NO129464B

NO129464B -

Info

Publication number: NO129464B
Application number: NO04378/69A
Authority: NO
Inventors: K Harsanyi; K Nador; K Takacs; D Korbonits; P Kiss; A Simay; I Bodrogi; L Tardos; G Leszkovszky
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1968-11-06
Filing date: 1969-11-05
Publication date: 1974-04-16
Also published as: PL80326B1; SE7414477L; FI51353C; AR197371A1; AT297699B; AT295524B; NL6916638A; SU465792A3; CA960217A; IL33292A0; CH537409A; IL33292A; US3775409A; BR6913940D0; AT297698B; AR192865A1; FR2024805A1; SE7414478L; FR2024805B1; GB1286315A

Description

Det har vist seg at en forbindelse av formel

og saltene derav har verdifulle farmasoytiske egenskaper. Forbin-

delsen kan anvendes i farmasien i forste rekke på grunn av sine se-

dative, psykosedative, spasmolytiske og protrahert blodtrykksenkende egenskaper.

Forbindelsen ifolge formel I (i det folgende betegnet med

A) ble sammenlignet med to kjente forbindelser, nemlig:

B: 2-(fenylamino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazin

C: 2-(nafthyl-l-amino)A 2-tbiazolin .

Forbindelsene ble sammenlignet med hensyn til toksisitet, narkosepotensierende effekt, inhibering av elektrosjokk, indusert krampe og motilitetsinhibering ved forsok utfort på hvite mus som folge av CFLP sjokk.

1. Akutt toksisitet

Den akutte toksisitet ble undersokt ved å administrere forbindelsene intravenost. Hver forbindelse ble injisert i hale-

åren på mus i en dose på 0,1 ml/lO g kroppsvekt. Den midlere DL,-q for hver undersokt forbindelse ble beregnet med folgende resultat:

A = 16,5 mg/kg

B = 38,5 mg/kg

C = 97,0 mg/kg

2. Narkosepotensierende effekt

Forsokene ble utfort på mus som var narkotisert med thio-barbiturater. De undersokte forbindelser ble administrert subku-

tant, og 30 minutter senere ble barbituratforbindelsen administrert intravenost i en dose på 42,5 mg/kg, og sovnens varighet ble bestemt. Sovetiden ble sammenlignet med den for mus som var behandlet på

tilsvarende måte, men som ikke var blitt tilfort forsoksforbindel-

sene.

Narkosepotensierende effekt ble antatt påvist når sovetiden var signifikant lengere enn den for kontrollgruppen.

De erholdte resultater er vist i den folgende tabell, hvor sovetidens middeltall er gitt sammen med konfidensintervallet for middeltallet:

Forbindelse A synes å være effektiv allerede ved en dose

på 5 mg/kg. Forbindelse C er effektiv kun i en dose på 10 mg/kg,og forbindelse B ved en dose på 40 mg/kg. Den narkosepotensierende effekt av de kjente forbindelser er lavere enn den for forbindelsen A,

som fremstilles ifolge foreliggende oppfinnelse.

3. Krampeinhibering ved elektrosjokk

Krampe ble indusert ved elektrisk sjokk ved en stromstyrke

på 7 mA. Forsbksforbindel9ene- ble administrert subcutant 30 minut-

ter for dyrene ble utsatt for elektrosjokk. Som en partiell krampe-inhiberende effekt ble betraktet inhibering av bakbenene. Den mid-

lere effektive dose (ED5Q) ble beregnet såvel som 95 % av konfidensintervallet for disse verdier.

De folgende resultater ble erholdt:

A = ED^q = 6,8 (5,6- 8,2) mg/kg

B = ED50 = 67,0 (45,9 - 97,8) mg/kg

B = ED50 = 37,4 (23,1 - 60,6) mg/kg

Fra de ovenfor viste resultater fremgår der at forbindelsene B og C er henholdsvis 9,85 (6,51-14,9) og 5,50 (3,31-9,13) gan-ger mindre effektiv enn forbindelsen A med hensyn til å inhibere elektrosjokk-indusert krampe. Forskjellen er i begge tilfelle signifikant (p <0,05) .

4. Motilitetinhibering

Den spontane motilitet for mus (orienteringshypermotili-tet) ble undersokt ved hjelp av et "Knoll" motimeter. Dyrene ble

innfort 30 minutter efter subcutan administrasjon med forsoksforbin-delsene, i apparatet, og motiliteten ble målt i 30 minutter. De regi-strerte verdier ble avlest hvert 10.minutt, og resultatene for hver IO.minutters periode ble evaluert separat. Verdiene for de behand-lede mus ble sammenlignet med mus som var behandlet med en fysiolog-isk saltopplosning. En signifikant forskjell mellom parallelle verdier ble antatt som en inhiberende effekt.

Resultatene er angitt i den folgende tabell, hvorav fremgår at forbindelsen C er effektiv i en dose på 10 mg/kg, og forbindelsen B er effektiv ved en dose på 7 mg/kg, mens forbindelsen A er effektiv ved en dose på 5 mg/kg.

Saltene av forbindelsen av formel I kan være dannet med mineralsyrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre eller fosforsyre, eller med organiske syrer, f.eks. eddiksyre, vinsyre, maleinsyre eller melkesyre eller malonsyre.

Forbindelsen av formel I og dens salter fremstilles ifolge.oppfinnelsen ved at

a) en senneps olje av formelen R^-N=C=S, hvor R^ har betydnin-gen 1-nafthyl, omsettes med en amino-alkohol av formelen

NH2-CH2-CH2-CH2-OH

og at den erholdte forbindelse av formel

R^NH-CS -NU- CH2-CH2-CH2-OH

ringsluttes, eller

b) en reaksjonsdyktig ester-av forbindelsen R1-NH-CS-NH-CH2-CH2-CH2-OH, hvor R± er som

tidligere angitt, ringsluttes, eller

c) en sennepsolje av formelen R^-NsCsS eller en thiourea av formelen R^-NH-CS-NH,,, hvor R^ er som tidligere angitt,

omsettes med et halogenalkylamin av formelen x-CH2-CH2-CH2-NH2, hvor x betyr halogen, eller salt derav, eller

d) en forbindelse av formelen R^-NI^ eller salt derav hvor R^ er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse av formelen

hvor R2 er alkyl, eller

e) en forbindelse av formelen R^-NH2 hvor R^ er som ovenfor angitt, omsettes med et sennepsoljederivat av formelen

x-CH2-CH2-CH2~N=C=S, hvor x har den angitte betydning, eller

f) en forbindelse av formelen R^-NH,,, hvor R1 er som ovenfor angitt, eller salt derav, omsettes med en forbindelse av

formelen y\

eller salt derav,

og at den erholdte forbindelse eventuelt overfores til et salt, eller basen eventuelt frigjdres fra sitt salt, eller et salt overfores til et annet salt på i og for seg kjent måte.

I det fdrste trinn av metode a) ifolge foreliggende fremgangsmåte omsettes en sennepsolje av formelen R-^-NsQsS med en amino-alkohol av formelen NH2~(CH2)3~OH. Hydroxyalkylthioureadannelsen kan med fordel utfores i et organisk opplosningsmiddel. Som opplosningsmiddel kan anvendes alkoholer, f.eks. methanol eller ethanol, ethere, fortrinnsvis diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran, hydrocarboner, fortrinnsvis benzen eller toluen, eller halogenerte hydrocarboner, f.eks. kloroform. Reaksjonen kan med fordel utfores ved en hoyere temperatur, f.eks. ved 60 - 120°C. Det er særlig fordelaktig å arbeide ved tilbakeldpstemperaturen for reaksjonsblandingen.

Den på denne måte dannede thiourea av formelen R^^-NH-CS-NH-(CH2) 3-0H ringsluttes i det annet f remgangsmåtetrinn efter eller uten isolering. Ringslutningen kan med fordel utfores i nærvær av en mineralsyre under oppvarmning. Det er særlig fordelaktig å anvende saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre. Ringslutningen kan med fordel utfores i vandig opplosningsmiddel ved hoyere temperatur (fortrinnsvis over 60°C). Man kan også som ringslutningsmid-del anvende anorganiske syrehalogenider, særlig thionylklorid.

Ifolge metode b) ved foreliggende fremgangsmåte ringsluttes en reaksjonsdyktig ester av thioureaforbindelsene av formel R1~NH-CS-NH-(CH2)3-OH. Som reaksjonsdyktig ester kan man med fordel anvende halogenider, hydrogenfosfater, dihydrogenfosfater, mesylater eller tosylater. Ved ovenstående fremgangsmåte fremstilles de som utgangsmateriale anvendte estere ved at man omsetter en sennepsolje av formelen R^-N=C=S med den tilsvarende ester (halogenid, hydrosul-fat, dihydrogenfosfat, mesylat eller tosylat) av aminoalkoholen av formelen HO-(CH2)3~NH2• Ifolge en annen fordelaktig utforelsesform

tilfores der til aminoalkoholesteren samtidig base og et isothiocyanat av formelen R-^-N=C=S. Som base kan man med fordel anvende natriumhydroxyd. Reaksjonen kan med fordel utfores i et med vann blandbart opplosningsmiddel (f.eks. dioxan) .

Det således erholdte mellomprodukt ringsluttes 9a efter isolering eller uten isolering. Ringslutningen kan med fordel utfores i surt medium, f.eks. i nærvær av saltsyre eller svovelsyre. For ringslutningen er en hoyere temperatur, fortrinnsvis over 60°C, gun-stig, og man kan med fordel arbeide ved kokepunktet for reaksjonsblandingen.

Ifolge metode c) ved foreliggende fremgangsmåte omsettes et isothiocyanat av formelen R-^-NsCsS eller et thiourea av formelen R1-NH-CS-NH2 med et halogenalkylamin av formelen X-(CH2)3-NH2 eller med salter derav. Som halogenalkylamin kan man med fordel anvende det tilsvarende klor- eller bromalkylamin. Halogenalkylaminet kan med fordel anvendes i form av et salt, særlig som hydrohalogenid, f.eks. hydrobromid. Reaksjonen med et halogenalkylamin kan utfores under smeltning ved en temperatur over 150°C, særlig ved 160-190°C. Ved en særlig fordelaktig utfdrelsesform kan man frigjore halogenalkylaminet fra sitt salt med en base i opplosningsmiddel og omsette det med en forbindelse av den generelle formel R^-N=C=S. Man kan til dette formål som base anvende triethylamin. Reaksjonen kan med fordel utfores i et organisk opplosningsmiddel, f.eks. kloroform, benzen eller ether.

Ved metode d)' ifolge foreliggende fremgangsmåte omsettes en forbindelse av formel

hvor R2 er alkyl, fortrinnsvis methyl, med et amin av formelen R^-NH2 eller dets salt. Ved reaksjonen avspaltes alkyl-mercaptanet. Reaksjonen kan med fordel utfores under smeltning.

Ifolge metode e) ved foreliggende fremgangsmåte omsettes et amin av formelen R^-NH2 med et isothiocyanat av formelen X-(CH2)3~N=C=S. Reaksjonen kan med fordel utfores i et organisk opplosningsmiddel. Som opplosningsmiddel kan med fordel anvendes alkoholer, f.eks. ethanol, hydrocarboner, f.eks. benzen, halogenerte hydrocarboner, f.eks. kloroform, eller ether. Reaksjonen kan hen-siktsmessig utfores ved en hoyere temperatur, og fortrinnsvis kan man arbeide ved kokepunktet for reaksjonsblandingen.

Ved metode f) ifolge foreliggende fremgangsmåte omsettes en forbindelse av formel

med et amin av formelen R^-NH^ eller de s salt. Reaksjonen kan med fordel utfores under smeltning.

Den ved ovenstående fremgangsmåter fremstillede forbindelse kan eventuelt på i og for seg kjent måte overfores til salter. Til saltdannelse kan anvendes mineralsyrer (f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre eller fosforsyre) eller organiske syrer (f.eks. benzoésyre, salicylsyre, 3-hydroxynafthoesyre, eddiksyre, vinsyre, melkesyre, maleinsyre, malonsyre, osv.). Saltdannelsen utfores ved i og for seg kjente metoder.

Forbindelsen av formel I og dens salter oppviser seda-tiv, psykosedativ, spasmolytisk og protrahert blodtrykksenkende virkning. Disse forbindelser kan anvendes i farmasien i form av preparater som inneholder et virkestoff og inerte, ikke-toksiske fortynningsmidler eller bærere. Som bærer kan f.eks. anvendes vann, polyalkylenglycoler, gelatin, melkesukker, magnesiumstearat, talkum, magnesiumcarbonat, etc. Preparatene kan fremstilles i en for oral, parenteral eller rektal anvvendelse egnet form, osv. i fast form (f.eks. tabletter, kapsler, drageer, suppositorier, pulverblandin-ger) eller i flytende form (f.eks. injiserbare preparater, oppløs-ninger, suspensjoner eller emulsjoner). Eventuelt kan preparatene også inneholde ytterligere hjelpestoffer (f.eks. emulgerings-, iuk-te- eller suspenderingsmidler, fyllstof .- r) og/eller andre far aaaoy-tisk verdifulle forbindelser.

Eksempier

Mja__i(a) 77 g (0,416 mol) 1-nafthyl-isochiocyanat (J. Chem. Soc. 1956, 659) blandes med en i 570 ml 96 %'s ethanol fremstillet oppldsning av 33,57 g 3-aminopropanol. Reaksjonsblandingen oppvarmes fire timer under tilbakeldp. Opplosningen inndampes til torrhet, og det krystalliserte residuum omkrystalliseres fra 150 ml ethylacetat. Man får 94,40 g (87,16 %) N-(1-nafthyl)-N'-(3-hydroxypropyl)-thiourea. Sm.p.: 115 - 116°C. Analyse: N 10.38 %, beregnet: 10.76 %.

b) 94,40 g N-(1-nafthyl)-N1 -(3-hydroxypropyl)-thiourea oppvarmes med 610 ml konsentrert saltsyre i en halv time til

kokning. Der dannes en gjennomsiktig oppldsning som inndampes under nedsatt trykk. Residuet omkrystalliseres fra 200 ml vannfri ethanol. Man får 92,10 g (91,40 %) 2-(nafthyl-l-amino)-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazinhydroklorid. Sm.p. 221 - 222°C.

c) 1,81 g N-(1-nafthyl)-N'-(3-hydroxypropyl)-thiourea oppvarmes med en fremstillet blanding av 10 ml konsentrert

svovelsyre og 40 ml vann i en time til kokning. Den erholdte rene opplesning gjores alkalisk med ammoniakk under avkjdling. Den er-

holdte 2-(nafthyl-l-amino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazin-base isoleres ved filtrering. Sm.p. 117°C (1,57 g/93 %).

Analyse: N % 11,03 S % 13,13

Beregnet:N % 11,15 S % 13,23

d) Den erholdte base danner med forskjellige organiske syrer folgende salter: Benzoesyresalt, sm.p. 183 - 184°C,

3-hydroxy-2-naftheat, sm.p. 196°C, salicylat, sm.p. 157 - 15S°C.

Nr ♦ 2(a) En blanding av 4,05 g (0,02 mol) 1-nafthylthiourea og

4,38 g (0,02 mol) 3-brompropylaminhydrobromid oppvarmes en halv time ved 170 - 180°C på oljebad. Residuet opploses i 150 ml varmt vann, avfarves med benkull, og filtratet gjores alkalisk. Van-net avdekanteres fra det utskilte produkt, og residuet omkrystalliseres fra vannfri ethanol. Som produkt fåes 2-(nafthyl-l-amino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazinbase med sm.p. 119 - 121°C.

t») En blanding av 1,80 g (0,01 mol) 1 nafthylamin-hydroklor-id og 1,48 g (0,01 mol) 2-methylthio-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazin (fremstillet ifolge J. Chem. Soc. 1943, 243) oppvarmes en time ved 160 - 165°C. Produktet opploses i saltsyre, avfarves varmt med benkull, filtratet gjores alkalisk, og den utskilte base ekstra-heres med ethylacetat. Efter inndampning av opplosningsmidlet fåes av residuet med saltsyreholdig ethanol 2-(nafthyl-l-amino)-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazinhydroklorid med sm.p. 220 - 221°C.

Nr. 3 Til en blanding av 6,60 g (0,03 mol) brompropylaminhydrobromid, 6,0 g (0,0324 mol) 1-nafthylisothiocyanat og 20 ral kloroform tildryppes under omrorlng og avkjoling (5 - 10°C) 4,2 ml (0,05 mol) tri^thylamin, hvorefter reaksjonsblandingen omrores 4 timer ved romtemperatur. Opplosningsmidlet avdrives, derefter vaskes residuet med litt vann, og derved opploses triethylaminsaltet. Ved filtrering fåes 8,3.5 g (86,2 %) 2-(nafthyl-l-amino)-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazinhydrobromid med sm.p. 235 - 237°C (omkrystallisert fra ethanol).

Nr. 4 En med 16 ml ethanol fremstillet blanding av 3,2 g

(0,0177 mol) 3-brompropylisothiocyanat (fremstillet ifolge Acta Chim. Scand. 19, 766 (1965) og 2,55 g (0,018 mol) 1-nafthylamin oppvarmes 5 timer til kokning, hvorpå opplosningsmidlet avdrives<1>, residuet tritureres med aceton og filtreres. Man får 4,8 g

(84 %) 2-(nafthyl-l-amino)-4H-5,6-dihydr o-l, 3-thiazinhydrobromid med sm.p. 235.- 237°C (fra ethanol).

Nr. 5 (a) En opplesning av i, 46 g (C , 02 t.- ) (3-aminopropyl)-dihyd-rogenfosfat•H^O, 30 ul vann og 60 ml dioxan tildryppes samtidig fra to dråpetrakter 20 ml N natriumhydroxydopplosning og 40 ml av en opplosning av 4,27 g (0,022 mol) nafthyl-l-isothiocyanat i dioxan ved 50°C, slik at ?H er 9 - IO. Efter at reaksjonen er avsluttet (4 - 5 timer), inndampes blandingen under nedsatt trykk, opploses i vann, filtreres og inndampes igjen under nedsatt trykk. Residuet vaskes med litt ethanol, og derpå med varm ether og torres. Det således erholdte y-(nafthyl-1)-thiocarbamylaminopropylfosfat-di-natriumsalt inneholder 1 mol krystallvann. (Utbytte: 6,4 g, 80 %).

Analyse: C % 41.71; H % 4, 09; N % 7,21; S % 7,60 Beregnet: C % 41,90; H % 3,93; N % 6,98; 5 % 7,99.

b) 4,01 g (0,01 mol) av den erholdte dinatriumforbindelse oppvarmes i 50 ml N saltsyre 40 minutter til kokning, og

inndampes så under nedsatt trykk. Residuet opptaes i 25 ml varmt vann, avfarves tned benkull, filtreres og filtratet gjores alkalisk. Det utskilte produkt fjernes, hvorved man efter omkrystallisasjon fra ethanol får 2-(nafthyl-l-amino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazin med smeltepunkt 119 - 121°C.

Nr. 6 Til en opplosning av 1,97 g (0,01 mol) 2-amino-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazinhydrobromid [fremstillet efter Ann. 614, 83 - 96 (1958)] i 5 ml vannfri ethanol tilsettes en opplosning av 25 ml vannfri ethanol og 0,56 g (0,01 mol) kaliumhydroxyd. Efter kort henstand frafiltreres det utskilte kaliumbromid, og filtratet inndampes til torrhet under nedsatt trykk. Residuet tilsettes 4,29 g.(0,03 mol) 1-nafthylamin, og reaksjonsblandingen oppvarmes 5 timer ved 180°C på oljebad. Overskudd av 1-nafthylamin fjernes fra produktet ved vanndampdestillasjon, og det til torrhet inndampede residuum omkrystalliseres fra ethylacetat. Produktet er 2-(nafthyl-l-amino) -4H-5, 6-dihydro-l, 3-thiazin med smeltepunkt'117 - 118°C.

Claims

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(nafthyl-l-amino)-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazin av formelen:

eller salt derav, karakterisert ved at a) en sennepsolje av formelen R^-N=C=S, hvor R^ har betydnin-gen 1-nafthyl, omsettes med en amino-alkohol av formelen NH2-CH2-CH2-CH2-OH og at den erholdte forbindelse av formel

R1-NH-CS-NH-CH2-CH2-CH2-OH ringsluttes, eller b) en reaksjonsdyktig ester av forbindelsen

R^NH-CS-NH-CI^-CI^-CH^OH, hvor R^^ er som tidligere angitt, ringsluttes, eller c) en sennepsolje av formelen R^-N=C=S eller en thiourea av formelen R^-NH-CS-NH,,, hvor R^ er som tidligere angitt, omsettes med et halogenalkylamin av formelen x-CH2-CH2-CH2-NH2, hvor x betyr halogen, eller salter derav, eller d) en forbindelse av formelen R^-NH^ eller salt derav hvor R^ er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse av formelen

hvor R2 er alkyl, eller e) en forbindelse r. v iortn-li-n P -N; t0 hvor R^ er s o:rt ovenfor angitt, omsette: med ei -enn;:psol jedexiva; av formelen x-CH2-CH2-CH2-N=C=S, hvor x har den angitt» betydning, eller f) en forbindelse av formelen R-,-NH2, i.vor R^ er som ovenfor angitt, eller salt derav, omsettes med en forbindelse av formelen

oller salt derav, og a. erholdte forbindelse eventuelt overfores til et salt, eller basen eventuelt frLgjores fra sitt salt, eller et salt overfores til et annet s^lt på i og for seg kjent måte.