NO126320B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk

virksomme 6,7-diacyloksy-tetrahydroisochinolin-

forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåter til fremstilling av nye terapeutisk virksomme 6,7-diacyloksy-tetrahydroisochinolin-f orbindelser og mer spesielt l-trimetoksybenzyl-6,7-di-lavere-alkanoyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av denne forbindelse.

Forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har følgende formel:

hvor R representerer et lavere alkanoylradikal, og R representerer et trimetoksyfenylradikal.

1"(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-<*>dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin og dets salt (som i det etterfølgende betegnes 6,7-dihydroksy-tetrahydroisochinolin-forbindelser) er kjent som det mest virksomme 3-stimulerende middel med terapeutisk brukbare virkninger slik som bronkodilaterende, kardiotoniske og hypotensive virkninger. ;Det kan nevnes at f.eks. hydrokloridet av nevnte 6,7-dihydroksy-tetrahydroisochinolin-forbindelse er fra 5 til 10 ganger sterkere enn iso-proterenolsulfat i sin beskyttende og depressive effekt mot heftige astma-anfall (Tetrahedron, suppl. 8, del 1, side 129-134). ;På grunn av den lave absorbsjon fra tarmkanalen er de farmakologiske virkninger av 6,7-dihydroksy-tetrahydroisochinolin-forbindelsen når den administreres enteralt, imidlertid ikke så kraftig som ved parenteral administrasjon. ;Man har nå funnet at 6,7-di-lavere-alkanoyloksy-tetrahydro-isochinolinforbindelser (I) har bedrede farmakologiske egenskaper som g-stimulerende middel, og er spesielt godt egnet for enteral administrasjon. Det har vist seg at forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse (I) absorberes raskere fra tarmkanalen samtidig som forbindelsene gir- en (3-stimulerende aktivitet som er fra 3 til 5 ganger raskere enn for nevnte 6,7-dihydroksy-tetrahydroisochinolin-forbindelse. Det har f.eks. vist seg at en sublingual administrasjon av en tablett inneholdende 0.5 mg 1-(3,M,5-trimetoksybenzyl)-6,7-dibutyryloksy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinoksalat til en voksen pasi- ;ent ga samme farmakologiske effekter som når man administrerte en ;tablett inneholdende 3 mg av 6,7-dihydroksy-tetrahydroisochinolin-forbindelsen. ;De fremstilte 6,7-dialkanoyloksy-tetrahydroisochinolin-forbindelser (I) er ogsåkarakterisert vedsin raske effektivitet. ;Det har f.eks. vist seg at heftige astma-anfall indusert ved intra-venøs administrasjon av 5 ug/kg histamin til hankatter med en kroppsvekt fra 2 - k kg, ble umiddelbart dempet i en grad på ca. 70 % i løpet av 5 minutter og 85 % i løpet av 20 minutter etter administra-sjonen av histamin, når kattene var administrert 10 yg/kg av 1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-dibutyryloksy-l,2,3> 4-tetrahydroiso-chinolinoksalat ved duodenal administrasjon før histaminet ble administrert. Den beskyttende effekt av 6,7-dihydroksy-tetrahydroiso chinolin-forbindelsen var på den annen side mot samme astma-anfall bare 5 % i løpet av 5 minutter og den maksimale effekt (80 %) fikk man først etter 40 minutter under samme forsøksbetingelser. ;Den bedrede absorberbarhet av de fremstilte 6,7-dialkanoyl-oksy-tetrahydroisochinolin-forbindelser kan også påvises ved den hypotensive virkning. Denne virkning er fra 3 til 5 ganger sterkere enn det man finner i'6,7-dihydroksy-tetrahydroisochinolin-forbindelsene slik det fremgår av tabell 1, hvor de angitte forbindelser ble administrert duodenalt til SD-hanrotter med en kroppsvekt fra 250 - 300 g. ; Forbindelser (I) fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er dessuten bemerkelsesverdig lite toksiske. Det kan f.eks. nevnes at LD^0for 6,7-dibutyryloksy-tetrahydroisochinolin-forbindelsene i mus, ved en intravenøs administrasjon var mer enn 120 mg/kg. ;Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel I ved at ;a) et syreaddisjonssalt av en 6,7-dihydroksy-tetrahydroiso-chinolinf orbindelse med formelen: ; hvor R1 har den ovenfor angitte betydning, behandles med et lavere alkanoylhalogenid, eller ;b) en forbindelse med formelen: ; ; 1 2 ;hvor R har den ovenfor angitte betydning og R er en vanlig beskyttende gruppe, behandles med et lavere alkanoylhalogenid eller syreanhydrid for oppnåelse av den tilsvarende 6,7-di-lavere alkanoyloksy-tetrahydroisochinolin-forbindelse hvori iminoradikalet er beskyttet, hvoretter nevnte beskyttende gruppe fjernes på i og for seg kjent måte, ;hvoretter det erholdte produkt, om ønsket, omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. ;De ovennevnte fremgangsmåter kan illustreres ved følgende reaksj onsskj ema: ; hvor R 2representerer en beskyttende gruppe for nevnte iminoradikal, ;X representerer et syreresiduum, og R og R<1>har samme betydning som angitt ovenfor. ;6,7-dihydroksy-tetrahydroisochinolin-forbindelse (II) kan anvendes som utgangsmateriale i begge former av de racemiske modifika-sjoner og den optisk aktive form. ;Den omsetning som er beskrevet ovenfor som A, dvs. den direk-te acylering av et syreaddisjonssalt avisochinolin-forbindelsen (II) kan utføres ved å behandle saltet med et lavere alkanoylhalogenid, f. eks. acetylhalogenid, propionylhalogenid, butyrylhalogenid, isobutyryl-halogenid, etc.) i et inert oppløsningsmiddel. Syreaddisjonssaltet av isochinolinforbindelsen (II) kan lett fremstilles ved å behandle forbindelsen (II) med en egnet syre, f.eks. saltsyre, bromsyre, fluss-syre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre eller perklorsyre. ;Det er foretrukket å utføre omsetningen ved temperaturer mellom 100°C og romtemperatur. Omsetningen er ferdig i løpet av et par timer når den utføres ved 100°C. Dimetylformamid, kloroform eller en fettsyre som tilsvarer alkanoylhalogenidet, kan egnet brukes som et oppløsningsmiddel. ;Alternativt kan 6,7-diacyloksy-tetrahydroisochinolin-forbindelsen med formel I fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet under B, dvs. ved trinn hvor man først innfører en beskyttende gruppe i aminoradikalet i forbindelse med formel (II), acylerer'det resulterende produkt (III) hvorved man får 6,7-diacyloksy-tetrahydroisochinolin-forbindelsen med formel IV, hvor iminoradikalet er beskyttet, hvoretter man eliminerer den beskyttende gruppe for iminoradikalet i produktet. Som egnede beskyttende grupper for nevnte iminoradikal kan man anvende ethvert hensiktsmessig radikal som selektivt kan eli-mineres ved en passende fremgangsmåte. Man kan f.eks. for dette formål fortrinnsvis anvende acylgrupper slik som benzyloksykarbonylradi-kal, tosylradikal, mesylradikal, p-nitrosulfinylradikal, tert-amyl-oksykarbonylradikal eller tert-butoksykarbonylradikal. Innføringen av den beskyttende gruppe i iminoradikalet i nevnte isochinolin-forbindelse med formel II, kan utføres ved å behandle forbindelsen II med et acylhalogenid som tilsvarer ett av de forannevnte acylradikaler. Det er foretrukket å utføre omsetningen i nærvær av borsyre ved en lavere temperatur, f.eks. under isavkjøling. Pyridin, dimetylformamid eller andre baser kan brukes som oppløsningsmiddel. 6,7-dialkanoyl-oksy-tetrahydroisochinolin-forbindelsen med formel IV, hvor iminoradikalet er beskyttet, kan fortrinnsvis fremstilles ved å behandle den resulterende isochinolin-forbindelse (III) med et acyleringsmiddel (f.eks. et lavere alkanoylhalogenid eller syreanhydrid) i nærvær av en alkalisk reagens ved romtemperatur. Alkalihydroksyd, alkalikar-bonat, pyridin, triety.lamin, etc, kan brukes som nevnte alkaliske reagens. Omsetningen kan utføres ved å hensette oppløsningen ved romtemperatur i flere timer eller i et døgn. Elimineringen av den beskyttende gruppe i nevnte 6,7-diacyloksy-tetrahydroisochinolinfor- bindelse (IV) kan utføres ved en passende fremgangsmåte alt avhengig av den beskyttende gruppes natur. Enkelte typiske fremgangsmåter er følgende: katalytisk hydrogenering eller behandling med hydrogenbromid i eddiksyre når man anvender benzyloksykarbonylradikalet som den beskyttende gruppe, behandling med mineralsyre (f.eks. saltsyre) ved romtemperatur når tert-butoksykarbonyl, tert-amyloksykarbonyl, formyl, tosyl eller mesylradikalet anvendes som den beskyttende gruppe. ;Den således oppnådde 6,7-diacyloksy-tetrahydroisochinolin-forbindels (I) kan anvendes for farmasøytiske formål i begge base-former eller i form av salter, som lett er konverterbare ved vanlige fremgangsmåter. Eksempler på foretrukne terapeutisk akseptable salter er salter med uorganiske syrer, slik som saltsyre, bromsyre, perklorsyre, salpetersyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, glykolinsyre, melke-syre, druesyre, oksalsyre, maleonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, sitronsyre, tartarsyre, askorbinsyre, hydroksymaleinsyre, benzosyre, fenyleddiksyre, aminobenzosyre, metansulfonsyre, etansul-fonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, sulfanilinsyre, glysin, alanin, aspartinsyre eller glutaminsyre. ;Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. ;Eksempel 1 ;0.8 g £-l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydroklorid ble suspendert i en blanding av 20 ml eddiksyre og 2.0 g acetylklorid. Tørr hydrogenkloridgass ble tilført suspensjonen. Den resulterende klare oppløsning ble hensatt over natten ved romtemperatur. Den ble så konsentrert til tørrhet under redusert trykk på et vannbad. Det oppnådde residuum ble opp-løst i benzen. Vann ble tilsatt oppløsningen, og denne ble nøytrali-sert med natriumbikarbonat. Benzenlaget ble utskilt og vasket med vann, tørket og avfarget med aktivt karbon. Benzenoppløsningen ble fordampet, hvorved man fikk £-1-(3a4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-diacetyl-oksy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin som en råolje. Denne forbindelses Rf-verdi på tynnsjiktkromatografi var ca. 0.4 (kiselgel G etter Stahl, oppløsningsmiddel - kloroform : etanol = 50 : 1). En etanoloppløs-ning inneholdende 250 mg oksalsyre ble tilsatt ovennevnte olje, og de utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, noe som ga 0.75 g i- l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-diacetyloksy-l,2,3,4-tetrahydroiso-chinolinoksalat. Smeltepunkt 200°C. ;Krystallene ble omkrystallisert fra metanol, hvorved man fikk fargeløse nåler av oksalatet som smeltet ved 202°C. ;Elementæranalyse beregnet for C^H^O^N. C^I^O^ ;C 57.79; H 5.62; N 2.69 ;Funnet: C 57-76; H 5.69; N 2.63- ;Eksempel 2 ;0.9 g d£-l-(3,4,5-trimetyloksybenzyl)-6,7-diacetyloksy-l,2,-3,4-tetrahydroisochinolinoksalat ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 1, bortsett fra at man anvendte 0.8 g d£-l-(3,4,5-trimetyloksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydroklorid som utgangsmateriale istedenfor i- l-(3,4,5-trimetoksy-benzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydroklorid. ;Smeltepunkt 196°C. ;Elementæranalyse beregnet for C^^ U^ O^ U. C^ E^ O^ ;C 57-79 ; H 5.62; N 2.69 ;Funnet: C 57-^0; H 5-62; N 2.65. ;Eksempel 3 ;0-.2 g £-l-(3,4,5-trimetyloksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydroklorid ble tilsatt en blanding av 10 ml kloroform og 20 ml acetylklorid. Blandingen ble så tilført tørr hydrogenkloridgass. Etter henstand over natten ved romtemperatur, ble oppløsningen behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk 0.17 g £-1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-diacetyl-oksy-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolinoksalat. ;Eksempel 4 ;2.0 g Jl-l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydroklorid ble tilsatt en blanding av 20 ml n-smørsyre og 4.6 g n-butyrylklorid. Etter omrøring i ca. 20 timer ved romtemperatur, ble blandingen konsentrert til tørrhet under redusert trykk på et vannbad. Det oppnådde residuum ble oppløst i 1 N-saltsyre. Den sure oppløsning ble vasket med eter og deretter gjort alkalisk med natriumkarbonat. Den oppnådde oppløsning ble ekstrahert med eter. Ekstraktet ble tørket og fordampet, hvorved man fikk 1.6 g £-l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-dibutyryloksy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin som en nesten fargeløs olje. Rf-verdien for denne forbindelse målt på samme måte som angitt i eksempel 1, var ca. 0.5. Forbindelsen ble omdannet til oksalatet på samme måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk 1.5 g £-1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7- ;dibutyryloksy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinoksalat. Smeltepunkt 218° - 219°C. ;Elementæranalyse beregnet for C^H^O^N.02^0^ ;C 60.51; H 6.48; N 2.43 ;Funnet: C 60.49; H 6.51; N 2.39• ;Følgende salter ble fremstilt ved de fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor: A-I-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-dibutyryloksy-1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolintartarat, smeltepunkt 146.5°C. ;Elementæranalyse beregnet for C^H^O^N. C^HgOg ;C 58.57; H 6.50; N 2.20 ;Funnet: C 58.23; H 6.44; N 2.09-i- l-(3,4,5-trimetyloksybenzyl)-6,7-dibutyryloksy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinsuccinat, smeltepunkt 130° - 131°C. ;Elementæranalyse beregnet for C^H^j-O^N.C^HgO^;C 61.68; H 6.84; N 2.32 ;Funnet: C 61.75; H 6.94; N 2.33. i- l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-dibutyryloksy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinmaleat, smeltepunkt 111° - 113°C. ;Elementæranalyse beregnet for C^H^O^N.C^H^O^ ;C 61.88; H 6.53; N 2.32 ;Funnet: C 61.78; H 6.53; N 2.21. ;Eksempel 5 ;1.8 g d£-l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-dibutyryloksy-1,2,-3,4-tetrahydroisochinolinoksalat ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 4, bortsett fra at man anvendte 2.0 g dA-1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydro-klorid som utgangsmateriale istedenfor £-l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydroklorid. Smeltepunkt 200° - 201°C (dekomp.). ;Elementæranalyse beregnet for C^H^O^N.C^H,^: ;C 60.51; H 6.48; N 2.43 ;Funnet: C 60.56; H 6.54; N 2.23. ;Eksempel 6 ;190 mg £-l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydroklorid ble oppløst i en blanding av 0.5 ml ;dimetylformamid og 4 ml kloroform, hvoretter 1 ml isobutyrylklorid ble tilsatt oppløsningen. Oppløsningen ble så tilbakeløpskokt i 4 timer ved oppvarming samtidig som man tilførte tørr hydrogenkloridgass. Etter at omsetningen var ferdig, ble oppløsningen konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Det oppnådde residuum ble så opp-løst i vann. Den vandige oppløsning ble nøytralisert med natriumbikarbonat og så ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket og fordampet, hvorved man fikk i- l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-diiso-butyryloksy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinoksalat som en råolje. Rf-verdien for denne forbindelse ved tynnsjiktkromatografi er 0.3 - 0.35 (aluminiumoksydgel, oppløsningsmiddel: kloroform.). Denne råolje ble oppløst i en mindre mengde metanol, og denne metanoloppløsning ble så tilsatt en metanoloppløsning inneholdende oksalsyre. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. De ble så omkrystallisert fra metanol, hvorved man fikk 190 mg i- l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-di-isobutyryloksy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinoksalat som fargeløse nåler. Smeltepunkt 205° - 207°C (dekomp.). ;Elementæranalyse beregnet for C^H^O^N. C2H20^ ;C 60.51; H 6.48; N 2.43;Funnet: C 60.30; H 6.49; N 2.35. ;Eksempel 7 ;1.9 g dÅ-1-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-diisobutyryloksy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinoksalat ble fremstilt så samme måte som angitt i eksempel 6, bortsett fra at man anvendte 2.0 g å. i- 1- {3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydroklorid som utgangsmateriale istedenfor A-I-(3,4,5-trimetoksy-benzyl ) -6,7- dihydroksy-1, 2 ,3j 4-tetrahydroisochinolin-hydroklorid. ;Elementæranalyse beregnet for C^ H^ O^ N. C^H^O^ ;C 60.51; H 6.48; N 2.43 ;Funnet: C 60.51; H 6.48; N 2.43-;Eksempel 8 ;1.5 g A-l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydroklorid ble oppløst i 60 ml vandig oppløs-ning inneholdende 0.68 g natriumhydroksyd og 2.11 g borsyre. En opp-løsning av 0.75 g benzyloksykarbonylklorid i 3 ml kloroform ble tilsatt ovennevnte oppløsning i løpet av 15 minutter under isavkjøling. Den oppnådde oppløsning ble omrørt i 45 minutter og så surgjort med ;konsentrert saltsyre. Den sure oppløsning ble så ekstrahert med ;metyleter. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og fordampet, hvorved man fikk 1.58 g £-l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-2-benzyloksykarbonyl-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin. Det infrarøde spektrum av denne forbindelse viste en sterk absorbsjon som tilsvarte amidet i nærheten av I67O cm \ ;2.0 g av denne forbindelse ble oppløst i 20 ml pyridin, hvoretter 0.7 g acetylklorid ble tilsatt dråpevis under isavkjøling.. Opp-løsningen ble hensatt i 2 timer ved romtemperatur. Den ble så konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Det oppnådde residuum ble oppløst i benzen, benzenoppløsningen vasket suksessivt med kaldt vann, fortynnet saltsyre, vann og så tørket. Oppløsningen ble fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk 2.3 g £-l-(3,4,5-trimetoksy-benzyl)-2-benzyloksykarbonyl-6,7-diacetyloksy-1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin. Det infrarøde spektrum av denne forbindelse viste en sterk absorbsjon som tilsvarer ester (C = 0) og amid (NCO) ved 1700 cm~^ og 1695 cm-1. ;2.3 g av denne forbindelse ble oppløst i en blanding av 20 ml etanol og 1 ml eddiksyre. Oppløsningen ble underkastet katalytisk reduksjon i nærvær av 0.7 g 20 % palladiumkarbon. Etterat omsetningen var fullstendig, ble katalysatoren fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Det oppnådde residuum ble tilsatt en oppløsning av 0.5 g oksalsyre i 5 ml metanol. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, hvorved man fikk fremstilt 1.8 g £-l-(3,4,5-trimetylbenzyl)-6,7-diacetyloksy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinoksalat. Krystallene blé omkrystallisert fra metanol, hvorved man fikk nevnte oksalat som fine nåler som smeltet ved 202° - 203°C ;Elementæranalyse beregnet for C^H^O^N. C^ E^ O^ ;C 57.79; H 5.62; N 2.69 ;Funnet: C 57.60; H 5.60; N 2.70. ;Eksempel 9 ;2.4 g &-l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-2-benzyloksykarbonyl-6,7-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin ble oppløst i 20 ml pyridin, hvoretter 1.3 g isobutyrylklorid ble tilsatt under isavkjøling. Etter en viss tids omrøring ble oppløsningen hensatt i 3 timer ved romtemperatur. Den ble så behandlet på samme måte som angitt i eksempel 5, hvorved man fikk 2.9 g A-l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-2-benzyloksykar- ;bony1-6,7-diisobutyryloksy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin. Denne forbindelse ble oppløst i 30 ml eddiksyre mettet med hydrogenbromid. Opp-løsningen ble hensatt ved romtemperatur i 1 time. Den ble så konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og det oppnådde residuum ble oppløst i benzen, hvorpå benzenoppløsningen ble vasket suksessivt med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og vann, og ble så tørket. Oppløsningen ble fordampet for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble tilsatt en oppløsning av 0.5 g oksalsyre i 5 ml metanol. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, hvorved man fikk 1.6 g l- l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-diisobutyryloksy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinoksalat . Krystallene ble omkrystallisert fra metanol, hvorved man fikk nevnte oksalat som fine nåler, smeltepunkt 202° 204°C. ;Elementæranalyse beregnet for C2^H^^0^N.C^R^O^;C 60.51; H 6.48; N 2.43 ;Funnet: C 60.35; H 6.47; N 2.38. ;Eksempel 10 ;2.0 g Jl-l-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydroklorid ble suspendert i 20 ml kloroform. Tørr hydrogenkloridgass ble tilført suspensjonen. Den ble så blandet med 2.8 g propionylklorid og omrørt i ca. 20 timer ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og det oppnådde residuum ble oppløst i vann, og oppløsningen nøytralisert med natriumbikarbonat. Den ble så ekstrahert med kloroform, ekstraktet vasket med vann, tørket og fordampet for å fjerne oppløsningsmid-let. Den resulterende olje ble oppløst i 20 ml metanoloppløsning inneholdende 630 mg oksalsyre. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra metanol, noe som ga I.58 g i- 1-(3j 4,5-trimetoksybenzy1)-6,7-dipropionyloksy-1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolinoksalat. Smeltepunkt 209° - 211°C (dekomp.). ;Elementæranalyse beregnet for C25H3i°7N*C2H2°4

C 59-22; H 6.08; N 2.56

Funnet: C 59-33; H 6.10; N 2.71. • -

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med den generelle formel:

   hvor R er en trimetoksyfenylgruppe, R er en lavere alkanoylgruppe, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat a) et syreaddisjonssalt av en 6,7-dihydroksy-tetrahydroisochinolin-forbindelse med formelen:

   hvor R<1>har den ovenfor angitte betydning, behandles med et lavere alkanoylhalogenid, eller b) en forbindelse med formelen: 1 2 hvor R har den ovenfor angitte betydning og R er en vanlig beskyttende gruppe, behandles med et lavere alkanoylhalogenid eller syreanhydrid for oppnåelse av den tilsvarende 6,7-di-lavere alkanoyloksy-tetrahydroisochinolin-forbindelse hvori iminoradikalet er beskyttet, hvoretter nevnte beskyttende gruppe fjernes på i og for seg kjent måte, hvoretter det erholdte produkt, om ønsket, omdannes til et farmasøyt-isk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.