NO129679B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO129679B NO129679B NO333969A NO333969A NO129679B NO 129679 B NO129679 B NO 129679B NO 333969 A NO333969 A NO 333969A NO 333969 A NO333969 A NO 333969A NO 129679 B NO129679 B NO 129679B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- deoxy
- compound
- amino
- general formula
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 146
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- -1 mercapto, amino Chemical group 0.000 claims description 80
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 77
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 12
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N carbonothioic O,S-acid Chemical class OC(S)=O HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 5
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 206
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 169
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 152
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 152
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 121
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 89
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 75
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 71
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 71
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 62
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 62
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 38
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 31
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 20
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 16
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 16
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 7
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 7
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940056902 l- threonic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940022036 threonate Drugs 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- IQWJARHUKQVCCD-UHFFFAOYSA-N NC1=C2N=CN(C2=NC=[N+]1[O-])CC(C(O)C(=O)O)O Chemical compound NC1=C2N=CN(C2=NC=[N+]1[O-])CC(C(O)C(=O)O)O IQWJARHUKQVCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- HIVLDXAAFGCOFU-UHFFFAOYSA-N ammonium hydrosulfide Chemical compound [NH4+].[SH-] HIVLDXAAFGCOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P ammonium sulfide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[S-2] UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- AWYNYGDVTNSMIS-UHFFFAOYSA-N ethanamine;ethanol Chemical compound CCN.CCO AWYNYGDVTNSMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 2
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N oxonickel Chemical compound [Ni]=O GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N oxopalladium Chemical compound [Pd]=O HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-N sodium polysulfide Chemical compound [Na+].S HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 2
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-VKHMYHEASA-N (S)-2-hydroxybutyric acid Chemical compound CC[C@H](O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 2-ethyl-1,2-benzoxazol-2-ium-7-ol Chemical class C1=CC(O)=C2O[N+](CC)=CC2=C1 AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- NSHAOELVDPKZIC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 NSHAOELVDPKZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- JPIJQSOTBSSVTP-PWNYCUMCSA-N D-erythronic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O JPIJQSOTBSSVTP-PWNYCUMCSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PJJOGZRCDLBXIG-UHFFFAOYSA-N [Na].NC(N)=S Chemical compound [Na].NC(N)=S PJJOGZRCDLBXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-N benzyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N bis-4-nitrophenyl phosphate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HJSMLDVJDUBCLQ-UHFFFAOYSA-N diethoxymethanethione Chemical compound CCOC(=S)OCC HJSMLDVJDUBCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRUNKQSGDBYUDC-UHFFFAOYSA-N diethoxymethyl acetate Chemical compound CCOC(OCC)OC(C)=O IRUNKQSGDBYUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJIKOZOULYUROB-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethanethione Chemical compound COC(=S)OC BJIKOZOULYUROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFUQCRZBKUBHQT-UHFFFAOYSA-N phosphoryl fluoride Chemical compound FP(F)(F)=O FFUQCRZBKUBHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005201 scrubbing Methods 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- QZNVHCWSDFYKTO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanedithioate Chemical compound [Na+].[S-]C=S QZNVHCWSDFYKTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte for fremstilling av
nye, terapeutisk aktive purin-derivater.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive purin-derivater med den generelle formel
hvori
V' står for hydrogen, halogen, hydroksyl, lavere alkoksy, lavere alkyltlo, amino, lavere aikylåmino, di(lavere) alkylamino,
ar(lavere)alkylamino eller hydroksyamino,
R2 står for hydrogen, hydroksyl, amino, lavere alkyl eller lavere alkyltio,
R^ står for hydrogen, hydroksyl, merkapto, amino eller lavere alkyl,
R^ står for propylen som er substituert med en eller fortrinnsvis to hydroksylgrupper (ingen hyd.roksylgruppe foreligger ved karbonatomet ved siden av ringnitrogenatomet) som kan være beskyttet med acyl, lavere alkyl eller ar(lavere)alkyl, eller når to hydroksylgrupper foreligger på alkylengruppen kan de være beskyttet med lavere alkyliden eller ar(lavere) alkylidenj og R^ står for hydroksyl, lavere alkoksy, aminjzi, lavere alkylamino eller di(lavere) alkylamino, samt farmasøytisk tålbare salter derav, og det særegne ved analogifremgangsmåten er at
(A) en forbindelse med den generelle formel
hvori R1, R^ i Rk og R^ har den ovennevnte betydning og X står for amino, nitro, nitroso, aryldiazo, acylamino eller lavere alkoksymetylen-amino, omsettes med maursyre eller et funksjonelt derivat av denne, eller med et tiokarbonsyre-derivat, og om nodvendig etterfulgt av oppvarming eller behandling med en base når X står for amino i pyrimidin-forbindelsen, eller ved å redusere pyrimidin-forbindelsen hvori X står for nitro, nitroso eller aryldiazo i nærvær av maursyre og, om nodvendig, etterfulgt av oppvarming eller behandling med en base, eller ved oppvarming eller behandling av pyrimidin-forbindelsen, hvori X står for acylamino eller lavere alkoksymetylenamino, med en base for å fremstille forbindelsen med den generelle formel I, eller
(B) en forbindelse med den generelle formel
hvori R^ R^ og R^ har den ovennevnte betydning og Y står for cyano, karbamoyl, amidino eller -C(=NH) (O-lavere alkyl) omsettes med et imidinsyre-derivat med den generelle formel hvori Rg står for hydrogen, lavere alkyl, aryl eller ar(lavere) alkyl og Rr; står for amino eller lavere alkoksy, eller med en ortokarboksyl-syre-ester med den generelle formel hvori Rg står for lavere alkanoyl eller lavere alkyl, R^ og R1Q står hver for lavere alkyl og R^ har den ovennevnte betydning, og ammoniakk for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel, hvori R^ står for amino eller hydroksyl, R^ står for hydrogen, amino eller lavere alkyl og R^, R^ og R^ har den ovennevnte betydning, eller (C) en av de reduserbare substituenter i en forbindelse med den generelle formel
hvori R^ Står for hydrogen, halogen, hydroksyl, merkapto lavere alkpksy, ar(lavere)alkoksy, lavere alkyltio, amino, lavere alkylamino, di(lavere)alkylamino, ar(lavere)alkylamino, acylamino eller hydroksyamino, R^ står for hydrogen, halogen,
•hydroksyl, merkapto, amino, lavere alkyl, aryl, lavere alkoksy, ar(lavere)alkoksy, eller lavere alkyltio R^ står for hydrogen halogen, hydroksyl, merkapto, amino, lavere alkyl, aryl, lavere alkoksy, ar(lavere)alkoksy eller lavere alkyltio, og R^ og R^ har den ovennevnte betydning, med den betingelse at i det minste
i
R^ står for halogen, merkapto, lavere alkyltio, hydroksyamino eller ar (lavere) alkylamino, eller R^ står for halogen, merkapto eller lavere alkyltio, eller R^ står for merkapto, reduseres for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, idet minst an av de reduserbare substituenter omdannes til de tilsvarende reduserte substituenter, eller
(D) en forbindelse med den generelle formel
hvori Z står for halogen, merkapto, lavere alkyltio, lavere, alkpnyltio, lavere alkylsulfony1, arylsulfonyl, ar(lavere) alkylsulfonyl eller lavere alkenylsulfonyl og R^ i R^ og R,-har den ovennevnte betydning, omsettes med et amin med den generelle formel hvori R ^ og R.j 2 hver står for hydrogen, lavere alkyl, ar (lavere) alkyl eller hydroksyl, for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel
hvori R2, R<->^5<\> i R-]-p og R12 har den ovennevnte betydning, eller
(E) en forbindelse med den generelle formel
hvori Rj , R2, R^ og R^ har den ovennevnte betydning, eller dens funksjonelle derivat ved karboksylgruppen, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvori R^ står for lavere alkyl og X<1> står for halogen, hydroksyl, hydroksy-sulfonyloksy eller lavere alkoksylsulfonyloksy,
eller med en forbindelse med den generelle formel
hvori R-12<*> står for lavere alkylen, for å fremstille en forbindelse med den generelle formel
hvori R^ , R2) R^j R^°g R-j 3 nar den ovennevnte betydning, eller
(F) en forbindelse med den generelle formel
hvori Rj , Rgj R^, og R^ har den ovennevnte betydning, eller dens funksjonelle derivat ved karboksylgruppen, omsettes med et amin med den generelle formel hvori R^ står for amino, lavere alkylamino eller di (lavere) alkylamino, for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
hvori R^ , R2, R-^ og R^ og R11+ har den ovennevnte betydning, eller
(G) en forbindelse med den generelle formel
hvori Ry^ står for propylen som er substituert med en eller forteinnsvis to hydroksylgrupper (ingen hydroksylgrupper foreligger ved karbonatomet i nabostilling til ring-nitrogenatomet) og R^, R2, R^ og R^ har den ovennevnte betydning, omsettes med et acyleringsmiddel for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel
ivori t Istår for propylen som er substituert med en eller fortrinnsvis to hydroksylgrupper (ingen hydroksyl-grupper foreligger ved karbonatomet i nabostilling til ring-nitrogenatomet) som er beskyttet med acyl og R^, R^, R^°g R^ nar den ovennevnte betyd-ling, eller
(H) en forbindelse med den generelle formel
tivori R.j , Rg, R^j R^<1>°g R^ har den ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
avori R1^ står for hydrogen eller lavere alkyl, R1g står for hydrogen, lavere alkyl, ar (lavere )alkyl eller aryl og Y<1> og Y1 1
står hver for lavere alkoksy eller begge representerer en okso-gruppe, eller med en forbindelse med den generelle formel hvori FL „ står for lavere alkyl eller ar(lavere)alkyl og Y'<11 >står for hydroksyl eller halogen, for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
hvori Rp R,, R^ og R^ har den ovennevnte betydning og R^' 1 1
står for propylen substituert med en eller fortrinnsvis to hydroksyl-grupper (ingen hydroksylgrupper foreligger ved karbonatomet i nabostilling til ring-nitrogenatomet) hvorav minst en er beskyttet med lavere alkyl eller ar(lavere)alkyl, eller når to hydroksyl-grupper foreligger på alkylengruppen, med lavere alkyliden eller ar(lavere)alkyliden, eller
(I) en forbindelse med den generelle formel
hvori R^ og R^ har den ovennevnte betydning j' R^' står for hydroksyl, amino, lavere alkylamino, benzoylamino eller lavere alkanoylamino, RJ5 står for hydrogen, R^ står for hydrogen, lavere alkyl eller merkapto, forutsatt at Ry er benzoylamino eller lavere alkanoylamino, R^ er propylen substituert med en eller fortrinnsvis to
hydroksyl-grupper (ingen hydroksyl-gruppe på karbonatomet nærmest ring-nitrogenatomet) beskyttet med acyl, lavere alkyl, ar-(lavere)alkyl, lavere alkyliden eller ar(lavere)alkyliden eller Rc- er lavere alkoksy, amino, lavere alkylamino eller di (lavere )-alkylamino, hydrolyseres for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, eller
(J) ved å omsette den resulterende forbindelse hvori R^, er klor, med alkalimetall-lavere alkoksyd for å erstatte kloratomet med lavere alkoksy, eller
(K) ved å omsette den resulterende forbindelse hvori R^, og/ eller R^ er amino med salpetersyrlig for å overfore aminogruppen til hydroksylgruppe, eller (L) ved å omsette den resulterende forbindelse hvori R^ er halogen med en basisk eller sur substans for å erstatte halogenatomet med hydroksyl, og, om onskes, etterfulgt av omdannelse av den resulterende forbindelse til et metall-salt, et ammoniumsalt, et arain-salt eller et syreaddisjons-salt.
De foreliggende purin-derivater med den generelle formel I kan fremstilles ved hjelp av en rekke forskjellige metoder, hvorav de f-leste faller innenfor folgende klassifisering: (1) Oppbygging av grunnstrukturen (purin-kjerne + sidekjede i 9-stilling).
(1-1) Ringslutning fra pyrimidin-kjerne
(1-2) Ringslutning fra imidazøl-kjerne
(2) Omdannelse av grunnstrukturen (2-1) Hydrolyse
(2-2) Reduksjon
(2-3) Aminering
( 2- h) Forestring
(2-5) Amidering
(2-6) Acylering
(2-7) Acetalering
(2-8) Andre omdannelser
Noen typiske metoder for hver klasse beskrives detaljert i det folgende.
( 1- 1) Ringslutning fra pyrimidin- k. jerne.
En av de fremgangsmåter som faller innenfor denne kategori illustreres ved hjelp av folgende formler:
hvori R^ , R^ R-^j R^.» R5°g X har den ovennevnte betydning.
Pyrimidin med den generelle formel II underkastes en kjemisk behandling som er tilpasset betydningen av X, for å gi purin-forbindelsen med formel I.
For eksempel omsettes pyrimidin-forbindelsen (II: X = amino)
med maursyre eller dets funksjonelle derivat som f.eks. formamid, lavere alkylformat, N,N-di(lavere)alkylformamid, lavere alkylorto-format, lavere alkylformimidat, natriumditioformat eller formamidin, om nodvendig etterfulgt med oppvarming ellsc behandling med en base. Hovedomsetningen utfores vanligvis ved en temperatur fra romtemperatur til koketemperaturen, for reaksjonsblandingen, om nodvendig i et løsningsmiddel som f.eks. vann, metanol eller etanol. Om onskes kan det anvendes et kondenseringsmiddel som f.eks. saltsyre, eddiksyreanhydrid, natriumalkoksyd eller forsforoksy-klorid avhengig av typen reaksjonskomponent. Den påfolgende behandling med en base, som £eks. alkalimetallhydroksyd (fdeks. nalrJum-hydroksyd, kaliumhydroksyd), jordalkali-metallhydroksyd (f.eks. kalsium-hydroksyd, magnesium-hydroksyd), alkåli-metallalkoksyd
(f.eks. natrium-metoksyd, kalium-metoksyd, natrium-etoksyd) eller tertiært amin (f.eks. trimetylamin, trietylamin, N-metylpiperazin, pyridin) utfores vanligvis i et løsningsmiddel som f.eks. vann eller vandig alkohol.
Videre kan pyrimidinforbindelsen (II: X = amino) f.eks. omsettes med e.t tiokarbonsyre-derivat som f. eks. tiofosgen, tiourea natrium-xantogenat, kalium xantogenat, karbondisulfid, dimetyl-tiokarbonat, dietyl-tiokarbonat eller 1,1<*->(tiokarbonsyre)di-imidazol. Omsetningen gjennomføres vanlig i et løsningsmiddel som f.eks. vann, metanol, etanol eller propanol ved en temperatur fra romtemperaturen til koketemperaturen for reaksjonsblandingen, om nodvendig i nærvær av et kondenseringsmiddel som f.eks. alkalimetall-oksyd (f.eks. natrium-metoksyd, natrium-etoksyd, kalium-etoksyd) eller tertiært amin (f.eks. trietylamin, pyridin).
Videre kan pyrimidinforbindelsen (II: X = nitro, nitroso eller
•aryldiazo) reduseres i nærvær av maursyre, om nodvendig fulgt
av oppvarming eller behandling med en base. For reduksjonen kan det anvendes en kombinasjon av et metall (f.eks. jern, tinn, sink), med en syre (f.eks. saltsyre, -eddiksyre), en kombinasjon av et metall (f.eks. natrium, natrium-amalgam, aluminium-amalgam, sink, jern) med vann eller en alkanol (f.eks. metanol, etanol), et sulfid (f.eks. ammonium-sulfid, ammonium-hydrosulfid, natriumsulfid, natrium-polysulfid, natrium-hydrosulfid, hydrogén-sulfid), natrium-ditionit eller natrium-bisulfit, fenylhydrazin eller hydrazin, en kombinasjon av titantriklorid med saltsyre, en kombinasjon av jodhydrogensyre med hypofosforsyrling, elektrolyttisk reduksjon eller lignende. Særlig foretrukket er katalyttisk reduksjon med en katalysator som f.eks. platina, platinaoksyd, palladium, palladiumoksyd, palladiumkull, palladium-bariumsuifat, palladium-bariumkarbonat, palladium-silicagel, rho-dium, iridium, rutenium, nikkeloksyd, Raney-nikkel, Raney-kobolt, reduserende jern, Raney-jern, reduserende kopper, Raney-kopper, Ullmann-kopper eller sink. Reduksjonen utfores vanlig i et passende valgt løsningsmiddel avhengig av typen reduksjonsmiddel og katalysator. Som base for den påfolgende behandling kan det anvendes alkalimetallhydroksyd (f.eks. natrium-hydroksyd, kalium-hydroksyd), jordalkali-metallhydroksyd (f.eks. kalsium-hydroksyd,
magnesium-hydroksyd), alkalimetall-alkoksyd (f.eks. natrium-metoksyd, natrium-etoksyd, kalium-etoksyd), tertiært amin (f.eks. trimetyl**amin, trietylamin, N-metylpiperazin, pyridin) eller lignende. I dette tilfelle gjennomfores behandlingen vanlig i et løsningsmiddel som f.eks. vann eller vandig alkohol.
Videre oppvarmes eller behandles pyrimidinforbindelsen (II: X = acylamino eller lavere alkoksymetylenamino) med en base. Opp-varmingen gjennomfores vanlig i et løsningsmiddel (formamid, di-metylformamid, dimetylsulfoksyd), fortrinnsvis i nærvær av et dehydratiserende middel (f.eks. eddiksyre-anhydrid). Som base kan f.eks. nevnes alkalimetall-hydroksyd (f.eks. natrium-hydroksyd, kalium-hydroksyd), jordalkali-metallhydroksyd (f.eks. kalsium-hydroksyd, magnesium-hydroksyd), alkalimetall-alkoksyd (fteks. natrium-metoksyd, natrium-etoksyd, kali\jm-etoksyd), tertiært amin (f.eks. trimetylamin, trietylamin, N-metylpiperazin, pyridin), ammoniakk etc. Behandlingen med basen utfores vanlig i et løs-ningsmiddel som f.eks. vann, alkohol eller vandig alkohol.
Under de ovennevnte prosesser kan en eller flere av substituentene respresentert ved symbolene R^, R2, R^, og R^ påvirkes. Noen eksempler på slik påvirkning er folgende: omdannelse av halogenatomet respresentert ved R^ til hydroksyl eller lavere alkoksy; omdannelse av den acylerte eller foretrede hydroksyl-gruppe i R^ til fritt hydroksyl; omdannelse av den lavere alkoksy- eller amino»gruppe representert ved R^ til fritt hydroksyl, etc.
Den benyttede pyrimidin-forbindelse med formel II kan fremstilles ved hjelp av forskjellige metoder. Således fremstilles ^f-(5-amino-6-klor-lf-pyrimidinylamino )-1+-deoksy-2,3-0-iso'propyliden-D-erytron-syre ved å omsette 5-amino-^fy6-diklorpyrimidin med h-amino-<1>+-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre eller ved å omsette <1>+,6-diklor-5-nitropyrimidin med ^-amino-^-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre og redusere den resulterende h-( 6-klor-5-nitro-^f-pyrimidinylamino )-U~deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre. k-(5,6-diamino-^-pyrimidinylamino )-'+-2,3-0-iso-propyliden-D-e.rytronsyre fremstilles ved å omsette 6-amino-5-nitro-^-klorpyrimidin med <1>+-amino-lf-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre og redusere den resulterende 1+-(6-amino-5-nitro-^-pyrimidinyl-amino)-1f-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre. h- (é-amino-J-nitro-^-pyrimidinylamino deoksy-2,3-0-isopropyli-den-D-erytronsyre fremstilles ved å omsette ^—klor-5-nitro-é-amino-pyrimidin med h-amino-<1>+-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre, Etyl 1+-(6-amino-5-nitro-If-pyrimidinylamino J-^-deoksy-2,3-0-di-benzoyl-L-treonat fremstilles ved å omsette ^-klor-5-nitro-6-aminopyrimidin med etyl lf-amino-'+-deoksy-2,3-0-dibenzoyl-L-treonat. h-(5-formamido-6-amino-^-pyrimidinylamino)-M--deoksy-D-erytronsyre fremstilles ved å omsette 6-amino-5-nitro-l+-klor-pyrimidin med h-amino-lf-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre og omsette den resulterende h-(6-amino-5-nitro-lf-pyrimidinylamino )-lf-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre i nærvær av maursyre. Andre utgangsforbindelser kan fremstilles på tilsvarende måte.
( 1- 2) Ringslutning fra imidazol- k. jerne.
En av de metoder som faller innenfor denne kategori illustreres ved hjelp av folgende formler:
hvori R^<a>, R2% R*f' R5' og ^ har den ovennevnte betydning.
Imidazol-forbindelsen med den generélle formel III omsettes med et imidinsyre-derivat med den generelle formel hvori Rg og R^ har den ovennevnte betydning, eller med en orto-karboksylsyre-ester med den generelle formel
hvori Rg, Rg, R^ og R1Q har den ovennevnte betydning, og ammoniakk for å gi purin-forbindelsen med formel 1^ . Omsetningen gjennom-fores vanlig i et løsningsmiddel som f.eks. vann, metanol eller etanol, og for tilfelle av reaksjonskomponenten V, fortrinnsvis i nærvær av en syre som f.eks. saltsyre, svovelsyre, addiksyre-anhydrid, p-toluensulfonsyre eller lignende. Mr utgangsforbindelsen er imidazolforbindelsen (III: Y - karbamoyl) oppnås purinforbindelsen I1 : Ri . = h Siydroksyl. I andre tilfeller er produk-tet purinforbindelsen I : R^ = amino.
I lopet av den ovennevnte prosess kan en eller flere av de substituenter som representeres av symbolene R^ og R^ påvirkes. Noen eksempler på slik påvirkning er: omdannelse av den acylerte eller foretrede hydroksyl-gruppe representert ved R^ til fritt hydroksyl; omdannelse av hydroksyl- eller lavere alkoksy-gruppen representert ved R^ til amino; etc.
Den benyttede imidazol-forbindelse med formel III kan fremstilles ved forskjellige metoder. F. eks. fremstilles k-(<1>+-cyano-5-amino-1-imidazolyl )->+-deoksy-D-erytronsyre ved å omsette etyl N-(di-cyanometyl )-f ormimidat med ^-amino-^-deoksy-D-erytronsyre. Andre utgangsforbindelser kan fremstilles på tilsvarende måte.
( 2- 1) Hydrolyse.
I denne kategori faller den metode som illustreres ved folgende formler:
it ti ii
hvori R1, R2, R , R^, R^, R^ , R2 og R^ har den ovennevnte betydning.
Den benyttede purinforbindelse med formel hvori en eller flere hydrolyserbare grupper som f.eks. acylert hydroksyl, foretret hydroksyl, acylert amino, forestret karboksyl eller karbamoyl er tilstede, behandles med en sur eller basisk substans i et vandig medium for å oppnå den onskede purinforbindelse med formel I, idet minst en av de hydrolyserbare grupper som er tilstede i utgangsforbindelsen hydrolyseres for å danne en fri gruppe, som f.eks. en fri hydroksyl-gruppe, fri amino-gruppe eller fri karboksyl-gruppe.
Som sur feubstans kan det anvendes saltsyre, svovelsyre, maursyre, eddiksyre, benzosyre eller lignende. Eksempler på brukbare basiske substanser er natrium-hydroksyd, kalium-hydroksyd, natriumkarbonat, kalium-karbonat, natrium-metoksyd, natrium-etoksyd, kalium-etoksyd, etc. Det kan også anvendes en sur eller basisk ione-utbytter - harpiks. Omsetningen gjennomfores vanlig ved en temperatur fra romtemperatur til koketemperatur for reaksjonsmediet.
Vanligvis går hydrolysen like bra ved bruk av en sur som en basisk substans. For omdannelse av den foretrede hydroksyl-gruppe■i R^ til fritt hydroksyl er det nodvendig å anvende en sur substans.
Som angitt ovenfor angår den nevnte prosess, hydrolyse av en eller flere av de hydrolyserbare substituenter som er tilstede på purin-kjernen eller i side-kje.d'en. I lopet av prosessen kan imidlertid en hvilken som helst annen substituent påvirkes.
( 2- 2) Reduksjon.
Den omdannelse som illustreres ved hjelp av folgende formler faller innenfor denne kategori:
• i i
hvori R1 , R^, j R^_) R^-5 R-] j R2°S R^ h'ar den ovennevnte betydning.
Den benyttede purin-forbindelse med formel I p hvori en eller flere reduserbare grupper (inklusive slike grupper som kan omdannes til hydrogen) er tilstede, underkastes reduksjon for å gi purinforbindelsen med formel I, idet minst en av de reduserbare grupper som er tilstede i utgangsforbindelsen reduseres.
For gjennomforing av reduksjonen kan det anvendes et reduksjonsmiddel, katalyttisk reduksjon, elektrolyttisk reduksjon eller lignende. Eksempler på reduksjonsmidler er kombinasjonen av et metall (f.eks. jern, tinn, zink) med en syre (f.eks. saltsyre, eddiksyre), kombinasjonen av et metall (f.eks. natrium, natrium-amalgam, • aluminium-amalgam, zink, jern) med vann eller en alkanol (f.eks. metanol, etanol), et sulfid (f.eks. ammoniumsulfid, ammonium-hydrosulfid, natriumsulfid, natrium-polysulfid, natrium-hydrosulfid, hydrogensulfid), natriumditionit eller natriumbisul-fit, fenylhydrazin eller hydrazin, kombinasjonen av titan-tri-klorid med hydrazin, kombinasjonen av jodhydrogensyre med hypo-fosfor-syrling, etc. Som katalysator for den katalyttiske reduksjon kan nevnes platina, platinaoksyd, palladium, palladiumoksyd, palladiumkull, palladiumbarium-sulfat, palladiumbarium-karbonat, palladiumsilicagel, rhodium,iridium, rutenium, nikkeloksyd, Raney-nikkel, Raney-kobolt, reduserende jern, Raney-jern, reduserende kopper, Raney-kopper, Ullmann-kopper eller sink. Omsetningen utfores vanlig i et passende valgt løsningsmiddel avhengig av typen av reduksjonsmiddel eller katalysator, og eksempler på løsningsmiddel er vann, eddiksyre, metanol, etanol og lignende.
( 2- 3 Aminering.
En av de metoder som faller innenfor denne kategori illustreres ved hjelp av følgende formler:
hvori R^, R-^j R^j R^5 R11 » R12 og Z har d en ovennevn'te betydning.
Omsetningennutføres ved behandling av purinforbindelsen med formel IJ med et amin med den generelle formel:
hvori Kp og R^ 2 har den ovennevnte betydning, vanlig i et løsningsmiddel (f.eks. vann, metanol, etanol) under oppvarming. Bruk av aminet med formel VI i overskudd overfor purinforbindelsen med formel IJ foretrekkes. Nar hydroksyl-gruppen eller gruppene i den hydrokgylerte propylen-gruppen angitt med symbolet R^_ acyleres, kan den eller de acylerte hydroksyl-grupper omdannes til hydroksyl, samtidig med at aminering foregår under strenge reaksjonsbetingeiser.
Når symbolet R^ er lavere alkoksy kan det erstattes med en
gruppe med den generelle formel:
i lopet av omset-
ningen.
( 2-*+) Forestring.
En typisk metode.som faller innenfor denne kategori illustreres i hovedtrekkene med folgende formler:
hvori R1 , R2, R^, R^_ og R har den ovennevnte betydning.
Omsetningen gjennomfores ved å behandle purinforbindelsen med formel I<y> eller dens funksjonelle derivat ved karboksyl-gruppen med en forbindelse med den generelle formel: hvori IL- °g X' har den ovennevnte betydning, eller med en forbindelse med den generelle formel:
hvori R-j-j' har den ovennevnte betydning, i et løsningsmiddel (f.eks. metanol, etanol, benzen, toluen, dimetyl-formamid, aceton, eter, tetrahydrofuran) ved en temperatur fra romtemperatur til koketemperaturen for reaksjonsblandingen.
Som funksjonelt derivat av purinforbindelsen med formel I<y> kan det som eksempel nevnes syrehalogenid, syreacid, syreanhydrid, amid og lignende.
Avhengig av typen av forbindelsene VII og VIII kan det anvendes en sur eller basisk katalysator eller kondenseringsmidler, for hvilke det nevnes folgende eksempler: saltsyre, svovelsyre, bortcLfluorid, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, bromhydrogen-syre, ferriklorid, aluminiumklorid, zink-klorid, N,N'-dicyklo-heksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N<1->morfolino-etylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N<1->C+-dietylaminocykloheksyl)karbodiimid, N,N' - . dietylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, N,W-karbonyldiimidazol, N,N'-karbonyldi(2-metylimidazol), N,N'-karbonyldipyrazol, pentametylenketen-N-cyklaheksylimin, difenylketen-N-cykloheksylimin, alkoksyacetylen,. 1-alkoksy-1-kloretylen, tetraalkyl-fosfit, 2-etyl-5-(N-sulfofenyl)-isoxazolium-hydroksyd, 2-etyl-7-hydroksy-benziso-xazolium-salt, etyl-polyfosfat, isopropyl-polyfosfat, fosforoksy-klorid, fosfortriklorid, tionylklorid, oksalylklorid, sterkt sur ione-utveksler harpiks, molekylær størrelse, alkalimetall-hydroksyd, jordalkali-metallhydroksyd, alkalimetall-karbonat, jordalkali-metallkarbonat, etc.
I lopet av den ovenstående prosess kan den eller de acylerte eller foretrede hydroksyl-grupper i symbolet omdannes til hydroksyl.
( 2- 5) Amidering.
Innen denne kategori faller den metode som er representert med folgende formler:
hvori Rp R2, R^, R^ og R^ har den ovennevnte betydning. Omsetningen utfores ved å behandle purinforbindelsen med formel 1^ eller dens funksjonelle derivat ved karboksyl-gruppen med et amin med den generelle formel
hvori R^ har den ovennevnte betydning, vanlig i et løsningsmiddel (f.eks. vann, metanol, etanol, benzen, aceton,.dioksan, acetonitri kloroform, etylenklorid, tetrahydrofuran,. etylacetat, maursyre, pyridin) ved en temperatur fra romtemperaturen til koketemperaturen for reaksjonsblandingen.
Eksempler på funksjonelle derivater av purinforbindelsen med formel 1^ er syrehalogenid, syreanhydrid, azid, ester og lignende. Særlig foretrukket er syrekloridet, syreazidet, blandet anhydrid av alkylfosforsyre, blandet anhydrid av benzylfosforsyre, blandet anhydrid av halogenert fosforsyre, blandet anhydrid av alkyl-karbonsyre, metylester, etylester, cyanometylester, p-nitro-fenyl-ester, pertaklorfenyl-ester, propargylester, karboksymetyl-tioester, pyranylester, metoksymetylester, fenyl-tioester, etc.
Aminet kan anvendes i fri form eller saltform som f.eks. hydroklorid eller sulfat. I det siste tilfelle foretrekkes nærvær av en base i reaksjons-systemet. Om onskes kan det anvendes et kondenseringsmiddel som f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N<*->morfolimetyl-karbodiimid, N-cykloheksyl-N'-( k-dietylaminocykloheksyl)karbodiimid, N,N'-dietylkarbodiimid, „N,N'-diisopropyl-karbodiimid, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, N,N'-karbonyldiimidazol, N,N'-karbonyldi(2-metyl-imidazol), pentametylenketen-N-cykloheksylimin, difenylketen-N-cykloheksylimin, alkoksyacetylen, polyfosforsyre isopropylester, oksalylklorid, trifenylfosfin eller lignende.
I lopet av omsetningen kan halogenatomet, merkapto-/eller lavere alkyltio-gruppen angitt ved symbolene , R^ eller R^ erstattes av delen R^ i det anvendte amin. Videre kan den acylerte hydroksyl-gruppe i symbolet R^ omdannes til hydroksyl.
( £- 6) Acylering.
Fremgangsmåten i henhold til folgende formler faller innenfor denne kategori:
hvori Rp R^, R-^j R^> R^ I og R^ 1har den ovennevnte betydning.
Ved den ovennevnte prosess acyleres hydroksyl-gruppen eller gruppene i symbolet R^_ til acyloksy.
Omsetningen utfores ved å behandle purinforbindelsen med formel
I g med et acylerende middel som f.eks. en alifatisk karboksylsyre, (f.eks. eddiksyre, propionsyre, butansyre, pentansyre, isopentan*-syre, pyvalinsyre, 2-etyl-butansyre), aromatisk karboksylsyre (f.eks. benzosyre, p-brombenzosyre, p-nitrobenzosyre, fenyl-eddiksyre, kanelsyre) og heterosyklisk karboksylsyre (f.eks. nikotinsyre, isonikotinsyre) og deres funksjonelle derivater ved karboksyl-gruppen som f.eks. deres syrehalogenid (f.eks. syre-klorid), syreanhydrid, amid, azid og ester (f.eks. metylester, etylester, cyanometylester, p-nitrofenylester, pentaklorfenylester, 2,^,5-triklorfenylester, propargylester, karboksymetyl-tioester, pyranylester, metoksymetylester, fenyltioester, N-hydroksysuksinimid), vanlig i et løsningsmiddel (f.eks. eter, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, pyridin) under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming. Om nødvendig kan det anvendes et kondenseringsmiddel som f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-morfolinetyl-karbodiimid, N-cykloheksyl-N'-(^-dietylaminocykloheksyl)karbodi-mid, N,N'-dietylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid, N-etyl-N}-(3-dimetylaminopropyl)karbodi-imid, N,N'-karbonyldiimidazol, N,N'-karbonyldipyrazol, N,N'-karbonyldi(2-metylimidazol), pentametylenketen-N-cykloheksyl-imin, difenylketen-N-cykloheksylimin, alkoksyacetylen, 1-alkoksy-1-klor-etylen, 2-etyl-7-hydroksybensisoxazolium-salt, 2-etyl-5-(m-sulfofenyl)isoxazolium-hydroksyd eller lignende. Det kan også tilsettes en base som f.eks. alkalimetall-karbonat, trialkylamin eller pyridin.
( 2- 7) Foretring.
Den_ metode som illustreres ved følgende formler faller under
denne kategori:
. I III
hvori } r^, r r^? r^ ? og R^ har den ovennevnte betydning.
Omsetningen gjennomfores ved å omsette purinforbindelsen med formel I Q med en forbindelse med den generelle formel: hvori R-jcp R16' Y' og Y' ' har den ovennevn'te betydning, eller med en forbindelse med den generelle formel: hvori R^^ og Y''' har den ovennevnte betydning, i et løsnings-middel, vanlig ved en temperatur fra romtemperaturen til koketemperaturen for reaksjonsblandingen. Hvis forbindelsen (X) anvendes foretrekkes å tilsette en Lewis-syre (f.eks. hydrogen-klorid, hydrogenbromid, perklorsyre, sink-klorid, toluensulfonsyre, di-p-nitrofenylfosfat, fosforoksyftlorid, H-type ione-utbyttings harpiks) til reaksjonsblandingen. Når forbindelsen XI anvendes anbefales tilbåanding av et kondenseringsmiddel som f.eks. svovelsyre, toluensulfonsyre, natriumhydrogensulfit eller
sblvoksyd.
( 2- 8) Andre omdannelser.
I tillegg til de metoder som er nevnt i det foregående kan det tilpasses en rekke forskjellige andre konvensjonelle metoder for omdannelse av hvilke som helst substituenter som er tilstede i purinkjernen. F.eks. kan et halogenatom som er tilstede i 6-stillingen omdannes til hydroksyl ved oppvarming med maursyre i et vandig medium. Videre kan et kloratom som er tilstede i 6-stillingen omdannes til lavere alkoksy ved omsetning med alkalimetall lavere alkoksyd (f.eks. natrium-metoksyd, natrium-etoksyd, kalium-etoksyd). Dessuten kan den eller de amino-grupper som befinner seg i 2-, 6- og/eller 8-stillingene omdannes tilv hydroksyl-grupper ved omsetning med salpetersyrling.
De purin-forbindelser med den generelle formel I som oppnås på de ovennevnte måter kan omdannes til deres salter som f.eks. metallsalter, ammoniumsalter, aminsalter og syreaddisjonssalter ved hjelp av i og for seg kjente metoder.
Purinforbindelsene med den generelle formel I og deres salter fremviser generelt en markert hypokolesterolemisk virkning. Forsokningsresultater for en standard-forbindelse, d.v.s. ^—(6-aminopurin-9-yl)- k— deoksy-D-erytronsyre er gjengitt i det folgende.
1. Prøvemetode.
Grupper av rotter av Wistar-stammen (kroppsvekt: 7^ g i gjennom-snitt) med alder 5 uker, hver gruppe bestående av 10 dyr, ble i 3 dogn tilfort en fettholdig fode bestående av kolesterol ( 2%), kolinsyre (1%), herdet olje (12$), fiskeekstrakt ( 8%) og noen andre materialer med samtidig tilførsel av proveforbindelsen 1 gang per dag, ble sultet over natten og drept den påfølgende morgen. Serumkolesterol-konsentrasjonen ble målt ved hjelp av Zak-Henly-metoden. Prbveforbindelsen ble tilfort i en vandig løsning som var surgjort med saltsyre eller i en vandig suspen-sjon med karboksymetyl-cellulose. Som positiv kontroll ble tyroksin tilfort oralt i en dose på 0,05 mg per dyr.
g. Forsøksresultater.
Andre forbindelser (f. eks. metyl h- (6-aminopurin-9-yl>-!+-deoksy-D-erytronat, etyl h-(6-aminopurin-9-yl)- k-deoksy-D-erytronat, h-(6-aminopurin-9-yl)-lf-deoksy-D-erytronamid, h— (6-benzoylamino-purin-9-yl)-<1>f-deoksy-D-erytronsyre, h-(6-amino-8-metylpurin-9-yl )->+-deoksy-D-erytronsyre , h- (2-amino-6-hydroksypurin-9-yl deoksy-D-erytronsyre, h-(6-etylaminopurin-9-yl)-if-deoksy-D-erytronsyre, h-(6-hydroksypurin-9-yl)-^--deoksy-D-ery tronsyre, 6-amino-9-(3-karboksy-2,3-dihydroksypropyl)-purin-1-oksyd) og deres salter har lignende virkning.
Videre er giftigheten for purinforbindelsene med den generelle formel I og deres salter meget lav. Den akutte giftighet for h- (6-amino-purin-9-yl )-1+-deoksy-D-erytronsyre i rotter og mus er f.eks. som folger:
De foreliggende purinforbindelser med formel I og deres ikke giftige salter er således brukbare som terapeutiske midler ved behandling av aterosclerose.
Purin-forbindelsene med formel I og deres ikke giftige salter er stabile overfor varme og lys og de kan tilfores ved vanlige metoder, med vanlig enhetsdosering og sammen med vanlige farma-søytiske bærere for å frembringe en hypokolesterolemisk virkning hos mennesker. De kan således anvendes i form av farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene i blanding med en farma-søytisk organisk eller uorganisk bærer passende for enteral eller parenteral tilførsel. Oral tilførsel ved bruk av tabletter, kapsler eller i flytende form som f.eks. suspensjoner, løsninger, eller emulsjoner, eller injeksjons-tilforsel er.særlig fordel-aktig. Når forbindelsene dannes til tabletter kan de vanlige bindemidler og fordelingsmidler som brukes i terapeutiske enhetsdoser anvendes. Som bindemidler kan nevnes glukose, laktose,
gum acacia, gelatin, mannitol, stivelses-pasta, magnesium trisili-kat og talkum. Som oppdelingsmidler kan nevnes mais-stivelse, keratin, kolloidaet silisiumoksyd og potet-stivelse. Når forbindelsene tilføres som væsker kan vanlige flytende bærere anvendes.
Doseringen av den terapeutisk effektive mengde av purinforbindelsene med formel I og deres salter til mennesker kan variere innen vide grenser, således fra omtrent 10 - 1000 mg/døgn for voksne personer. Den ovre grense gis bare av den virkning som ønskes og av økonomiske betraktninger. For oral tilførsel anvendes fra 5-30 mg av den terapeutiske forbindelse pr. enhetsdose. For bruk ved injeksjoner kan den aktive bestanddel anvendes i mengde fra 1 - 10 mg pr. enhetsdose. Dosen av det spesielle terapeutiske middel kan selvfølgelig variere betraktelig, f.eks.
i avhengighet av pasientens alder og den grad av terapeutisk virkning som ønskes. Betegnelsen farmasøytisk bærer er ment å inkludere ikke terapeutiske materialer som vanlig anvendes for enhetsdoser og omfatter fyllstoffer, fortynnlngsmidler, bindemidler, smøremidler, oppdelingsmidler og løsningsmidler. Det er selvfølgelig mulig å tilføre de nye terapeutisk aktive forbindelser,
d.v.s. de rene forbindelser, uten bruk av en farmasøytisk bærer.
Praktiske og foretrukne utførelsesformer er illustrert i de folgende eksempler.
Eksempel 1.
(A) Trietylamin (<*>f00 mg) og formamidin-acetat (250 mg) tilsettes til en suspensjon av k~ (5,6-diamino-^-pyrimidinylamino )-1+-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre (500 mg) i "Metyl Cellosolve"
(10 ml). Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 20 min. Losningsmidlet ble fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk. Resten ble opplost i vann og den vandige løsning innstilt til pH 3 med fortynnet saltsyre. Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann og ga h-(6-aminopurin-9-yl deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre (250 mg). Smeltepunkt 211+<0>C (etter omkrystallisering fra vann).
(B) En løsning av 1+-(5)6-diamino-lf-pyrimidinyl-amino )-l+-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre (120 mg) i 90% maursyre (3 ml)
ble oppvarmet under tilbakeløp 1 1 time. Etter avkjøling ble maursyren fjernet fra reaksjonsblandingen ved avdamping under redusert trykk. Til resten ble tilsatt vann og løsningsmidlet ble igjen avdampet under redusert trykk. Til resten ble tilsatt en liten mengde vann, og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, og deretter med metanol og omkrystallisert fra vann til å gi prismer (75 mg) av k-(6-amino-5-formamido-^-pyrimidinylamino )-lf-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 1 90°C (spalting). En løsning av h-(6-amino-5-formamido-^-pyrimidinylamino)-lf-deoksy-D-erytronsyre (0,50 g) i 1N natrium-hydroksyd (5 ml) ble oppvarmet i 10 min. på kokende vannbad. Etter av-kjøling ble 1N saltsyre (5 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen og utfelte'krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Disse krystaller ble vasket med vann og deretter med metanol og ga <*>f-(6-aminopurin-9-ylpf-deoksy-D-erytronsyre (0,3*f g). Smeltepunkt 279°C (spalting). /Vj^ = + 30° (C = 0,93 i dimetylsulfoksyd).
UV spektrum: X jJlx 261 (£ = 1^.700).
(C) En losning av (5,6-diamino-'+-pyrimidinylamino deoksy-2,3-0-isoprppyliden-D-erytronsyre (200 mg) i en blanding av 98%
maursyre (1 ml) og formamid (1 ml) ble oppvarmet i 30 min. under tilbakelop. Til reaks jonsblandingen ble tilsatt etanol og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Disse krystaller ble lost i vann, den vandige losning ble behandlet med karbon-pulver og filtrert. Filtratet ble inndampet og metanol ble tilsatt til resten. Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket med metanol og ga <*>f-(6-aminopurin-9-yl)-lf-deoksy-D-erytron-syre (1+0 mg) med smeltepunkt 279°C (spalting).
Den ovenfor angitte h-(6-aminopurin-9-yl)-<1>+-deoksy-D-erytronsyre (3>80 g) ble opplost i 1N natriumhydroksyd-losning (17 ml), oppvarmet ved hO°C og filtrert. Etanol (30 ml) ble dråpevis til-
satt til filtratet. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med etanol og ga natrium *+-(6-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-erytronat (3,<>>+0 g) med smeltepunkt 272°C (spalting). UV spektrum: X 261 mu (£ = m-,700).
Den ovenfor fremstilte h-(6-aminopurin-9-yl)-<*>+-deoksy-D-erytron-syre (500 mg) ble opplost i 1N saltsyre (10 ml)..Losningen ble kondensert under redusert trykk. Etanol ble tilsatt til den oljeaktige rest og blandingen ble satt til side. Utfelte krystaller ble samlet og vasket med etanol og ga 1+-(6-aminopurin-9-yl deoksy-D-erytronsyre-hydroklorid (380 mg). Smeltepunkt 198 - 201°C.
Den ovenfor fremstilte h-(6-aminopurin-9-yl-deoksy-D-erytronsyre (500 mg) ble lost i $ 0% ammoniakk, vann (50 ml). Losningen ble konsentrert under redusert trykk og konsentratet ble. lost i etanol. Losningen ble satt til side for utkrystallisasjon. Krystallene ble vasket med etanol og ga k- (6-aminopurin-9-y])-^-deoksy-D-erytronsyre-ammoniumsalt, (3^0 mg). Smeltepunkt 265 til 267°C (spalting). (D) Til en suspensjon av h- (5-amino-6-klor-1f-pyrimidinylamino )-lf-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre (810 mg) i trietylortoformat (25 nvl} ble tilsatt dråpevis konsentrert saltsyre {0,36 ml). Blandingen ble omrort i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble kondensert under redusert trykk og resten ble opplost i diklormetan. En uopplost substans ble frafUtrert, filtratet ble inndarapet under redusert trykk og resten ble opplost i'isopropyleter. Under gnidning av innsiden av reaksjons-kolben kunne utfelte krystaller samles ved filtrering og ga h-( 6-klorpurin-9^yl)-^-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre (6<*>t0 mg) med utbytte 76% og smeltepunkt 150°C (spalting) etter omkrystallisering fra isopropyleter. + 51j6° (C = 0,835 i metanol).
(E) En losning av i+-(5-amino-6-klor-i+-pyrimidinylamino)-i+-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre (700 mg) i 90$ maursyre (15 ml)
ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk. Resten ble lost i en blanding av 10$ natriumhydroksyd-losning (3 ml) og vann (5 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et vannbad i 15 min. og etter av-kjøling nøytralisert mad saltsyre. Den resulterende blanding ble ført gjennom en kolonne inneholdende en sterk sur ione-veksler harpiks (H-type "Amberlite IR 120B") ( ko ml). Kolonnene ble vasket, med vann til eluatet ble nøytralisert og deretter eluert, med 2% ammoniak. Eluatet ble inndampet under redusert trykk, og resten ble omkrystallisert fra vandig etanol og ga svakt brune plater (280 mg) av !+-(6-hydroksypurin-9-yl)- K-deoksy-D-erytron-syre. Denne substans sintret ved omtrent 85°C, ekspanderte ved 100 - 105°C og smeltet så ved omtrent 185°C. Mtbytte var 8h%.
(F) Til en suspensjon av l+-(5-amino-6-klor-l+-pyrimidinylamino)-^--deoksy-D-erytronsyre (6,76 g) i trietylortoformat (200 ml) ble
tilsatt konsentrert saltsyre (3 ml) og blandingen ble omrort ved romtemperatur i 2h timer. Reaksjonsblandingen, hvorfra en uopp-løselig substans var fjernet, ble kondensert under redusert.trykk. Til resten ble tilsatt etylacetat og uoppløsélige krystaller ble samlet ved filtrering og ga >+-(6-klor-purin-9-yl )-^-deoksy-D-erytronsyre. Filtratet ble kondensert under redusert trykk og til resten ble det tilsatt etylacetat. En uoppløselig substans ble samlet ved filtrering og ga denneamme ønskede substans. Det totale utbytte var 6,71 g. Substansen ble omkrystallisert fra isopropanol og ga isopropanol-adduktet med smeltepunkt 110°C
(s<p>altin<g>). /Vfp = + 3^° (C = 0,5^1 i dimet<y>lsulfoksyd). UV
spektrum: X HC1 265 (£= 9.000); ^ H§0 266 ^ ( £=
8.800);
Sli* Na°H 26? T ^9.200).
(G) En losning av h-(2-metyltio-5-formamido-6-amino-^-pyrimidinylamino )-lf-dioksy-D-ery tronsyre (2,0 g) i 1N natriumhydroksyd-losning (20 ml) ble oppvarmet i 20 min. Etter avkjoling ble saltsyre tilsatt til reaksjonsblandingen til pH 2 - 3. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med en blanding av vann og etanol og ga k— (2-metyltio-6-aminopurin-9-yl )-1+-deoksy-B-erytronsyre (1 ,08 g) med smeltepunkt 2Lt-9°C (spalting) etter omkrystallisering fra dimetylsulf oksyd. /Vd^ = + ^ 9°c (c = 0,502 i dimetylsulfoksyd). UV spektrum:X 0,1 N HC1 220 mji (d= 17.900)-, max
^ MW 270 f (£.= 15.000); X HgO 23>f mp (£= 21.500);
X£g£ 276 mu (£= 13.800)JA <Na0H> 23^,5 mu (£= 23.100);
X m°llN NaØH T (€ = 15.000).
(H) En losning av (5-acetamido-6-amino-l4— pyrimidinylamino deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre (1,5 g) i INnatrium-hydroksydløsning (15 ml) ble oppvarmet på kokende vannbad i In-time. Reaksjonsblandingen fikk stå for avkjoling, ble nøytrali-sert med 1N saltsyre og deretter kondensert under redusert trykk til 1/3 volum. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann og deretter med metanol og ga h-(6-amino-8-metyl-
purin-9-yl)-Lf-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre (0,7 g) med smeltepunkt 265°C (spalting).
(I) Til en losning av ^-(5,6-diamino-^--pyrimidinyl-amino )-*+-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre (960 mg) i en etanol-losning (20 ml) av metallisk natrium (180 mg) ble tilsatt karbondisulfid (1 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i h timer. Era reaksjonsblandingen ble etanol fjernet under
redusert trykk. En liten mengde vann ble tilsatt til resten.
Den vandige losning ble innstilt til pH 3 med fortynnet saltsyre. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med metanol og det ga lf-(6-amino-8-merkapto-9H-purin-9-yl)-lf-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre (650 mg) med smeltepunkt 203°C (spalting).
(J) En losning av lf-(2-klor-5)6-diamino-if-pyrimidinylamino)->+-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre (1,1 g) i maursyre (5 ml) ble oppvarmet under tilbakelop i 3 timer. Maursyren ble avdestillert under redusert trykk. 1N natriumhydroksyd-losning (1*+ ml) ble tilsatt til resten og oppvarmet under tilbakelop i 7 timer. Etter avkjoling ble reaksjonsblandingen innstilt til
pH 2,5 med saltsyre. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, avfarget ved karbonpulver og omkrystallisert fra vann og ga l+-(2-hydroksy-6-aminopurin-9-yl)-l+-deoksy-D-erytronsyre (670 mg) med smeltepunkt over 300°C (spalting). UV spektrum: X m§P 2^-5,5 mn (£ = 6.200); 289,5 mu (£=-10.900)» X 0,1N HC1 p- ^
' max 0 r
( £ = 5.500); 283 m^ (£= 13A00); X 0,1N NaOH 2kQ (£= 6 200);
max 286 mu ( i= 10.600);
(K) h-(2-hydroksy-5-f ormamido-6-amino-l+-pyrimidinyl-amino deoksy-D-erytronsyre ble fremstilt fra <1>+-(2-klor-5)6-diamino-<1>+-pyrimidinylamino )-U--deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre (1 ,1 g) og maursyre'(5 ml) ble tilsatt til 1N natriumhydroksyd-losning ( Ik- ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 7 timer. Etter, avkjoling ble reaks jonsblandingen innitili til pH 2,5 med saltysre. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, avfarget med karbonpulver og omkrystallisert fra vann og ga ^-(2-hydroksy-6-aminopurin-9-ylJ-^-deoksy-D-erytronsyre (670 mg) med smeltepunkt over 300°C(spalting).
(L) En blanding av <1>+-(5,6-diamino-lf-pyrimidinylamino)-lf-deoksy-2,3-0-isppropyliden-D-erytronsyre (0,5 g) og urea (0,^1 g) ble oppvarmet ved 170 - 180°C på et oljebad i 25 min. og vasket med en liten mengde 95$ etanol. Overskudd av urea ble fjernet og uopplbst substans ble opplost i en liten mengde vann. Den vandige losning ble innstilt til pH 3 med 10$ saltsyre og ga krystaller. Disse krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann og ga h- (6-amino^8-hydroksypurin-9-yl )-1+-deoksy-D-erytron-syre 0 50 mg) med smeltepunkt 215 - 21 7°C (spalting). UV spektrum: X ^2° 210 mu, 270 mji.
(M) En losning av h-(5-amino-6-klor-pyrimidin<y>l-amino)-*+-deoksy-D-erytronsyre (1,0 g) i 90$ maursyre (10 ml) ble oppvarmet med tilbakelop. Losningsmidlet ble destillert av fra reaksjonsblandingen under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra isopropanol og deretter etanol og ga h-(6-hydroksypurin-9-yl deoksy-D-erytronsyre (76O mg). ■ Denne substans ekspanderte ved 100 - 105°C og smeltet ved omtrent 185°C
(N) Til en losning av h-(5-amino-6-hydroksy-1f-pyrimidinylåmino )-)+-deoksy-D-erytronsyre-hydroklorid (560 mg) i maursyre (10 ml)
ble det tilsatt natriumformat (150 mg). Blandingen ble oppvarmet med tilbakelop i 1 time. Maursyren ble så destillert av. Resten ble lost i 1N natriumhydroksyd. (6 ml) og losningen ble oppvarmet med tilbakelop i 2 timer. Etter avkjoling ble reaksjonsblandingen sendt gjennom en kolonne fylt med en basisk ione-utveksler harpiks ("Amberlite IRA-^OO") (50 ml). Harpiksen ble vasket med vann inntil vaskevannet ble noytralt og eluert med 0,5 ii maursyre. Eluatet ble konsentrert under redusert trykk og resten ble omkrystallisert fra isopropanol og ga h-(6-hydroksypurin-9-yl)-^-deoksy-D-erytronsyre (<1>+30 mg). Denne substans ekspanderte ved 100 til 105°C og smeltet ved omtrent 185°C.
(0) En blanding av metyl h- (5)6-diamino-l+-pyrimidinylamino )- h-deoksy-D-erytronat (0,27 g) i formamid (2,0 ml) ble oppvarmet i 20 min. ved 160°C på et oljebad. Formamidet ble destillert av fra reaksjonsblandingen under redusert trykk. Resten ble lost i metanol (20 ml) under oppvarming og losningen ble behandlet med karbonpulver og filtrert. Metanolen ble fjernet ved filtrering under redusert trykk og resten ble vasket med en liten mengde metanol og ga metyl h— (6-aminopurin-9-yl)-!+-deoksy-D-erytronat (0,10 g). Smeltepunkt 231°C (spalting).
(P) Til en losning av etyl 1+-(5)6-diamino-1+-pyrimidinylajiiino )-^-deoksy-D-erytronat C+00 mg) i "Methyl Cellosolve" (5 ml) ble det tilsatt formamidinacetat (160 mg) og blandingen ble oppvarmet i 20 min. ved 1<l>+0°C. Losningsmidlet ble fjernet ved filtrering og resten ble lost i $ 0% etanol, (20 ml). Til losningen ble det tilsatt en svak basisk ione-utveksler harpiks, ("Amberlite IR-^5")
(2,0 g) og blandingen ble omrort i omtrent 1 time og deretter filtrert. Filtratet ble kondensert under redusert trykk og resten ble blandet med en liten mengde etanol og satt til side. De utfelte krystaller ble samlet og vasket med etanol og ga etyl-h~ (6-aminopurin-9-yl)-lf-deoksy-D-erytronat (110 mg). Smeltepunkt 160°C.
(Q) En blanding av 1+- (5-f ormamid-6-amino-lf-pyrimidinylamino )- h-deoksy-D-erytronsyre (0,06 g) og formamid (2,0 ml) ble oppvarmet i 20 min. ved 160°C på et oljebad og konsentrert under redusert trykk. Resten ble lost i metanol og en uloselig substans ble filtrert fra. Filtratet ble. konsentrert og ga krystaller som ble vasket med metanol og ga metyl-^--(6-aminopurin-9-yX>-^-deoksy-D-erytronat (0,03 g). Smeltepunkt 231°C (spalting).
(R) Metyl-Li—(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroksybutjtrat, smeltepunkt 160,5 til 161,5°C, oppnås ved oppvarming av metyl-^f-(5,6-diamino-^-pyrimiditylamino)-2-hydroksybutyrat i nærvær av formamid.
(S) h-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroksysmorsyre, smeltepunkt 260 til 261 °C (spalting), oppnås ved oppvarming av (5-formamido-6-amino-^-pyrimidinylamino)-2-hydroksysmorsyre i nærvær av natriumhydroksyd, og deretter behandle reaksjonsblandingen med saltsyre.
(T) ^-(S-metyl-é-aminopurin-g-yl)-2-hydroksysmorsyre oppnås ved å oppvarme h-(5-acetamido-6-amino-Li— pyrimidinylamino)-2-hydroksy-smorsyre i nærvær av natriumhydroksyd, og deretter behandle reaksjonsblandingen med saltsyre.
r
På samme måte oppnås folgende forbindelser:
Metyl h— (6-aminopurin-9-yl )-1+-deoksy-D-erytronat med smeltepunkt 231°C (spalting);
Etyl h- (6-aminopurin-9-yl )-1+-deoksy-D-ery tronat med smeltepunkt 1?9 - 160°C (spalting);
h- (6-aminopurin-9-yl )-l+-deoksy-D-erytronamid med smeltepunkt 26^
- 268°C (spalting);
h-(6-amino-8-metyl-purin-9-yl)-^-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 281°C (spalting);
k— (6-amino-8-merkaptopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-ery tronsyre med smeltepunkt 265 - 268°C (spalting);
Metyl k— (6-aminopurinr-9-yl )-lf-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronat med smeltepunkt 180 - 181,0°C;
Lf-(6-aminopurin-9-yl )-1+-deoksy-2,3-0-benzyliden-D-erytronsyre
med smeltepunkt 198 - 199°C (spalting);
<>>+-(2-amino-6-hydroksypurin-9-yl)-<1>+-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 223°C (spalting);
(6-hydroksypurin-9-yl)-<1>+-deoksy-D-erytronamid med smeltepunkt 2>+7°C (spalting);
<i>+-(6-etylaminopurin-9-yl)-lf-deoksy-Dj*erytronsyre med smeltepunkt 2^-2 - 2^3°C (spalting);
h- (6-dietylaminopurin-9-yl )-'+-deoksy-D-erytronsyre hydroklorid med smeltepunkt 187°C (spalting);
>+- (6-hydroksyaminopurin-9-yl )-1+-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 206,5°C (spalting);
h-(6-benzylaminopurin-9-yl )-^f-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 206 - 206,5°C (spalting);
(6-aminopurin-9-yl)-^-deoksy-L-treonsyre med smeltepunkt 291 - 293°C (spalting);
etyl 1+-(6-hydroksypurin-9-yl )->+-deoksy-D-erytronat med smelte-
, punkt 212°C (spalting);
^f-(6-metyltiopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-erytronsyre (smeltet ved 85°C, stivnet ved 90°C og spaltet seg ved 260°C;
Li--(purin-9-yl)-1f-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 230°C (spalting);
N-etyl-if-(6-aminopurin-9-yl)-<>>+-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronamid med smeltepunkt 178 - 179°C (spalting);
N-etyl-<1>+-(6-aminopurin-9-yl)-lf-deoksy-D-er5tronamid med smeltepunkt 166 - 168°C (spalting). N,N-dietyl-lf-(6-aminopurin-9-yl )- h— deoksy-D-erytronamid med smeltepunkt 192 - 193°C (spalting);
h- (6-etylaminopurin-9-yl )-lf-deoksy-2,3-isopropyliden-D-erytron-syre;
h- (6-metoksypurin-9-yl )-i+-deoksy-D-ery tronsyre (natriumsalt: boblet ved 168 - 170°C og ble farget ved 220 - 230°C under bobling);
lf-(2,6-dihydroksypurin-9-yl )-if-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 20*f - 206°C (spalting);
h- (2-metyl-6-a'minopurin-9-yl )-*+-deoksy-D-erytronsyre'; h-(2,6-diaminopurin-9-yl)-^—deoksy-D-erytronsyre; h- (6,8-diaminopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-e ry tr onsyre; h- (2-aminopurin-9-yl )-if-deoksy-D-ery tronsyre;
h- (8-aminopurin-9-yl )-*+-deoksy-D-ery tronsyre;
Metyl-M--(6-aminopurin-9-yl)-H--deoksy-D-erytronat med smeltepunkt 211 - 213°C, (spalting);
!+-(8*a.minopurin-9-yl )-l+—deoksy-D-ery tronsyre;
h-(6-aminopurin-9-yl)-lf-deoksy-2,3-O-isopropyliden-D-erytronsyre (smeltepunkt 223°C) (spalting);
Eksempel 2.
(A) Til en losning av h~(6pamino-5-nitro-lf-pyrimidinylamino)-lf-de-bksy-2,3-0-isoprppyliden-D-erytronsyre (3,13 g) i 90$ maursyre (<!>f5 ml) ble tilsatt 10$ palladium-kull (0,<*>+ g) og blandingen ble utsatt for katalyttisk hydrogenisering. Etter fullfort omsetning ble katalysatoren filtrert fra og maursyren ble av-dampetuunder redusert trjikkk. Resten ble opplost i vann og losningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Til resten ble tilsatt en liten mengde vann og utfelte krystaller ble samlet ved filtrering. Disse krystaller ble vasket med metanol og ga prismer (2,37g) av h- (6-amino-5-formamido-1f-pyrimidinylamino )-^—deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 190°C (spalting). En losning av k-(6-amino-5-formamido-^— pyrimidinylamino-^-deoksy-D-erytronsyre }0,50 g) i 1N natriumhydroksyd (5 ml) ble oppvarmet på et kokende,vannbad i 10 min. Etter avkjoling ble 1N saltsyre (5ml) tilsatt til reaksjonsblandingen. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann og deretter med metanol
og ga h- (6-aminopurin-9-yD-^—deoksy-D-erytronsyre (0,3^ g) med smeltepunkt 279°C (spalting), { kj^ = + 30° (C = 0,93 i diaatyl-sulfoksyd). UV spektrum:X^<2>° 261 mu (£.= 1^.700). Ammoniumsalt:
smeltepunkt 265 - 267°C (spalting). Natriumsalt: smeltepunkt 272°
C (spalting). Hydroklorid: smeltepunkt 198 - 201°C.
(B) 'Til en losning av h- (6-amino-5-nitro-1+-pyrimidinylamino )- h-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre (1,0 g) i 98$ maursyre
(10 ml) ble en losning av natriumditionit (1,5 g ) i vann (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter fullfort tilsetning ble blandingen oppvarmet under tilbakelop i 1 time. Maursyren ble destillert av fra reaksjonsblandingen under redusert trykk. Resten ble opp-
lost i vann og losningsmidlet ble avdampet under redusert trykk.
Til resten ble det tilsatt 1N natriumhydroksyd (10 ml) f or
alkalisk miljo og losningen ble oppvarmet på et kokende vannbad i 10 min. Reaksjonsblandingen ble kondensert til det halve volum og ble avkjolt. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og ga natrium h- (6-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-erytronat (0,12 g). Denne substans ble opplost i vann. Den vandige losning ble
innstilt til pH 3, utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og ga !+-(6-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-erytronsyre med smelte-
punkt 2$?9°C (spalting).
(C) Til en losning av ^f-(2-amino-5-nitrb-6-hydroksy-<L>t—pyrimi» dinylamino)-lf-deoksy-2,3-0-isop.ropyliden-D-erytronsyre (6,1 g)
i 98$ maursyre (120 ml) tilsettes palladium-sort (0,5 g) og blandingen underkastes katalyttisk hydrogenering ved romtempera-
tur under atmosfæretrykk. Etter opphor av absorbsjon av
hydrogengass fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet oppvarmesii 1 time under tilbakelop. Fra reaksjonsblandingen fjernes maursyren ved destillasjon under redusert trykk. Resten loses i en liten mengde vann og losningsmidlet avdampes under redusert trykk. Resten loses i 0,5 N natriumhydroksyd-losning (90 ml) og losningen oppvarmes i 1 time under tilbakelop og konsentreres under redubert trykk til omtrent 1/3 volum. Konsentratet surgjores med fortynnet saltsyre og settes vekk. Utfelte krystaller samles ved filtrering, vaskes med vann og omkrystalliseres så fra vann og gir h- (2-amino-6-hydroksypurin-9-yl>-lf-deoksy-D-erytronsyre (1,^5 g) med smeltepunkt 223°C (spalting). UV spektrum: A SJ2° 253 mu ( £ = 1 2A00); X H?0 270 mu ( £.= 9.100);
max . ' max '
<0>,<5>N <NaOH> 270 mu (£= 10>600) X 0,5N HC1 ^ (£ = 12.000)
£å£N <HC1> 280 T 7.900).
(D) En losning av etyl h- (5-nitro-6-amino-^--pyrimidinylamino )-lf-deoksy-2,3-0-dibenzoyl-L-treonat (2,5 g) i 90$ maursyre ( ho ml)
ble utsatt for katalyttisk hydrogenering i nærvær av palladium-kull ved romtemperatur, hvoretter palladium-kullet ble frafUtrert. Filtratet ble kondensert under redusert trykk, og 1N natrium-hydroksyd-losning C+5 ml) og etanol C+5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet i 30 min. under tilbakelop og deretter kondensert under redusert trykk. Resten ble opplost i vann, og den vandige losning ble innstilt til pH 3 med 10$ saltsyre. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann og deretter med etylacetat og ga k- (6-aminopurin-9-yl )-1+-deoksy-L-treonsyre (0,5^ g) med smeltepunkt 291 - 293°C (spalting) etter omkrystallisering fra 10$ eddiksyre. /Vd^ = " 95>°° (C = 0,505
i dimetylsulfoksyd). UV spektrum: >. ^2° 262 mu ( £,= ltf.600);
'^må? HC<1>260 T <* = 1^200)5 2åT <Na>°<H> 262'5 T ( L= M00)' (E) En losning av h- (5-nitro-6-metoksy-1+-pyrimidinyl-amino )- h-deoksy-D-erytronsyre (2,^ g) i 90$ maursyre (60 ml) ble underkastet katalyttisk hydrogenering i nærvær av palladium-sort
(500 mg) hvoretter palladium-sort ble frafiltrert. Filtratet
ble oppvarmet under tilbakelop i 2 timer og maursyren ble avdestillert under redusert trykk. 1N natriumhydroksyd-losning (25 ml) ble tilsatt til resten og blandingen ble oppvarmet under tilbakelo^pi 30 min. Etter avkjoling ble reaksjonsblandingen absorbert på en ione-veksler harpiks (0H-type "Amberlite IRA
^fOO") ( k- 00 ml) og harpiksen ble vasket med vann til avlopet ble nfiytralt. Eluatet med 0,5 N maursyre ble konsentrert under tilbakelop og ga et fast stoff (1,2 g) som ble omkrystallisert fra isopropanol og ga k-(6-hydroksypurin-9-yl)- k-deoksy-D-^rytronsyre. Denne substans sintret ved omtrent 85°C, ekspanderte ved 100 til 105°C og smeltet så ved omtrent 185°C.
(F) Til en losning av h-(5-nitro-6-amino-lf-pyrimidinylamino)-3-hydroksy-DL-smørsyre (2,0 g) i 90$ maursyre (30 ml) ble det tilsatt 5$ palladium-karbon (200 mg). Blandingen underkastes katalyttisk hydrogenering ved romtemperatur under atmosfærisk trykk. Etter at absorbsjonen av hydrogengass var stoppet ble katalysatoren fjernet ved filtrering, filtratet ble oppvarmet i 30 min. under tilbakelop. Fra reaksjonsblandingen ble losningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble lost i en liten mengde vann, og losningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. For å fjerne maursyren ble fremgangsmåten med oppløsningen av resten i vann og destillasjon' av losningsmidlet gjentatt 3 ganger. Resten ble lost i 1N natriumhydroksyd-losning (20 ml) og losningen ble oppvarmet i 30 min. på vannbad. Etter avkjoling ble reaksjonsblandingen nøytralisert med 10$ saltsyreløsning og de utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann, tørket og ga h- (6-aminopurin-9-yl)-3-hydroksy-DL-smørsyre (1,5 g). Smeltepunkt 290 - 291°C (spalting). (Omkrystallisert fra 10$ eddiksyre). (G) En løsning av h-(5-nitro-6-pyrimidinylamino-lf-deoksy-D-erytronsyre (2,73 g) i 90$ maursyre (50 ml) ble underkastet katalyttisk hydrogenering i nærvær av 10$ palladium-karbon (0,25 g) under atmosfærisk trykk. Etter at absorbsjonen av hydrogen var stoppet ble katalysatoren'filtrert fra. Filtratet ble oppvarmet med tilbakeløp i 1 time og maursyren ble destillert av under redusert trykk. Vann ble tilsatt til resten og løsnings-midlet ble destillert av. For å fjerne maursyren ble fremgangsmåten med oppløsning av resten og destillasjon av løsnings-midlet gjentatt 2 ganger. Resten ble tilsatt 1N natriumhydroksyd (50 ml) og losningen ble oppvarmet i 20 min. på kokende vannbad. Etter avkjøling ble 1N saltsyre "(50 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann og ga kn (6-aminopurin-9-yl>-If-deoksy-D-erytronsyre, (2,02 g). Smeltepunkt 279°C, (spalting). (H) En løsning av h- (5-nitro-6-amino-If-pyrimidinylamino )-2-hydroksysmørsyre (1,0 g) i 90$ maursyre (10 ml) ble underkastet
katalyttisk hydrogenering i nærvær av 5$ palladium-karbon (50 mg)„
Etter avslutning av reaksjonen ble reaksjonsblandingen filtrert
og filtratet ble kokt med tilbakelop i *f0 min. og konsentrert. Til den gjenværende olje ble det tilsatt 1N natriumhydroksyd
(15 ml) og blandingen ble oppvarmet i 20 min. ved 100°C. Reaksjons bl anding en ble satt til side og deretter ble pH justert til 3 med 10$ saltsyre. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og ga h- (6-aminopurin-9-yl)-2-hydroksysmorsyre (0,72 g). Smeltepunkt 260 til 261°C (spalting). (Omkrystallisert fra 10$ eddiksyre. )
(I) En losning av ^--(5-nitro-6-amino-1+-pyrimidinylamino)-2{R)-2-hydroksysmorsyre (0,50 g) i 90$ maursyre (10 ml) ble underkastet katalyttisk hydrogenering i nærvær av 10$ palladium-karbon (50 mg). Etter avsluttet reaksjon ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet ble kokt med tilbakelop i k- 0 min. og konsentrert. Til resten ble det tilsatt 1N natriumhydroksyd (7 ml) og blandingen ble oppvarmet i et kokende vannbad i 20 min. Etter avkjoling ble reaksjonsblandingen innstilt til pH 3 med 10$ salt-syrelosning. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og ga lf-(6-aminopurin-9-yl-2-(R)-2-hydroksysmbrsyre (0,^3 g). Smeltepunkt 267 - 269°C.(spalting) (omkrystallisert fra 10$ eddiksyre). ^x/D = + 15°C (c, 1 ; 0,1 N-Na0H). På lignende måte fremstilles folgende forbindelser: h-(6-aminopurin-9-yl)-^-deoksy-D-erytronamid med smeltepunkt 26h - 268°C (spalting);
k- (6-hydroksypurin-9-yl )-'+-deoksy-D-ery tronsyre med smeltepunkt 215°C (spalting);
k- (2-amino-6-hydroksypurin-9-yl )-!+-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 223°C (spalting);
h- (6-hydroksypurin-9-yl )-lf-deoksy-D-erytronamid med smeltepunkt 2<l>f7°C (spalting},
h-(6-etylaminopurin-9-yl )-if-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 2k2 - 2hl°C (spalting);
h-(6-dietylaminopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-erytron-syre-hydroklorid med smeltepunkt 187°C (spalting);
k-(6-aminopurin-9-yl)-lf-deoksy-L-treonsyre med smeltepunkt 291 - 293°C (spalting);
h- (purin-9-yl )-1+-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 230°C (spalting);
N-etyl-M— (6-aminopurin-9-yldeoksy-D-erytronamid med smeltepunkt 166 - 168°C (spalting);
N,N-dietyl-lf- (6-aminopurin-9-yl )-1+-deoksy-D-erytronamid med smeltepunkt 192 - 193°C (spalting);
h- (2-metyl-6-aminopuT,in-9-yl )-l+-deoksy-D-erytronsyre; h- (6 ,8-diaminopurin-9-yl )-!+-deoksy-D-erytronsyre; h- (2-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-ery tronsyre;
k- (8-aminopurin-9-yl )-1Js-deoksy-D-ery tronsyre;
h- (2,6-dihydroksypurin-9-yl )-1+-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 20<*>+ - 206°C (spalting);
h- (2,6-diaminopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-erytronsyre, etc.
Eksempel ' 3.
(A) En losning av k- (^-amino-^-cyano-l -imidazolyl )-1+-d'eoksy-D-erytronsyre (500 mg) i dietoksymetyl-acetat (5 ml) ble oppvarmet
under tilbakelop i 3 timer. Etter avkjoling ble losningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Resten ble opplost i metanol-isk ammoniak. Losningen fikk stå i 2h timer. Metanol ble avdestillert under redusert trykk og resten ble opplost i vann.
Den vandige losning ble innstilt til pH 3 med 5$ saltsyre. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann og deretter med metanol og ga h-(6-aminopurin-9-ylJ-^-deoksy-D-erytronsyre (130 mg), med smeltepunkt 279°C (spalting). Ammonium-salt: smeltepunkt 265 - 267°C (spalting). Natriumsalt: smeltep punkt 272°C (spalting). Hydroklorid: smeltepunkt 198 - 201°C.
På tilsvarende måte fremstilles folgende forbindelser:
Metyl lf-(6-aminopurir>9-yl)-<i>+-deoksy-D-erytronat med smeltepunkt 231°C (spalting);
Etyl J+-(6-aminopurin-9-yl)-lf-deoksy-D-erytronat med smeltepunkt 159 - 160°C (spalting);
k-(6-aminopurin-9-ylJ-^-deoksy-D-erytronat med smeltepunkt 26k
- 268°C (spalting);
k-(6-aminopurin-9-yl )-*f-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-ery tronsyre
med smeltepunkt 21<>>+<0>C (spalting);
Metyl h-(6-aminopurin-9-yl)-1+-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronat med smeltepunkt 180 - 181°C (spalting);
l+-(6-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-2,3-0-benzyliden-D-erytronsyre med smeltepunkt 198 - 199°C (spalting);
K~ (6-aminopurin-9-yl )-1f-deoksy-L-treonsyre med smeltepunkt 291 - 293°C (spalting);
N-etyl-1f-(6-aminopurin-9-yl )-!f-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-ery tronamid med smeltepunkt 178 - 179°C:(spalting); N-etyl-1f-(6-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-erytronamid med smeltepunkt 166 - 168°C (spalting); N,N-dietyl-<1>+-(6-aminopurin-9-yl)-lf-deoksy-D-erytronamid med smeltepunkt 192 - 193°C (spalting); k- (6-amino-8-hydroksypurin-9-yl )-1+-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 215 - 217°C (spalting); h~ (2-metyl-6-aminopurin-9-yl deoksy-D-erytronsyre; k-(2,6-di aminopur in-9-yl )-if-deoksy-D-ery tronsyre;
Eksempel h .
(A) En suspensjon av metyl-lf-(6-aminopurin-9-yl)-<l>+-deoksy-2,3-0-diacetyl-D-erytronat (100 mg) i 1N natriumhydroksydlosning (2 ml)
ble omrort ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble innstilt til pH .3 - h med saltsyre. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann og så torret og ga ^-(6-aminopurin-9-yl)-^—deoksy-D-erytronsyre (M+ mg) med smeltepunkt 279°C (spalting). Ammoniumsalt: Smeltepunkt 265 - 267°C (spalting). Natriumsalt: Smeltepunkt 272°C (spalting). Hydroklorid: Smeltepunkt 198 - 2(Dl°C.
(B) En losning av k- (6-benzamidopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-ery tronsyre (80 mg) i metanol (5 ml) inneholdende metallisk natrium
(50 mg) ble oppvarmet under tilbakelop i 1 time. Fra reaks jonsblandingen ble metanol fjernet ved avdamping under redusert trykk og resten ble opplost i vann. Den vandige losning ble innstilt til pH 3 - h med 5$ saltsyre. Vannskiktet ble vasket med eter og satt til side. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann, torret og ga h-(6-aminopurin-
9-yl)-<1>+-deoksy-D-erytronsyre (36 mg) med smeltepunkt 279°C (spalting). (C) k-(6-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-erytronamid (100 mg) ble opplost under oppvarming i 10$ natriumhydroksyd-losning (5 ml).
Oppløsningen ble oppvarmet under tilbakelop i 1£ time, innstilt til pH 3 med fortynnet saltsyre og satt til side. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann og ga h-(6-aminopurin-9-yl )-1+-deoksy-D-erytronsyre (8mg ) med smeltepunkt 279°C (spalting).
(D) En losning av <*>f-(6-aminopurin-9-yl)-lf-deoksy-2,3-0-iso-propyliden-D-erytronsyre (150 mg) i 10$ maursyre (3 ml) ble oppvarmet på et vannbad i 30 min. Reaksjonsblandingen ble kondensert under redusert trykk og vann ble deretter tilsatt.' De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann, torret og ga lf-(6-aminopurin-9-yl)-if-deoksy-D-erytronsyre (130 mg)
med smeltepunkt 279°C (spalting).
(E) h- (6-amino-$-metylpurin-9-yl )-l+-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre C+00 mg) ble lost i 20$ eddiksyre (10 ml) under
oppvarming. Losningen ble oppvarmet i 30 min. under tilbakelop, behandlet med karbon-pulver og deretter filtrert. Filtratet ble avkjølt og utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket
.med vann og ga krystaller (232 mg) av ^~ (6-amino-8-metyl-purin-9-yl)-Li—deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 281 °C (spalting) etter omkrystallisering fra vann. UV spektrum X <H2>°
max
263 mu (£= 1<1>+.300).
(F) En suspensjon av 1f-(6-amino-8-merkaptopurin-9-yl)-lf-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre (300 mg) i 10$ eddiksyre (20
ml) ble oppvarmet under tilbakelop i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med karbon-pulver og filtrert varm. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og vann ble tilsatt til resten. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med metanol og ga <*>f-(6-amino-8-merkaptopurin-9-yl)-<*>f-deoksy-D-erytron-syre (220 mg) med smeltepunkt 265 - 268°C (spalting). UV spektrum:
* lix 2k0 W ( L= 19-000)'>JgO 288 m)1 (<£=> 25.500),
mlx 360 T (£= 27.300). (G) En blanding av lf-(6-aminopurin-9-yl)-<1>+-deoksy-2,3-0-benzyli-den-D-erytronsyre (1,0 g) og 10$ eddiksyre (30 ml) ble oppvarmet under tilbakelop i 1 time. Reaksjonsblandingen ble behandlet med karbon-pulver og filtrert. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, resten ble vasket med metanol og ga urene krystaller (285 mg) av h- (6-aminopurin-9-yl )-Li—deoksy-D-ery tronsyre med smeltepunkt 279°C (spalting) etter omkrystallisering fra varmt vann og behandlet med karbon-pulver. UV spektrum:"^ ^<0> 263 nju. (H) Metyl h-(6-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-ery tronat (300 mg) opplost i metanol (5 ml) og 1N natriumhydroksyd-losning (5 ml),
Losningen ble omrort i en time ved romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt 1N saltsyre (5 ml). Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med metanol og ga k— (6-aminopurin-9-yl)-1+-deoksy-D-erytronsyre, (220 mg). Smeltepunkt 279°C (spalting).
ti) Metyl lf-(6-aminopurin-9-yl)-V-deoksy-2,3-0-isoprppyliden-D~ erytronat (500 mg) i en blanding av metanol (10 ml) og 1N natrium-hydroksyd (5 ml) ble behandlet som i eksempel k (H) og ga ^-(6-aminopurin-9-yl )-if-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronat ( k- 70 mg ) 5 med smeltepunkt 229°C (spalting).
4J) Metyl h- (6-aminopurin-9-yl )-l+-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-treonat (200 mg) i en blanding av metanol ( h ml) og 1N natrium-hydroksyd (2 ml) ble behandlet som i eksempel h (H) og ga h-( 6-aminopurin-9-yl )-!f-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-treonat (105 mg ). Smeltepunkt 223°C (spalting).
(K) h- (6-hydroksypurin-9-yl>Li— deoksy-D-erytronamid (50 mg) i 20$ saltsyre (1 ml) ble oppvarmet med tilbakelop i 20 timer. Etter avkjoling ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert tr;ykk og resten ble lost i vann. Losningen ble nøytralisert med natriumbikarbonat i vandig losning og konsentrert under redusert
trykk. Resten omkrystalliseres fra 80$ etanol og ga natrium h-( 6-hydroksypurin-9-yl)-^deoksy-D-erytronat (30 mg). Denne substans ekspanderte ved 10.0 - 105°C og smeltet ved omtrent 185°C (L) k~ (6-aminopurin-9-yl)-lf-deoksy-2,3-J0-diacetyl-D-ery tronsyre (180 mg) i 1N natriumhydroksyd (5 ml) ble omrort ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 1N saltsyre (5 ml) og konsentrert til omtrent halvt volum under redusert trykk. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med metanol og ga h-(6-aminopurin-9-yl)-lf-deoksy-D-erytronsyre (95 mg). Smeltepunkt 279°C (spalting). (M) k~ (6-etylaminopurin-9-yl)-Lf-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre (0,70 g) i 10$ eddiksyre (50 ml) ble oppvarmet med tilbakelop i 30 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og absorbert på en ione-utveksler harpiks ("Amberlite IRA-^-OO"). Harpiksen ble vasket med 0,05 n eddiksyre og eluert med 0,5 n eddiksyre. Eluatet ble konsentrert under redusert trykk og ga <*>f-(6-etylaminopurin-9-yl)-<1>f-deoksy-D-erytronsyre (0,56 g). Smeltepunkt 2h2 - 2<1>4-3°C (spalting), (omkrystallisert fra vannfri etanol).
(N) Metyl-V- (6-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronat (200 mg) i maursyre (50 ml) ble behandlet som i eksempel 'f (D) og ga h- (6-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-erytronsyre (110 mg).
Smeltepunkt 279°C (spalting).
(0) Til en suspensjon av metyl h- (6-amino-purin-9-yl )-lf-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronat (200 mg) i metanol (20 ml) ble det tilsatt konsentrert saltsyre (0,5 ml) og blandingen ble satt til.sside ved romtemperatur i 65 timer. Reaks jonsblandingen ble tilsatt til en suspensjon av en svakt basisk ione-utveksler harpiks ("Amberlite IR-<t>f5") ( k, 0 g) i 50$ metanol (20 ml), og blandingen ble omrort i 30 min. og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og de utfelte krystaller ble samlet, vasket med metanol og ga metyl h- (6-aminopurin-9-yl)-lf-deoksy-D-erytronat (16o mg). Smeltepunkt 231°C (spalting).
(P) h- (6-aminopurin-9-yl deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-treon-syre ( K50 mg) i 20$ eddiksyre (30 ml) ble oppvarmet med tilbakelop i 2 timer. Etter avkjølingen ble de utfelte krystaller samlet, vasket med vann og aceton og ga h- (6-aminopurin-9f4y])-lf-deoksy-D-treonsyre (350 mg). Smeltepunkt 297°C (spalting).
(Q) En suspensjon av h-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroksybutylamid (200 mg) i 10$ natriumhydroksyd-losning kokes med tilbakelop i 2 timer. Reaksjonsblandingen settes til side for avkjoling,
justeres til pH 3 med saltsyre og kondenseres til halvt volum. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann og ga <1>f-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroksysmørsyre (20 mg). Smeltepunkt 260 - 261°C (spalting).
(R) Til en løsning av isoamyl-^f-(6-aminopurin-9-yl )-2R-2-hydroksy-butyrat (0,^7 g) i metanol ble det tilsatt 1N natriumhydroksyd (5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og metanol ble fjernet fra reaksjonsmediet ved destillasjon. Resten ble justert til pH 3 med 10$ saltsyre-løsning og de utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og ga h-(6-aminopurin-9-yl-2R-2-hydroksysmørsyre (0,3^ g). Smeltepunkt 270 - 271 °C (spalting), (omkrystallisert fra 10$ eddiksyre). /cj?d = + 18
(c, 1} 0,1 N-NaOH).
På lignende måte fremstilles følgende forbindelser:
(S) <1>f-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroksysmørsyre ble oppnådd ved hydrolyse av h-(6-acetamidopurin-9-yl>2-hydroksysmørsyre. (T) h-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroksysmørsyre ble oppnådd ved hydrolyse av metyl h-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroksybutyrat. (U) lf-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroksysmørsyre ble oppnådd ved hydrolyse av lf-(6-aminopurin-9-yl )-2-acetoksysmørsyre. (V) Metyl <>>+-(6-aminopurin-9-yl)-2-butyrat ble oppnådd ved hydrolyse av metyl k-(6-aminopurin-9-yl)-2-acetoksybutyrat.
(W) h-(6-aminopurin-9-yl)-2-acetoksysmorsyre ble oppnådd ved hydrolyse av metyl h-(6-aminopurin-9-yl)-2-acetoksybutyrat.
På lignende måte fremstilles folgende forbindelser: h- (2-metyltio-6-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 2<1>+9°C (spalting); M~(6-amino-8-merkaptopurin-9-yl)-V-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 265 - 268°C (spalting); h-(2-hydroksy-6-aminopurin-9-yl)-^--deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt over 300°C (spalting); 1+-(6-hydroksypurin-9-yl )-1+-deoksy-D-erytronsyre (sintret ved .omtrent 85°C, ekspanderte ved 100 - 105°C og smeltet så ved omtrent 185°C;
h-(2-amino-6-hydroksypurin-9-yl)-1f-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 223°C (spalting);
h- (6-klorpurin-9-yl )-1+-deoksy-D-erytronsyre (smeltet ved 85°C, stivnet ved 90°C og spaltet seg så ved 260°C, isopropanol-adduktet har smeltepunkt 110°C under spalting);
h- (6-etylaminopurin-9-yl )-^-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 2^-2 - 2^3°C (spalting);
■ h- (6-dietylaminopurin-9-yl )-1+-deoksy-D-erytronsyre (hydroklsridet har smeltepunkt 187°C under spalting);
h- (6-hydroksyaminopurin-9-yl)-lf-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 206,5°C, under spalting $
(6-benzylaminopurin-9-yl)-1+-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 206 - 206,5°C (spalting);
h- (6-benzoylaminopurin-9-yl )-1+-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 232 - 235°C (Spalting);
h- (6-aminopurin-9-yl )-!+-deoksy-L-treonsyre med smeltepunkt 291 - 293°C (spalting);
k- (6-merkaptopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 2h- 0°C (spalting);
>+-(6-metyltiopurin-9-yl)-^-deoksy-D-erytronsyre (sintret ved 11<l>f<0>C, ble farget ved omtrent 220°C og ble deretter spaltet gradvis);
l+-(purin-9-yl)-'+-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 230°C (spalting);
N-etyl-lf-(6-aminopurin-9-yl )-1f-deoksy-D-erytronamid med smeltepunkt 166 - 168°C (spalting);
h- (6-amino-8-hydroksypurin-9-yl )-l+-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 215 - 217°C (spalting), etc.
Eksempel 5.
(A) Til en losning av h— (2-metyltio-6-aminopurin-9-yl )-U—deoksy-D-erytronsyre (300 mg) i en vandig losning (5 ml) inneholdende
natriumbikarbonat (90 mg) ble tilsatt Raney-nikkel (5 ml) og blandingen ble oppvarmet under roring på et vannbad i h timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert i varm tilstand og vasket med vann, Filtratet og vaskevannet ble kombinert og kondensert under redusert trykk. Resten ble innstilt til omtrent pH 3 med saltsyre. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, torret og ga k— (6-aminopurin-9-yl )-!+-deoksy-D-ery tronsyre (90 mg) med smeltepunkt 279°C (spalting).
(B) Til en losning av h-(6-amino-8-merkaptopurin-9-yl )-^f-deoksy-D-erytronsyre (90 mg) i en vandig losning (5 ml) inneholdende
natriumbikarbonat (30 mg) ble tilsatt Raney-nikkel (0,5 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 1 time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering fra reaksjonsblandingen, og vasket med vann. Vaskevannet ble kombinert med det tidligere oppnådde filtrat. Blandingen ble kondensert under redusert trykk og resten ble opplost i en liten mengde vann. Den vandige losning ble innstilt til pH 3 med fortynnet saltsyre. Utfelte hvite krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann og med metanol og ga !+-(6-aminopurin-9-yl)- k-deoksy-D-erytronsyre (56 mg) med smeltepunkt 279°C (spalting). Ammonium-salt: Smeltepunkt 265 - 267°C (spalting). Natrium-salt:Smeltepunkt 272°C (spalting). Hydroklorid: Smeltepunkt 198 - 201°C.
(C) h-(6-klorpurin-9-yl)- h-deoksy-D-erytronsyre (10 mg) ble opplost i en blanding av konsentrert vandig ammoniak (0,^ ml) og
vann (15 ml). Til losningen ble tilsatt 5$ palladium-kull (500 mg) og blandingen ble ristet under hydrogenatmosfære. Etter at absorpsjon av hydrogengassen var stoppet ble katalysatoren fjernet
ved filtrering og vasket med vann. Vaskevannet og filtratet ble blandet og konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble innstilt til pH 2 med konsentrert saltsyre og videre konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra vandig metanol og ga h- (purin-9-yl ^^--deoksy-D-erytronsyre ( h80 mg) med smeltepunkt 230°C (spalting). UV spektrum:X <H>2° 265 mu ( t= 7.800);
X0,1N HC<1> 26h m;i ( L= 5>6oo). ^ 0.1N NaOH ^ ^ ( C=
(D) Til en losning av k— (6-benzylaminopurin-9-yl)-l*-deoksy-D-erytronsyre (850 mg) i 50$ maursyre (30 ml) ble tilsatt palladium-sort (830 mg). Blandingen ble oppvarmet i 11 timer ved 60 - 75°C under hydrogengass ved trykk 2-3 atmosfærer. Btter fjerning av katalysatoren ble reaksjonsblandingen kondensert under redusert trykk og ga hvite krystaller (650 mg) av k-(6-aminopurin-9-yl deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 279°C (spalting) etter omkrystallisering fra vann. (E) h-(6-hydroksyaminopurin-9-yl)- h-deoksy-D-erytronsyre (500 mg) ble opplost i 10$ maursyre (10 ml). Platina-dioksyd (500 mg) ble tilsatt til losningen og blandingen ble underkastet: katalyttisk hydrogenering i 6 timer. Etter fullfort omsetning ble katalysatoren samlet ved filtrering og vasket med vann. Vaskevannet og filtratet ble kombinert og kondensert til tørrhet. Resten ble vasket med vann, så med etanol og krystallisert fra 10$ eddiksyre og ga k- (6-aminopurin-9-yl )-'+-deoksy-D-erytronsyre (290 mg) med smeltepunkt 279°C (spalting). (F) 1+-(6-hydroksyaminopurin-9-yl)-lf-deoksy-D-erytronsyre (200 mg) ble opplost i 1N natriumhydroksyd-losning (1ml). Oppløsningen ble oppvarmet sammen med Raney-nikkel (2 ml) under tilbakelop i 2 timer. Etter avkjoling ble katalysatoren fjernet ved filtrering og vasket med vann. Vaskevannet og filtratet ble blandet og konsentrert. Konsentratet ble innstilt til pH 3 med maursyre. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra 10$ eddiksyre . og ga h-(6-aminopurin-9-yl ^^-deoksy-D-erytronsyre ( kO mg) med smeltepunkt 279°C (spalting). (G) 6-amino-9-(3-karboksy-2,3-dihydroksypropyl)-purin-1-oksyd (250 mg) ble opplost i 0,1N natriumhydroksyd-losning (10 ml).
En liten mengde Raney-nikkel ble tilsatt til losningen og underkastet katalyttisk hydrogenering under atmosfæretrykk. Etter at absorpsjonen av hydrogengass var stoppet ble katalysatoren fjernet ved filtrering. Filtratet ble nøytralisert med 0,1N saltsyre og konsentrert til det halve volum under redusert trykk. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann og ga h-( 6-aminopurin-9-yl)-*f-deoksy-D-erytronsyre (197 mg) med smeltepunkt 279°C (spalting). (H) Etyl h- (6-amino-8-merkaptopurin-9-yl )-^f-deoksy-D-erytronat (300 mg) i etanol (30 ml) og Raney-nikkel (0,5 ml) ble behandlet som i eksempel 5 (B) og ga etyl h- (6-aminopurin-9-yl )-U--deoksy-D-erytronat (170 mg). Smeltepunkt 160°C. (I) Etyl h- (6-hydroksy-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-erytronat-hydroklorid (390 mg) i etanol (30 ml) ble underkastet katalyttisk hydrogenering i nærvær av platina-dioksyd (300 mg).. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet ble tilsatt til en suspensjon av en svakt basisk ione-utveksler harpiks ("Amberlite IR <l>+5") (5 g) i 70$ etanol (50 ml). Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk og ga etyl h-(6-aminopurin-9-yl)-^f-deoksy-D-erytronat (280 mg). Smeltepunkt 160°C (omkrystallisert fra etanol).
På lignende måte fremstilles folgende forbindelser:
Metyl h- (6-aminopurin-9-yl )->1+-deoksy-D-erytronat med smeltepunkt 231°C (spalting);
k- (6-amino-8-metylpurin-9-yl )-If-deoksy-2,3-0-ispropyliden-D-erytronsyre med smeltepunkt 265°C (spalting);
k-(6-aminopurin-9-yl)-<1>+-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre med smeltepunkt 21<l>f°C.
Eksempel 6.
(A) k- (6-klorpurin-9-yl ^-deoksy-D-erytronsyre (500 mg) ble
opplost 1 ammoniak-mettet etanol (30 ml) ved 0°C. Oppløsningen ble oppvarmet ved 120°C i 21 timer i en forseglet beholder. Etter avkjølingen ble etanol fjernet fra reaksjonsblandingen ved avdamping. Resten ble løst i en liten mengde vann. Den vandige løsning ble innstilt til pH 3 med saltsyre, og. utskilte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann, torret og ga ^-(6-ami-nopurin-9-yl)- h-deoksy-D-erytronsyre (300 mg) med smeltepunkt 279°C (spalting. Ammoniumsalt: Smeltepunkt 265 - 267°C (spalting). Natriumsalt: Smeltepunkt 272°C (spalting). Hydroklorid: Smeltepunkt 198 - 201 °C.
(B) h-(6-klorpurin-9-yldeoksy-2,3-0-isopropylen-D-erytron-syre (500 mg) ble opplost i ammoniak-mettet etanol-løsning (30 ml)
ved 0°C. Oppløsningen ble oppvarmet ved 120°C i 21 timer i en forseglet beholder. Etter avkjøling ble etanol fjernet ved avdamping fra reaksjonsblandingen. Resten ble løst i en liten mengde vann og den vandige løsning ble innstilt til pH-2-3 med saltsyre. Utskilte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann og ga h- (6-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-2,3-0-iso-propyliden-D-erytronsyre (320 mg) med smeltepunkt 21<l>f°C (spalting) etter omkrystallisering fra 95$ etanol. /Vp^ = + 60° (C = 0,503
i dimetylsulfoksyd). UV spektrum: >s 261,5 mu (6= li+,200);
*2åiN HC<1>2?8^ mv( l-13-500)> xlåi<N><Na0H> 261 >° T
(£= 15.300). (C) En løsning av *f-(6-klorpurin-9-yl )-lf-deoksy-D-erytronsyre (1,36 g) og benzylamin (1,61 g) i etanol (30 ml) ble oppvarmet
under tilbakeløp i 8 timer. Etanol ble fjernet ved avdamping under redusert trykk og resten ble opplost i vann (10 ml). Til den vandige losning ble etylacetat tilsatt for å ekstrahere overskudd av benzylamin. Det vandige skikt ble fraskilt og innstilt til pH 2 - 3 med saltsyre og så avkjølt méd isblandet vann over natten. Utfelte krystaller ble vasket med vann og ga 1+-(6-benzylaminopurin-9-yl )-1f-deoksy-D-erytronsyre (1,10)g) med smeltepunkt 20$ - 206,5°C (spalting) etter omkrystallisering fra vann.) UV spektrum:X ^<0> 271 mu (£= 20A00)}
* * klN 268 m/ ( i= 19.?00), X <Na0H> 271 mu (fi= 20A00).
(D) En løsning av h- (6-klorpurin-9-yl )-'+-deoksy-D-erytronsyre
(750 mg) i y"0$ vandig etylamin (7,5 ml) ble oppvarmet -under tilbakelop i 2 timer. Fra reaksjonsblandingen ble losningsmiddel fjernet ved destillasjon. Resten ble opplost i en liten mengde vann og den vandige losning ble innstilt til pH 3 med 10$ saltsyre. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann og ga h-(6-etylaminopurin-9-yl^^-deoksy-D-erytronsyre ( k00 mg) med smeltepunkt 2^-2 - 2Lt-3°C (spalting) etter omkrystallisering fra en blanding av vann og etanol. UV spektrum: * IÉ 26? T (6= 16'900); X 0,1N NaOH ^ (£= (E) En losning av h-(6-klorpurin-9-yl)-^-deoksy-D-erytronsyre (1,0 g) i 50$ vandig dietylamin (10 ml) ble oppvarmet under tilbakelop i 2 timer. Losningsmidlet ble fjernet ved destillasjon fra reaks jonsblandingen, innstilt til pH 3 med 10$ saltsyre'og så kondensert under redusert trykk. Den oljeaktige rest ble lost i etanol. En blanding av saltsyre og etanol ble tilsatt. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra en blanding av etanol og eter og ga krystaller (1,0 g) av h- (6-dietylaminopurin-9-y 1)-lf-deoksy-D-erytronsyre-hydroklorid med smeltepunkt 187°C (spalting). (F) h-(6-klorpurin-9-yl)-2-hydroksysmbrsyre (1,0 g) tilsettes til en ammoniak-mettet etanol losning (50 ml) og blandingen blé.
oppvarmet ved 120°C i 16 timer i en lukket beholder. Etter avkjoling ble etanolen fjernet ved destillasjon under redusert trykk og de gjenværende krystaller ble lost i vann. Losningen ble justert til pH 3 - h med saltsyre og utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra 20$ eddiksyre og ga ^i--(6-aminopurin-9-yl )-2-hydroksysmbr-syre (7^-0 mg). Smeltepunkt 260 - 261 °C (spalting).
På lignende måte fremstilles folgende forbindelser: h-(6-amino-8-metylpurin-9-yl^^-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt 281°C (spalting);
!+- (2-hydroksy-6-aminopurin-9-yl ^^-deoksy-D-erytronsyre med smeltepunkt overr300°C (spalting);
h-C6ramino-8-metylpurin-9-yl)-1+-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-
erytronsyre med smeltepunkt 265°C (spalting);
h-(6-aminopurin-9-yl)-1+-deoksy-2,3-0-benzyliden-D-ery tronsyre med smeltepunkt 198 - 199°C (spalting);
h- (6-aminopurin-9-yl )-1+-deoksy-L-treonsyre med smaltepunkt 291 - 293°C (spalting); etc.
Eksempel 7.
(A) h-(6-aminopurin-9-yldeoksy-2,3-di-0-acetyl-D-erytron-syre (60 mg) ble oppslemmet i tetrahydrofuran C+ ml) og en
eterløsning (2 ml) inneholdende diazometan (25 mg) ble tilsatt . dertil under omrøring. Blandingen ble ytterligere omrort i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografering under anvendelse av nøytralt aluminiumoksyd og eluert med en blanding av kloroform og" metanol (10:1) og ga krystaller av metyl ^--(6-amino-purin-9-yldeoksy-2,3-di-0-acetyl-D-erytronat (38 mg) med smeltepunkt 228°C (spalting).
(B) h-(6-aminopurin-9-yl)-1f-deoksy-D-erytronsyre (100 mg) ble oppslemmet i tetrahydrofuran (15 ml) og en eterlosning (5 ml)
inneholdende diazometan (50 mg) ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrort ved romtemperatur under røring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og ga nåler (83 mg) av metyl h- (6-aminopurin-9-yl )-l+-deoksy-D-erytronat med smeltepunkt 231°C (spalting) etter omkrystallisering fra en blanding av metanol og vann.
(C) h- (6-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-erytronsyre (1,0 g) ble oppslemmet i metanol (50 ml). Bor-trifluorideterat (2 ml) ble
tilsatt dråpevis til oppløsningen under roring. Blandingen ble omrort i 5 timer og metanol ble avdampet under redusert trykk. Resten ble opplost i vann og nøytralisert med natriumbikarbonat. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, v vasket med vann og videre med metanol og omkrystallisert fra en blanding av metanol og vann og ga metyl M--(6-amino-purin-9-ylJ-if-deoksy-D-erytronat (0,86 g) med smeltepunkt 231°C (spalting).
(D) lf-(6-aminopurin-9-yl)-1+-deoksy-D-erytronsyre (500 rag) ble oppslemmet i etanol (25 ml). Konsentrert svovelsyre (0,^ g)
ble tilsatt til losningen. Blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 6 timer og helt ut i en vandig losning (25 ml) inneholdende natriumbikarbonat (2,5 g). Den utfelte substans ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk ved romtemperatur. Konsentratet ble opplost i etanol og uoppløselig material ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, konsentratet ble opplost i etanol, og aceton ble tilsatt til etanol-losningen. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering og aceton ble ytterligere tilsatt til filtratet. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra en blanding av etanol og aceton og ga etyl ^-(é-amino-purin-9-yl )-1f-deoksy-D-erytronat (260 mg) med smeltepunkt 159 - 160°C.
(E) k— (6-hydroksypurin-9-yl )-^-deoksy-D-erytronsyre (1,0 g)
ble oppløst i vannfri etanol ( ho ml). Tionylklorid ( h- 90 mg)
ble tilsatt til losningen og blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 6,5 timer. Etter avkjøling ble en ione-utbytter harpiks (OH-type "Amberlite IRA <*>f00") tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble omrort, nøytralisert og etter fjerning av ione-utbytter harpiksen konsentrert under redusert trykk og ga krystaller (570 mg) av etyl h-(6-hydroksypurin-9-ylJ-^-deoksy-D-erytronat med smeltepunkt 212°C. (spalting) etter omkrystallisering fra en blanding av etanol og aceton, h-(6-hydroksy-purin-9-yl)-1f-deoksy-D-erytronsyre ( k20 mg) ble isolert ved vasking av ione-utbytter harpiksen oppsamlet som nevnt ovenfor. (F) h~ (6-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-erytronsyre (1,0 g) i n-propanol (50 ml) og tionyl-klorid (0,50 ml) ble behandlet
som i eksempel 7 (D) og ga propyl h- (6-aminopurin-9-yl )-*+-deoksy-D-erytronat (0,70 g). Smeltepunkt 188 - 189°C.
(G) fy-(6-aminopurin-9-yl)-^-deoksy-2,3-isopropyliden-D-erytron-i syre (1,0 g) i en blanding av vannfri etanol (20 ml) og konsen-
trert svovelsyre ( 0, h ml) ble oppvarmet med tilbakelop i 3 timer. Til reaks jonsblandingen. ble det gradvis tilsatt en svakt basisk ione-utveksler harpiks ("Amberlite IR-^-5") (9 g) i 50$ etanol (20 ml). Blandingen ble omrort i 30 minutter og harpiksen filtrert fra og vasket med 50$ etanol. Vaskelosningene ble
.tilsatt det tidligere oppnådde filtrat og blandingen ble konsentrert under redusert trykk og ga etyl h- (6-aminopurin-9-yl)-lf-deoksy-D-erytronat (600 mg). Smeltepunkt 161 - 163°C (omkrystallisert fra en blanding av etanol og aceton.)
(H) En blanding av natrium h- (6-aminopurin-9-yl)-)+-deoksy-D-erytronat (500 mg) i dimetylformamid (10 ml) og metyljodid
(390 mg) ble omrort ved <1>+0°C i 6 timer. En uloselig substans ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Metanol ble tilsatt til resten, de utfelte krystaller ble samlet og ga metyl lf-(6-aminopurin-9-yl )-^-deoksy-D-ery tronat (250 mg). Smeltepunkt 23<*>f - 235°C (spalting). (Omkrystallisert fra metanol).
(I) En suspensjon av h-(6-hydroksy-aminopurin-9-yl^^-deoksy-D-erytronsyre (^00 mg) i en etanol-losning mettet med saltsyre
ble oppvarmet med tilbakelop i 2-g- time. Etter avkjoling ble de utfelte krystaller samlet og omkrystallisert fra etanol og ga etyl lf-(6-hydroksy-aminopurin-9-yl)-lf-deoksy-D-erytronat-hydroklorid (M-50 mg). Smeltepunkt 151 - 152°C (spalting).
(J) Klorgass (51,0 g) ble absorbert i isobutylalkohol (<I>fOO ml). Til denne losning ble det tilsatt h-(6-hydroksy-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-erytronsyre (12,0 g). Reaks jonsblandingen ble omrort i h- 6 timer ved romtemperatur. Isobutylalkoholen ble fjernet under redusert trykk og resten ble lost i vann (200 ml). Den vandige losning ble vasket med eter 3 ganger og behandlet
med karbon-pulver, og vannskiktet ble konsentrert. Konsentratet ble lost i en liten mengde vann og aceton ble tilsatt. De utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med aceton og ga isobutyl h- (6-hydroksy-aminopurin-9-yl )-1+-deoksy-D-erytronat
-hydroklorid (10,6 g). Smeltepunkt 178 - 180°C (spalting).
(K) KLorgass (60,0 g) ble absorbert i n-amylalkohol (^00 ml). Til losningen ble det tilsatt h-(6-hydroksy-aminopurin-9-yl)-if-deoksy-D-erytronsyre (12,8 g). Reaks jonsblandingen ble omrort
i 95 timer ved romtemperatur. N-amylalkoholen ble fjernet under redusert trykk, og eter ble tilsatt til resten. Utfellingen ble samlet ved filtrering, vasket med eter og deretter lost i vann (100 ml) under oppvarming. Losningen ble behandlet med karbonpulver og inndampet til torrhet under redusert trykk. Resten ble lost i en liten mengde vann under oppvarming og aceton ble tilsatt. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med aceton og ga n-amyl-lf-(6-hydroksy-aminopurin-9-yl )-M—deoksy-D-erytronat-hydroklorid (13,8 g). Smeltepunkt 138 til 1<l>*0°C (spalting). (L) En blanding av h-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroksysmorsyre (0,^+7 g)j isoamylalkohol (10 ml) og konsentrert svovelsyre (0,1 ml) ble kokt med tilbakelop i 2 timer. Isoamylalkoholen ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og resten ble nøytralisert med natriumkarbonat. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra acetonitril og ga isoamyl-h-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroksybutyrat (0,51 g). Smeltepunkt 136,5 - 137,5°C (M) En blanding av h-(6-aminopurin-9-yl)-2~hydroksysmorsyre (0,^0 g), metanol (10 ml) og konsentrert svovelsyre (0,1 ml)
ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 7 (L)
og ga metyl h-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroksybutyrat, (0,3<*>+ g). Smeltepunkt 160,5 - 161,5°C (omkrystallisert fra etanol).
(N) En blanding av k~ (6-aminopurin-9-yl)-2-hydroksysmorsyre (0,23 g), n-amylalkohol (5 ml) og konsentrert svovelsyre
-£0,05 ml) ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 7 (L) og ga n-amyl lf-(6-aminopurin-9-yl )-2-hydroksybutyrat' (0,25
g). Smeltepunkt 135 - 136°C.
På lignende måte fremstilles folgende forbindelser:
v
Metyl !+- (6-aminopurin-9-yl )- k~deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronat med smeltepunkt 180 - 181°C (spalting);
Etyl lf-(6-hydroksypurin-9-yl )-1+-deoksy-2,3-0-diaeetylerytronat med smeltepunkt 188,5 - 189°C (spalting);
Etyl lf-(6-hydroksypurin-9-yl )-lf-deoksy-D-erytronat med smeltepunkt 212°C (spalting).
Metyl k- (6-aminopurin-9-yl )-1+-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-treonat med smeltepunkt 211 - 212°C (spalting), etc;
Eksempel 8.
(A) Metyl •+-(6-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-erytronat (500 mg) ble suspendert i 30$ vandig ammoniak (50 ml). Suspensjonen ble
varmet ved 60°C i 2 timer i en forseglet beholder. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og utfelte krystaller ble vasket med vann og omkrystallisert fra vann og ga h- (6-aminopurin-9-yl )-Lf-deoksy-D-erytronamid (2^-0 mg) med smeltepunkt 26K - 268°C (spalting). (B) En suspensjon av etyl ^f-(6-hydroksypurin-9-yl )- k-deoksy-D-erytronat (1,0 g) i ammoniak-mettet etanol (20 ml).ble oppvarmet ved 8o°C i 3 timer. Etter avkjoling ble losningsmidlet avdestillert og uoppløselige krystaller ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra 95$ etanol og ga *+-(6-hydroksy-purin-9-yD-^f-deoksy-D-erytronamid (550 mg) med smeltepunkt 2k7°C (spalting). UV spektrum: -v Ho0 ot^n ^ „
A 2 2p0,p mu.
max
(C) En blanding av metyl k~ (6-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-erytronat (500 mg) og h% etylaminetanol-losning (5 ml) ble
oppvarmet ved 80°C i 1-g- time i en lukket beholder. Reaks jonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Utfelte krystaller ble vasket med etanol og ga N-etyl->+-(6-aminopurin-9-yl )->+-deoksy-D_erytronamid C+80 mg) med smeltepunkt 192 - 193°C (spalting).
(D) En blanding av etyl-4-(6-aminopurin-9-yl)-^-deoksy-D-erytronat (500 mg), dietylamin (1,0 g) og etanol (2 ml) ble
oppvarmet ved 100 C i 2 timer. Losningsmidlet ble avdestillert og ga en oljeaktig substans. Denne substans ble opplost i salt-syremettet metanol og eter ble tilsatt til oppløsningen og denne ga N}N-dietyl-lf-(6-aminopurin-9-yl)-lf-deoksy-D-erytronamid (510 mg) med smeltepunkt 166 - 168°C (spalting). (E) En blanding av metyl <>>+-(6-aminopurin-9-yl)-lf-deoksy-2,3-O-isopropyliden-D-erytronat (300 mg) og k% etylaminetanol-losning (3 ml) ble behandlet som i eksempel 8 (C) og ga N-etyl-k- (6-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronamid (280 mg) med smeltepunkt 179 - 18o°C (spalting) etter omkrystallisering fra etylacetat. (F) En suspensjon av etyl •+-(6-hydroksy-aminopurin-9-yl)-^f-deoksy-D-erytronathydroklorid (500 mg) i ammoniak-mettet
etanol (20 ml) ble oppvarmet ved 80°C i h timer. Etter avkjoling ble losningsmidlet destillert av og uløselige krystaller ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra 85$ etanol,
og ga h-(6-hydroksy-aminopurin-9-yl)- h-deoksy-D-erytronamid (320 mg). Smeltepunkt 205,5 - 206°C (spalting).
(G) Metyl h-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroksybutyrat (1,0 g)
ble suspendert i 30$ vandig ammoniakk (20 ml). Suspensjonen
ble oppvarmet ved 60°C i 2 timer i en lukket beholder. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Utfelte krystaller ble vasket med vann og ga h-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroksybutyramid ( k^ O mg).
Eksempel 9.
(A) h- (6-aminopurin-9-yl )-1f-deoksy-D-erytronsyre ( h 5 mg ) ble suspendert i pyridin (1 ml). Vannfri eddiksyre (0,5 ml) ble
tilsatt til suspensjonen og blandingen fikk stå i h timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i isblandet vann og konsentrert under redusert trykk. Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra en blanding av metanol og vann og ga nåler (32 mg) av k- (6-aminopurin-9-yl )-)+-deoksy-2,3-(di-0-acetyl-D-erytronsyre med smeltepunkt 250°C (spalting).
(B) Metyl fy- (6-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-erytronat (300 mg) ble suspendert i pyridin (6 ml). Vannfri eddiksyre (3 ml) ble
tilsatt til suspensjonen og omrort ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i isblandet vann og ekstrahert, med kloroform. ^Ekstrakten ble vasket med vann og torret over vannfritt magnesiumsulfat. Kloroform ble avdampet under redusert trykk og urene krystaller oppnådd på denne måte ble vasket med og omkrystallisert fra metanol og ga metyl fy-(6-aminopurin-9-yl)- fy-deoksy-2,3-di-Q-acetyl-D-erytronat (290 mg) med smeltepunkt 228°C (spalting).
(C) Vannfri eddiksyre (5 ml) ble tilsatt til en losning av etyl h- (6-hydroksypurin-9-yl )-*f-deoksy-D-erytronat (500 mg ) i
pyridin (10 ml). Blandingen ble omrort ved romtemperatur i 8 timer, helt ut i isblandet vann (50 ml) og ekstrahert med kloroform. KLoroformskiktet ble vasket med vann, torret og konsentrert. Eter ble tilsatt til resten og veggene i reaksjons-karet ble gnidd for å gi krystaller. Disse krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med eter og omkrystallisert fra etanol og ga etyl ^f-(6-hydroksypurin-9-yl)-lf-deoksy-2,3-0-acetyl-D-erytronat (530 mg) med smeltepunkt 188,5 - 189°C (spalting); UV spektrum: V Ho0 oCn mi1
(D) Etyl h- (6-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-erytronat (500 mg) ble suspendert i pyridin (10 ml). Vannfri propionsyre (5 ml)
ble tilsatt til suspensjonen og blandingen ble omrort i 2
timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i is-vann og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med fortynnet vandig natriumbikarbonat-losning, og deretter med vann, og torket over vannfri magnesiumsulfat. Kloroformen ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble vasket med eter og ga ved filtrering etyl fy-(6-aminopurin-9-yl)-l+-deoksy-2,3-di-0-propionyl-D-erytronat ( fyOO mg). Smeltepunkt 122 - 123°C.
(E) Etyl fy- (6-aminopurin-9-yi )-lf-deoksy-D-erytronat (500 mg), ble suspendert i pyridin (5 ml). Vannfri smorsyre (1 ml) ble
tilsatt til suspensjonen og omrort ved romtemperatur i •+ timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet på samme måte som i eksempel
9 (D) og ga etyl k- (6-amino-purin-9-yl )-l+-deoksy-2,3-di-0-butyryl-D-erytronat (520 mg). Smeltepunkt 10^ - 105°C
(F) Vannfri eddiksyre (5 ml) ble taLsatt til en suspensjon av etyl h- (6-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-erytronat (2,0 g)i pyridin
(20 ml). Blandingen ble omrort ved romtemperatur i 5 timer, helt over i is-vann og ekstrahert med kloroform. KLoroformlaget ble vasket med vann, torket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk og ga etyl h-(6-aminopurin-9-yl)-1f-deoksy-2,3-di-0-acetyl-D-erytronat (1,^0 g). Smeltepunkt 200°C.
(G) Til metyl h-(6-aminopurin-9-yl)-2(R)-2-hydroksysmorsyre (0,25 g) ble det tilsatt eddiksyre-anhydrid (0,13 g) og pyridin
(5 ml) og blandingen ble omrort i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble kondensert og de gjenværende krystaller ble omkrystallisart fra metanol og ga metyl h-(6-aminopurin-9-yl)-2(R)-2-acetoksybutyrat (0,20 g). Smeltepunkt 177 - 178°C.
Eksempel 10.
(A) Metyl h- (6-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-D-ery tronat (1,00 g) ble suspendert i aceton (80 ml). Fosfor oksy klor id (2,0 g) ble tilsatt til suspensjonen. Blandingen ble omrort i 2 timer og helt ut i en vandig losning (50 ml) inneholdende natriumbikarbonat (5)0 g). Reaksjonsblandingen ble omrort i 30 min. og
aceton avdampet under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med kloroform og ekstrakten torret over vannfritt magnesium-sulf at, hvoretter kloroform ble avdestillert og ga urene krystaller. Krystallene ble omkrystallisert fra aceton og ga flak (0,82 g) av metyl h- (6-aminopurin-9-yl )->+-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronat med smeltepunkt 180 - 181°C.
På lignende måte fremstilles folgende forbindelser: 6-amino-9-(3-karboksy-2,3-isopropylidenoksypropyl)-purin-1-oksyd med smeltepunkt 270°C (spalting); h~ (6-aminopurin-9-yl )-l+-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre med smeltepunkt 2J\ k°C (spalting);
!+- (6-amino-8-metylpurin-9-yl )-if-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre med smeltepunkt 265° C (spalting);
if-(6-amino-8-merkaptopurin-9-yl )-if-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre med smeltepunkt 198 - 203°C (spalting); h-(6-aminopurin-9-yl )-lf-deoksy-2,3-0-benzyliden-D-ery tronsyre med smeltepunkt 198 - 199°C (spalting);
k- (6-klorpurin-9-yl )-if-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre med smeltepunkt 1 50°C (spalting);
N-etyl-!+- (6-aminopurin-9-yl )- h-deoksy-2,3-0-isoprppyliden-D-erytronamid med smeltepunkt 178 - 179°C (spalting); h-(6-etylaminopurin-9-yl )-1+-deoksy-2,3-0-isopropyliden-D-erytronsyre, etc.
Eksempel 11.
(A) h- (6-klorpurin-9-yl )-1+-deoksy-D-erytronsyre (1 ,^-8 g') ble opplost i etanol (20 ml). En etanol-losning ( k5 ml) av
hydroksy-amin fremstilt fra hydroksylamin hydroklorid (1,63 g) og kalium-hydroksyd (1,50 g) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 6 timer på et vannbad. Losningsmidlet ble avdestillert og resten ble opplost i en liten mengde vann. Den vandige losning ble innstilt til pH 2 med maursyre og fikk stå over natten. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra 70$ etanol og ga k- (6-hydroksyaminopurin-9-yl ^^--deoksy-D-erytronsyre (920 mg) med smeltepunkt 206,5°C (spalting). UV spektrum: ^ HpO 257 mu (£=16.100); X <HC1> 26755 mu. (6=13.800).
(B) lf-(6-klorpurin-9-yl)-lf-deoksy-D-erytronsyre (0,5 g) ble tilsatt til en losning av metallisk natrium (85 mg) i abso-lutt metanol (10 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 2 timer og utskilt natriumklorid ble fjernet ved
filtrering. Metanol ble avdestillert og resten opplost i elanol. Losningen fikk stå over natten. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra 99$ etanol og ga nåler av natrium h-(6-metoksypurin-9-yl)- h-deoksy-D-erytronat. Substansen blæret ved 168 - 170°C og ble farget ved 220 - 230°C
t HD
under blæring. UV spektrum: /\ 2 252 nm.
max
(C) h-(6-aminopurin-9-yl^^-deoksy-D-erytronsyre (1,0 g) ble opplost i maursyre (15 ml) og vann ( kO ml). Natriumnitrit ( ho g)
i vann (15 ml) ble tilsatt dråpevis til losningen i lopet av 1 time under iskjoling. Blandingen ble omrort under iskjoling og deretter ved romtemperatur i 2h timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble opplost i vann og adsorbert på en ione-veksler harpiks (OH-type "IRA ^00")
( hOO ml). Harpiksen ble vasket med vann, eluert med 2% maursyre og eluatet ble konsentrert under redusert trykk og ga krystaller som ble omkrystallisert fra etanol og ga ^-(6-hydroksypurin-9-yl)-^-deoksy-D-erytronsyre. Denne substans ble sintret ved omtrent 85°C, boblet ved 100 - 105°C og smeltet så igjen ved omtrent 185°C.
(D) En blanding av h-(6-klorpurin-9-yl)- h-deoksy-D-erytronsyre (300 mg) og 5$ saltsyre (6 ml) ble oppvarmet under tilbakelop
i 1 time og losningsmidlet ble avdestillert. Resten ble opplost i vann og den vandige losning ble avdampet. Den resterende olje ble opplost i en liten mengde metanol og aceton ble tilsatt. Blandingen fikk stå og utskilte krystaller ble samlet ved filtrering, torket og ga h-(6-hydroksypurin-9-yl^^-deoksy-D-erytronsyre (100 mg). Denne substans sintret ved omtrent 85°C boblet ved 100 - 105°C og smeltet så ved omtrent 185°C.
(E) Natrium-nitrit (1,00 g) ble tilsatt til en losning av
>+- (2-amino-6-hydroksypurin-9-yl )-^f-deoksy-D-erytronsyre (1,00
g) i 20$ eddiksyre-losning (60 ml). Blandingen ble omrort ved romtemperatur i 2h timer og konsentrert under redusert trykk.
Resten ble opplost i en liten mengde vann og adsorbert på
en ione-veksler harpiks ('OH-type IRA ^OO") (100 ml). Harpiksen ble vasket med vann (500 ml) og eluert med 10$ maursyre. Det
forste eluat (100 ml) ble fjernet og det folgende eluat (500 mg)
ble kondensert. En liten mengde vann ble tilsatt til resten, og den vandige losning fikk stå. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket og ga k-(2,6-dihydroksypurin-9-yl)-1+-deoksy-
D-erytronsyre (0,73 g) med smeltepunkt 20^ - 206°C (spalting)
H 0
etter omkrystallisering fra vann. UV spektrum: X mgx 235 mu (t = 7.900); 2h6 mu ( C= 9-800); X 0,5N HC1 ^ mJl<=>6.700);
262-mu (€= 9A00); X 0,5N NaOH ( 6= 8>9QO). ^
(<£>= 9.300).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive purin-derivater med den generelle formelhvori PL står for hydrogen, halogen, hydroksyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, amino, lavere alkylamino, di(lavere) alkylamino, ar- ti ave re ) alkylamino eller hydroksyamino, R2 står for hydrogen, hydroksyl, amino, lavere alkyl eller lavere alkyltio, R^ står for hydrogen, hydroksyl, merkapto, amino eller lavere alkyl, R^ står for propylen som er substituert med en eller fortrinnsvis to hydroksylgrupper (ingen hydrbksylgruppe foreligger ved karbonatomet ved siden av ringnitrogenatomet) som kan være beskyttet med acyl, lavere alkyl eller ar(lavere) alkyl, eller når to hydroksylgrupper foreligger på alkylengruppen kan de være beskyttet med lavere alkyliden eller ar(lavere)alkyliden, og R^ står for hydroksyl, lavere alkoksy, amino, lavere alkylamino eller di(lavere)alkylamino, samt farmasøytisk tålbare salter derav, karakterisert ved at (A) en forbindelse med den generelle formel hvori R.j , R2, R^ og R^ har den ovennevnte betydning og X står for amino, nitro, nitroso, aryldiazo, acylamino eller lavere alkoksymetylen-aminø, omsettes med maursyre eller et funksjonelt derivat av denne, eller med et tiokarbonsyre-derivat, og om noavendig etterfulgt av oppvarming eller behandling med en base når X står for amino i pyrimidin-forbindelsen, eller ved å redusere pyrimidin-forbindelsen hvori X står for nitro, nitroso eller aryldiazo i nærvær av maursyre og, om nodvendig, etterfulgt av oppvarming eller behandling med en base, eller ved oppvarming eller behandling av pyrimidin-forbindelsen, hvori X står for acylamino eller lavere alkoksymetylenamino, smed en base for å fremstille forbindelsen med den generelle formel I, eller (B) en forbindelse med den generelle formel hvori'R , R^ og R^ har den ovennevnte betydning, og Y står for cyano, karbamoyl, amidino:eller -C(=NH) (Ø-lavere alkyl) omsettes med et imidinsyre-derivat med den generelle .formel hvori Rg står for hydrogen, lavere alkyl, aryl eller ar(lavere) alkyl og R^ står for amino eller lavere alkoksy, eller med en ortokarboksyl-syreester med den generelle formel hvori Rg står for lavere alkanoyl eller lavere alkyl, R^ og står hver for lavere alkyl og Rg har den ovennevnte betydning, og ammoniakk for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel, hvori Ra står for amino eller hydroksyl, Ra står for hydrogen, amino eller lavere alkyl og R^, R^ og R^ har den ovennevnte betydning, eller (C) en av de reduserbare substituenter i en forbindelse med den generelle formel- hvori R1<1> står for hydrogen, halogen, hydroksyl, merkapto, lavere alkoksy, ar(lavere)alkoksy, lavere alkyltio, amino, lavere alkylaminch, di (lavere) alkyl amino, ar (lavere ) alkylamino, acylamino eller b.ydroksyamino, R2* står for hydrogen, halogen, hydroksyl, merkapto, amino, lavere alkyl, aryl, lavere alkoksy, ar(lavere) alkoksy, eller lavere alkyltio R ' står for hydrogen, halogen, hydroksyl, merkapto, amino, lavere alkyl, aryl, lavere alkoksy, ar (lavere) alkoksy eller lavere alkyltio, og R^_ og R^ har den ovennevnte betydning, med den betingelse .at i det minste R^' står for halogen, merkapto, lavere alkyltio, hydroksyamino eller ar(lavere)alkylamino, eller R^' står for halogen, merkapto eller lavere alkyltio, eller R^ står for merkapto, reduseres for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, idet minst en av de reduserbare substituenter omdannes til de tilsvarende reduserte substituenter, eller (D) en forbindelse med den generelle formel hvori Z står for halogen, merkapto, lavere alkyltio, lavere alkenyltio, lavere alkylsulfonyl, arylsulfonyl, ar(lavere) alkylsulfonyl eller lavere alkenylsulfonyl og R2, R^, R^ og R^ har den ovennevnte betydning, omsettes med et amin med den generelle formel hvori R^ og R^^ hver står for hydrogen, lavere alkyl, ar(lavere) alkyl eller hydroksyl, for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel hvori R2, R^, R^, R^, R11 og R12 har den ovennevnte betydning, eller (E) en forbindelse med den generelle formel hvori R1 , R2, R^ og R^ har den ovennevnte betydning, eller dens funksjonelle derivat ved karboksylgruppen, omsettes med en forbindelse med den generelle formel hvori R^ står for lavere alkyl og X' står for halogen, hydroksyl, hydroksy-sulfonyloksy eller lavere alkoksylsulfonyloksy , eller med en forbindelse med den generelle formel hvori ' star f°r lavere alkylen, for å fremstille en forbindelse med den generelle formel hvori R^ , R2, <*>V °^ ^13 ^Lar ^en ovennevn"te betydning, eller (F) en forbindelse med den generelle formel hvori R1 , R2, R^ og R^ har den ovennevnte betydning, eller dens funksjonelle derivat' ved karboksylgruppen, omsettes med et amin med den generelle formel hvori R ^ står for amino, lavere alkylamino eller di(lavere) alkylamino, for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel hvori , R^, R^? R^ og R^ har den ovennevnte betydning, eller (G) en forbindelse med den generelle formel J hvori R^<1> står for propylen som er substituert med en eller fortrinnsvis to hydroksylgrupper (ingen hydroksylgrupper foreligger ved karbonatomet i nabostilling til ring-nitrogenatomet) og R^, R^, R^ og R^ har den ovennevnte betydning, omsettes med et acyleringsmiddel for frémstilling av forbindelsen med den generelle formel hvori R^'<1> står for propylen som er substituert med. en eller fortrinnsvis to hydroksylgrupper (ingen hydroksylgrupper foreligger ved karbonatomet i nabostilling til ring-nitrogenatomet) som er beskyttet med acyl og R^ , B.^, R^ og R^ har den ovennevnte betydning, eller (H) en forbindelse med den generelle formel hvori R^, Rgj R^j R^<1> °g-R^ n^r den ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel hvori R^ står for hydrogen eller lavere alkyl, R^ står for hydrogen, lavere alkyl, ar(lavere)alkyl eller aryl og Y' og Y<11 >står hver for lavere alkoksy eller begge representerer en okso-gruppe, eller med en forbindelse med den generelle formel hvori R.j står for lavere alkyl eller ar (lavere) alkyl og Y' 1 1 står for hydroksyl eller halogen, for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel hvori R^, R^, R^ og R^ har den ovennevnte betydning og R^'<11 >står for propylen substituert med en eller fortrinnsvis to hydroksylgrupper (ingen hydroksylgrupper foreligger ved karbonatomet i nabostilling til ring-nitrogenatomet) hvorav minst en er beskyttet med lavere alkyl eller ar(lavere)alkyl, eller når to hydroksylgrupper foreligger på alkylengruppen, med lavere alkyliden eller ar(lavere)alkyliden, eller (I) en forbindelse med den generelle formel hvori R^ og R^ har den ovennevnte betydning, R^'<1> står for hydroksyl, amino, lavere alkylamino, benzoylamino, eller lavere alkanoy1amino, R^<1>' står for hydrogen, R^'<1> står for hydrogen, lavere alkyl eller merkapto, forutsatt at R^ 1' er benzoylamino eller lavere alkanoylamino, R^ er propylen substituert med en eller fortrinnsvis to hydroksyl-grupper (ingen hydroksyl-gruppe på karbonatomet nærmest ring-nitrogenatomet) beskyttet med acyl, lavere alkyl, ar(lavere)alkyl, lavere alkyliden eller ar(lavere) alkyliden eller R^ er lavere alkoksy, amino, lavere alkylamino eller di(lavere)alkylamino, hydrolyseres for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, eller (J) ved å omsette den resulterende forbindelse hvori R^ er klor, med alkalimetall-lavere-alkoksyd for å erstatte kloratomet med lavere alkoksy, eller (K) ved å omsette den resulterende forbindelse hvori R^, R^ og/eller R^ er amino med salpetersyrlig for å overfore aminogruppen til hydroksylgruppe, eller (L) ved å omsette den resulterende forbindelse hvori R^ er halogen med en basisk eller sur substans for å erstatte halogenatomet med hydroksyl, og, om onskes, etterfulgt av omdannelse av den resulterende forbindelse til et metall-salt, et ammonium-salt, et amin-salt eller et syreaddisjons-salt.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO213571A NO129908B (no) | 1969-03-25 | 1971-06-07 |
Applications Claiming Priority (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2284669 | 1969-03-25 | ||
JP2284869 | 1969-03-25 | ||
JP2284769 | 1969-03-25 | ||
JP2284969 | 1969-03-25 | ||
JP2459869 | 1969-03-31 | ||
JP3058669 | 1969-04-18 | ||
JP3058469 | 1969-04-18 | ||
JP3058569 | 1969-04-18 | ||
JP3058369 | 1969-04-18 | ||
JP3058969 | 1969-04-18 | ||
JP3058869 | 1969-04-18 | ||
JP3058769 | 1969-04-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO129679B true NO129679B (no) | 1974-05-13 |
Family
ID=27583212
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO333969A NO129679B (no) | 1969-03-25 | 1969-08-18 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
CA (1) | CA983490A (no) |
CH (1) | CH553805A (no) |
HU (1) | HU165535B (no) |
NO (1) | NO129679B (no) |
-
1969
- 1969-08-18 NO NO333969A patent/NO129679B/no unknown
- 1969-08-19 HU HUFU000275 patent/HU165535B/hu unknown
- 1969-08-19 CA CA059,962A patent/CA983490A/en not_active Expired
- 1969-08-20 CH CH1266369A patent/CH553805A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH553805A (de) | 1974-09-13 |
HU165535B (no) | 1974-09-28 |
CA983490A (en) | 1976-02-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3635982A (en) | Amino-substituted-quinoxalinyloxazolidines and -oxazines | |
DK144763B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater | |
SE445454B (sv) | Aminotiazoylettiksyraforeningar till anvendning som mellanprodukt for framstellning av antibiotiskt verksamma cefalosporinforeningar | |
BRPI0609496A2 (pt) | processo para a produção de um composto, e, derivados de diidrobenzotiofeno de benzotiofeno ou sais do mesmo, e do éster do ácido propiÈnico | |
FI81357B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av griseolinsyraderivat. | |
PL145196B1 (en) | Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides | |
SA99191012B1 (ar) | مشتقات حمض فينيل أمينو ألكيل كربوكسيلي phenyl amino alkyl carboxylic وتركيبات طبية تشتمل عليها | |
JP4001636B2 (ja) | ガンおよびaidsの処置のための活性化ヨード誘導体 | |
US5338760A (en) | Urea derivatives, their preparation and medicinal products containing them | |
IT9022343A1 (it) | Dicarbonati e uretani dell'acido 4, 5-diidrossi- e 4, 5, 8-triidrossi- 9, 10-diidro-9, 10-diosso-2-antracencarbossilico ad azione terapeutica | |
PT87660B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de labdano polioxigenados e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
CH622523A5 (no) | ||
NO752752L (no) | ||
JPH0692385B2 (ja) | 新規なチオフェン誘導体 | |
FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
NO129679B (no) | ||
SU858570A3 (ru) | Способ получени производных 3-/тетразол-5-ил/-1-азаксантона или их солей | |
EP0698594A1 (en) | Pharmaceutical anthraquinone derivatives | |
NZ222820A (en) | Aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
EP0165628B1 (en) | Cycloalkane-indene-carboximidamide derivatives | |
HU215436B (hu) | Eljárás N-[(4,5-dihidroxi-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2-antracenil)-karbonil]-aminosav-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
EP0301474B1 (en) | New cysteine derivatives having expectorant activity | |
EP0712838A1 (en) | Acylphenylglycine derivative and preventive and remedy for diseases caused by increased collagenase activity containing said compound as active ingredient | |
PL110887B1 (en) | Method of manufacture of novel 4-substituted 3-sulfamoyl-5-pyrrolylalkylbenzoic acids | |
KR910002372B1 (ko) | 디페닐메틸이민 유도체의 제조방법 |