NO126693B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO126693B NO126693B NO01132/70A NO113270A NO126693B NO 126693 B NO126693 B NO 126693B NO 01132/70 A NO01132/70 A NO 01132/70A NO 113270 A NO113270 A NO 113270A NO 126693 B NO126693 B NO 126693B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenothiazine
- general formula
- group
- dimethylamino
- denotes
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- -1 alkyl carbamate Chemical compound 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical class C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 11
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- SLFGIOIONGJGRT-UHFFFAOYSA-N cyamemazine Chemical compound C1=C(C#N)C=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 SLFGIOIONGJGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- JIFBZEZAAPHGBB-UHFFFAOYSA-N phenothiazine-10-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)C3=CC=CC=C3SC2=C1 JIFBZEZAAPHGBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 229940066767 systemic antihistamines phenothiazine derivative Drugs 0.000 description 15
- PLWIHJQIXGBKFL-UHFFFAOYSA-N 1-[10-[3-(dimethylamino)-2-methylpropyl]phenothiazin-2-yl]pentan-1-one Chemical group C1=CC=C2N(CC(C)CN(C)C)C3=CC(C(=O)CCCC)=CC=C3SC2=C1 PLWIHJQIXGBKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 9
- FZASHPCRPMSFEG-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)CN(C)C FZASHPCRPMSFEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 8
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 8
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 8
- MAEYRSLQTIOCDM-UHFFFAOYSA-N 1-(10H-phenothiazin-2-yl)pentan-1-one Chemical compound C(CCCC)(=O)C1=CC=2NC3=CC=CC=C3SC2C=C1 MAEYRSLQTIOCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 6
- UGXACBBAXFABGT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound ClCC(C)CN(C)C UGXACBBAXFABGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKDBBYZTDDYOGM-UHFFFAOYSA-N 1-[10-[3-(dimethylamino)-2-methylpropyl]phenothiazin-2-yl]pentan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(CC(C)CN(C)C)C3=CC(C(=O)CCCC)=CC=C3SC2=C1 BKDBBYZTDDYOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000309464 bull Species 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 210000003314 quadriceps muscle Anatomy 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XZSIGWOVDPSPMG-UHFFFAOYSA-N 10h-phenothiazine-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC(C#N)=CC=C3SC2=C1 XZSIGWOVDPSPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002445 parasympatholytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- ZKDOQFPDSUOLGF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloro-2-methylpropane Chemical compound ClCC(C)CBr ZKDOQFPDSUOLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGROTYBZVQGASW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(10H-phenothiazin-2-yl)butan-1-one Chemical compound C(CC(C)C)(=O)C1=CC=2NC3=CC=CC=C3SC2C=C1 NGROTYBZVQGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049095 Decerebration Diseases 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 2
- IUNBZWCUFBXTHK-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-2-methylpropyl] 2-pentanoylphenothiazine-10-carboxylate Chemical compound CN(CC(COC(=O)N1C2=CC=CC=C2SC=2C=CC(=CC12)C(CCCC)=O)C)C IUNBZWCUFBXTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate Chemical compound [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(cyclohexen-1-yl)-1,5-dimethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].O=C1N(C)C(=O)[N-]C(=O)C1(C)C1=CCCCC1 SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- ILEKKZUHFYUQIE-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1-[10-[2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-2-yl]propan-1-one Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC(C(=O)CC)=CC=C3SC2=C1 ILEKKZUHFYUQIE-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- IBULNQSYNAKMFZ-UHFFFAOYSA-N 1-[10-(3-chloro-2-methylpropyl)phenothiazin-2-yl]pentan-1-one Chemical compound ClCC(CN1C2=CC=CC=C2SC=2C=CC(=CC12)C(CCCC)=O)C IBULNQSYNAKMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDCIBPYIVNCEV-UHFFFAOYSA-N 1-[10-[3-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-2-yl]pentan-1-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC(C(=O)CCCC)=CC=C3SC2=C1 IJDCIBPYIVNCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMOWUMMDIIENQA-UHFFFAOYSA-N 10-[1-(dimethylamino)propan-2-yl]phenothiazine-2-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2N(C(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PMOWUMMDIIENQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMHQFVGHBDXALM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)(CC)C(O)=O IMHQFVGHBDXALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZGLJSYQXZIGP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-10h-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC(Cl)=CC=C3SC2=C1 KFZGLJSYQXZIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQDCAWMRGQEASB-UHFFFAOYSA-N 2-pentanoylphenothiazine-10-carbonyl chloride Chemical compound C(CCCC)(=O)C1=CC=2N(C3=CC=CC=C3SC2C=C1)C(=O)Cl QQDCAWMRGQEASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQRHOOHLUYHMGG-BTJKTKAUSA-N 3-(2-acetylphenothiazin-10-yl)propyl-dimethylazanium;(z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 FQRHOOHLUYHMGG-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REJHVSOVQBJEBF-OWOJBTEDSA-N 5-azaniumyl-2-[(e)-2-(4-azaniumyl-2-sulfonatophenyl)ethenyl]benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(N)=CC=C1\C=C\C1=CC=C(N)C=C1S(O)(=O)=O REJHVSOVQBJEBF-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AQHLWAARHKACOY-UHFFFAOYSA-N Amsonic acid Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1C1CC3C(C(O)=O)COC(C)(O)C3CN1CC2 AQHLWAARHKACOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIVAXZREMOEMLK-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-3-(10H-phenothiazin-1-yl)propan-1-amine Chemical class C(C)N(CC)CCCC1=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12 GIVAXZREMOEMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVWPXAHLRDCCV-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=CC=C1.C(CCCC)(=O)C1=CC=2NC3=CC=CC=C3SC2C=C1 Chemical compound NC1=CC=CC=C1.C(CCCC)(=O)C1=CC=2NC3=CC=CC=C3SC2C=C1 GNVWPXAHLRDCCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONNYVLKFKPMMAA-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-2-methylpropyl] 2-pentanoylphenothiazine-10-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.CN(CC(COC(=O)N1C2=CC=CC=C2SC=2C=CC(=CC12)C(CCCC)=O)C)C ONNYVLKFKPMMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003153 amsonate Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- DBOUGBAQLIXZLV-UHFFFAOYSA-N chlorproethazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(CC)CC)C3=CC=CC=C3SC2=C1 DBOUGBAQLIXZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003030 chlorproethazine Drugs 0.000 description 1
- FBSMERQALIEGJT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 FBSMERQALIEGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethanedisulfonate group Chemical class C(CS(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical class [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229960005036 propiomazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000037047 psychomotor activity Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
- C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
- C07D279/28—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom with other substituents attached to the ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk .aktive fenofciazin-derivater,.
Det er velkjent at forskjellige N- s ufos ti^tuer-te "f eiiotiazin- derivater er i besiddelse av verdifulle terapeutiske -egenskaper. Noen er anvendel i-ge-ved behandlingen av psykiatriske tilstander., særlig slike som omfatter en oTcning i psykomotorisk aktivitet, noen er anvendelige ved kontroll av "kvalme, f.eks. ved bevegel-^séssyke, kvalme ved svangerskap og strålingssyke, noen er kraftige antagonister til histamin og 5-hydroksytryptamin, og
-noen er anvendelige ved benandlingen av visse allergiske til-
stander, og kloe, og andre igjen er f.eks. anvendelige som anti-tussiver. Det er ikke desto mindre blitt vist at av det meget store antall mulige N-substituerte fenotiazin-forbindelser som hittil har vært foreslått eller provet av forskjellige forskere, har bare forholdsvis få typer vist seg å være anvendelige i human- eller veterinærmedisinen, og at både naturen og graden av anvendelig virkning radikalt kan forandres, selv ved til-synelatende små forandringer i kjemisk struktur.
I britisk patent nr. 816.582 er der beskrevet 3-acyl-N-dialkylaminoalkylfenotiaziner (uttrykket "acyl" angir generelt en kar-boksyl sy rerest ) og mere spesielt 3-acyl-N-u>-dialkylaminoalkylfenotiaziner. Alle fenotiazin-derivatene som,er spesielt beskrevet i dette patent, inklusive 3-acetyl- og 3-propionyl-N-y-dimetylaminopropylfenotiaziner, 3-acetyl- og 3-prqpionyl-N-y-' dietylaminopropylfenotiaziner og 3-acetyl-N-p-dimetylaminoetyl-fenotiazin, har en rettkjedet alkylengruppe bundet til nitrogenatomet i fenotiazin-kjernen, henholdsvis -CH2CH2- eller
-CH2~CH2~. Ingen beskrivelse av de farmakologiske egenskaper av 3-acyl-N-dialkylaminoalkylfénotiaziner er angitt i det forannevnte britiske patent, bortsett frå 3-acetyl-N-y-dimetylamino-propylfenotiazin ("Acepromazine"), om hvilket det er angitt at "på grunn av sin narkotiske og lokal-anestetiske virkning, ved sin anti-emetiske virkning, ved sin hypotermiske virkning og ved sin depresjonshemmende virkning på nervesystemet oppviser det, anvendt alene, en hypnotisk virkning som klorpromazin ikke har.". Forannevnte forbindelse er ifolge "The Merck Index"
(8. utgave 1968),, s. 12, anvendelig som et beroligende middel.
I beskrivelsen til britisk patent, nr. 871.G02,1 som er et til-leggspatent til patent nr. 816.582, er det dessuten beskrevet spesielle 3-acyl-N-dialkylaminoalkylfenotiaziner, alle med en
rettkjedet alkylengruppe eller: alkylengruppen
bundet
til nitrogenatomet i fenotiazin-kjernen, og acylgruppen er acetyl, propionyl, aminosubstituert propionyl, butyryl eller valeryl. Fenotiazin-derivatene som beskrives i patent nr. 871.002 er der angitt generelt å ha en hemmende effekt på sen-
tralnervesystemet og andre terapeutisk verdifulle egenskaper, og de fremragende farmakologiske egenskaper for typiske forbindelser er angitt somj: 3-butyryl-J3- y-dimetylamrnopropyl-fenotiazin (eller 3-butyrylpromazin) syremaieat - nevroplegisk, depressiv (sentralnervesystemet), potensialiserende (narkose og lokal anestesi)., adrenolytisk, hypotensiv, lite giftig^ 3-acetyl-N-p-dimetylaminopropylf enot."iazin feller 3-acetyl-prometa-zin) syremaieat — svakt .depressiv., svakt adrenolytisk., para-sympatolyti s-k, anti-nistaminsk, 1ite xjiftig^ 3-acetyl-N-p-dimetylaminopropylfenotiazin ieller 3-acetyiprometazin) metjo-did - depressiv-, .adrenolytisk, hypotensiv, parasympatolytisk, meget sterkt anti-histanrinsk, hemmer mavesekresjon, meget lite .giftig; 3-propionyl-N-p-dimetylaminopropyl±enotiazin (eller 3-propionylprometa2in) -syremaieat - meget depressiv, hypnotisk, ant-i-konvulsiv, lokalaneste tisk, svakt adrenolytisk., parasympatolytisk, sterkt. anti-histaminsk, spasmolytisk, Tiieget lite gif-t lg ^ 3- p-morfol i nopr op iony-1 - N- y--dimety iaminopropy 1 fenot i azin-surt di fosfat - depressiv, adreirølytisk st-erkt. hypotensiv, svært lite giftig. I britisk patent nr. 808.O49 er -det -beskrevet fenotiazin-derivater med utmerket ganglion-blokkerende, hypotensive og -poten-slerende egenskaper., som er velegnet for -å redusere blodtrykket, og med den generelle formela
hvor Ac er et rett eller forgrenet -alkylacylradikal med -mellom 2 og \ karbonatomer, eller et arylacyl-radikal,
X og Tf er^hydrogenatomer eller enverdige substituenter slik; som alkylradikaler med opp til 8 karbonatomer eller halogenatomer,
A er et rett eller forgrenet alkylenradikal med opp til 8 karbonatomer, og
og R2 er alkylgrupper eller rette eller forgrenete alkylengrupper som er-knyttet enten til hverandre eller med et karbonatom i kjeden A til en 5- eller
6-leddet nitrogenholdig ring.
Når i form .-av k<y>aternære forbindelser, angis forbindelsene med formel I å oppvise særlig verdifulle broncholytiske, histamino-lytiske .og hypotensive virkninger .(se også.-DAS l.o57.6o2). Det angis at acylradikalet Ac er foretrukket i 3-stillingen.. Det er ytterligere angitt at.stillingen for X. og Y substituentene i generell formel I er uten betydning og at disse substituenter ikke varierer de.farmasoytiske egenskaper for forbindelsen. I alle de. forbindelser som spesielt.er beskrevet i britisk patent nr. 808.049 er gruppen som tilsvarer symbolet A enten en rett-
kj edet alkylengruppe eller alkylengruppen
og største-
parten av forbindelsene er identiske med de forbindelser som beskrives i britisk patent nr. 816.582 og nr. 871.002 eller er nær analoger av disse.
Ingen av de farmakologiske egenskaper som nevnes i britiske patenter nr. 816.582 og 871.002 (eller i beskrivelsene til de tilsvarende patenter i Danmark og U.S.A., d.v.s. dansk patent nr. 108.724 og U.S. patent nr. 3330 826) og nr. 808.049, for fenotiazin-derivatene som beskrives der, foreslår, tatt individuelt eller tatt i kombinasjon, mulig anvendelighet for å redusere spastisitet, f.eks. i skjelettmuskel ved ovre-motorisk neuron (pyramidal) spastisitet. Ved behandlingen av spastisitet er det sterkt onskelig at produktet som anvendes skal oppvise liten eller ingen uonskede bivirkninger ved den anvendte dose, og sedativ virkning er en særlig ufordelaktig bivirkning i denne henseende, da en droge som reduserer spastisitet, men også induserer en sovntilstand hos pasienten ville være av liten praktisk anvendelighet. Således, visse av de farmakologiske egenskaper som beskrives i britisk patent nr. 816,582, nr. 871.002 og nr. 808.049 av klassen 3-acyl-lO-dialkylaminoalkylfenotiaziner, f.eks. de narkotiske egenskaper som tilskrives "Acepromazine" i britisk patent nr. 816.582, ville klart fore-slå at klassen av substanser ville bli ikke-anbefalt ved behandlingen av spastisitet.
Det må bemerkes at i de britiske patenter nr. 816.582, nr. 871.00 2 og nr. 808.0 49 anvendes Beilstein's nomenklatur, hvor 3-still-ingen i f enotiazin-kj ernen tilsvarer 2-stillingen ifolge nomenklatursystemet som brukes ved nærværende beskrivelse for å beskrive forbindelsene ifolge oppfinnelsen, f.eks. som anvendt senere i den generelle formel I.
Som et resultat av forsknings- og eksperimentalarbeide er det nå overraskende blitt funnet at når substitusjon i 2-stillingen (eller 3-stilling ifolge Beilstein's nomenklatur) i fenotiazin-kj ernen med valeryl- eller isovaleryl-gruppen kobles med substitusjon i 10-stillingen i fenotiazin-kjernen med en 3-dimetylamino-2-metylpropylgruppe er de resulterende fenotiazin-derivater og deres oksimer, og ikke-giftige syreaddisjonssalter av begge, effektive til å redusere spastisitet i skjelettmuskel ved ovre-motorisk neuron (pyramidal) spastisitet ved doser f. eks. 50 til 150 mg aktiv substans (beregnet som base) pr. dag ved oral administrasjon i oppdelte doser, som ikke induserer vesentlige, uonskede, sedative bivirkninger eller sympatetiske a-reseptor blokkerende virkninger.
Folgelig, ifolge nærværende oppfinnelse er det fremskaffet
nye fenotiazin-derivater, som er anvendelige ved behandlingen av spastisitet, og som tilsvarer den generelle formel:
hvor.R^" betegner butyl- eller isobutylgruppen,
og deres pksimer og syreaddisjonssalter av begge.
Fenotiazin-derivatene med den generelle formel II er av en asymmetrisk struktur og kan derfor eksistere i optisk isomere former. Nærværende oppfinnelse omfatter fremstillingen av alle disse former og racemater og blandinger av disse.
Kjensgjerningen at fenotiazin-derivatene med generell formel II reduserer ovre-motorisk neuron (pyramidal) spastisitet og har fordeler overfor tidligere kjente forbindelser ved behandlingen av dette vises klart av de resultater som oppnås ved de folgende prover.
Prove 1; Reduksjon av spastisitet
[ Reduksjon av interkollikular decerebral stivhet]
Katter ble anestetisert med eter, og karotid-arteriene ble spent inn og midthjernen seksjonert tilnærmet mellom kollikuli. Etertilforselen ble derpå avbrutt og klemmene ble fjernet fra karotidene 5 minutter etter decerebrering. Opptegnelser begynte ikke for minst 1 time etter decerebrering. Dyrene ble anbragt på en side og det venstre lår ble holdt i vertikal stilling med en stålpinne i dets nedre ende og den nedre legg fikk henge fritt fra kneet. Den elektriske aktiv±et for guadriceps lår-muskel ble opptegnet ved hjelp av bipolare rustfrie stålelektro-der. Disse ble innsatt gjennom et lite snitt i huden omtrent midt på lengden av quadriceps og anbragt 0,5 cm borte. Den resulterende elektriske aktivitet ble forsterket og vist med en skrivepenn,og den resulterende maksimale folsomhet er tilnærmet 25 /AV/cm.
Den elektriske aktivitet som opptegnes fra den hvilende quadriceps muskel hos den decerebrerte katt var meget variabel og ofte borte. Gode standard elektromyografiske opptegnelser ble oppnådd ved svakt å strekke den nedre legg til dens fulle leng-de - d.v.s. vertikalt, og senke den svakt inntil den ble holdt av spenningen av quadriceps muskelen. Strekninger av den nedre legg (strekk response) ble utfort med 5 minutters intervaller over en regulert periode på ca. 45 - 60 minutter. Etter denne periode ble drogen, som ble undersokt, innfort (Taimer"langsomt virkende injeksjonsapparat) inn i den rorformete halsåre med en hastighet på 0,5 ml/minutt. Den elektromyografiske response på strekk av quadriceps muskelen ble undersokt ved mellomrom etter innfbring av graderte doser av forbindelsen. Dosen av forbin-
delse som fullstendig opphevet den elektromyografiske response til legg-strekningen (den minimale effektive dose: MED) ble bestemt. For å bestemme oral virkning av forbindelsene ble beviste katter for-behandlet med forbindelsen ved oral admini-.stråsjon. 45 minutter senere ble kattene anestetisert med eter og decerebrert ved det interkollikulare nivå slik som beskrevet foran. Nivået for elektromyografisk aktivitet som opptegnes fra strekning av quadriceps muskelen ble bestemt og sammenlignet
med kontrollen av ikke forbehandlede dyr. Andelen av katter,
hos hvilke elektromyografisk aktivitet var fullstendig opphe-
vet, ble bestemt ved et antall dosenivåer og fra denne den orale dose av forbindelsen (den effektive dose: ED) som er på-krevet for å oppheve elektromyografisk aktivitet hos 50 % av de behandlete dyr ble bestemt.
Prove 2; Virkning på motorisk aktivitet ( Prove for
sedativ aktivitet)
Grupper på 10 mus ble dosert oralt med proveforbindelsene og lignende grupper ble dosert med opplosningsmiddel som kontroll. 1 time senere ble dyrene anbragt i motor-aktivitetsboksen og deres aktivitet opptegnet i 5 minutter ved å opptegne antallet av brudd i en stråle av lys som treffer en fotoelektrisk celle.
Aktiviteten for mus dosert med proveforbindelsen ble uttrykt som
en prosentandel av aktiviteten hos kontrollmusene. Den effekti-
ve dose (ED) var den dose av proveforbindelse som reduserte aktiviteten hos de doserte mus til 50 % av den for kontrollmusene.
Prove 3: Roterende stang- prove ( Prove på sedativ
aktivitet)
Hanmus ble utvalgt med hensyn til deres evne til å forbli på
en roterende stang for telling til 50 (3 tellinger pr. omdrei-ning) eller mere. Grupper på 10 av disse mus ble dosert oralt med proveforbindelsen i opplosning i et harmlost opplosningsmiddel eller med opplosningsmidlet alene som kontroll. 1 time senere ble musene provet med hensyn til deres evne til å holde seg på den roterende stang. Gjennomsnittsantallet av omdreinin-ger som oppnås av gruppen som er dosert med proveforbindelsen ble uttrykt som prosentandelen av kontrollen. ED var den dose av proveforbindelsen som er krevet for å redusere med 50 % ev-nen til å forbli på den roterende stang hos mus som hadde mot-tatt den i sammenligning med kontrollen.
Prove 4; Heksobarbitone potensierinq
( Prove på sedativ aktivitet)
Den minimale anestetiske dose av heksobarbitone hos mus ble bestemt ved å injisere en 2 mg/ml opplosning av heksobarbitone-natrium intravenost med en hastighet på 0,05 ml/10 sekunder inntil stabilitetsrefleksen var opphevet for en 10 sekunders periode.
Denne minimale dose ble sammenlignet med ubehandlete kontroll-mus og hos mus forbehandlet oralt med graderte doser av proveforbindelsen. ED var den dose av proveforbindelse som var på-krevet for å redusere den anestetiske dose av heksobarbitone-natrium med 25 % i sammenligning med den ubehandlete kontroll som bestemt fra dose/response-kurven.
Prove 5: Antagonisme for noradrenalin- indusert pressor-response hos spinal kanin, ( prove på sympatetisk g- receptor blokkerende aktivitet)
Kaniner ble anestetisert med tiopenton administrert intravenost, karotid-arteriene underbundet, spinalbåndet transektert ved nivået for den forste halshvirvel og hjernen odelagt. Kunstig åndedrett ble opprettholdt under forsoket.
Blodtrykket ble opptegnet fra en lår-arterie under anvendelse av en Statham-blodtrykk-formidler og en skrivestift. Noradrenalin ble innfort i en rorformet blottlagt halsåre og når pressor-response overfor noradrenalin vår konstant ble proveforbindelsen administrert intravenost. Dosen av proveforbindelse som reduserte pressor-responsene som er fremkalt av noradrenalin med 50 % av pressor-responsene fremkalt for administrasjonen av proveforbindelsen ble bestemt og opptegnet som effektiv dose (ED) av proveforbindelsen.
De folgende proveforbindelser ble anvendt:
Proveforbindelse
A. 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-valerylfenotiazin-hydroklorid.
B. 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-isovaleryl-fenotiazin-hydrogenoksalat. C. 10-(3-dimetylaminopropyl)-2-valerylfenotiazin (eller 3-valery1 N-y-dimety1aminopropy1f enot i az i n)hydrogenoksalat. D. 10-(2-dimetylaminopropyl)-2-valerylfenotiazin (eller 3-valeroyl-10,2'-dimetylaminopropylfenotiazin)hydrogen-oksal at-hemihy dr at .
E. 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-butyrylfenotiazin-hydrogen-oksalat.
F. 10-(2-dimetylaminopropyl)-2-butyrylfenotiazin-hydrogen-oksalat.
G. 10-(2-dimetylaminopropyl)-2-propionylfenotiazin-hydrogen-maleat(3-propionylprometazin).
H. 2-acetyl-lO-(3-dimetylaminopropyl)fenotiazin-hydrogen-maleat(acepromazin).
I. 2-klor-lO-(3-dimetylaminopropyl)fenotiazin-hydroklorid
(klorpromazin).
J. 2-klor-lO-(2-dimety1aminopropyl)fenotiazin-hydroklorid
(klorproetazin).
De to siste forbindelser er velkjente fenotiazin-derivater.
De folgende resultater ble oppnådd:
Proveforbindelsene A og B er de nye fenotiazin-derivater som oppnås ved fremgangsmåten ifolge nærværende oppfinnelse. Den akutte, orale giftighet som bestemt hos mus for forbindelse A
(LD 50 mg/kg) er ca. 800. Proveforbindelsene C, D. E, F og G
er meget nær beslektede kjemisk med proveforbindelsene A og B, og forbindelsene C og D (de mest nær beslektede) er beskrevet i U.S. patent nr. 3 330 826. Proveforbindelsen F er beskrevet i dansk patent nr. 108.7 2A. Det må forst iakttas at ingen av de farmakodynamiske egenskaper som er beskrevet i forannevnte danske patent for forbindelsene som fremstilles ved den der vernete fremgangsmåte, d.v.s. blodtrykk-senkende egenskaper og ganglion-blokkerende og potensierende egenskaper, heller ikke de forskjellige farmakodynamiske egenskaper som beskreves i forannevnte U.S. patent for forbindelsene som angis der, inklusive bl. a. proveforbindelsene C og D, er på enhver måte indi-kative, enten individuelt eller i kombinasjon, for anvendeligheten til å redusere ovre motorisk neuron (pyramidal) spastisitet for skjelettmuskelen. U.S. patent nr. 3 330 826 beskri-ver bare at proveforbindelse C har en "senkende depressiv effekt på sentralnervesystemet", mens ingen spesielle farmakodynamiske egenskaper er beskrevet med hensyn til proveforbindelsen D. Dessuten, de farmakodynamiske egenskaper som er beskrevet i det danske og amerikanske patent for 2-acyl-lO-dialkylaminoalkylfenotiaziner (eller 3-acyl-forbindelser etter Beilstein nomenklatur) er de fleste, hvis ikke alle, positivt motsatt angitt for en forbindelse som skal brukes for å redusere spastisitet i skjelettmuskelen, slik som diskutert av oppfinnerne for nærværende soknad i teksten til britisk patent nr. 816.582 og 871.002, som delvis svarer til U.S. patent nr. 3 330 826.
Prøveresultatene angitt foran viser at proveforbindelsene A
og B er ca. 2 ganger så aktive som proveforbindelsene C og F, ca. 3 ganger så aktive som proveforbindelsen G, 3 til \ ganger så aktive som proveforbindelsen E og ca. 7 ganger så aktive som proveforbindelsen D (forbindelsene D, E, F og H har en forgrenet alkylengruppe mellom dimetylaminogruppen og fenotiazin-ringen og er derfor mere nær analog proveforbindelsene A
og B enn proveforbindelsen C) når administrert intravenost ved
prove 1, som er en prove for å vise egenskaper betegnende for anvendeligheten ved reduksjon av ovre motorisk neuron (pyramidal) spastisitet i skjelettmuskelen, mens proveforbindelse A
er ca. 5 til 10 ganger så aktiv som proveforbindelse C og ca.
2 til 20 ganger så aktiv som proveforbindelsene D, F og G i prove 1, hvor proveforbindelsene administreres oralt. (Proveforbindelse E ble ikke undersokt oralt). Proveforbindelsene A, B, C, D, E og F er vist å ha et sammenlignbart nivå for sedativ virkning. Proveforbindelsene A og B er vist å være mere enn 2 ganger mindre aktive enn proveforbindelse C med hensyn til sedativ virkning, og ca. 2 til 8 ganger mindre aktive enn proveforbindelse C med hensyn til sympatetisk a-receptor-blokkerende virkning, en farmakologisk egenskap som muligvis forer til postural hypotensjon og folgelig en uonsket egenskap hos en droge som skal administreres for å redusere spastisitet i skjelettmuskelen. Det vil lett forstås at i en droge som skal anvendes for å lindre spastisitet er det viktig å ha et så stort skille som mulig mellom dosen som er nodvendig for å redusere stivhet og dosen som gir uonskete bivirkninger som sedasjon eller sympatetisk a-receptor-blokkerende aktivitet. Således, proveforbindelse A viser et langt storre skille enn prpve-forbindelse C mellom den orale dose som er effektiv for å redusere ovre motorisk neuron (pyramidal) spastisitet i skjelettmuskelen og den orale dose som er nodvendig for å gi symptomer på sedasjon. Dette skille av egenskaper er mindre markert mellom proveforbindelse B og proveforbindelse C, men den forst-nevnte har en vesentlig fordel, slik som også proveforbindelse A har i sammenligning med proveforbindelse C ved vesentlig svakere sympatetiske a-receptor-blokkerende.egenskaper.
Proveforbindelsene H, I og J, skjont meget aktive i prove 1,
er ubrukelige for klinisk lindring av ovre motorisk neuron (pyramidal) spastisitet på grunn av deres hoye sedative virkning.
Ifolge nærværende oppfinnelse fremstilles fenotiazin-derivatene med generell formel II ved omsetning av et fenotiazin-derivat med den generelle formel:
hvor R"<*>" er som foran definert, og
Y betegner et oksygenatom eller en anilgruppe eller en ketalgruppe
som beskytter karbonylgruppen,
med en forbindelse med den generelle
formel:
hvor X betyr syreresten av en reaksjons-
dyktig ester, f.eks. et halogenatom, f.eks. klor eller brom, eller en svovelsyre- eller sulfonsyreesterrest, f.eks. en metansulfonyloksy-, toluen-p-sulfonyloksy- eller benzensulfonyloksygruppe, eller en karbamat-, mono- eller di-lavere-alkylkarbamat-eller di-lavere alkylkarbonatgruppe.
Fortrinnsvis inneholder de lavere alkylgrupper i karbamatet og karbonatgruppene fra 1 til 3 karbonatomer.
Når X betegner syreresten av en reaktiv ester, utfores reaksjonen fortrinnsvis ved forst å behandle fenotiazinet med formel III med et alkalimetallamid, f.eks. natriumamid, eller et alkalimetallhydrid, f.eks. natriumhydrid, i et egnet opplosningsmiddel, f.eks. flytende ammoniakk, dimety1 formamid eller et aromatisk hydrokarbon, f.eks. toluen eller xylen, eller ved å behandle fenotiazinet med formel III med et alkalimetall-hydroksyd, f.eks. kaliumhydroksyd, i et aromatisk hydrokarbon for å eliminere vann og gi lo-alkalimetallderivatet av fenotiazinet med formel III og derpå tilsettes forbindelsen med formel IV ("hvor X betegner syreresten av en reaktiv ester) til blandingen for å gi fenotiazinet med formel II, som kan isoleres og renses etter kjente metoder. Når X betegner et karbamat, mono- eller di-lavere alkylkarbamat eller di-lavere alkylkarbonatgruppe, utfores reaksjonen fortrinnsvis ved å oppvarme reak-tantene sammen, f.eks. til en temperatur over 150°C, mere spesielt 200 til 280°C, fortrinnsvis i nærvær av en basisk katalysator slik som et alkalimetallsalt av en svak syre, særlig natrium- og kaliumformater, -acetater, -karbonater og noytrale ftalater og gir fenotiazinet med formel II, som kan isoleres og renses etter kjente metoder. Hvis bnsket, kan reaksjonen utfores i et inert, organisk opplosningsmiddel med egnet hoyt kokepunkt, f.eks. o-diklorbenzen, i nærvær eller fravær av en basisk katalysator. Fortrinnsvis anvendes et overskudd av en forbindelse med formel IV (hvor X betegner et karbamat, mono-eller di-lavere alkylkarbamat eller di-lavere alkylkarbonatgruppe) i sammenligning med fenotiazinet med formel III. Når X betegner en di-lavere alkylkarbonatgruppe kan forbindelsen med formel IV fremstilles og omsettes in situ ved å blande fenotiazinet med en forbindelse med den generelle formel:
(d.v.s. 3-dimetylamino-2-metylpropan-l-ol) i nærvær av en basisk katalysator, som foran beskrevet, tilsette et di-lavere alkylkarbonat, og det molare forhold mellom fenotiazinet og 3-dimetylamino-2-metylpropan-l-ol og di-lavere alkylkarbonatet er fortrinnsvis 1:2:4, destillere av overskuddet av amino-alkoholen og dialkylkarbonat og oppvarme ytterligere, fortrinnsvis til en temperatur over 150°C, mere spesielt 200 til 280°C, og gir fenotiazinet med formel II, som kan isoleres og renses etter kjente metoder. Forbindelser med formel IV, hvor X er en di-lavere alkylkarbonatgruppe kan fremstilles ved å omsette et di-lavere alkylkarbonat, f.eks. dietylkarbonat, med 3-dimetylamino- 2-metylpropan-l-ol i nærvær av en basisk katalysator, slik som foran beskrevet.
Forbindelser med formel IV, hvor X betegner en karbamat- eller mono- eller di-lavere alkylkarbamatgruppe kan fremstilles ved a omsette et karbamoylklorid med formlen R 2 R 3 NC0C1 (hvor R 2 og R o hver betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe) med 3-dimetylamino-2-metylpropan-l-ol i nærvær av et basisk kondenseringsmiddel, f.eks. trietylamin.
Hvis en beskyttende gruppe foreligger i utgangsmaterialet med formel III, kan denne beskyttende gruppe fjernes og 3-acylfe-notiazin-derivatet med formel II frigjores fra produktet som oppnås ved behandling med fortynnet mineralsyre, f.eks. saltsyre .
Utgangsmaterialer med formel III, hvor Y betegner et oksygenatom, kan fremstilles etter kjente metoder, f.eks. etter metodene av Schmitt, J., et al, Bull. Soc. Chim. Fr., 1957, 938$ Takeda, A. og Nishimura, H., Chem.pharm.Bull., Tokyo, 1962, 10, 1; Massie, S.P. et al, J.org. Chem., 1956, _21 1006.
Utgangsmaterialer med formel III, hvor Y betegner en beskyttende gruppe, kan fremstilles fra forbindelsene med formel III, hvor Y betegner et oksygenatom etter kjente metoder for beskyt-telsen av ketoniske karbonylgrupper, d>v.s. ved å oppvarme ke-tonet i et inert opplosningsmiddel, slik som toluen eller xylen, med anilin eller etylenglykol i nærvær av en spormengde av toluen-p-sulfonsyre eller sinkklorid. Blandingen tilbakelops-behandles fortrinnsvis med samtidig azeotropÉk eliminering av vann.
Etter et ytterligere trekk ved nærværende oppfinnelse fremstilles fenotiazin-derivatene med formel II ved kondensasjonen av et fenotiazin med den generelle formel:
hvor R"<*>" og Y er som foran definert, og X^ betegner syreresten av en reaktiv ester, f.eks.
et halogenatom, f.eks. klor eller brom, eller en svovelsyre- eller sulfonsyreesterrest, f.eks. en metansulfonyloksy-, toluen-p-sulfonyloksy- eller
benzensulfonyloksygruppe, med dimetylamin. Kondensasjonen utfores fortrinnsvis ved forhoyete temperaturer og trykk i et inert organisk opplosningsmiddel, slik som en alkohol, f.eks. etanol, eller et aromatisk hydrokarbon, f.eks. toluen, i nærvær av en syreakseptor, slik som et tertiært amin, f.eks. pyridin eller trietylamin, eller et overskudd av dimetylamin. Når Y betegner en beskyttende gruppe kan denne fjernes etter metoder som foran angitt.
Utgangsmaterialene med formel VI, hvor X^ betegner et kloratom, kan fremstilles ved å omsette et 10-alkalimetallderivat av et fenotiazin med generelle formel III, fremstilt som foran angitt, med 1-brom-3-klor-2-metylpropan. Reaksjonen utfores fortrinnsvis i flytende ammoniakk eller et inert opplosningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydrokarbon, f.eks. toluen eller xylen.
Utgangsmaterialene med formel VI kan også fremstilles ved behandlingen av et lO-hydroksyalkylfenotiazin med den generelle formel:
hvor R"*" og Y er som foran definert
med en reaktant med evne til å erstatte hydroksygruppen med et atom eller gruppe X"*" som foran definert, f .eks. et halogene-ringsmiddel, f.eks. tionylklorid, fosforpentaklorid, fosfor-tribromid eller et sulfonylhalogenid, f.eks. toluen-p-sulfonyl-
klorid eller benzensulfonylklorid.
lO-hydroksyalkylfenotiazinene med generelle formel VII kan fremstilles ved omsetningen av en forbindelse med den generelle formel
hvor X er som foran definert, og
Z betegner en gruppe som beskytter alkoholfunk-sjonen, f.eks. en tetrahydro-2-pyranylgruppe,
med et 10-alkalimetallderivat av et fenotiazin med generelle formel III, fremstilt som foran angitt. Reaksjonen utfores fortrinnsvis i et inert, organisk opplosningsmiddel, f.eks.
et aromatisk hydrokarbon, f.eks. toluen eller xylen. Etter reaksjonen fjernes den beskyttende gruppe Z etter kjente metoder, f.eks. ved oppvarmning med et overskudd av fortynnet vandig mineralsyre, f.eks. saltsyre, når Z betegner en tetrahydro-2-pyranylgruppe, for å gi lO-hydroksyalkylfenotiazinene med formel VII .
Forbindelser med formel VII^ hvor Z betegner en tetrahydro-2-pyranylgruppe, kan fremstilles etter kjente metoder fra de tilsvarende alkoholer, d.v.s. forbindelser med formel VIII, hvor Z betegner et hydrogenatom, f.eks. ved omsetning med 2,3-di-hydropyran i et vannfritt, organisk opplosningsmiddel, f.eks. dietyleter, i nærvær av et spor av konsentrert mineralsyre, f. eks. saltsyre, eller en vannfri, organisk syre, f.eks. metan-sulfonsyre.
Ifolge et ytterligere trekk ved nærværende oppfinnelse fremstilles fenotiazin-derivaterie med generell formel II ved omsetningen av 2-cyanofenotiazinet med den generelle formel: d.v.s. 2-cyano-10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)fenotiazin, med en Grignard-reagens med den generelle formel
hvor R er som foran definert, og
2
X betegner et klor-, brom- eller jodatom.
Reaksjonen kan utfores etter kjente metoder for fremstillingen
av ketoner fra nitriller og Grignard-reagenser, f.eks. ved kondensasjon i dietyleter fulgt av hydrolyse med fortynnet mi-neral syre.
2-cyano-10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-fenotiazin med generell formel IX som anvendes som utgangsmateriale kan fremstil-
les etter metodene av P.N. Craig et al., J.org.Chem., 26, 1138
(1961) og britisk patent nr. 805.886.
Etter ennå et trekk ved nærværende oppfinnelse fremstilles fenotiazin-derivatene med generelle formel II ved dekarboksyle- ' ringen av et fenotiazin-10-karboksylat med den generelle for-
mel :
hvor R og Y er som foran definert,
ved å oppvarme karboksylatet over 100°C, f.eks. mellom 150° og 280°C, inntil utviklingen av karbondioksyd opphorer.
Når Y betegner en beskyttende gruppe kan denne fjernes etter foran angitte metoder.
Fenotiazin-lO-karboksylåtene med generelle formel XI kan fremstilles ved kondensasjonen av et fenotiazin-derivat med generell formel III med klormaursyreesteren med formelen:
d.v.s. 3-dimetylamino-2-metylpropylkloroformat.
Fenotiazin-10-karboksylåtene med generell formel XI kan også fremstilles ved kondensasjonen av et fenotiazin-derivat med generell formel III med fosgen i et inert, organisk opplosningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydrokarbon, f.eks. toluen eller xylen, for å gi forbindelser med den generelle formel:
ved omsetning med 3-dimetylamino-2-metylpropan-l-ol.
Reaksjonene av forbindelser med formel III med 3-dimetylamino-2-metylpropylkloroformat og av forbindelser med formel XIII med 3-dimetylamino-2-metylpropan-l-ol kan utfores i et inert opplosningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydrokarbon, f.eks. toluen eller xylen, i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et alkalimetallkarbonat eller -hydroksyd eller et tertiært amin.
Oksimene av 2-acylfenotiaziner med generell formel II kan fremstilles ved behandling av syreaddisjonssalter av forbindelser med generell formel II med hydroksylamin, fortrinnsvis i form av et syreaddisjonssalt, f.eks. hydroksylaminhydroklorid. Reaksjonen utfores fortrinnsvis ved forhoyet temperatur, f.eks. ved 40-l00°C, i et vandig eller vandig organisk opplosningsmiddel, f.eks. vann eller en vandig lavere alkanol, f.eks. vandig etanol.
De nye fenotiazin-derivater med generell formel II og deres oksimer kan omdannes etter kjente metoder til syreaddisjonssalter. Disse salter kan oppnås ved virkning av syrer på fenotiazin- derivatene og deres oksimer i egnete opplosningsmidler. Som organiske opplosningsmidler kan f. eks. brukes alkoholer, estre, ketoner, etre eller klorerte hydrokarboner5 eventuelt kan vann med fordel brukes som et uorganisk opplosningsmiddel. Syreaddisjonssaltet som dannes felles ut, hvis nodvendig etter konsentrasjon av dets opplosning, og separeres ved filtrering eller dekantering.
2-acylfenotiazinene med generell formel II og deres oksimer og ikke-giftige syreaddisjonssalter av begge, er som foran angitt effektive ved reduksjon av spastisitet i skjelett-musklene ved ovre-motorisk neuron (pyramidal) spastisitet ved doser som ikke induserer vesentlig uonskede sedative bivirkninger eller sympatetiske a-receptor-blokkerende virkninger. Av særlig betydning for behandlingen av spastisitet er 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-valerylfenotiazin.
For terapeutiske formål kan basene med generell formel II og deres oksimer anvendes som sådanne eller i form av ikke-giftige syreaddisjonssalter, d.v.s. salter som inneholder anioner som er relativt harmlose for de animalske organismer i terapeutiske doser av saltene (slik som hydroklorid og andre hydro-halogenider, fosfater, nitrater, sulfater, acetater, propiona-ter, oksalater, succinater, benzoater, fumarater, maleater, sitrater, tartrater, teofyllinater, teofyllinacetater, salicy-later, fenolfalinater, metansulfonater, etandisulfonater, am-sonater og embonater), slik at de gunstige fysiologiske egenskaper hos basene ikke odelegges av bivirkninger som er å til-skrive anionene.
Syreaddisjonssalter som inneholder anioner som ikke er relativt harmlbse kan anvendes ved fremstillingen av ikke-giftige salter, ved fremstillingen av oksimene og ved isolasjonen og rensningen av basene.
De folgende eksempler illustrerer fremstillingen av fenotiazin-derivatene etter nærværende oppfinnelse.
Eksempel 1
En blanding av 2-valerylfenotiazin (1,0 g, fremstilt etter metoden av Schmitt, J., Boitard, J., Comoy, P., Hallot, A., og Suquet, M. , Bull.Soc.Chim.France, 1957, 938), pulverisert kaliumhydroksyd (2,0 g) og torr toluen (200 ml) ble oppvarmet under tilbakelopskjoling i et Dean and Stark apparat i 1 time. Blandingen ble kjolt og 3-dimetylamino-2-metylpropylklorid (12 ml av en 20 %'s v/v opplosning i toluen) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakelopskjoling i 12 timer.
Den resulterende blanding ble vasket omhyggelig med vann (5 x 100 ml) og ekstrahert med 2n saltsyre (100 ml). pH for det su-re ekstrakt ble justert til 10-11 med 10 n natriumhydroksydopplosning og den klebrige gule masse som skilte seg ut ble ekstrahert i toluen (2 x 250 ml). Toluenekstraktet ble torket over magnesiumsulfat, behandlet med trekull, filtrert, og filtratet ble konsentrert på vannbadet under redusert trykk (15-20 mm Hg). Xylen (100 ml) ble tilsatt til den gjenværende olje og ble fjernet på vannbadet under redusert trykk (15-20 mm Hg). Den gjenværende gule olje ble opplost i torr dietyleter (100 ml) og behandlet med et svakt overskudd av eterisk hydrogenklorid og gir 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-valerylfenotiazinhydro-klorid som svakt gule prismer fra etylacetat, s.p. 122-125°C. Utbyttet var 0,1 g.
Ved å behandle basen med oksalsyre ble 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-valerylfenotiazinhydrogenoksalat oppnådd som svakt gule prismer, s.p. 92-94°C fra etylacetat.
Eksempel 2
En omrort blanding av 2-valerylfenotiazin (108 g), pulverisert kaliumhydroksyd (42,8 g) og 3-dimetylamino-2-metylpropylklorid (310 ml av en 20 %'s v/v opplosning i toluen) itoluen (300 ml) ble oppvarmet under tilbakelopskjoling i et Dean and Stark apparat i 8 timer. Den resulterende blanding ble vasket med vann (2 x AOO ml) og ekstrahert med 4 N saltsyre (3 x 150 ml). De forenete sure ekstrakter ble behandlet med mettet vandig natriumkloridopplosning (500 ml). Oljen som skilte seg ut ble vasket med mettet, vandig natriumkloridopplosning (500 ml) og derpå behandlet med 2 N natriumhydroksydopplosning (300 ml) og toluen (300 ml). Blandingen ble rystet godt, toluenlaget skilte seg ut og det vandige lag ble ekstrahert med toluen (2 x 100 ml). De forenete toluenopplosninger ble torket over vannfritt magnesiumsulfat og toluen destillert av på et dampbad under redusert trykk (15 mm Hg) og gir rått 10-(3-dimetylamino-2-me-tylpropyl )- 2-valerylf enotiazin (147,0 g), som derpå ble opplost i toluen (750 ml), rort om med avfarvende trekull (5 g) i 15 minutter og filtrert. Filtratet ble behandlet med ytterligere avfarvende trekull (5 g) og uten filtrering ble konsentrert saltsyre (39 ml) tilsatt. Den omrorte opplosning ble oppvarmet under tilbakelopskjoling i et Dean and Stark apparat i 4 timer, filtrert mens varm og filtratet fikk avkjole seg langsomt til ca. 45°C og holdt ved denne temperatur i 1 1/2 time. Blandingen fikk derpå avkjole seg langsomt under langsom omroring til laboratorietemperatur. Det resulterende faste stoff ble filtrert fra, vasket med lettpetroleum (k.p. 40-60°C, 2000 ml), torket under redusert trykk (150 mm Hg) ved 60°C og omkrystallisert fra etylacetat som inneholder 2%'s v/v etanol for å gi 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-valerylfenotiazinhydro-klorid (118,0 g) som svakt-gule mikroprismer, s.p. 122-125°C.
Destillasjon av rått 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-valerylf enotiazin oppnådd som beskrevet foran ga den rene base, k.p. 226-228°C/0,05 mm Hg.
Ved å behandlet rått 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-valerylf enotiazin, oppnådd som beskrevet foran, med den beregnete mengde maleinsyre i etylacetat under tilbakelopskjoling ble, etter omkrystallisasjon fra etylacetat 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-valerylfenotiazinhydrogenmaleat oppnådd som svakt gule mikroprismer, s.p. 115-116°c.
Ved å behandle rått 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-valerylf enotiazin , oppnådd som beskrevet foran, med en eterisk opplosning av kamfersyre, ble 10- (3-dimetylamino- 2-metylpropy])-2-valerylfenotiazinkamforat oppnådd som svakt gule prismer, s. p. 83-85°C.
Ved å behandle rått 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-valeryl-fenotiazin, oppnådd som beskrevet foran, med embonsyre i etanol, ble etter omkrystallisasjon fra propan-2-ol, 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-valerylfenotiazinembonat oppnådd som svakt gule prismer, s.p. 127-131°C.
Ved å behandle rått 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-valerylf enotiazin , oppnådd som beskrevet foran, med amsonsyre i etanol, ble 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-valerylfenoti-azinamsonat oppnådd som svakt gule prismer, s.p. 141-144°C.
Eksempel 3.
En omrort blanding av 2-isovalerylfenotiazin (4,0 g), pulverisert kaliumhydroksyd (1,6 g) og 3-dimetylamino-2-metylpropyl-klorid (2,1 g) i toluen (200 ml) ble oppvarmet i et Dean and Stark apparat i 8 timer. Blandingen ble kjolt, vasket med vann (3 x 100 ml) og ekstrahert med 2 N eddiksyre (3 x 50 ml). pH for de forenete sure ekstrakter ble justert til 11 med 2 N natriumhydroksydopplosnibg, og den resulterende olje ble ekstrahert med dietyleter (3 x 100 ml). De forenete eteriske ekstrakter ble torket over vannfritt magnesiumsulfat og dietyleteren destillert fra. Resten ble oppvarmet på dampbad under redusert trykk (0,5 mm Hg) i 30 minutter, avkjolt, fortynnet med vannfri dietyleter (100 ml) og behandlet med oksalsyre i dietyleter for å gi 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-iso-valerylf enotiazinhydrogenoksalat (1,7 g) som gule mikroprismer, s.p. 65-68°C (under spaltning).
2-isovalerylfenotiazinet (5,85 g), som gule prismer s.p. 193-195°C etter omkrystallisasjon fra toluen, som anvendes ved forannevnte fremstilling, ble oppnådd fra lo-acetylfenotiazin (24,1 g), isovalerylklorid (12,55 g) og aluminiumklorid (40,0 g) i karbondisulfid (400 ml) etter metoden beskrevet av Schmitt j., et al., Bull,Soc.Chim.France, 1957, 938, for fremstillingen av 2-valerylfenotiazin.
Eksempel 4
Natrium (1,15 g) ble tilsatt i små porsjoner i lopet av 30 minutter til en omrort opplosning av pulverisert ferrinitrat (0,8 g) i flytende ammoniakk (250 ml) ved -30 til - 40°C. Opp-lesningen ble ro rt om inntil den blå farve forandret seg til grå og 2-valerylfenotiazin (11,32 g) ble deretter tilsatt fulgt etter 10 minutter av 1-brom-3-klor-2-metylpropan (13,7 g). Blandingen ble rort om ved -40 til -50°C i 4 timer og derpå
ved -30°C i 1 time. Ammoniumbromid (4 g) (for å spalte overskuddet av natriumamid) og vannfri toluen (50 ml) ble tilsatt,
og blandingen ble rort om ved romtemperatur over natten, idet ammoniakken fikk fordampe. Blandingen ble filtrert, og resten vasket med toluen. Toluenlaget ble skilt fra, vasket med vann (50 ml), torket over vannfritt magnesiumsulfat og kromatogra-
fert gjennom en kolonne (diameter 2,5 cm; hoyde 30 cm) av aluminiumoksyd av kromatografisk type (120 g). Kolonnen ble eluert med toluen (1500 ml). Tolueneluatet ble samlet opp, og toluenen fjernet ved destillasjon under redusert trykk (15 mm Hg) for å gi rått 10-(3-klor-2-metylpropyl)-2-valerylfenotia- °O' zin. [i den forannevnte fremstilling kan natrium erstattes av en ekvivalent mengde kaliumhydroksyd med en katalytisk mengde natrium].
En blanding av det rå 10-(3-klor-2-metylpropyl)-2-valerylfenotiazin (1,0 g), dimetylamin (15 g) og toluen (15 ml) ble oppvarmet i et forseglet ror ved 110-120°C i 20 timer. Den kjolte opplosning ble vasket fra roret med toluen (50 ml) og toluenopplosningen ble oppvarmet ved 100°C i 30 minutter for å fjer-
ne overskytende dimetylamin. Toluenopplosningen ble deretter ekstrahert med 2N eddiksyre (3 x 50 ml) og pH for de forenete sure ekstrakter ble justert til 11 med 10 N natriumhydroksydopplosning. Den resulterende gule olje ble ekstrahert med dietyleter (3 x 75 ml). De forenete eteriske ekstrakter ble tor-
ket over vannfritt magnesiumsulfat og behandlet med eterisk hydrogenklorid for å gi 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-valerylf enotiazinhydroklorid, identisk til produktene i eksemple-
ne 1 og 2.
Eksempel 5
10- ( 3-dimetylamino- 2-metylpropyloksykarbonyl)- 2-valeryl f enotiazin (2,2 g) ble oppvarmet ved 250 - 280°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble kjolt av, behandlet med dietyleter (20 ml) og filtrert for å fjerne 2-valeryl-fenotiazin (0,2 g) oppnådd som et biprodukt. Filtratet ble ekstrahert med 2 N saltsyre (10 ml), det vandige lag ble justert til pH 11 med 2 N natriumhydroksydopplosning og ekstrahert med dietyleter (3 x 50 ml). Det eteriske ekstrakt ble torket over vannfritt magnesiumsulfat og kromatografert gjennom en kolonne (diameter 2,5 cm; hbyde 30 cm) på aluminiumoksyd av
kromatografisk type (120 g). Kolonnen ble eluert suksessivt med dietyleter (250 ml), en 1:1 etter volum blanding av dietyleter og toluen (250 ml) og toluen (7 50 ml). Toluenfraksjonen ble samlet opp, og toluenen fjernet ved destillasjon under redusert trykk (15 mm Hg) for å gi 10-(3-dimetylamino-2-metyl-propyl )- 2-valerylf enotiazin , som etter behandling med eterisk hydrogenklorid ga 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-valeryl-fenotiazinhydroklorid (0,5 g) identisk til produktene i eksempel 1, 2 og 4 •
10- ( 3-dimetylamino- 2-metylpropyloksykarbonyl) - 2-valerylf enotia-zinet som anvendes som utgangsmateriale i fremstillingen beskrevet foran ble oppnådd som folger: Fosgen ble boblet inn i en kraftig omrort opplosning av 2-valerylf enotiazin (11,8 g) i vannfri toluen (300 ml) ved 100°C i lopet av 10 timer. Opplosningen ble derpå rort om ved 100°C i ytterligere 20 timer, og toluenen ble fjernet under redusert trykk (15 mm Hg). Den gjenværende olje ble opplost i toluen (50 ml) og kromatografert gjennom en kolonne (diameter 2,5 emj hoyde 30 cm) av aluminiumoksyd av kromatografisk type (120 g). Kolonnen ble eluert med toluen (750 ml). Det forste gule to-lueneluat ble samlet opp og toluenen fjernet under redusert trykk (15 mm Hg) for å gi rått 2-valerylfenotiazin-10-ylkarbo-nylklorid (7,0 g), som deretter ble blandet med 3-dimetylamino-2-metylpropan-l-ol (4,0 g) i vannfri aceton 8o ml) og oppvarmet under tilbakelopskjoling i 5 timer. Vann (50 ml) og kon-
sentrert saltsyre (2 ml) ble tilsatt og acetonen ble fjernet under redusert trykk (15 mm Hg). pH for den vandige rest ble justert til 11 med 2 N natriumhydroksydopplosning, og den resulterende olje ble ekstrahert med dietyleter (2 x 100 ml). De forenete, eteriske ekstrakter ble torket over vannfritt magnesiumsulfat. Behandling med eterisk hydrogenklorid ga etter omkrystallisasjon fra etylacetat 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyloksykarbonyl )-2-valerylfenotiazinhydroklorid (5,2 g) som prismer, s.p. 156°c, som (3,5 g) derpå ble opplost i vann. pH for den vandige opplosning ble justert til 11 med 2 N natriumhydroksydopplosning, og opplosningen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 75 ml). De forenete eteriske ekstrakter ble torket over vannfritt magnesiumsulfat, og eteren dampet av for å gi 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyloksykarbonyl)-2-valeryl-fenotiazin (2,2 g) som en olje.
Eksempel 6
En blanding av 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-valerylfeno-tiazinkamforat (15,6 g) (fremstilt som beskrevet i eksempel 2) og hydroksylaminhydroklorid (2,8 g) i vann (200 ml) ble oppvarmet under tilbakelopskjoling i 45 minutter. Blandingen ble kjolt og pH ble justert til 9 med 2 N natriumhydroksydopplosning. Den resulterende tykke, svakt gule masse ble filtrert fra, vasket med vann (4 x 100 ml) og torket i en desikkator over silika-gel i 24 timer for å gi rått 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-valerylfenotiazinoksim (15,8 g), s.p. 95-100°C. Det rå oksim (1,0 g) ble opplost i vannfri dietyleter (150 ml) og behandlet dråpevis med en opplosning av oksalsyre i dietyleter, inntil utfelling var fullfort. Fellingen ble filtrert fra, vasket med dietyleter (100 ml) og omkrystallisert fra etylacetat for å gi 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-vale-rylfenotiazinoksimhydrogenoksalat (0,45 g) som svakt gule prismer, s.p. 148-150°C.
Eksempel 7
En opplosning av 2-valerylfenotiazin (14,2 g) i o-diklorbenzen (10 ml) ble oppvarmet til 175°C og en opplosning av 3-dimetylamino- 2-metylpropan-l-ol (7,0 g) i dietyHe arbonat (12,5 g) ble tilsatt dråpevis i lopet av 1 time. Temperaturen for blandingen ble opprettholdt ved 175°C i 2 timer og derpå gradvis oket til 2lO°C (ved å destillere av lavere-kokende materialer), hvor den ble holdt i 13 timer. Blandingen ble kjolt og ekstrahert med dietyleter (3 x 125 ml). De forenete eteropplosninger ble ekstrahert med 2 N eddiksyre (4 x 1G0 ml) og pH for de forenete, vanndige ekstrakter ble derpå justert til 11 med 10 N natriumhydroksyd. Den resulterende olje ble ekstrahert i dietyleter (3 x 125 ml) og torket over vannfritt magnesiumsulfat. Destillasjon under redusert trykk ga 10-(3-dimetylamino-2-me-tylpropyl )- 2-valerylf enotiazin (8,0 g), k.p. 210-215°C/0,05 mg Hg. Det infrarode spektrum var identisk med det i en prove av 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-valerylfenotiazin fremstilt som beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 8
En blanding av 2-valerylfenotiazinanil (3,6 g), pulverisert kaliumhydroksyd (1,1 g) og 3-dimetylamino-2-metylpropylklorid (5,0 g) i torr toluen (100 ml) ble oppvarmet under tilbakelopskjoling i et Dean and Stark apparat i 6 1/2 time. Toluenlaget ble derpå dekantert fra den uorganiske rest og vasket med vann (3 x 75 ml). Toluenlaget ble deretter behandlet med 2 N saltsyre (100 ml), rystet i 2 minutter og fikk derpå hen-stå i 10 minutter (for å frigjore karbonylforbindelsen). Det sure lag ble skilt fra, og pH ble justert til 11 med 10 N natriumhydroksydopplosning. Den resulterende olje ble ekstrahert i dietyleter (3 x 100 ml) og de forenete dietyleteropplos-ninger ble torket over vannfritt magnesiumsulfat. Dietyleteren ble destillert fra, og resten ble oppvarmet på et dampbad under redusert trykk (0,05 mm Hg) i 30 minutter. Det infrarode spektrum for det gjenværende 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-valerylfenotiazin (3,5 g) var identisk med det for en prove fremstilt som beskrevet i eksempel 2.
2-valerylfenotiazinanilet som anvendes som et utgangsmateriale i forannevnte fremstilling ble oppnådd som folger: En omrort blanding av 2-valerylfenotiazin (21,3 g), omdestil-lert anilin (18,6 g), friskt smeltet sinkklorid (1,0 g) og torr xylen (5 ml) bl> e oppvarmet ved 180-220 QC i 5 1/2 time i et Dean and Stark apparat (ca. 1, 4 ml vann ble skilt fra). Blandingen ble derpå helt i et begerglass og fikk krystallise-re over natten. Den resulterende faste masse ble ekstrahert med dietyleter (10 x 75 ml) og'fordampning av de forenete dietyl-eterekstrakter ga en gul rest (15 g). Denne ble omkrystallisert tre ganger fra benzen:for å gi 2-valerylfenotiazinanil (5,0 g) som svakt gule prismer, s.p. 161°C.
Eksempel 9
En opplosning av n-butyl-bromid (1,4 g) i natrium-tbrret dietyleter ble tilsatt dråpevis i lopet av 30 minutter til mag-nesiumspoh (0,25 g) dekket med natrium-torret dietyleter (50
ml) og oppvarmes under tilbakelopskjoling under omroring i 30 minutter. En opplosning av 2-cyano-10-(3-dimetylamino-2-propyl) fenotiazin (3,3 g) i natrium-torret dietyleter (30 ml) og vannfri benzen (50 ml) ble tilsatt. Eteren ble destillert av og resten oppvarmet under tilbakelopskjoling i 2 timer. 6-N saltsyre (50 ml) ble deretter tilsatt porsjonsvis i lopet av 10 minutter og blandingen som oppnås, ble rort om ved 80°C i
1 time. Benzenet ble derpå fjernet ved destillasjon. Den vandige resterende opplosning ble oppvarmet under tilbakelopskjoling i 3 timer, gjort alkalisk ved tilsetning av vandig natriumhydroksydopplosning, ekstrahert med dietyleter (2 x 75 ml) og de eteriske ekstrakter torket over magnesiumsulfat. Etere ble derpå fjernet ved destillasjon. Den resterende olje (1,4 g) ble opplost i toluen (15 ml) og renset ved kromatografi på en kolonne (diameter 2,5 cm; hoyde 30 cm) av kromatografisk type av aluminiumoksydkvalitet (120 g), eluert suksessivt med toluen
(50 ml) og en 95 : 5 blanding av toluen og aceton (100 ml). Sistnevnte fraksjon ble samlet og opplosningsmidlene fjernet ved destillasjon under redusert trykk og gir 10-(3-dimetylamino- 2-metylpropyl )- 2-valerylf enotiazin , hvis infrarode spektrum og RF-verdi ved tynnlagskromatografi [silika-gel; utvik-let ved en 10:10:1 blanding av kloroform, petroleter (kp. 60-80°C og metolj ble funnet å være identisk til det for en prove
av 10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-2-valerylfenotiazin frem-
stilt som beskrevet i eksempel 2.
j
2-cyano-10-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)fenotiazin som anven-
des som utgangsmateriale ved foranstående fremgangsmåte ble fremstilt ved omsetning-av 2-cyanofenotiazinmed 1-dimetylamino-2-metyl-3-klorpropan i xylen i . nærvær av natriiimamid. 2-cya-no-fenotiazinet .-ble fremstilt ved omsetni-ng av 2-klorfenotiazin
-med kobberholdig -cyanid i k-inoli-n i nærvær av kobberpulver og:
jod.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive f enotiazin-derivater med den generelle formel-;hvor R^ betegner butyl- eller isobutylgruppen, eller oksimer av disse, eller s<y>readdisjonssalter av fenotia- -zin-basene eller oksim--derivatene, k a r ,a k -t e r i s Te r t v e d at a") et f enotiazin-derivat med den ^generelle formel livor il er som foran dexrnert-, og Y betegner et oksygenatom eller en anil-celler ketalgruppe som "beskytter karbonylgruppen, omsettes med en forbindelse med den generelle formel: hvor X betegner syreresten av en reaksjonsdyktig ester, eller en karbamat-, mono- eller di-lavere alkylkarbamat- eller di-lavere alkylkarbonatgruppe , eller (b) et fenotiazin med den generelle formel: hvor R^" og Y er som foran definert, og X betegner syreresten av en reaksjonsdyktig ester, omsettes med dimetylamin, eller (c) 2-cyano-lO-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)fenotiazin omsettes med en Grignard-reagens med den generelle formel R 1 MgX 2, hvor R 1 er som foran definert, og X 2 betegner et klor-, brom-eller jodatom, og hydrolysere det resulterende magnesium-kompleks etter kjente metoder, eller (d) et fenotiazin-10-karboksylat med den generelle formel hvor R og Y er som foran definert, dekarboksyleres ved oppvårmning av .karboksylatet ved en temperatur over 100°C inntil utvikling av karbondioksyd opphorer, og når Y er en anil- eller ketalgruppe som beskytter karbonylgruppen, fjernes den beskyttende gruppe etter kjente metoder for å danne karbonylgruppen, og hvis onsket omdannesetter kjente -metoder fenotiazinet som oppnås, tii et oksim-derivat eller til et syreaddisjonssalt av fenotiazin-basen eller oksira-derivatet..
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1621969 | 1969-03-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO126693B true NO126693B (no) | 1973-03-12 |
Family
ID=10073337
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO01132/70A NO126693B (no) | 1969-03-27 | 1970-03-24 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3709879A (no) |
JP (1) | JPS502513B1 (no) |
AT (4) | AT299229B (no) |
BE (1) | BE748030A (no) |
BR (1) | BR7017756D0 (no) |
CA (1) | CA931570A (no) |
CH (1) | CH516584A (no) |
DK (1) | DK125137B (no) |
ES (1) | ES377945A1 (no) |
FI (1) | FI49413C (no) |
FR (1) | FR2035933B1 (no) |
GB (1) | GB1258005A (no) |
HU (1) | HU162826B (no) |
IE (1) | IE34062B1 (no) |
IL (1) | IL34170A (no) |
NL (1) | NL7004451A (no) |
NO (1) | NO126693B (no) |
SE (1) | SE363505B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5157118A (en) * | 1986-09-16 | 1992-10-20 | The Lubrizol Corporation | N-substituted thio alkyl phenothiazines |
US4785095A (en) * | 1986-09-16 | 1988-11-15 | The Lubrizol Corporation | N-substituted thio alkyl phenothiazines |
US5178784A (en) * | 1986-09-16 | 1993-01-12 | The Lubrizol Corporation | N-substituted thio alkyl phenothiazines |
US5034019A (en) * | 1988-06-23 | 1991-07-23 | The Lubrizol Corporation | N-substituted thio alkyl phenothiazines |
US6333322B1 (en) | 1996-03-13 | 2001-12-25 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen-containing tricyclic compounds and drugs containing the same |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3330826A (en) * | 1967-07-11 | Process for the production of deriva- tives of phenothiazine and new de- rivatives |
-
1969
- 1969-03-27 GB GB1621969A patent/GB1258005A/en not_active Expired
-
1970
- 1970-03-24 NO NO01132/70A patent/NO126693B/no unknown
- 1970-03-24 DK DK151670AA patent/DK125137B/da unknown
- 1970-03-24 SE SE04043/70A patent/SE363505B/xx unknown
- 1970-03-24 FR FR7010510A patent/FR2035933B1/fr not_active Expired
- 1970-03-25 IE IE377/70A patent/IE34062B1/xx unknown
- 1970-03-25 US US00022706A patent/US3709879A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-03-25 JP JP45024506A patent/JPS502513B1/ja active Pending
- 1970-03-25 BR BR217756/70A patent/BR7017756D0/pt unknown
- 1970-03-25 ES ES377945A patent/ES377945A1/es not_active Expired
- 1970-03-25 IL IL34170A patent/IL34170A/en unknown
- 1970-03-25 HU HUMA2085A patent/HU162826B/hu unknown
- 1970-03-26 CA CA078591A patent/CA931570A/en not_active Expired
- 1970-03-26 CH CH463470A patent/CH516584A/fr not_active IP Right Cessation
- 1970-03-26 FI FI700883A patent/FI49413C/fi active
- 1970-03-26 NL NL7004451A patent/NL7004451A/xx unknown
- 1970-03-26 BE BE748030D patent/BE748030A/xx unknown
- 1970-03-27 AT AT378371A patent/AT299229B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-03-27 AT AT378171A patent/AT299227B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-03-27 AT AT378271A patent/AT299228B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-03-27 AT AT287470A patent/AT299221B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT299221B (de) | 1972-06-12 |
HU162826B (no) | 1973-04-28 |
CH516584A (fr) | 1971-12-15 |
DE2014860B2 (de) | 1977-03-24 |
BR7017756D0 (pt) | 1973-02-13 |
FR2035933B1 (no) | 1974-05-24 |
IE34062L (en) | 1970-09-27 |
GB1258005A (no) | 1971-12-22 |
AT299228B (de) | 1972-06-12 |
US3709879A (en) | 1973-01-09 |
BE748030A (fr) | 1970-09-28 |
IL34170A (en) | 1973-10-25 |
NL7004451A (no) | 1970-09-29 |
IL34170A0 (en) | 1970-05-21 |
SE363505B (no) | 1974-01-21 |
JPS502513B1 (no) | 1975-01-27 |
CA931570A (en) | 1973-08-07 |
FI49413C (fi) | 1975-06-10 |
FR2035933A1 (no) | 1970-12-24 |
AT299229B (de) | 1972-06-12 |
DK125137B (da) | 1973-01-02 |
IE34062B1 (en) | 1975-01-22 |
DE2014860A1 (de) | 1970-10-08 |
AT299227B (de) | 1972-06-12 |
FI49413B (no) | 1975-02-28 |
ES377945A1 (es) | 1972-10-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU969164A3 (ru) | Способ получени производных фталимидина или их солей | |
FR2513250A1 (fr) | Nouvelles cyclobutene-3,4-diones substituees | |
DE60111621T2 (de) | Decahydro-isochinolinderivate | |
BG61367B2 (bg) | Циклоалкилтриазоли | |
NO310070B1 (no) | Benzo[g]kinolinderivater, fremstilling herav, farmasöytiske midler og preparater inneholdende disse samt anvendelse av derivatene for fremstilling av medikamenter | |
SU1156593A3 (ru) | Способ получени производных бензамида или их кислотно-аддитивных солей,или оптических изомеров | |
NO135934B (no) | ||
CA2218663C (en) | Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents | |
NO126693B (no) | ||
DE2811031A1 (de) | Piperazin-3-indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung | |
DD238792A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzothiophen-derivaten | |
NO791648L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye kinazolinderivater | |
US3966731A (en) | 2-Fluoromethyl-3-o-tolyl-6-amino-4(3H)-quinazolinone | |
DK149753B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af morfinderivater | |
NO823557L (no) | 6-fluor-3-(3-(1-heterocyklo)propyl)-1,2-benzisoksazoler, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske blandinger inneholdende disse og deres bruk som legemidler | |
EP0091511B1 (en) | 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and -piperidines, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and their use as medicaments | |
EP0090516A1 (en) | Substituted hexahydropyrrolo(1,2-a)-quinoline, hexahydro-1H-pyrido(1,2-a)-quinoline, hexahydrobenzo(3)indene and octahydrophenanthrene CNS agents | |
US3954764A (en) | Dibenzo [b,f]thiepins bearing piperazinyl substitution | |
SU784763A3 (ru) | Способ получени производных 6- метокси-2-ацетилнафтилоксима или их хлоргидратов | |
US3632653A (en) | Ethano-anthracenes | |
NO138804B (no) | Analogifremgangsmaater til fremstilling av aminosyrederivater med antidepressiv virkning | |
US4139621A (en) | N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines | |
EP0217737A2 (de) | Tetrahydro-beta-carboline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
US4536578A (en) | 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines | |
KR100226371B1 (ko) | 위장병 치료용 2,3-디히드로-4(ih)-퀸아졸리논 화합물 |