PL80326B1 - 1,3-thiazines[us3775409a] - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych cyklicznych pochodnych izotiomocznika Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych cyklicznych pochodnych izotiomoczni¬ ka o wzorze 1, ewentualnie jego odmian tauto- merycznych i izomerycznych w wzorach 2—3, lub ich soli, w których to wzorach 1—3 symbol Ri oznacza grupe naftylowa ewentualnie podstawio¬ na, zwlaszcza grupa alkilowa, alkoksylowa lub chlorowcem, i/lub ewentualnie uwodorniona, A ozna¬ cza grupe o wzorze-CH2-CH/R2/- lub -CH2-CH2- -CH2-, przy czym R2 oznacza grupe etylowa lub fenolowa. Z definicji tej wynika, ze sposobem we¬ dlug wynalazku mozna wytwarzac 2-aiminotiazoliny wzglednie 2Himinotiazóliny i 2- amino-4H-5,6-dwu- -wodoro-l,3-itiazyny wzglednie 2-imino-czterowodo- ro-l,3-itiazyny.Wiadomo, ze 2^(naftylo-l-a nino)-A2-ltiazoline mozna wytwarzac przez reakcje 1-naftylo-izotiocy- janianu z /?-aminoetanolem (Buli. Soc. Chim., Fran¬ ce 960, 1960). Wiadomo takze, ze 2-feinylo-amiino-. -4H-i5,6^dwuwodoro-l,3-itlazyne imozna "wytwarzac przez reakcje tiocyjanianu fenylu z 3-aminopropa- noHem-1 i dzialanie kwasów mineralnych na oitrzy- mana substancje albo poddajac reakcji tiocyjanian fenylu z 3-chlorowco-propylioamiina, albo w wyniku reakcji fenylotiomocznilka z 1,3-dwuchlorowco-pro- panem, albo poddajac reakcji aniline z tioeyjania- neim ^chloroWco-propylu, albo w wyniku reakcji aniliny z 2-amiino-, 2-merkapto- lub 2-alkilomer- kapto-4H-5,6^dwuwodoro-l,3-tiazyna (niemiecki opis patentowy nr 1173475). Nie .podano jednak infor¬ macji co do dzialania leczniczego poprzednio wy¬ mienionych zwiazków.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorach 1, 2 i 3, w któ¬ rych Rb A i R2 maja wyzej podane znaczenie, jak równiez sole tych zwiazków, wykazuja cenne wla¬ sciwosci lecznicze, a mianowicie maja dzialanie Uspokajajace, nasenne,, rozkurczowe i w sposób trwaly obnizaja cisnienie krwi. 10 Wzór 1 i wzór 2 oznaczaja zwiazki tautomerycz- ne, a wzór 3 jest wzorem zwiazków bedacyich izo¬ merami strukturalnymi zwiazków o wzorach 1 i 2.Symbol Rx oznacza korzystnie grujpe 1-naftylowa, 2-naftylowa, 5,6,7,8--czfterowodoro-2-naftylowa. Pier- !5 scien naftylowy moze ewentualnie zawierac w ja¬ kimkolwiek polozeniu skondensowanych pierscieni jeden lub kilka jednakowych lub róznych podstaw¬ ników. Moze tez byc korzysltniie podstawiony jed¬ nym lub kilku podstawnikami^ takimi jak rodnik 20 alkilowy, zwlaszcza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, np. rodnik metylowy lub etylowy, grupa al¬ koksylowa, przede wszystkim grupa alkoksylowa o 1—6 atomach we^la, atom 'Chlorowca, przede wszystkim atom chloru lub bromu, 'grupa mitrowa, 25 aminowia, sulfaimylowa, karboksylowa lub grupa pochodnej kwasu karboksylowego- zwlaszcza grupa estrowa, amidowa lub nitrylowa, grupa aeyUowa, zwlaszcza grupa alkanoilowa, np. acetylowa, grupa aroilowa, np. benzoilowa, grupa alkilosulfonylowa, 3o np. metamosulfonyIowa, albo grupa arylosulfonylo- 80326a wa, nip. benzenosulfonyIowa lub pntoluenosulfo¬ nyIowa.Rodnik R2 oznacza korzystnie rodnik etylowy lub grupe fenylowa, przy czym grupa fenyIowa moze ewentualnie zawierac jeden lub kilka podstawni¬ ków.Nastepujace zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku maja szczególnie korzystne wlasci¬ wosci: 2-/nafitylo-l-amino/-4H-5,6-dwuwodoiro-l,3-tiazyna; 2-/naftylo^2-aimino/-4H-5,6^dwuwodoro-il,3-tiazyna; 2-imiino-3/l-maftylo/- czterowodoro-l,3-tiazyna; 2-/2-'metylo^naftylo-1-amino/-4H- 5,6-dwuwodóro- -/l,3-tiazyna; 2-/2Hmetoksy-,naftylo-1-amino/-4H-5,6-dwuwodoro- -1,3-tiazyna; 2-/2-etolksy-naftylo-l-amino/-4H-5,6^dwTJiwodoro- -1,3-tiazyna; 2-/4-chloro-nafltylo-1 -amino/-4H-5,6-dwuwodoro- -1,3-tiazyna; 2-/5-faromo-inaftylo-1-amino/-4H-5,6-dwuwodoro- -1,3-tiazyna; 2-/5,6,7,8-icz(teroWodoirio-naiftylo-l-aimino/-4H-5,6- -dwowodoro-1,3-tiazyna; 2-/5,6,7,8-ic.zterowodoro-naftylo-2-amiino/-4H-5,6- -dwuwodoro-1,3-tiazyna; 2-/l,-acetylo-naftylo-7-amiino1/-4H-5,6-dwuwodoro- -1,3-tiazyna; 2-/4-acetylo-Lna'ftylo-l-amano/-4H-5,6-dwowodoro- -1,3-ftiazyna;. 2-/inaiftylo-l-amino/-4-fenylo-A2-tiazoliina; 2-/naftylo-l-amino/-4-etylo-A2-tiazolina; 2-/5-mitro-inaftylo-1^amino/-4H-5,6-dwuwodoro-1,3 - -tiazyna (i ich sole.Sole 'zwiazków o wzorach 1, 2 i 3 mozna otrzy¬ mywac dzialajac na te zwiazki kwasami .nieorga¬ nicznymi, -na przyklad kwasem solnym, bromowo¬ dorem, kwasem siarkowym lub kwasem fosforo¬ wym, albo kwasami organicznymi, na przyklad kwasem octowym, winowym, maleinowym, mleko¬ wym lufo malonowym.Sposób wytwarzania nowych zwiazików o wzo¬ rach 1, 2 i 3,- i ich soli, polega wedlug wynalazku na tym, ze tiomocznik o ogólnym wzorze Ri-NH- -CS-NH2, w którym Ri ma wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze •Ogólnym X-CH2-CH/R2/-X lub X-CH2-CH2-CH2-X, w których to wzorach R2 ma wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza atom chlorowca, albo izotiocy- janian o wzorze ogólnym R1hN=C=S, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reak¬ cji z aminoalkoholem o wzorze NH2-CH/R2/-CH2- -OH, NH2CH2-CH/R2-OH lub NH2-,CH2-CH2-CH2- -OH, w których to wzorach R2 ma wyzej podane znaczenie, i otrzymana pochodna tiomocznika o wzorze R!-NH-CS-NH-CH/Il2/-CH2-OH, RrNH- -CS-NH-CH2-CH/R2/-OH lub R^-NH-CS-NH-CHa- CH2^CH2-OH poddaje sie cyMizaoji, albo reaktyw¬ ny ester pochodnej tiomocznika o wzorze Ri-NH- -CS-NH-CH/R2/-OH2-OH, Ri-NH-CS-NH-CHaGH/- -/R2-OH lub Ri-NH-CS-NH-CHa-CHsCHa-OH, w których to wzorach Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie cyklizacjl, albo izotiocyja- nian o wzorze Ri-N^C^S lub tiomocznik o wzo¬ rze Rx-NH-CS-NH2j w których to wzorach Ri ma 4 wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z chlo¬ rowcoailkiloamina o wzorze NH2-CH2-CH/R2/-X, NH2-CH/R2-X lufo JSrH2-OH2-CH2CH2-X, w których to. wzorach R2 i X maja wyzej podane znaczenie, 5 lub z sola tej aminy, albo zwiazek o wizorze ogól¬ nym 4, w którym R4 oznacza rodnik alkilowy, a A mia wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze R!-NH2, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, lub iz sola tej aminy, albo amine io o wzorze R!-NH2, w którym RA ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna izdtiocy- jainianu o wzorze X-CH/R2/-CH2-N=C=S, X-CH2- -CH/R2/-N=C=S lub X-CH2-CH2-CH2-N= C=S, w których to wzorach X i R2 maja wyzej podane 15 znaczenie, albo zwiazek o wzorze 5, w którym A ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze R1-NH2, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, lub z sola tej aminy, i otrzyma- . ny zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w jego sól, 20 lub uwalnia sie zasade z soli Jtego zwiazku, lub przeksztalca sie sól tego zwiazlku w inna sól.Zgodnie z pierwszym wariantem sposobu wedlug wynalazku, tiomocznik o wzorze R1hNH-CS-NH2 poddaje sie reakcji z pochodna dwochlarowcowa 25 o wzorze X-€H2-CH/R2/-X lub o wzorze X-CH2 CH2-CH2-X, w których to wzorach X oznacza atom chlorowca, a Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie.W nastepnym, oraz trzecim, czwartym i szóstym wariancie sposobu wedlug wynalazku, grupy 30 o wzorach -CH2-CH2/R2/-lub -CH2-CH2-CH2- sta¬ nowiace podstawnik A odpowiadaja podanym w poprzednim fragmencie wzorom strukturalnym pochodnej dwuchlorowcowej.Wspomnianemu w pierwszym wariancie sposobu 35 atomowi chlorowca X odpowiada w drugim warian¬ cie sposobu grupa hydroksylowa lub grupa amino¬ wa, w nastepnym wariancie sposobu reaktywny eslter grupy hydroksylowej (H^iarczan, dwu-H-fo- sforan, chlorowiec itd.) oraz grupa Rj-NH-CS-NH-, 40 w czwartym wariancie sposobu atom chlorowca lub grupa aminowa, a w przedostatnim wariancie spo¬ sobu atom chlorowca lub grupa o wzorze -N=C=- -=S. W pierwszym wariancie sposobu wedlug wy¬ nalazku mozna stosowac zwiazki dwuchlorowcowe, 45 w których X oznacza atom chloru albo bromu.Reakcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalni¬ ku organicznym, przy czym szczególnie korzystne jest stosowanie jako rozpuszczalnik nadmiaru wyj¬ sciowego zwiazku dwucnlorowoowego. Reakcje prze- 5° prowadzi sie korzystnie w temperaturze na ogól po¬ wyzej 80°C, a zwlaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. Przy realizacji nastepnego wariantu sposobu tiocyjanian o wzorze R!-N=C=S poddaje sie najpierw reakcji 55 z aminoalkoholem o wzorze NH2-CH/R2/-CH2-OH, NH2-CH2-CH/R2/-OH lub NH2-OH2-CH2-CH2-OH.Tworzenie sie hydroksyalkilotioimocznika przebiega korzystnie w rozpuszczalniku organicznym. Jalko rozpuszczalnik stosuje sie alkohol, na przyklad me- 60 tanol, etanol lub eter, korzystnie eter etylowy, dioksan albo cziterowodorofuran lub tez. weglowo¬ dór, korzystnie benzen albo toluen albo chlorowco- weglowodór, na przyklad chloroform.Reakcja przebiega korzystnie w wyzszej tempe- 65 ratuirze, na przyklad w temperaturze 60—120°C,80326 6 a zwlaszcza w tempraturze wrzenia mieszaniny re¬ akcyjnej pod chlodnica zwrotna. Otrzymany tio¬ mocznik o wzorze R1-NH-CS-NH-CH/R2/-CH2-OH, R1-NHhCS-NH-CH2-CH/R2/-OH lub R^NH-CS-NH- -CH2-CH2-CH2-OH, po lub bez jego wyodrebnia¬ nia, poddaje sie nastepnie cyklizacji. Cyklizacje mozna przeprowadzic korzystnie przez ogrzanie w olbecnosci kwasu nieorganicznego.Reakcja ta przebiega szczególnie sprawnie w obecnosci kwasu solnego, siarkowego i fosforo¬ wego, korzystnie w wodnym roztworze rozpuszczal¬ nika w podwyzszonej temperaturze, zwlaszcza w temperaturze powyzej 60°C. Cyklizacje mozna równiez prowadzic silosujac jako srodek cyklizujacy halogenki kwasów nieorganicznych, zwlaszcza chlo¬ rek tlonylu.Zgodnie z trzecim wariantem ¦ sposobu wedlug wynalazku, cyklizacji poddaje sie reaktywne estry zwiazków tiomocznika o wzorze R4-NH-CS-NH- -CH/R2/-CH2-OH, R1-NH-CS-NH-CH2-CH/R2/-OH lub R1-NH-CS-NH-CH2-CH2-CH2-OH. Jako reak¬ tywne estry mozna korzystnie stosowac halogenki, wodorofosforany, dwuwodorofosforany, metamosul- fomiany albo p-toluenosulfoiniany. Stosowane jako substancje wyjsciowe estry wytwarza sie korzyst¬ nie droga reakcji izotiocyjanianu o wzorze R!-N=- -=C =S z odpowiednim estrem (halogenkiem, kwas¬ nym siarczanem, dwuwodorofasforanem, metaino- sulfonianem, p-toluenosulfonianem) amino alkoholu o wzorze NH2-CH/R2/-CH2-OH, NH2-CH2-CH/R2/- -OH lub NH2-CH2-CH2-CH2-OH. Nastepnie do utworzonego estru amiinoalkoholu dodaje sie rów¬ noczesnie zasade i izotiocyjanian o wzorze Rx-N=- -= C=S. Jako zasade stosuje sie korzystnie wodo¬ rotlenek sodowy, a reakcje prowadzi sie w miesza¬ jacym sie z woda rozpuszczalniku, na przeklad w dioksanie. Otrzylmany produkt posredni ewientu- alnie wyodrebnia sie i nastepnie poddaje cyklizacji.Cyklizacje mozna korzystnie pr:zqpirowadzic w sro¬ dowisku kwasnym, na przyklad w obecnosci kwasu solnego lub kwasu siarkowego, w temperaturze po¬ wyzej 60°C, zwlaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.W czwartym wariancie sposobu wedlug wynalaz¬ ku, izotiocyjanian o wzorze R1-N=C=S albo tio¬ mocznik o wzorze R!-NH-CS-NH2 poddaje sie re¬ akcji z ichloirowcoalkiloamiina o wzorze NH2-CH2- -CH/R2/-X, OSTH2-CH/R2/-CH2-X lub NH2-CH2- -CH2-CH2-X, lub z jej sola. Jako chlorowcoalkilo- -aminy motzna korzystnie stosowac odpowiednie chloro- lub bromoalkiloiaminy. Reakcje z sola chlo¬ rowcowoalkiloaminy, zwlaszcza w postaci chlorowco- wodorku, na przyklad bromowodorku, prowadzi sie korzystnie w stanie stopionym w temperaturze po¬ wyzej 15'0°C, zwlaszcza w temperaturze 160—190°C.Szczególnie korzystnie postepuje sie uwalniajac chlorowxoalkiloaimine z jej soli za pomoca zasady w roztworze i poddajac ja reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym R1-N= C = S. Jako zasade mozna w tym celu stosowac trójetyloamlme. Reakcje pro¬ wadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku organicz¬ nym, na przyklad w chloroformie, benzenie lub eterze.Stosujac piaty wariant sposobu wedlug wynalaz¬ ku, zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji z ami¬ na o wzorze R!-NH2 lub z sola tej aminy. We wzo¬ rze 4 symibol R4 ozmaicza rodnik alkilowy, korzyst¬ nie rodnik metylowy. W reakcji korzystnie odszcze- pia sie alkilomerkaptari. Reakcja przebiega spraw- 5 nie w stanie stopionym.W przedositaltniim wariancie sposobu wedlug wy¬ nalazku amine o wzorze Rj-NH^ poddaje sie reak¬ cji z izotiocyjanianeim o wzorze X-CH/R2-CH2- _N=C=S, X-CH2^CH/R2/-N=C=S lub X-CH2-CH2- 10 -CH2-N= C=S. Reakcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku organicznym, ma przyklad w al¬ koholu, takim jak etanol, w weglowodorze, takim jak benzen, w chlorowcoweglowodorze, takim jak chloroform albo w eterze. Reakcja moze zachodzic 15 w odpowiednio wyzszej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. *• W ostatnim wariancie sposobu wedlug wynalazku, zwiazek o wzorze ogólnym 5 poddaje sie reakcji z amina o wzorze R!-NH2, lub z sola tej aminy, 20 przy czym reakcja przebiega korzystnie w stanie stopionym.We wszystkich wariantach sposobu wedlug wy¬ nalazku za wyjatkiem pierwszego wariantu otrzy¬ muje sie, ze wzgledów strukturalnych, zwiazki 25 o wzorze 1 albo ich zwiazki tautomeryczine o wzo¬ rze 2. W przypadku pierwszego wariantu sposobu wedlug wynalazku powstaja natomiast izomery strukturalne o wzorze 3. Otrzymane zgodnie z wy¬ nalazkiem zwiazki o wzorach 1, 2 i 3 mozna prze- 30 prowadzac znanymi metodami w sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, briomowo- dorowy, siarkowy lub fosforowy i z kwasami or¬ ganicznymi, takimi jak kwas benzoesowy, salicylo¬ wy, 3-hydnoksynaftoesowy, octowy, winowy, mleko- 35 wy, malonowy itp.Zwiazki o wzorach 1, 2 i 3 "i ich sole wykazuja wlasciwosci usmierzajace ból, uspokajajace, rozkur¬ czowe i w sposób trwaly obnizaja cisnienie krwi.Zwiazki te rnoga byc stosowane w lecznictwie 40 w postaci preparatów zawierajacych substancje bio¬ logicznie czynna i obojetne, nietoksyczne srodki rozcienczajace oraz nosniki. Jako nosniki mozna stosowac na przyklad wode, polialkilenoglikole, ze¬ latyne, cukier mlekowy, stearynian magnezowy itp. 45 Preparaty te wytwarza sie w (postalciach nadaja¬ cych sie do stosowania doustnego, pozajelitowego i doodbytniczego i to w postaci stalej, na przyklad jako tabletki, kapsulki, drazetki, czopki, mieszaniny proszków jak i w postaci cieczy, na przyklad pre- 50 paratów do wsitrzyikiwan, roztworów, zawiesin lub emulsji. Preparaty te moga ewentualnie zawierac dalsze srodki pomocnicze, jak na przyklad substan¬ cje emulgujace, zwilzajace, wytwarzajace zawiesiny i wypelniacze i/albo inne zwiazki, cenne pod wzgle- 55 dem farmaceutycznym.Dalsze szczególy odnoszace sie do wynalazku objasniono blizej w podanych nizej przykladach, które nie ograniczaja zakresu wynalazku.Przyklad I. a) 77 g (0,416 mola) 1-naftyloizo- 60 tiocyjanianu (J. Chem. Soc, 1956, 659) miesza sie z roztworem 33,57 g 3-aminopropanolu w 570- ml 96% etanolu. Otrzymama mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica w ciagu 4 godzin. Nastepnie roztwór zageszcza sie do sucha i krystaliczna pozostalosc 65 przekrystalizowuje z 150 ml octanu etylu. Otrzymu-80326 8 je sie 94,40 g (87,16%) N-/l-naftylo/-N'-/3-hydrolksy- propylo/-tiomoczinika o temperaturze topnienia il'5—116°C. Analiza: N 10,38%; obliczono: 10,76%. b) 94,40 g N-/lHnafitylo/-N/-i/3-hyidroikBypropylo/- -tiomocznika z 620 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 1/2 godziny. Otrzy¬ many klarowny roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrysta1 lizowuje z 200 iml bezwodnego etanolu. W ten spo¬ sób otrzymuje sie 92,10 g (91,40%) chlorowodorku 2-(inafity!l!0-l-amino)-4H-5-diwuwodoro-l,3-itiazyiny o temperaturze topnienia 221i—222°C. Analiza: C 59,92%; H 5,51%; N 10,13%; S 11,67%; Cl 12,81%.Obliczono: C 60,30%; H 5,42%; N 10,05%; S 11,50%; Cl 12,72%.Farmakologiczne dzialanie produktu wykazano na podstawie nastepujacych danych: dawka substancji odpowiadajaca 10—20 mg/kg podawana doustnie dziala narkotyzujaco na myszy i szczury, hamuje podniecenie spowodowane przez morfine lufo feno- metrazyne, zmniejsza spontaniczne odruchy. Sub¬ stancja w dawce wynoszacej 20—50 mg/kg podana doustnie hamuje wstrzas elektryczny i chroni przed zabójczym dzialaniem nikotyny. U narkotyzowa¬ nych kotów dawka substancji wynoszaca 0,5—1 mgi^kig i.v. po króUkim 1—2 minut trwajacym wzro¬ scie cisnienia krwi, powoduje znaczne obnizenie tego cisnienia. Dawka odpowiadajaca 1 mg/kg obniza srednio cisnienie o 41 mm Hg i dzialanie to utrzymuje sie .w ciagu 40" minut. Dawka 0,5' mg/kg zabezpiecza takie samo dzialanie w ciagu 22 minut. c) 1,8(1 g N-/l-naitylo/-N'-/3-hydroksypropylo/-tio- mocznika ogrzewa sie do wrzenia w ciagu godziny z mieszanina 10 ml stezonego kwasu siarkowego i 40 ml wody. Otrzymany czysty roztwór zadaje sie, oziebiajac, wodnym roztworem amoniaku do odczy¬ nu zasadowego. Otrzymana zasade 2-/naftylo-l-ami- no/-4H-5,6-dwuwodoro-l,3-tiazyny wydziela sie przez saczenie." Temperatura topnienia 117°C (1,57 g 93%). Analiza: N 11,03%; S 13,13%. Obli¬ czono: N 11,15; S 13,23%. d) Z poprzednio wymienionej zasady otrzymuje sie przy uzyciu róznych kwasów organicznych na¬ stepujace sole: sól kwasu benzoesowego o tempera¬ turze topnienia 183—184°C, 3-hydroksy-2-nai!toesan o temperaturze topnienia 196°C, salicylan o tem¬ peraturze topnienia 157—158°C. e) Mieszanrne zlozona z 4,05 g (0,02 mola) 1-na- ftylotiomocznika i 4,38 g (0,02 mola) bromowodor- ku 3nforomopropyloaminy ogrzewa sie w ciagu 1/2 godziny w lazni olejowej o temperaturze 170—180°C.Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml goracej wody, odbarwia weglem kostnym i alkalizuje przesacz.Z wydzielonego produktu oddziela sie wode przez delkantacje, a pozostalosc przdkrystalizowuje z bez¬ wodnego etanolu, otrzymujac 2-/naftylo-l-amiino/- -4H-5,6-dwuwodoro-l,3-tia:zyne o temperaturze to¬ pnienia 119—121°C. f) Mieszanine 1,80 g (0,01 mola) chlorowodorku 1-naftyloaminy i 1,48 g (0,01 mola) 2-rnetylomer- kapto-4H-5,6-dwuwodoro-l,3-tiazyny (J. Chem. Soc, 1943, 243) ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze 160—165°C. Otrzymana substancje rozpusz¬ cza sie w kwasie solnym, odbarwia na goraco we¬ glem kostnym, alkalizuje przesacz, a wydzielona zasade ekstrahuje octanem etylowym. Po odparo¬ waniu rozpuszczalnika pozostalosc traktuje sie eta- nolowym roztwórem kwasu solnego, otrzymujac chlorowodorek 2-/naftylo-l-aimlno/-4H-5,6-dwuwo- 5 doro-l,3-tiazyny o temperaturze topnienia 220— —221°C. g) Do mieszaniny 6,60 g (0,03 mola) foromowodor- ku bromopropyloaminy, 6,0 g (0,0324 mola) l^nafty- loizoftiocyjanianu i 20 ml chloroformu wkrapla sie 10 mieszajac i oziebiajac (5—10°C) 4,2 ml (0,05 mola) trójetyloaminy, po czym miesza sie mase reakcyjna w ciagu 4 godzin w temperaturze pokoj-owej. Na¬ stepnie odparowuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc przemywa mala iloscia wody, rozpuszczajac sól 15 trójetyloaminy. Przez odsaczenie izoluje sie 8,15 g (86,2%) bramowodorlku 2-nafitylo-l-amiino/-4H-5,6- -dwuwodoro-ljS-tiazyny o temperaturze topnienia 235—237°C (po. przekrystalizowaniu z etanolu). h) Mieszanine 16 ml etanolu, 3,2 g (0,0177 mola) 20 3-foroimopropyloizotiocyjanianu (wytwarzanie we¬ dlug Acta Chim. Scand., 19, 766 (11965) i 2,55 g (0,018 mola) 1-naftyloaminy ogrzewa sie w ciagu 5 godzin do wrzenia, po czym odparowuje rozpuszczalnik, a pozostalosc rozciera sie z acetonem i saczy. 25 Otrzymuje sie 4,8 g (84%) broimowodoirku 2-/nafty- lo-l-amino/-4H-5,6-dwuwodoro-l,3^tiazyny o tem¬ peraturze topnienia 235—237°C (z etanolu). i) Do roztworu zawierajacego 3,46 g (0,02 mola) 3-amino-propylodwuwodorofosforanu, H2O, 80 ml 30 wody i 60 ml dioksanu, wikrapla sie równoczesnie z dwóch wlkraplaczy 20 ml 2 n roztworu wodoro¬ tlenku sodowego i 40 ml roztworu zawierajacego 4,27 g (0,022 mola) naftylo-1-izotiocyjainianu w dio¬ ksanie, utrzymujac temperature 50°C i wartosc pH 35 9—10. Po zakonczeniu reakcji (4^5 godzin) odpa¬ rowuje sie imieszanine pod zmniejszonym cisnie¬ niem, rozpuszciza pozostalosc w wodzie i saczy, po czym ponownie zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przemywa sie mala iloscia 40 etanolu, nastepnie goracym eterem i suszy. Otrzy¬ muje sie sól dwusodowa }'-/naftylo-l/-tiokarbainylo- aimino-proipylofosforainu, zawierajaca. 1 czasteczke wody fcrystalizacyjnej (6,4 g, 80%). Analiza: C 41,7lP/o; H 4,09%; N 7,21%; S 7,60%. Obliczono: 45 C 41,90%; H 3,93%; N 6,98%; S 7,99%. j) 4,01 g (0,01 mola) poprzednio wymienionej soli dwusodowej ogrzewa sie do wrzenia w 50 ml 1 n kwasu solnego w ciagu 40 minut, nastejpinie odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc 50 przenosi sie do 25 ml goracej wo.dy, odbarwia we¬ glem Ikostnym, saczy i alkalizuje pnzesacz. Wydzie¬ lona substancje oddziela sie i po iprzekryistalizowa- niu z etanolu otrzymuje sie 2-/1nafitylo-1-amino/- -4H-5?6-dwuwodoro-l,3-itiazyne o temperaturze to- 55 pnienia 119—1I21°C. k) Do roztworu otrzymanego z 5 ml bezwodnego etanolu i 1,97 g (0,01 mola) bromowodorku 2-ami- no-4H-5,6-dwuwodiGro-l,3-itiazyny (wytwarzanie we¬ dlug Ann., 614, 83—69, (1958)) dodaje sie roztwór 60 0,56 g (0,01 mola) wodorotlenku potasowego w 25 ml bezwodnego etanolu. Po pozostawieniu przez krótki czas w spokoju odsacza sie wydizielony bro¬ mek potasu, a przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie 65 4,29 g (0,03 mola) 1-naftyloaminy i ogrzewa mie-9 80326 10 szaniine reakcyjna w rze K80°C na lazni olejowej. Nadmiar 1-naftyl oami¬ ny usuwa sie przez -destylacje z para wodna, po czym odparowana suidha pozostalosc przekrystalizo- wuje sie z octanu etylowego. Otrzymuje sie 2^nafty- lo-lHaimino-4H-<5,6-'dwuwO'doro-1,3-tiazyne o tempe- raturze topnienia 117—118°C.Przyklad II. -a) 13,40 g (0,0725 mola) 2^nafty- lo-izotiocyjanianu (J. Chem. Soc. 1956, 659) i 5,46 g (0,0725 mola) 3-aminopropanolu w 100 ml 96% eta¬ nolu ogrzewa sie pod chlodnica w ciagu 4 godzin.Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymany surowy produkt przekrystalilzowuje sie z 60 ml octanu ety¬ lowego, otrzymujac 1114,75 g (78,3%) N-/2-maftylo/- -N^/S-hydroksypropylo/- tiomocznika o temperatu¬ rze. tqpnienia 119^120°C. Analiza: C 64,48%; H 6,42%; N 10,65%. Obliczono: C 64,58%; H 6,20%; N 10,76%. b) 14,75 g (0,0566 mola) N-/2-naftylo/-N'-/3-hydro- ksypropylo/- tiomocznika w 12 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 15 minut, otrzymany roztwór przesacza i alkalizuje 5 n roz¬ tworem wodorotlenku sodowego. Otrzymuje sie 12,80 g (93%) 2-/naftyio-2-amino/-4H-5,6-dwuwodo- roJl,3-tiazyny o temperaturze tppnienia 163—'li64°C (po ipnzelkrystalizowaniu z metanolu). Chlorowodorek zasady powstaje przy dzialaniu kwasem solnym w bezwodnym etanolu. Temperatura topnienia 188^190°C. Analiza: C 60,54%; H 5,69%; S 11,65%; Cl 13,15%. Obliczono: C 60,30%; H 5,42%; S 11,50%; Cl 12,72%.Przyklad III. Do 5,4 g (0,027 mola) 1-inaftylo- tiomoaznika wprowadza sie do 30 ml 3-chloro-1- -bromopropanu i ogrzewa pod chlodnica w ciagu 6 godzin. Po oziebieniu odsacza sie 7,55 g (87,3%) bromowodorku 2-imino-3-/l-naftylo/-ezterowodoro- -1,3-tialzyny o temperaturze topnienia 290—292°C.Analiza: C 52,30%; H 4,76%; N 8,48%; S 10,08%; Br 24,65%. Obliczono: C 52,01%; H 4,67%; N 8,67%; S 9,62%; Br 24,72%.Z 3,0 g otrzymanego ibromowodorku wydziela sie zasade dzialaniem 10% wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego (1,80 g). Temperatura topnienia 150—(152°C (po przekrystalizowaniu z etanolu). Ana¬ liza: C 68,97%; H 6,07%; N 11,37%; S 13,12%. Obli¬ czono: C 69,38%; H 5,82%; N 11,56%; S 13,23%.Przyklad IV. 3,76 g (0,05 mola) 3-aminopro- panolu i 9,96 g (0,05 mola) /2-imetylonarftylo-l/-izo- tiocyjanianu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin na lazni wodnej w 60 ml 96% etanolu. Po oddestylowaniu alkoholu pozostalosc traktuje sie 50 ml stezonego kwasu solnego i ogrzewa mieszanine w ciagu 1/2 godziny. Z otrzymanego roztworu oddestylowuje sie rozcienczony kwas solny, pozostalosc rozpuszcza w wodzie i dodaje 5 n roztworu wodorotlenku so¬ dowego az do otrzymania odczynu zasadowego.Otrzymuje sie 11,96 g (93%) 2-/2-mety!oinaftylo-.l- -aminO'/-4H-5,6Hdwuwodoro-l,3^tiazyny o temperatu¬ rze topnienia 147°C (ipo przekrystalilziowaniu z me¬ tanolu). Analiza: N 10,78%; S 12,46%. Obliczono: N 10,93%; S 112,62%.Chlorowodorek tej zasady tworzy sie w srodowi¬ sku octanu etylu przy dzialaniu octanem' etylu w kwasie solnym* Temperatura topnienia 219—220°C (z acetonitryiu). Analiza: C 61,34%; H 5,76%; S 11,05%; Cl 11,93%. Obliczono: C 61,52%; H 5,85%; S 10,95%; Cl 112,11%.Stosowany jako substancja wyjsciowa /2-nnetylo- -1-naftylo,/- izotiocyjaniain powstaje prizy ogrzewa- 5 niu odpowiedniego zwiazku tiomocznika z chloro- benzenem. Temperatura topnienia 58—60°C.Przyklad V. 7,0 g (0,0326 mola) /2-imetoksy- naftylo-l/-izotiocyjianianiu otrzymanego z odpowied¬ niego zwiazku tiomocznika przez ogrzewanie z chlo- 10 robenzenem i .majacego temperature topnienia 71— —73°C i 2,44 g* (0,0326 mola) 3-iaminopropanolu ogrzewa sie do wrzenia w etanolu w ciagu 2 go¬ dzin: Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia z 30 ml stezonego kwasu 15 solnego w ciagu 1/2 godziny. Nastepnie oddestylo- wuje sie kwas solny, pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i przez alkalizowainie wydziela zasade tia- zyny. Po wysuszeniu i zadaniu octanem etylu i roz¬ tworem etanolu w kwasie solnym otrzymuje sie 20 7,6 g (76%) chlorowodorku 2-/2^metoksynaftyilo-l- -amino/-4H-5,6ndwuwodoro-1,3^tiazyny. Temperatu¬ ra topnienia produktu 211—21i2°C (z mieszaniny eta¬ nolu i octanu etylu). Analiza: N 9,11%; Cl 11,88%; S li0,43%. Obliczano: N 9,p7%; Cl 11,68%; S 1(0,38%. 25 Przyklad tftylo-l-amino/-4H-5,6Hdwuwodoro-l,3^tiazyny otrzy¬ muje sie sposobem analogicznyim do opisanego w przykladzie III. Temperatura topnienia produktu 3Q 193—194°C. Analiza: N 8,40%; Cl 11,02%; S 9,98%.Obliczono: N 8,68%; Cl 10,98%; S 10,16%.Przyklad VII. a) 7g (0,32 mola) (4-chloronaf- tylo-^-izotiocyjanianu otrzymanego z odpowiednie¬ go tiomocznika przez ogrzewanie z chlorobenze- 35 nem i 2,4 g (0,032 mola) 3-aminopropanolu w 43 rnl etanolu ogrzewa sie do wrzenia, nastepnie zagesz¬ cza i pozostalosc wykrystalizowalje z a Otrzymuje sie 7,85 g (83,2%) N-;/4-chloronaftylo- -l/-N-/3-hydroksypropylo/-tiomocznlka o tem(pefra- 40 turze topnienia 89—91°C. b) 7^05 g (0,024 mola) N-/4-ichloronaftylo-l/-N'- -/3-hyidroksypropylo/-tiomocznika w 44 ml stezone¬ go kwasu solnego ogrzewa sie w ciagu 1/2 godzi¬ ny do wrzenia. Nastepnie odparowuje rrazcieniczony 45 kwas solny pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc krystalizuje z acetylonitiryilu. Otrzymuje sie 5,2 g (69 %) chlorowodorku 2n/4-ichloironaftylo-l- -aimino/-4H-5,6-dwuwodoro-l 3-tiazyny o temipera- turze topnienia 225—226°C. Analiza: C 53,29%; 50 H 4,38%; N 8,76%; S 10,14%; Cl 10,97%. Obliczono: C 53,68%; H 4,50%; N 8,94%; S 10,24; Cl 1(1,3'2%.Przyklad VIII. 7,35 g (0,0284 mola) /5-foro- monaftylo-l/-iizotiocyjanianu/ otrzymanego z odpo¬ wiedniego tiomocznika przez ogrzewanie z chloro- 55 benzenem; temperatora topnienia 98—99°C/ i 2,15 g aminopropanoHu ogrzewa sie w etanolu w ciagu 2 godzin do wrzenia. Nastepnie oddestylowuje sie al¬ kohol, pozostalosc ogrzewa do wrzenia z 40 ml ste¬ zonego kwasu solnego w iciagu 10 iminiut i roztwór 60 zadaje amoniakiem do odczynu zasadowego. Otrzy¬ muje sie 7,0 g (77 %) 2-/5Hbromonartylo-l-amino/- -4H-5,6-dwuwodoro-l,3 tiazyny, która mozna prze- krystalizowac z etanolu. Temperatura topnienia 139^141°C. Analiza: N 8,76%; Br 24,78%. Obliczo- 65 no: N 8,72%; Br 24,88%.11 Przyklad IX. a) 7,15 g (0,0378 mola) /5,6,7,8- -czterowoidoronaftylo-l/-izotiocyjanianu i 2,85 g 3- -aminopnropanolu w 25 ml etanolu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 1/2 godziny. Po oziebieniu odsacza sie N-/5,6,7,8-iczterowodO'ronaf'tylo-l/-N'-/3-hydro- ksypropylo/-tiomocznik w ilosci 6,1 g (61 %) o tem¬ peraturze topnienia '118—119°C. Temperatura top¬ nienia, nie ulega zmianie po ponownym przekrysta- lizowaniu. Analiza: N 10,32%; S 11,87%. Obliczono: N 110,59%; S 12,13%. b) 5,5 g N-/5,6,7,8-cziterolwodororiaftylo-l/-N'^/3- -hydroksypropylo/-tioniO'CzniJka ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 1 godziny z 30 iml stezonego kwa¬ su solnego, ipo czym kwas solny oddestylowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza w wodzie. Po zalkalizowa- niu roztworu wydziela sie 2-/5,6,7,8-€zterowodoro- naftylo-l[/amino-4H-5,6-dwuwodoro-l,3-tiazyna. Wy¬ dajnosc . wynosi 4,09 g, co odpowiada 78% wydaj¬ nosci teoretycznej. Temperatura topnienia produk¬ tu po iprzekryistalizowaniu z etanolu wynosi 152°C.Analiza: C 68,60%; H 7,57%; N 11,37%; S l^Sl^/o.Obliczono: C 68,25%; H 7,36%; iN 11,37%; S 1\3,03%.Stosowany jako produkt wyjsciowy iizotiocyja- nian wytwarza sie z l-amino-5,6,7,8-czterowodoro- naftalenu poprzez zwiazek tiomoicznikowy (J.Chem.Soc, 1960, 1331).Przyklad X. a) 7,15 g (0,0378 mola) /5,6,7,8-czte- rowodoronaftylo-2/-izotiocyjanianu, wytworzonego sposobem poprzednio opisanym i 2,85 g 3-aniinopro- panolu w 25 ml bezwodnego alkoholu ogrzewa sie do wrzenia w iciagu 1/2 godziny. Otrzymuje sie 6,fl g N-/5,6,7,8HczteroWodoronaftylo-2/-N'-/3-hydro- 'ksypropylo/-tiomocznika (60%). Temperatura top¬ nienia 120—122°C. Analiza: N 10,30%; S 11,95%.Obliczono: N 10,59%; S 12,13%. b) 5,0 g otrzymanego produktu i 35 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 1/2 godziny, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc rozpuszlcza w wodzie i alkalizuje, otrzy¬ mujac 4,15 g 2-/5,6,7,8-iczterowodoronaftylo-2-ami- no/-4H^5,6^dwuwodoro-l,3-tiazyny o temperaturze topnienia produktu po przekrystalizowaniu z bez¬ wodnego etanolu 123^1I24°C. Analiza: C 67,92%; H 7,45%; N 11,49%; S- 12,89%. Obliczono: C 68,25%; H 7,36%; N 11,37%; S 13,01%.Przyklad XI. a) 6,15 g (0,027 mola) /li-ace- tylonaftylo-7/-izotiocyjanianu i 2,05 g 3-aiminopro- panolu ogrzewa sie w ciagu" 1/2 godziny w 30 ml bezwodnego alkoholu. Po oziebieniu wydziela sie 6,3 g (75,5 %) N-l/l-acetyloinaftylo-7/-N,-/3-hydro- ksypropylo/-tioimoicznika o temperaturze topnienia 133°C. Analiza: N 9,39%; S 10,14%. Obliczono: N 9,26%; S 10,60%. b) 6,0 (0,02 mola) N-/l-acetylonaftylo-7/-N'-/3-hy- droksypropylo/-tiOimoicznika ogrzewa sie w ciagu U/2 godziny do wrzenia w 42 ml stezonego kwasu solnego. Nastepnie zageszcza sie mieszanine reak¬ cyjna pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje z bezwodnego etanolu. Otrzy¬ muje sie 4,7 g (73,5%) chlorowodorku 2-/l-acetylo- naftylo-7-amino/-4H-5,6-dwuwodoro-l,3-tiazyny o temperaturze topnienia 225—227°C. Analiza: C 59,61%; H 5,22%; S 9,98%; Cl 11,28%, Obliczono: C 59,89%; H 5,34%; S 9,99%; Cl 11,05%.• Przyklad XII. a) 12,0 g (0,05 mola) /4-ace- 12 tylonaftylo-li/- izotiocyjanianu i 4,0 g 3-aiminopro- panolu w 50 ml bezwodnego etanolu ogrzewa sie W ciagu 1/2 godziny do wrzenia. Po oziebieniu kry¬ stalizuje z roztworu 7,65 g (47,7%) NVl-aoetylona- 5 ftylo-4/4NV3-hydro,ksypropyloMiomoczinifca. Z lu¬ gu pokrystalicznego mozna wydzielic dalsza ilosc produktu. Analiza: N 9,33%; S 10,57%. Obliczono: N 9,26%; S 10,60%. b) 7,0 g (0,02 mola), poprzednio wymienionego 10 tiomocznika i 50 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sie pod chlodnica w iciiagu 1/2 godziny, nastepnie zageszcza sie mieszanine reakcyjna, po¬ zostalosc rozpuszcza w wodzie i przez zalkilowa- nie roztworu wydziela zasade 2-/4-acetylonaftylo-l- 15 aimino/-4H-5, 6-dwuwodoro-l,3-tiazyny. Zasade te przekrystalizowuje sie z 60 ml bezwodnego etano¬ lu, otrzymujac 4,0 g (60,3%) czystego produktu.Chlorowodorek zasady tworzy sie przez dzialanie roztworem chlorowodoru w bezwodnym etanolu i 20 produkt ekstrahuje sie eterem. Chlorowodorek za¬ sady mozna prizekrystalizowac z izopropanolu. Tem¬ peratura topnienia 218—220°C. Analiza: C 60,34%; H 5,28%; N 8,70%; S 9,73%; Cl 11,44%. Obliczono: C 59,89%; H 5,34%; N 8,73%; S 9,99%; Cl ll,05*/o. 25 Przyklad XIII. Alkoholowy roztwór 5,0 g (0,0365 mola) 2-almino-2-fenyloetanolu wjprowadza sie do 6,76 g (0,036 mola) 1-naftyloizocyjanianu i otrzymana mieszanine reakcyjna ogrzewa do wrzenia w ciagu 4 godzin. Nastepnie oteyimany 30 roztwór saczy sie, zageszcza i zadaje 70 iml stezo¬ nego kwasu solnego i ogrzewa w ciagu 1/2 godzi¬ ny do wrzenia. Rozcienczony kwas sólmy oddesty¬ lowuje sie, a pozostalosc przekrystalizowuje tylonitrylu. Otrzymuje sie 6,15 g (49,6%) chlorowo- 35 dorku 2-naftylo-l-amino/-4-fienylo-'Zl2-tiazoliny o temperaturze topnienia U88—190°C. Analiza: C 66,70%; H 4,92%; N 8,09%; S 9,17%; Cl 10,67%.Obliczono: C 66,95%; H 5,02%; N 8,22%; S 9,41%; Cl 10,40%. 40 Przyklad XIV. a) 9,26. g (0,05 mola) 1-nafty- lo-izotiocyjanianu i 4,46 g (0,05 mola) 2-aminobu- tanolu rozpuszczonego w 100 ml etanolu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 3 godzin. Po oziebieniu izoluje .sie w postaci bialej krystalicznej substancji 45 N-l-naftylo/-N'-/l - hydroksybutylo - 2/-tiomocznik.Wydajnosc wynosi M,83 g (83,5%). Temperatura topnienia produktu 153—1I54°C. Analiza: N 9,69%; S 11,50%. Obliczono: N 10,21%; S 11,69%. b) 10,63 g (0,039 mola) otrzymanego zwiazku tio- 50 mocznika ognzewa sie do wrzenia z 70 ml stezo¬ nego kwasu solnego w ciagu li/2 godziny. Nastep¬ nie oddestylowuje sie kwas solny, pozostalosc roz¬ puszcza w 450 ml bezwodnego etanolu i zadaje 25 iml 2 n wodorotlenku sodowego do reakcji za- 55 sadowej. Wydziela sie 8,8 g (88%) 2-/inaiftylo-l-ami- no/-4-etylo-z]2-tialzoliny o temperaturze topnienia 130^132oC. Analiza: C 70,13%; H 6,20%; N 10,72%; S 12,24%. Obliczono: C 70,26%; H 6,29%; N 10,93%; S 12,50%. 60 Przyklad XV. 2,65 g (0,01(58 mola) 3-bromo- propylo-izotiocyjanianu (wytwarzanego wedlug Acta Chem. Scand., 19, 766^8, 1965) i 2,85 g (0,015$ mola) 5-nitro-l-naftyloamiiny (wytwarzanej wedlug J.Cheim.Soc, 1943, 319) w 1160 ml bezwod- 65 nego alkoholu ogrzewa sie pod chlodnica w ciagu *13 80326 14 5 godzin i nastepnie zageszcza mieszanine reakcyjna pod zmniejszonym cisnieniom, pozostalosc ekstra¬ huje goraca woda i alkalizuje roztworem kwasne¬ go weglanu sodowego. Otrzymuje sie 1,4 g (31,5%) 2-/5 - nitroinaftylo-l - amino./-4H-5,6-dwuwodoro-l,3- -tiazyny, która odsacza sie* Temperatura topnienia produktu po przekrystalizowaniu z iizopropanolu wynosi 158—159°C. Analiza: C 58,43%; H 4,51%; N 14,97%; S 10,92%. Obliczono: C 58,52%; H 4,56%; N 14,62%; S 11,16%. PL PL PL

Claims (10)

1. Zastrzez e n i a patentów e 1. Sposób wytwarzania nowych cyklicznych po¬ chodnych izotiomocznika o wzorze 1, ewentualnie jego odmian tautomerycznych i izomerycznych o wzorach 2—3, lub w postaci ich soli, w których to wzorach 1—3 symbol Ri oznacza grupe naftylowa, ewentualnie podstawiona, zwlaszcza grupa alkilowa, alkoksylowa lub chlorowcem i/lub ewentualnie uwo¬ dorniona, A oznacza grupe o wzorze —CH2—CH /R2/— lub —CH2—CH2—'CH2—, przy iczym R2 ozna¬ cza grupe etylowa lub fenyIowa, znamienny tym, ze tiomocznik o wzorze ogólnym Rx—NH—CS—NH2, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o Wzorze X—CH2—CH /R2/—X lub X^CH2^CH2—CH2—X, w których to wzorach R2 ma wyzej podane znaczenie a X ozna¬ cza atom chlorowca, albo izotiocyjaniian o ogólnym wzorze R^NT = C = 3, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aminoal- kohoilem o wzorze NH2—CH(R2)—CH2^OH, NH2— —CH2—CH(R2)—OH lub NH2—CH2—CH2—CH2—OH, w których to wzorach symbol R2 ma wyzej poda¬ ne znaczenie, i otrzymana pochodna tiomocznika o wzonze R1^NH^CS^NH^CH(R2)—CH2—OH, R^STH—CS^NTH^CH2—CH(R2)—OH lub Rx— —NH—CS—NH^CH2—CH2^CH2—OH, w których to wzorach Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie cykliizacji, albo reaktywny ester pocho¬ dnej tiomocznika o wzorze Ri—NH—CS—NH— —CB(R2)^CH2—OH, Ri—NH^CS^H—CH2— —CH(R2)—OH lub Rx—NH—CS^STH—CH2—CH2— ^CH2^OH, w których to wzorach Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie cyklizacji, albo iizotiocyjanian o wzorze Rx—N = C = S lub tiomocznik o wzorze R^NH^CS^NH2, w których to wzorach Ri ma wyzej podane znalezienie, podda¬ je sie reakcji z chlorowcoalkiloaimina o wzorze NH2—CH2^CH(R2)—X, NH2—CH(R2)^CH2—X lub NH2—CH2^CH2^CH2—X w których to wzorach R2 i X maja wyzej podane znaczenie, lub z jej so¬ la, albo zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R4 oznacza grupe alkilowa a A ima wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze Ri—NH2, w którym Rx ma wyzej poidane znacze¬ nie, lub z jej sola, albo amine o wzorze Rx—NH2, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izotioicyjaniamem o wzorze X—CH(R2) _^CH2^N = C = S, X^CH2—CH(R2)^N = C = S lub X—CH2^CH2^CH2^T = C = S, w których to wzorach R2iX maja wyzej podane znaczenie, albo zwiazek o wzorze 5, w którym A ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie realkcji z amina o wzorze Ri—NH2, w którym Rx ma wyzej ipodane znacze- 5 nie, lub z jej sola, i otrzymany zwiazek ewentual¬ nie przeksztalca sie w jego sól, lub uwalnia sie zasade z soli tego zwiazku, lub przeksztalca sie sól tego zwiazku w inna sól.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 reakcje tiomocznika o wzorze Rx—NH—CS—NH2 ze zwiazkiem o wzorze X—CH2—CH(R2)—X lub X—CH2—CH2—CH2—X prowadzi sie w srodowi¬ sku rozpuszczalnika organicznego korzystnie w sro¬ dowisku nadmiaru zwiazku dwuchlorowcowego, 15 stosowanego jako produkt wyjsciowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje pochodnej tiomocznika o wzorze Ri—NH— —CS—NH—CH7R2/—CH2—OH, R1_NH—CS— —NH—CH2^CH1(R2)—OH albo Ri—NH—CS— 20 —NH—CH2—CH2—CH2^OH prowadzi sie ogrze¬ wajac w obecnosci kwasu mineralnego, korzystnie kwasu solnego lub siarkowego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje pochodnej tiomocznika o wzorze Hi— 25 —NH—CS—NH—CH/R2/—CH2—OH, R1—NH^CS— —NH—CH2—CH/R2/—OH albo Rx—NH—CS—NH— —CH2—CH2—CH2—OH prowadzi sie w obecnosci chlorku kwasu nieorganicznego, korzystnie w obec¬ nosci chlorku tionylu. 30

5. Siposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze NH2—CH2^CH/R2/—X, NH2— —CH/R2/—CH2—X albo NH2—CH2^CH2—CH2^X, w których X i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z izotiocyjanianem o wzorze 35 R1—NH=C=S, w którym R: ma znaczenie poda¬ ne w zastrz. 1, w obecnosci rozpuszczalnika orga¬ nicznego, korzystnie w srodowisku alkoholu lub chloroformu.

6. Siposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 40 pochodna tiomocznika o wzorze Rx—NH—CS—NH2 poddaje sie reakcji z sola chlorowicoalkiloaminy w stanie (stopionym.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 4 z airiina o wzorze 45 Ri—NH2 prowadzi sie w stanie stopionym.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje aminy o wzorze Ri—NH2 z pochodna izo¬ tiomocznika o wzorze X—CH/R^—CH2^N=C=S, X—CH2—CH/R2/—N=C=S lub o wzorze X^CH2— 50 —CH2—CH2^N=C=S prowadzi sie w obecnosci organicznego rozpuszczalnika, korzystnie nizszego alkanolu, zwlaszcza etanolu.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 5 z amina o wzorze 55 Ri—^^K2 prowadzi sie w stanie stopionym.

10. Sposób wedlug zastrz. 1—0, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, 2 lub 3 przeprowadza sie w sól z kwasem nieorganicznym, korzystnie w chlorowodorek, broimowodorek, siarczan lub fosfo- 60 ran, albo w sól z kwasem organicznym, korzystnie w octan, benzylan, salicylan, 3-hydroksy-2-nafto- esan, winian, mleczan, imaleinian lub malonian.80326 N R-NH-C Wiór I t4n R,-N=C Wzór 2 Ilu V. W/or 5 N R.— S —C 4 VS- Wiór 4 N H2N—C ^S- Wzór 5 D.N. Zaklad Nr 7, zam. 944/75 Cena 10 zl PL PL PL