding av saltsyre og iseddik.

Ved reaksjonen mellom et utgangsstoff med formel II, hvori R° betegner en fri og R^ betegner en fri eller acylert hydroksygruppe og en alkohol med formel R-^-OH, benyttes fortrinnsvis en mineralsyre-konsentrasjon på -0,05-n. til l-n., først og fremst mellom 0,1-n. og 0,5_n.

Ovenstående reaksjon utføres fortrinnsvis i nærvær av

et fortynningsmiddel, hvorved blant annet alkohol-reagensen med formel R-j^-OH samtidig kan tjene som fortynningsmiddel, men man kan også benytte en blanding av oppløsnings- eller fortynningsmidler.

Foreliggende oppfinnelses forbindelser kan likeledes fremstilles hvis man b) i en D-glukofuranose med ovenstående formel II, hvori R° står for en reaktiv forestret hydroksygruppe og R^ for en acyloksygruppe, hvor acyl betyr acylresten av en laverealkankarboksylsyre eller laverealkandikarboksylsyre med 1-7 C-atomer utbytter R° mot gruppen R-^.

Reaktive, forestrede hydroksygrupper utgjøres i første rekke av en hydroksygruppe som er forestret med en hydrogenhalogen-syre, og R^ betegner derfor i første rekke et halogenatom, særlig et bromatom.

Utbytting av en reaktiv, forestret hydroksygruppe R° foretas fortrinnsvis ved behandling av utgangsstoffet med en forbindelse med formel R-^-OH i nærvær av syrebindende midler. Sistnevnte er f. eks. sølv-, bly- eller kvikksølvsalter eller tilsvarende oksyder, eller tertiære baser, i første rekke metallderivater av forbindelser med formel R^-OH, som f.eks. de tilsvarende alkalimetall-forbindelser, eksempelvis natrium- eller kalium- eller jordalkali-metallforbindelser, f.eks. magnesium- eller sølvforbindelser.

Ovenstående reaksjon utføres fortrinnsvis i nærvær

av et oppløsningsmiddel, hvorved den alkoholiske reagens likeledes kan tjene som sådan.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan videre fremstilles hvis man

c) omsetter et D-glukofuranosid med formel

hvori R15 R2 og R^ har overnevnte betydning og R° har samme betydning som R^ unntatt hydrogen, med en reaktiv ester av en forbindelse med formel Rg-OH.

I utgangsstoffer med formel III kan en fri hydroksygruppe i 6-stilling foretres på forøvrig kjent måte, uten vesentlig innflytelse på en fri hydroksygruppe i 2-stilling, f.eks. ved behandling med en omtrent ekvivalent mengde av en reaktiv ester av en alkohol med formel Rg-OH i nærvær av et egnet basisk reagens. En slik reaktiv ester er særlig et tilsvarende halogenid, f.eks. klorid eller bromid, men kan også være den tilsvarende ester med en sterk organisk sulfonsyre, som p-toluolsulfonsyre. Som basisk reagens skal særlig nevnes alkali- eller jordalkalimetallhydroksyder, som natrium- eller kaliumhydroksyd, som fortrinnsvis anvendes i ekviva-lente mengder, eller alkali- eller jordalkalimetallkarbonater, eksempelvis natrium- eller kaliumkarbonat, samt også sølvoksyd. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel., som f.eks. dioksan eller dimetylsulfoksyd.

I forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor R^ betegner

en acylrest,, kan denne erstattes med hydrogen, f.eks. ved behandling med et alkalisk reagens som jordalkali- eller alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, eller sølvoksyd, i vandig eller alkoholisk medium.

I forbindelser hvor R^ betegner et hydrogenatom, kan den frie hydroksygruppe forestres ved behandling med et acylerende middel som innfører acylresten , på forøvrig kjent måte^ Fortrinnsvis utføres denne reaksjon med forbindelser hvor R^ betegner en lavalifatisk hydrokarbonrest. Som acylerende midler kan man hertil bruke syrederivater (ved dikarboksylsyrer f.eks. deres mono-syrederivater), særlig anydrider (også indre anhydrider, som de tilsvarende ketener), samt halogenider, særlig klorider. Fortrinnsvis går man frem slik at man omsetter med anhydrider som f.eks. ravsyreanhydrid i nærvær av sure eller basiske katalysatorer, f.eks. pyridin. I nærvær av syrebindende kondensasjonsmidler som tertiære baser eller natriumacetat, kan man omsette med karboksylsyrehalogenid-er, f.eks. et klorid, som ravsyremonoklorid. Man kan forestre en fri. hydroksygruppe også ved hjelp av karboksylsyrer i nærvær av egnede kondensasjonsmidler som dicykloheksylkarbodiimid, eller ved hjelp av reaktive estere av karboksylsyrer, som estere med N-hydroksy-amino- eller N-hydroksyimino-forbindelser, f.eks. N-hydroksyravsyre-imid.

Forbindelser med en acylrest R^ som inneholder salt-dannende grupper, som f.eks. frie karboksylgrupper, kan fremstilles i fri form eller i form av salter, alt etter reaksjonsbetingelsene, og disse former kan overføres til hverandre på forøvrig kjente måter. Salter av forbindelser med frie karboksylgrupper er f.eks. metall-salter, særlig alkalimetallsalter, som natrium- eller kaliumsalter samt jordalkalimetall-, som magnesium- eller kalsiumsalter, eller ammoniumsalter, f.eks. med ammoniakk eller organiske baser, som tri-lavalkylaminer, eksempelvis trimetylamin eller trietylamin, spesielt ugiftige salter av ovenstående art. Slike salter, særlig alkalimetallsalter av de nye forbindelser, utmerker seg ved god vannopp-løselighet. Man kan også benytte saltene til rensing av de frie forbindelser. Man fremstiller saltene f.eks. ved behandling av de frie forbindelser med metallhydroksyder eller -karbonater eller med ammoniakk eller aminer, samt med egnede ionevekslere.

På grunn av den nære sammenheng mellom de nye forbindelser i deres frie form og i form av deres salter, skal man i dette skrift med den ene.forra eventuelt også omfatte den andre.

De nye forbindelser kan foreligge som rene a- eller 3-anomere eller som anomer-blandinger. Sistnevnte kan atskilles i

de to rene anomere ved hjelp av deres fysikalsk-kjemiske forskjeller, på kjent måte, f.eks. ved kromatografisk atskillelse, som tynnsjikt-kromatografi eller på hvilken som helst annen egnet måte. Fortrinnsvis isoleres det mest virksomme av de to anomere.

De ovenfor beskrevne metoder utføres etter forøvrig kjente metoder, uten eller fortrinnsvis i nærvær av fortynnings-eller oppløsningsmidler, om nødvendig under avkjøling eller oppvarm-ing, under forhøyet trykk og/eller i en inert gass, som f.eks. nitrogenatmosfære.

Utgangsstoffene er kjent, eller kan, når de er nye, fremstilles på forøvrig kjente måter. Således kan man f.eks. komme frem til utgangsstoffene ved at man i en D-glukofuranose beskytter hydroksygruppene i 1- og 2-stillingene, og om ønsket, i 5- og 6-stillingene ved innføring av beskyttelsesgrupper, f.eks. gruppen X som særlig står for en isopropyliden- eller en benzyliden-gruppe. Hydroksygruppen i 3-stilling kan da foretres ved behandling med en reaktiv ester av en forbindelse med formel R^-OH, som f.eks. et lavalifatisk R^-halogenid, eksempelvis R^-klorid eller R^-bromid, eller en tilsvarende R^-sulfonyloksyforbindelse, i nærvær av et basisk reagens som f.eks. et alkalimetallhydroksyd, eksempelvis natrium-eller kaliumhydroksyd, eller alkalimetallkarbonat, som natrium-

eller kaliumkarbonat. Denne foretring med en reaktiv ester av en

forbindelse med formel R^-OH kan gjennomføres under egnede betingel-ser, f.eks. i nærvær av sølvoksyd eller et alkalimetallkarbonat som kaliumkarbonat, eller i nærvær av 3,5,6-trihydroksyforbindelsen,

uten at hydroksy-gruppene i 5~ og 6-stillingene foretres samtidig.

I et således fremstilt mellomprodukt med beskyttede hydroksy-grupper i 5- og 6-stilling kan aisse frigjøres selektivt,

dvs. uten å frigjøre hydroksygruppene i 1- og 2-stilling, f.eks. ved behandling med en syre som 60%-ig vandig eddiksyre (f.eks. ved 35°) eller vandig etanolisk saltsyre, og de beskyttede hydroksygrupper kan da på sin side foretres med eventuelt substituerte benzylgrupper,

f.eks. under anvendelse av reaktive, forestrede, eventuelt substituerte benzylalkoholer, som f.eks. de tilsvarende halogenider som klorider eller bromider, samt sulfonyloksy-, f.eks. p-toluensulfony1-oksyforbindelser, i nærvær av basiske reagenser som alkalimetall-hydroksyder, som kaliumhydroksyd. Dette skritt kan også gjennomføres trinnvis, idet man kan foretre.den primære hydroksygruppe i 6-stilling, f.eks. ved behandling med en omtrent ekvivalent mengde av en reaktiv ester av en forbindelse med formel Rg-OH i nærvær av en omtrent ekvivalent mengde alkalimetallhydroksyd eller i nærvær av sølvoksyd, før 5-stillingen foretres.

I en 5j6-dihydroksyforbindelse, som i 3-stilling inneholder en fri eller fortrinnsvis en foretret hydroksygruppe, kan/man også selektivt forestre 6-hydroksygruppen, f.eks. ved behandling med en egnet organisk sulfonsyrehalogenid, som p-toluen-sulf onylklorid, og ved behandling med et egnet basisk reagens, som alkalimetall-lavalkoksyd, som natriumetoksyd, fremstille 5,6-epoksy-forbindelsen. Ved oppspalting av epoksydet ved hjelp av en alkohol med formel Rg-OH i nærvær av en omestringskatalysator, som f.eks.

en alkalimetall-forbindelse, som f.eks. natriumforbindelse av en alkohol med fornel Rg-OH, får man 5-hydroksy-6-Rg-0-forbindelsen,

og i denne forbindelse lar den frie hydroksygruppe seg foretre selektivt i 5-stilling, som f.eks. ved behandling med en reaktiv ester av en forbindelse med formel R^-OH, i nærvær av et basisk reagens av ovenstående type.

I de utgangsstoffer som kan fremstilles ifølge ovenstående metoder, og hvori fortrinnsvis.står for en lavalifatisk rest, kan beskyttelsesgruppen for de to hydroksygrupper i 1- og 2-stilling avspaltes f.eks. ved behandling med en vandig syre, som saltsyre. De to hydroksygrupper kan da forestres ved behandling med et egnet derivat av en organisk karboksylsyre, som eddiksyre, f.eks. et anhydrid, som eddiksyre-anhydrid, under dannelse av en l,2-bis-0-acylforbindelse, særlig 1,2-bis-0-acetylforbindelse. Ved omsetning f.eks. med brom i eddik, får man 2-0-acyl-, f.eks. 2-0-acetylfor-bindelsen, hvilken er brukbar som utgangsstoff, inneholdende en reaktiv forestret hydroksygruppe i 1-stilling, f.eks. et bromatom.

Et D-glukofuranosid med formel III, egnet som utgangsstoff, kan f.eks. fremstilles ved at man i en 1,2-acetalisert eller ketalisert 3-0-R^-glukofuranose beskytter den frie hydroksygruppe i 6-stilling selektivt og midlertidig, eksempelvis innføring av en tritylgruppe (f.eks. ved behandling med tritylklorid i nærvær av pyridin) eller forestring med en organisk sulfonsyre, og foretrer hydroksygruppen i 5-stilling ved behandling med en reaktiv ester av en alkohol med formel R^-OH i nærvær av et basisk reagens, som sølv-oksyd, og deretter frigjør hydroksygruppen i 6-stilling, enten samtidig med hydroksygruppene i 1- og 2-stilling, f.eks. ved behandling med en syre, som saltsyre, eller også selektivt, f.eks. ved kort-varig behandling med en egnet syre. Fra det således fremstilte produkt kan man fremstille det ønskede utgangsstoff på vanlig måte ved glykosidering, f.eks. ved behandling med en alkohol som gir resten R^, i nærvær av saltsyre'.

På et hvilket som he]st egnet trinn i ovenstående fremgangsmåte for fremstilling av utgangsstoffene, kan en hydroksygruppe som er foretret i 3-stilling med en egnet 2-alkenylrest, som f.eks. en allylrest, frigjøres f.eks. ved omleiring av dobbeltbind-ingen ved behandling med en egnet base, som f.eks. et alkalimetall-butoksyd, som kalium-tert.-butoksyd, fortrinnsvis i et egnet oppløs-ningsmiddel, som-dimetylsulfoksyd, med følgende oksydativ-hydrolytisk avspalting av den dannede 1-lavalkenylgruppe, som 1-propenylgruppe, f.eks. ved behandling med kaliumpermanganat, fortrinnsvis i basisk medium, som etanolisk alkalimetallhydroksyd, som kaliumhydroksyd.

De nye forbindelser eller salter av disse kan finne anvendelse f.eks. i form av farmasøytiske preparater, eventuelt i blanding med egnede farmasøytiske organiske eller anorganiske, faste eller flytende bærestoffer, egnet for enten enteral eller parenteral eller også topikal administrasjon.

Oppfinnelsen skal i det følgende beskrives nøyere, under henvisning til eksempler. Temperaturene er angitt i Celsius-grader.

Eksempel 1.

En oppløsning av 149 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-metyl-5,6-di-O-benzyl-a-D-glukofuranose i 3200 ml absolutt etanol tilsettes ved 10°C 412 ml 7,75~n. oppløsning av hydrogenklorid i etanol. Man lar reaksjonsblandingen stå 17 timer ved værelsestemperatur, avkjøler deretter til 0-5° og nøytraliserer med 10-n... vandig natriumhydroksyd-oppløsning. Mesteparten av etanolen avdestilleres under nedsatt trykk ved 40°, og resten ekstraheres med kloroform. Kloroformfasen vaskes med vandig natriumbisulfitt-oppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet destilleres, og man får produktet etyl-3"0-metyl-5,6-di-0-benzy1-D-glukofuranosidet med formel

som svakt gul olje ved l80°/0,02 mm Hg,[a]^° = -31° ± 1°C (c = 1 i kloroform). Ved eluering med en 85:15_blanding av kloroform og eddiksyreetylester lar den anomere.blanding seg oppdele i de rene anomere tynnsjiktkromatografisk på silikagel. a-anomeren har en R^-verdi på 0,45, = +34° ± 1° (c = 1 i kloroform), og 3-anomeren har en Rf-verdi på 0,23, [ct]^° = -6l° ± 1° (c = 1 i kloroform). Eksempel 2.

En oppløsning av 17,4 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-metyl-5,6-di-O-benzyl-a-D-glukofuranose i 433 ml l-n. oppløsning av hydrogenklorid i sek.-butanol hensettes i 17 timer ved værelsestemperatur, nøytraliseres så ved 0-5° med en 10-n. vandig natrium-hydroksydoppløsning, hvoretter størsteparten av sek.-butanolen avdestilleres under nedsatt trykk. Residuet ekstraheres med kloroform, kloroformekstraktene vaskes med natriumbisulfitt-oppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet destilleres, og man får produktet sek. -biity 1-3-0-mety 1-5 , 6-di-O-benzyl-D-glukofuranosidet med formel

som svakt gul olje ved 200°/0,05 mm Hg, ta]p<0> = -24° ± 1° (c = 1 i kloroform). Eksempel 3- •■ En oppløsning av 12,8 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-metyl-5,6-di-0-(4-metylbenzyl)-a-D-glukofuranose i 298 ml l-n. oppløsning av hydrogenklorid i etanol hensettes i 17 timer ved værelsestemperatur. Derpå nøytraliseres ved 0-5° med en 10-n. vandig natriumhyd-roksydoppløsning, mesteparten av etanolen destilleres av under forminsket trykk og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktene vaskes med vandig natriumbisulfittoppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under forminsket trykk. Residuet destilleres, og man får stoffet etyl-3_0-metyl-5,6-di-0-(4-mety1-benzyl)-D-glukofuranosid med formel

som svakt gul olje ved 195°/0,03 mm Hg, [«1^° = -14° ± 1° (c = 1 i kloroform).

Det anvendte utgangsstoff kan fremstilles som følger: En oppløsning av 23,4 g l,2-0-isopropyliden-3-0-metyl-a-D-glukofuranose i 50 ml absolutt dioksan tilsettes 71,5 g pulverisert kaliumhydroksyd. Under omrøring tildryppes i løpet av 30 minutter 93,8 g 4-metylbenzylklorid, og man lar blandingen reagere i 5 timer ved 80°. Det overskytende 4-metylbenzylklorid avdestilleres med vanndamp, og man ekstraherer etter avkjøling med kloroform. Kloroformoppløsningen'vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet destilleres, og man får produktet 1,2-0-isopropyliden-3-0-metyl-5,6-di-O-(4-metylbenzyl )-ct-D-glukofuranose som svakt gul olje ved 205°/0,02 mm Hg, ^ a^ °~ -3°° 1 1° (c = 1 i kloroform).

Eksempel 4.

En oppløsning av 11 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-metyl-5,6-di-0-(4-klorbenzyl)-ct-D-glukofuranose i 300 ml l-n. oppløsning av hydrogenklorid i etanol hensettes i 20 timer ved værelsestemperatur, og nøytraliseres så vSd 0-5° med 10-n. vandig natriumhydroksyd-oppløsning. Størsteparten av etanolen avdestilleres under nedsatt trykk og residuet ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet vaskes med vandig natriumbisulfittoppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet destilleres, og man får etyl-3-0-mety1-5,6-di-0-(4-klorbenzyl)-D-glukofuranosid med formel

som svakt gul olje ved 190°/0,01 mm Hg, [ot]-14° ± 1° (c = 1 i kloroform).

Utgangsstoffet kan fremstilles slik:

En oppløsning av 42 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-mety1-a-D-glukofuranose i 150 ml absolutt dioksan tilsettes 128 g pulverisert kaliumhydroksyd. Under omrøring tildryppes i løpet av en halv time 192 g 4-klorbenzylklorid, og man lar blandingen reagere i 5timer ved 80°. Det overskytende 4-klorbenzylklorid avdestilleres med vanndamp, og etter avkjøling ekstraheres med kloroform. Kloroform-oppløsningen tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet destilleres, og man får produktet 1,2-0-isopropyliden-3-0-mety1-5,6-di-O-(4-klorbenzyl)-a-D-glukofuranose som svakt gul olje ved 235°/0,02 mm Hg, ta]^° = -22° <+> 1° (c = 1 i kloroform).

Eksempel 5-

En oppløsning av 12,75 g 1,2-0-isopropyliden-3~0-allyl-5,6-di-O-benzyl-a-D-glukofuranose i 298 ml l-n. oppløsning av hydrogenklorid i etanol hensettes i 17 timer ved værelsestemperatur og nøytraliseres så ved 0-5° med en 10-n. vandig natriumhydroksyd-oppløsning. Størsteparten av etanolen avdestilleres under nedsatt trykk, og residuet ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet vaskes med vandig natriumbisulf itt-oppløs-ning og med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet destilleres, og man får produktet etyl-3-0-allyl-5,6-di-O-benzyl-D-glukofuranosid med formel

som svakt gul olje ved 200°/0,03 mm Hg, ta]^° = -18° ± 1° ( c = 1 i kloroform).

Eksempel 6:

En oppløsning av 46 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propyl-5,6-di-O-benzyl-a-D-glukofuranose i 1060 ml l-n. oppløsning av hydrogenklorid i etanol hensettes i 17 timer ved værelsestemperatur, nøytraliseres derpå ved 0-5° med en 10-n. oppløsning av natrium-hydroksyd. Mesteparten av etanolen avdestilleres under nedsatt trykk ved 40°, og residuet ekstraheres med kloroform. Kloroformfasen vaskes med vandig natriumbisulfittoppløsning og-med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet destilleres, og man får etyl~3-0-n-propyl-5,6-di-0-benzy1-D-glukofurano-sidet med formel

som svakt -gul olje ved 220°/0,03 mm Hg, [a]^° = -24° ± 1° (c = 1 i kloroform).

Utgangsstoffet som er brukt, kan fremstilles slik:

• En oppløsning av 82 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-allyl-a-D-glukofuranose i 800 ml etanol hydrogeneres i nærvær av 1 g 10%-ig palladium/kull-katalysator. Katalysatoren filtreres, filtratet inndampes og residuet avgasses i høyvakuum. En oppløsning av 38,9 g således fremstilt i 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propyl-a-D-glukofuranose, [a]^ = -49° ± 1° (c = 1 i kloroform) i 150 ml absolutt dioksan tilsettes 107 g pulverisert kaliumhydroksyd, deretter tildryppes i løpet av en halv time 114 ml benzylklorid under omrøring. Man lar blandingen reagere ved 80° i 5 timer, avdestillerer overskytende benzylklorid med vanndamp og ekstraherer med kloroform etter avkjøl-ing. Det organiske ekstraktet vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet destilleres og 1,2-0-isopropyliden-3~0-n-propyl-5,6-di-0-benzyl-a-D-glukofuranosen fås som farveløs olje ved 190°/0,015 mm Hg. [a]^° = -30° ± 1° ( c =

1 i kloroform).

Eksempel 1 .

En oppløsning av 40 g 1,2-0-isopropyliden-3~0-n-propyl-5,6-di-0-(4-klorbenzyl)-a-D-glukofuranose i 900 ml l-n. hydrogen-kloridoppløsning i etanol hensettes i 17 timer ved værelsestemperatur. Etter avkjøling til 0-5° nøytraliseres med 10-n. vandig natriumhyd-roksydoppløsning, mesteparten av etanolen avdestilleres under nedsatt trykk, og man ekstraherer med kloroform. Kloroformekstraktet vaskes med vandig natriumbisulfitt-oppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet destilleres i høyvakuum, hvorved man får produktet etyl-3~0-n-propyl-5,6-di-0-( 4-klorbenzyl)-D-glukof urancsLd med formel

som svakt gul olje ved 195°/0,01 mm Hg, [a]^° = -17° ± 1° (c = 1 i kloroform).

Ved eluering med en 85:15-blanding av kloroform og eddiksyreetylester kan anomerblandingen atskilles til sine rene be-standdeler tynnsjiktkromatografisk på silikagel. Den a-anomere har Rf-verdi på 0,50, [a]£° = +24° ± 1° (c = 1 i kloroform), og g-anomeren har en Rf-verdi på 0,24, [ct]p0 = -45° <+> 1° (c = 1 i kloroform).

Utgangsstoffet som er brukt, kan fremstilles på

følgende måte:

En oppløsning av 32 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propyl-a-D-glukofuranose i 100 ml absolutt dioksan tilsettes 87,5 g pulverisert kaliumhydroksyd. Under omrøring tildryppes derpå en oppløsning av 131 g 4-klorbenzylklorid i 50 ml absolutt dioksan i løpet av 30 minutter. Deretter lar man blandingen reagere ved 80°C

i 5 timer. Det overskytende 4-klorbenzylklorid avdestilleres med vanndamp, og etter avkjøling ekstraheres med kloroform. Det organiske ekstraktet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. 1,2-0-isopropyliden-3~0-n-propyl -5,6-di-0-(4-klorbenzyl)-a-D-glukofuranosen fås som svakt gul olje ved avdestillering av residuet, ved 230°/0,015 mm Hg, [c]^ = -22° ±

1 (c = 1 i kloroform).

Eksempel 8.

En oppløsning av 24,4 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-allyl-5,6-di-0-(4-metylbenzyl)-a-D-glykofuranose i 600 ml l-n. etanolisk hydrogenkloridoppløsning hensettes i 17 timer ved værelsestemperatur, avkjøles ved 0-5° og nøytraliseres med 10-n. vandig natriumhydroksydoppløsning. Mesteparten av etanolen avdestilleres under nedsatt trykk ved 40°C, og residuet ekstraheres med kloroform. Kloroformfasen vaskes med vandig natriumbisulfittoppløsning og

med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Ved destillasjon av residuet i høyvakuum får man produktet etyl-3-0-allyl-5,6-di-0-(4-metylbenzyl)-D-glukofuranosid med formel

som svakt gul olje med kokepunkt 215°/0,02 mm Hg, [a]D = -10° ± 1°

(c = 1 i kloroform).

Det anvendte utgangsstoff kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 20 g l,2-0-isopropyliden-3-0-allyl-a-D-glukofuranose i 39 ml absolutt dioksan tilsettes 55 g pulverisert kaliumhydroksyd. Derpå tildryppes under omrøring i løpet av 30 minutter 72 g 4-metylbenzylklorid, og man lar blandingen reagere ved 80°C i 5 timer. Det overskytende 4-metylbenzylklorid avdestil leres med vanndamp, etter a/kjøling ekstraheres med kloroform, åen organiske oppløsning vaskes med vann og inndampes etter tørking over natriumsulfat, under nedsatt trykk. Residuet destilleres til 1,2-0-isopropyliden-3-0-allyl-5,6-di-0-(4-metylbenzyl)-a-D-glukofuranose som koker ved 200°/0,015 mm Hg, og fås i form av en svakt gul olje.

Eksempel 9 -

En oppløsning av 3,5 g l,2-0-isopropyliden-5,6-di-

0-b enzyl-a-D-glukofuranose i 90 ml l-n. etanolisk hydrogenklorid-oppløsning hensettes 17 timer ved værelsestemperatur. Etter avkjøl-ing til 0-5° nøytraliseres med 10-n. vandig natriumhydroksydoppløs-ning, mesteparten av etanolen avdampes under nedsatt trykk og 40°C, og residuet ekstraheres med kloroform. Kloroformekstrakten vaskes med vandig natriumbisulfittoppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet destilleres, og man får etyl-5,6-di-O-benzyl-D-glukofuranosid med formel

som svakt gul olje ved 215°/0,02 mm Hg, [a]^<0> = -17° ± 1° (c = 1 i kloroform).

Eksempel 10.

20 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propyl-5,6-di-0-(4-klorbenzyl)-a-D-glukofuranose oppløses ved 10° i 500 ml l-n. opp-løsning av hydrogenklorid i n-butanol. Reaksjonsoppløsningen hensettes 17 timer ved værelsestemperatur, deretter avkjøles til o-5° og nøytraliseres med 10-n. vandig natriumhydroksydoppløsning. Hovedmengden n-butanol avdestilleres under nedsatt trykk, og residuet ekstraheres med kloroform. Kloroformekstrakten vaskes med vandig natriumbisulfittoppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet befries fra resterende opp-løsningsmiddel i høyvakuum ved 40°, og produktet n-buty1-3-0-n-propyl-5,6-di-0-(4-klorbenzyl)-D-glukofuranosid med formel

fås som svakt gul olje, ^ a^ ° = -21° ± 1° (c = 1 i kloroform). Eksempel 11. En oppløsning av 20 g 1,2-0-isopropyliden-3_0-metyl-5,6-di-O-(4-klorbenzyl)-a-D-glukofuranose i 500 ml l-n. hydrogen-kloridoppløsning i n-butanol hensettes 17 timer ved værelsestemperatur, nøytraliseres' deretter med 10-n. vandig natriumhydroksydoppløs-ning ved 0-5°. Mesteparten av n-butanolen avdestilleres under nedsatt trykk, residuet ekstraheres med kloroform, og kloroformekstrakten vaskes med vandig natriumbisulfittoppløsning og med vann. Etter tørking over natriumsulfat inndampes under nedsatt trykk og residuet befris i høy-vakuum fra resterende oppløsningsmiddel. n-butyl-3-0-metyl-5,6-di-O-(4-klorbenzyl)-D-glukofuranosidet med formel

fås som svakt gul olje, =--20° ± 1° (c = 1 i kloroform). Eksempel 12.

En oppløsning av 15 g etyl-3_0-rnetyl-5,6-di-0-benzyl-D-glukofuranosid i 30 ml absolutt pyridin tilsettes 4,1 g finpulveri-sert ravsyreanhydrid, og reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring og fritt for fuktighet i 28 timer ved 70°. Residuet som blir tilbake etter inndamping under nedsatt trykk ved 55°, tilsettes 45 ml isvann og rystes i 5 minutter. Man ekstraherer deretter med eter, vasker eter-oppløsningen 5 ganger med hver gang 50 ml isavkjølt 2-n. saltsyre og 50 ml isvann, tørker eterfasen over natriumsulfat og inndamper under nedsatt trykk. Residuet befris for resterende oppløs-ningsmiddel i høyvakuum ved 20°, og man får produktet etyl-2-0-(g-karboksy-propionyl)-3-0-metyl-5,6-di-O-benzyl-D-glukofuranosid med

formel

som tyktflytende olje.

Etter lort tids henstand av en oppløsning av ovenstående forbindelse i et overskudd av l-n. vandig-etanolisk natrium-hydroksydoppløsning forsåpes esteren kvantitativt. Det dannede etyl-3-0-metyl-5,6-di-O-benzyl-D-glukofuranosid kan karakteriseres tynnsjiktkromatografisk, idet a-anomeren har en Rf-verdi på 0,45, [a]D 20 <= >+34° ± 1° (c = 1 i kloroform), og g<->anomeren har en Rf-verdi på 0,23, [a]^° -61° 1° (c = 1 i kloroform).

En oppløsning av produktet i eter rystes med den be-regnede mengde vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Etter av-damping av eteren i vakuum, fortynnes med vann til det dannes en klar oppløsning, som frysetørres. Fra lyofilisatet kan man ved fortynning med vann fremstille en minst 10%-ig vandig oppløsning av det således

fremstilte natriumsalt av etyl-2-0-(g-karb oksy-propionyl)-3-0-metyl-5 , 6-di-O-benzyl-D-glukofuranosidet.

Eksempel 13.

En oppløsning av 2,75 g ravsyreanhydrid i 20 ml absolutt pyridin tilsettes en oppløsning av 10 g etyl-3-0-n-propyl-5,6-di-O- ( 4-klorbenzyl)-D-glukofuranosid i 20 ml absolutt pyridin, og hensettes under utelukkelse av fuktighet 48 timer ved 70°. Residuet som blir tilbake etter inndampning under nedsatt trykk ved 55°, tilsettes 45 ml isvann og rystes i 5 minutter. Derpå ekstraheres med eter, eterfasen vaskes fem ganger med 50 ml isavkjølt 2-n. saltsyre og 50 ml isvann og tørkes over natriumsulfat. Etter avdestillering av eteren under nedsatt trykk, fjernes resterende oppløsningsmiddel fra residuet i høyvakuum, og man får produktet etyl-2-0-(g-karboksy-propionyl)-3~0-n-propyl-5,6-di-O-(4-klorbenzyl)-D-glukofuranosid med formel som tyktflytende olje. Etter kort tids henstand av en oppløsning av ovenstående forbindelse i et overskudd av l-n. vandig-etanolisk natriumhydroksydoppløsning, forsåpes esteren kvantitativt. Det fremstilte etyl-3-0-n-propyl-5,6-di-O-(4-klor-benzyl)-D-glukofuranosid kan karakteriseres tynnsjiktkromatografisk, idet a-anomeren har en Rf-verdi på 0,50, [a]^° = +24° ± 1° (c = 1 i kloroform), og g-anomeren har en Rf-verdi på 0,24, t0^^ = _<i>*5^ ± 1° (c = 1 i kloroform).

En oppløsning av produktet i eter tilsettes den be-regnede mengde natriumhydrogenkarbonat i vann og befris for eteren under nedsatt trykk ved 20°. Derpå fortynnes så lenge med vann til det dannes en klar oppløsning (9,5?)- Denne oppløsning kan fryse-tørres, hvorved natriumsaltet av ety1-2-0-(g-karboksy-propionyl)-3~0-n-propyl-5,6-di-O-(4-klorbenzyl)-D-glukofuranosidet faller ut som tyktflytende olje.

Eksempel 14.

En oppløsning av 2,55 g ravsyreanhydrid i 20 ml absolutt pyridin tilsettes en oppløsning av 10 g ety1-3-0-n-propy1-5,6-di-O-benzyl-D-glukofuranosid, og holdes i 48 timer ved 70°. Residuet fåes ved inndampning i vakuum ved 55°C, og røres med 45 ml isvann i 30 minutter, og ekstraheres derpå med eter. Eteroppløsningen vaskes fem ganger med 50 ml isavkjølt 2-n. saltsyre og 50 ml isvann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet befris fra resterende oppløsningsmiddel i høyvakuum, og man får produktet ety1-2-0-(g-karboksy-propionyl)-3-0-n-propy1-5,6-di-O-benzyl-D-glukofuranosid med formel som tyktflytende olje.

Etter kort tids henstand av en oppløsning av ovenstående forbindelse i et overskudd av l-n. vandig-etanolisk natrium-hydroksydoppløsning forsåpes esteren kvantitativt. Etter avdampning av etanolen ekstraheres med metylenklorid. Etter inndampning av opp-løsningsmidlet får man stoffet etyl-3-0-n-propyl-5,6-di-O-benzyl-D-glukofuranosid , ved destillasjon av residuet, som svakt gul olje ved 220°/0,03 mm Hg, [ct]^<0> = -24° ± 1° (c = 1 i kloroform).

En oppløsning av produktet i eter tilsettes den bereg-nede mengde natriumhydrogenkarbonat i vann. Blandingen befris for eteren under nedsatt trykk ved 40°. Den vandige oppløsning kan fryse-tørres, og man får natriumsaltet av etyl-2-0-(6-karboksy-propionyl)-3-0-n-propy 1-5,6-di-O-benzyl-D-glukofuranosid som tyktflytende olje, som løser seg i vann inntil en konsentrasjon på 25%.

Eksempel 15.

Til 2,4 g l,2-di-0-acetyl-3-0-n-propyl-5,6-di-0-(4-klorbenzyl)-D-glukofuranose tilsettes under isavkjøling 5 ml 33%-ig oppløsning av hydrogenbromid i iseddik, og blandingen hensettes i 2§ time ved værelsestemperatur. Deretter helles blandingen ut på isvann og ekstraheres med kloroform. Det organiske ekstraktet vaskes med isvann og en iskald vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk ved en badtemperatur ppå 30-40°.

Residuet inneholder 2-0-acetyl-3-0-propyl-5,6-di-(4-klorbenzyl)-D-glukofuranosyl-bromid, og blandes med 50 ml av en l-n. etanolisk oppløsning av natriumetanolat, hensettes 16 timer ved værelsestemperatur, nøytraliseres med 2-n. vandig eddiksyre og ekstraheres med kloroform. Det organiske ekstrakt vaskes med isvann og en iskald konsentrert vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes under vannstrålevakuum. Residuet destilleres i høyvakuum, hvorved stoffet etyl-3~0-n-propyl-5,6-di-O-(4-klorbenzyl)-D-glukofuranosid fremstilles som svakt gul olje ved 195°/0,01 mm Hg, ta]^° = -17° ± 1° (c<*> = 1 i kloroform).

Utgangsstoffet kan fremstilles som følger:

En suspensjon av 5 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propyl-5,6-di-O-(4-klorbenzyl)-a-D-glukofuranose i en blanding av 35 ml iseddik og 17,5 ml l-n. vandig svovelsyre varmes under kraftig røring under nitrogenatmosfære i 30 minutter ved en innvendig temperatur på 80°. Reaksjonsblandingen avkjøles til 10°, innstilles på pH 2-3 med 2-n. vandig natriumhydroksydoppløsning og inndampes derpå ved en badtemperatur på 35°. Konsentratet ekstraheres med eter, den organiske fasen vaskes med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med vann til nøytralitet, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet tilsvarer 3~0-n-propyl-5,6-di-O-(4-klorbenzyl)-D-glukofuranose, som i tynnsjiktkromatogram (silikagel) i systemet kloroform/ eddiksyreetylester (85:15) oppviser en Rf-verdi på 0,12, Smeltepunkt = 60° etter omkrystallisering fra en l:3~blanding av toluen og heksan, og avkjøling til -17°.

Man kan også fremstille 3~0-n-propyl-5,6-di-0-(4-klorbenzyl)-D-glukofuranosen ved at man behandler 15 g etyl-3-0-n-propyl-5j6-di-0-(4-klorbenzyl)-D-glukofuranosid med 600 ml iseddik og 600 ml vann, oppvarmer blandingen i 16 timer ved 70°, avdestillerer overskytende eddiksyre, ekstraherer den vandige rest med eter og opparbeider eteroppløsningen som ovenfor beskrevet..

En oppløsning av 12,5 g 3~0-n-propyl-5,6-di-O-(4-klorbenzyl)-D-glukofuranose i 13 ml absolutt pyridin avkjøles og tilsettes 13 ml eddiksyreanhydrid og hensettes 16 timer ved værelsestemperatur. Deretter fortynnes under avkjøling med 12 ml vann, det vandige sjikt som har siilt seg fra oljen, dekanteres fra og olje-sjiktet opptas i eter. Den organiske fase utrustes med 2-n. saltsyre og vaskes med vann, tørkes derpå over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet destilleres, og det ønskede produkt 1,2-di-0-acetyl-3_0-n-propyl-5,6-di-0-(4-klorbenzyl)-D-glukofuranose utvinnes \ed 240°/0,05 mm Hg som en svakt gul olje.

Eksempel 16.-

•En oppløsning av 2,1 g 3-0-n-propyl-5,6-di-0-(4-klor-benzyl )-D-glukofuranose i 25 ml absolutt etanol, inneholdende 0,156 g hydrogenkloridgass, hensettes i 1 time ved værelsestemperatur og under nitrogenatmosfære, innstilles derpå under avkjøling med 30%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning på pH 7-7>5, filtreres og residuet vaskes ut med etanol. De samlede filtrater inndampes under nedsatt trykk ved 30° til det halve volum og fortynnes med vann. Den olje-aktige utfelling fraskilles og destilleres i høyvakuum, man får således produktet etyl-3-0-n-propyl-5 ,6-di-O-(4-klorbenzyl)-D-glukofuranosid som svakt gul olje ved 195°/0,01 mm Hg, ^ a^ ° = -17° ±

1° (c = li kloroform).

■ Eksempel 17.

En oppløsning av 3,74 g etyl-3~0-n-propyl-5-0-(4-klorbenzyl)-D-glukofuranosid i 10 ml absolutt dioksan blandes med 0,56 g pulverisert kaliumhydroksyd og 2,09 g kaliumkarbonat og reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring ved 80-90°C og behandles i løpet av 40 minutter dråpevis med en oppløsning av 4,82 g 4-klor-benzylklorid i 2 ml dioksan. Hovedmengden dioksan avdestilleres i rotasjonsfordamper under nedsatt trykk og residuet ekstraheres med kloroform. Kloroformfasen vaskes nøytral med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet destillerer man og får således etyl-30-n-propyl-5,6-bis-0-(4-klorbenzyl)-D-glukofuranosid med formel

som fåes som svakt gul olje ved 195°/0,01 mm Hg, = -17° ± 1°

(c = 1 i kloroform).

Ved eluering med en 85:15-blanding av kloroform og eddiksyreetylester lar anomerblandingen seg oppdele i rene anomere tynnsjiktkromatografisk på silikagel. a-anomeren har en Rf-verdi på 0,50, [c]^ = +24° ± 1° (c = 1 i kloroform) og g-anomeren har en Rf-verdi på 0,24, [ a]* ° = -45° ± 1° (c = 1 i kloroform).

Det anvendte utgangsmaterial kan fremstilles på følg-ende måte: En oppløsning av 82 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-allyl-ct-D-glukofuranose i 800 ml etanoll hydreres i nærvær av 1 g av en 10%-ig palladium-på-kull-katalysator. Katalysatoren frafiltreres, filtratet inndampes og residuet avgasses i høyvakuum og man får således 1,2-0-isopropyliden-3~0-n-propyl-a-D-glukofuranose, 2 0 =

-49° i° (c = i i kloroform).

En oppløsning av 206 g l,2*-0-isopropyliden-3-0-n-propyl-a-D-glukofuranose i 500 ml absolutt pyridin blandes med en opp-løsning av 240 g tritylklorid og 800 ml absolutt pyridin. Man lar reaksjonsblandingen stå i 3 dager og filtrerer deretter fra utfel-lingen. Filtratet blandes til lett uklarhet med vann og helles etter 15 minutters henstand på 8000 ml isvann. Den overstående væske avdekanteres fra gummiaktig residu, dette utrøres ennu tre ganger med hver gang 200 ml isvann og opptas deretter i 1500 ml kloroform. Man vasker med 10%-ig eddiksyre og en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med vann nøytralt, tørker over natriumsulfat, inndamper under nedsatt trykk og avgasser i høyvakuum Residuet inneholder 1,2-0-isopropyliden-30-n-propyl-6-0-trityl-a-D-glukofuranoee, som identifiseres som 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propyl-5-0-acetyl-6-0-trityl-a-D-glukofuranose, smeltepunkt 175~ 176°, [c] n -41° ±1 (c = 1 i kloroform), som man får ved behandling av en pyridinoppløsning av 1,2-0-isopropyliden~3-0-n-propyl-6-O-trityl-a-D-glukofuranose med eddiksyreanhydrid.

En oppløsning av 280 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propyl-6-0-trityl-a-D-glukofuranose i 400 ml dimetylsulfoksyd dryppes til en suspensjon av 51 g pulverisert kaliumhydroksyd i 150 ml di-metylformamid og reaksjonsblandingen oppvarmes ved 55_60°C og blandes dråpevis i løpet av 5 timer med en blanding av 130 g 4-klor-benzy1-klorid og 20 ml dimetylsulfoksyd. Etter avkjøling heller man på

500 ml isvann og ekstraherer med kloroform. Den organiske fase vaskes nøytral med vann og inndampes etter tørkning over natriumsulfat under nedsatt trykk. Man får således 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propy1-5-0-(4-klorbaizyl)-6-0-trityl-a-D-glukofuranose, som videre-forarbeides uten rensning.

En oppløsning av 10 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propyl-5-0-(4-klorbenzyl)-6-0-trityl-a-D-glukofuranose i 100 ml iseddik

blandes ved værelsestemperatur med 20 ml l-n. saltsyre, blandingen avkjøles til 0°C og den utkrystalliserte tritylalkohol frafiltreres. Filtratet blandes med 200 ml vann og ekstraheres med eter. Det organiske ekstrakt nøytralvaskes med en mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og med vann, tørkes og inndampes under nedsatt trykk ved 40°C. Residuet oppløses i kloroform og oppløsningen kromatograferes på en silikagelsøyle, idet tritylalkohol først utvaskes. Med metanol

vasker man 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propyl-5-0-(4-klorbenzyl)-a-

D-glukofuranose, oppløsningen inndampes under nedsatt trykk og resi-

duet destilleres under høyvakuum, idet man får det som farveløse oljer dannede produkt ved 190°C/0,1 mm Hg.

En oppløsning av 3 g 1,2-0-isopropyliden-3-0-n-propyl-5-0-(4-klorbenzyl)-ct-D-glukofuranose i 42, 75 ml absolutt etanol blandes med 7325 ml 6,9-n. etanolisk klorhydrogenoppløsning og hen-

settes i 17 timer ved værelsestemperatur. Deretter avkjøler man til 0-5°C, nøytraliserer med 10-n. vandig natriumhydroksydoppløsning og fjerner hovedmengden av etanolen ved 40°C under nedsatt trykk.

Residuet blandes med 20 ml vann, man ekstraherer med eter og vasker

den organiske oppløsning med vandig natriumhydrogensulfitoppløsning og vann, tørker over natriumsulfat og inndamper under nedsatt trykk.

Residuet destilleres under høyvakuum, idet man får etyl-3-0-n-propyl-5-0-(4-klorbenzyl)-D-glukofuranosid som farveløs olje ved 100°C/

0,02 mm Hg, /~^° = -39° ± 1° (c = 1 i kloroform).

Claims

Analogifremgangsmåte til fremstilling av D-glukofuranosider med antiinflammatorisk og antiallergisk virkning og med formel

hvori R^ betyr en alkylgruppe med inntil 7 C-atomer, R2 betyr hydrogen eller acylresten av en laverealkankarboksylsyre eller laverealkandikarboksylsyre med hver inntil 7 C-atomer, R^ betyr hydrogen eller en alkylgruppe med inntil 7 C-atomer eller en allylgruppe og hver av restene R,- og Rg betyr en i fenylringen eventuelt med lavere alkyl med inntil 7 C-atomer,lavere alkoksy eller halogen substituert ben- zylrest med det forbehold at når R^ betyr alkyl eller alkenyl, inneholder gruppene 'R^.og. R^ sammen minst 3 karbonatomer, samt salter med baser av dannede forbindelser med sure grupper,karakterisert ved at man enten a) omsetter en D-glukofuranose med formel II hvori Rj, R^ og Rg har den overnevnte betydning, R° betyr en hydroksy-gruppe og R2 betyr en hydroksygruppe eller en acyloksyrest, hvori acyl betyr acylresten av en laverealkankarboksylsyre eller laverealkandikarboksylsyre med 1-7 C-atomer, eller restene R? og R^ betyr sammen en gruppering med formel -0-X-O-, hvori X betyr en eventuelt substituert metylengruppe, med en forbindelse med formel R-^-OH i nærvær av en syre eller b) i en D-glykofuranose med formel II, hvori R° betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og R^ betyr en acyloksyrest, hvori acyl betyr acylresten av en^laverealkankarboksylsyre eller laverealkandikarboksylsyre med 1-7 C-atomer, utveksler resten R° med resten Rx eller c) omsetter et D-glukofuranosid med formel hvori R-j^, R2 og R^ har overnevnte betydning og R° har samme betydning som R^, bortsett fra hydrogen, med en reaksjonsdyktig ester av en forbindelse med formel Rg-OH og hvis ønskelig, i en dannet forbindelse overfører en acyloksyrest i 2-stilling i en fri hydroksygruppe og/eller, hvis ønskelig, i en dannet forbindelse overfører en fri hydroksygruppe i 2-stilling i er. med en laverealkankarboksylsyre eller laverealkandikarboksylsyre forestret hydroksygruppe, og/eller, hvis ønskelig, overfører en dannet forbindelse med en sur gruppe i et salt eller et dannet salt med base i den fri forbindelse og/eller, hvis ønskelig, oppspalter en dannet anomerblanding i de enkelte anomere.