NO131056B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av l-metyl-lysergsyre-l'-hydroksy-butylamid-2'

Det har vist seg at det er mulig å

komme frem til l-metyl-lysergsyre-l'-hy-droksy-butylamid-2' med fotfmel I

ved at lysergsyre-l'-hydroksy-butylamid-2' med formel II

behandles med et alkaliamid i flytende

ammoniakk og at det alkalisalt som dannes bringes til å reagere med metyljodid i

det samme oppløsningsmiddel.

Mulighetene for kjemisk å variere mo-lekylet for lysergsyre og dens derivater ved

substituering er meget begrenset. De kje-miske reaksjoner møter store vanskelighe-

ter som skyldes spaltbarheten av lysergsyremolekylet, dets ømfintlighet overfor ok-syderingsmidler og sure reagenser, ja en-dog overfor oksygenet i luften og lys, og at det er så lett å isomerisere. Spesielt har det tidligere ikke lykkes å føre inn ekstra alkylgrupper i lysergsyremolekylet, da det ved anvendelse av de vanlige alkyliserings-metoder med alkylhalogenider meget lett foregår kvartærisering av nitrogenatomet i stilling 6.

Det har nu vist seg at lysergsyre-1'-hydroksy-butylamid-2' lar seg metylisere på indolnitrogen når det først omsettes i flytende ammoniakk med et alkaliamid, f. eks. kaliumamid, og det alkalisalt som der-ved dannes blir behandlet i samme opp-løsningsmiddel med et metylhalogenid. Alkaliamidet blir hensiktsmessig fremstillet i selve reaksjonsoppløsningen, idet et alka-limetall, fortrinnsvis kalium oppløses i flytende ammoniakk, og denne oppløsning ok-syderes på kjent måte f. eks. ved å blandes med ferrinitrat.

Derpå tilsettes lysergsyrederivatet med formel II og kort tid etter at oppløsningen har funnet sted blir blandingen blandet med et metylhalogenid, fortrinnsvis metyljodid. Herunder må det passes på at både alkaliamidet og metylhalogenidet, for å unngå sidereaksjoner, bare må anvendes i lite, høyst dobbelt overskudd. For oppar-beidelsen blir ammoniakken fordampet, og resten opptatt under rysting i et binært oppløsningsmiddelsystem, f. eks. kloroform-vann. Den baseblanding som blir tilbake etter fordampingen av kloroformen, blir så kromatografert på aluminiumoksyd, idet det ønskete sluttprodukt elueres med kloroform og kloroform/etanol og renses ved omkrystallisering.

Det nye lysergsyrederivat som er me-tylert på indolnitrogen er krystallinsk ved romtemperatur. Det gir positive van Urk og Keller farvereaksjoner i nyanser som er tydelig forskjellige fra de tilsvarende reaksjoner av utgangsmaterialet.

Det l-metyl-lysergsyre-l'-hydroksy-butylamid-2' som er fremstillet ved forelig-gende fremgangsmåte utmerker seg ved en sterk serotonhemimende virkning. Forbin-delsen skal derfor anvendes i terapien ved patologiske tilstander, som er forbundet med øket serotonuttømming, slik som f. eks. ved tynntarm-carcinoid. Det har nemlig vist seg at ved visse sykdommer fremkalles symptombilledet ved en øket serotonindan-nelse på grunn av den sykelige tilstand. Som eksempel skal nevnes tynntarmcarcinoid hos mennesket. Uttrykket carcinoid betyr bare at det her dreier seg om en vev-utbredelse som imidlertid er godartet og som både i patohistologisk henseende og i forløpet av den innsykning som skyldes denne skiller seg prinsipielt fra carcino-men. Tynntarmcarcinoid angriper spesielt de celler som allerede i fysiologisk tilstand fremstiller serotin i tarmen. Tynntarmcar-cinoidet, som er en tumoraktig utbredelse av dette vev, frembringer serotin i over-skytende grad og dette kommer fra tarmen inn i det alminnelige kretsløp og fremkal-ler gjennomblødningsforstyrrelser samt forstyrrelser av tarmfunksjonen (diarré, tarmkramper).

Serotin er en fysiologisk katalysator som finnes i de forskjelligste organer, spesielt hjernen, lunge osv. Den forbindelse som er fremstillet ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen skal derfor brukes terapeutisk for behandling av psykiske sykdommer samt av allergiske og opphissende fenomener.

Det skal nu gis et eksempel på hvor-ledes fremgangsmåten kan bringes til ut-førelse. Herunder er alle temperaturer an-gitt i celsiusgrader.

Eksempel : 0,9 g kalium ble oppløst i 500 om<:i> flytende ammoniakk, oksydert med ferrinitrat til kaliumamid og derpå ble det i denne blanding oppløst 4,85 g lysergsyre-l'-hyd-roksy-butylamid-2'. Etter 15 min. ble den gule oppløsning blandet med 4,1 g metyljodid i 5 cm<3> eter og blandingen fikk stå i ytterligere 30 min. ved — 60°. Derpå ble den flytende ammoniakk fordampet og den tørre rest rystet ut mellom vann og kloroform. Den baseblanding som ble tilbake etter fordampingen av kloroformen ble kromatografert på en søyle av 250 g aluminiumoksyd, idet l-metyl-lysergsyre-l'-hyd-roksy-butylamid-2' ble vasket inn i filtra-tet med kloroform og kloroform + 0,2 % etanol. l-metyl-lysergsyre-l'-hydroksy-bu-tylamid-2' krystalliserte fra kloroform i 20 plater med smp. 194—196°. [a] D = — 45° (c = 0,5 i pyridin). Keller farvereaksjon: blå, mindre rødlig og svakere enn utgangsmaterialet. Stoffet dannet et nøytralt tar-trat, som etter omkrystallisering fra meta-nol får et mol krystallmetanol. Smeltepunk-tet er ikke karakteristisk. Sintring fra 110°

20 [a] D = 50° (i vann).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 1-metyl-lysergsyre-1' -hydroksy-butylamid-2' med formelen:

   karakterisert ved at lysergsyre-l'-hydroksy-butylamid-2' med formelen: behandles med et alkaliamid i flytende ammoniakk og at det alkalisalt som dannes bringes til å reagere med metyljodid i det samme oppløsningsmiddel.