NO124306B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av 4-klor-5-halogenbenzen-l,3-disulfonamider eller alkalimetallsalter av sådanne.

Foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte til fremstilling av nye 4-klor-5-halogen-benzen-l,3-disulfonamid-forbindelser med den generelle formel:

samt alkalimetallsalter av sådanne forbindelser. I den ovenfor anførte formel be-tegner R et klor- eller bromatom. De nye forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er for-delaktige kjemoterapeutiske forbindelser og har anvendelse bl. a. ved behandling av glaucoma (grønn stær). Forbindelsene har di-uretiske eller natriuretiske egenskaper.

Forbindelsene kan gis i terapeutiske doser

vanlige måter, f. eks. i form av tabletter. Forbindelsene er effektive ved oral anvendelse, såvel som ved injeksjon. Da for-bindelsenes alkalimetallsalter er lett opp-løselige i isotoniske, vandige midler, kan

injiserbare oppløsninger fremstilles ved å

oppløse disse salter i det valgte medium

som, om ønskes, kan tilsettes konserve-ringsmidler.

Dosene av 4-klorbenzen-l,3-disulfonamid-forbindelsen som fremstilles ved

fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan varieres innen et stort områ-

de. Av denne grunn kan tabletter inne-holdende 100, 150, 250 eller 500 mg av den aktive bestanddel gjøres tilgjengelig for legene for symptomatisk innstilling av do-sen etter den enkelte pasient. De nevnte doser ligger godt under den giftige eller dødelige dose for forbindelsene. Studier av kronisk giftighet med hunder som for-søksdyr og under ani? ;ndelse av 4,5-diklor-benzen-l,3-disulfonar"aid viser at 20 mg pr. kg pr. døgn tåles godt i lange tidsrom uten noen uønskede toksiske virkninger. Ved for-søk med mus ble den dose som fremkalte en dødelighet på 50 % (LD50) funnet å være 703 mg pr. kg ved intravenøs anvendelse, og 1710 mg pr. kg ved oral anvendelse.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av 4-klor-5-halogenbenzen-1,3-disulfonamid-forbindelser er karakterisert ved at man omsetter et 5-halogen-4-hydroxybenzen-l,3-disulfonylklorid med fosforpentaklorid, hvorved der dannes det tilsvarende 4-klor-5-halogenbenzen-l,3-disulfonylklorid, som man på kj ent måte overfører til det tilsvarende 4-klor-5-halo-genbenzen-l,3-d'isulfonamid, i hvilket 5-halogensubstituenten er et kloratom eller et bromatom, og eventuelt på kjent måte danner de tilsvarende alkalimetallsalter.

Fortrinnsvis bruker man 2,5 mol fosforpentaklorid pr. mol disulfonylklorid.

Alkalimetallsaltene av 4-klor-5-halo-genbenzen-l,3-disulfonamid-forbindelsene fremstillet ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å oppløse vedkommende forbindelse i en vandig eller en alkoholisk oppløsning av vedkommende al-kalimetallhydroksyd, og om ønskes å iso- eller ved hjelp av andre metoder som er lere saltet ved fordampning av oppløsnings- kjent for fagfolk i den organiske kjemi, midlet. Et hvilket som helst alkalimetall- I det følgende beskrives som eksempler salt som natrium, kalium eller litiumsalter noen utførelsesformer for fremgangsmåten kan fremstilles ved hjelp av denne metode, ifølge oppfinnelsen.

En blanding av 5-klor-4-hydroksyben-zen-l,3-disulfonylklorid (omkring 302 g tilsvarende 0,92 mol) og 480 g (2,3 mol) fosforpentaklorid oppvarmes i en time til 120— 140° C i en to liters rundkolbe. Den herved erholdte klare oppløsning helles på is, hvorved 4,5-diklorbenzen-l,3-disulfonyl-klorid øyeblikkelig skiller seg ut som et fast stoff. Dette faste stoff oppsamles ved filtrering og vaskes med vann. Mens det ennå er i fuktig tilstand tilsettes det i porsjoner og i løpet av 20 minutter til en liter konsentrert ammoniakkvann i et 3 liters beger-glass omgitt av et koldt vannbad. Man lar derpå reaksjonsblandingen stå i en time uten avkjøling, hvorpå den oppvarmes på dampbad i omkring 30 minutter mens luft bobles gjennom den for å fjerne noe av overskuddet av ammoniakk. Reaksjonsblandingen filtreres derpå, surgjøres med konsentrert saltsyre og avkjøles. Produktet skiller seg ut som et gummiaktig stoff fra hvilket den overliggende væske dekanteres. Det gummiaktige stoff tritureres derpå med 250 ml vann for å frembringe krystallisa-sjon. Det således erholdte rå produkt om-krystalliseres fra 3200 ml kokende vann og derpå fra 40 %'s vandig isopropylalkohol, hvorpå man får 4,5-diklorbenzen-l,3-disulfonamid som et hvitt fast stoff med sm.p. 228,5—229,0° C. Eksempel 2: 5- brom- 4- klort>enzen- l, 3- disulfonamid.

Ved i stedet for det i eksempel 1 an-vendte 5-klor-4-hydroksybenzen-l,3-disulfonylklorid å bruke en ekvimolar mengde 5-brom-4-hydrofcsyibenzen-l,3-disulfonid-klorid og forøvrig igå frem således som beskrevet i eksempel 1 får man 5-brom-4-klorbenzen-l,3-disulfonamid.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 4-klor-5-halogen-benzen-l,3-disulfonamider eller alkalimetallsalter av sådanne, som bl. a. har anvendelse ved behandling av glaucoma, karakterisert ved at man omsetter et 5-halogen-4-hydroxybenzen-l,3-disulfonylklorid med fosforpentaklorid, hvorved der dannes det tilsvarende 4-klor-5-halogembenzen-1,3-disulfonyIklorid, som man på kjent måte overfører til det tilsvarende 4-klor-5-halogenbenzen-l,3-disulfonamid, i hvilket 5-halogensubstituen-ten er et kloratom eller et bromatom, og eventuelt på kjent måte danner de tilsvarende alkalimetallsalter.