NO122529B

NO122529B -

Info

Publication number: NO122529B
Application number: NO4016/68A
Authority: NO
Inventors: H Barber; D Jones
Original assignee: May & Baker Ltd
Priority date: 1967-10-11
Filing date: 1968-10-09
Publication date: 1971-07-12
Also published as: FR1589268A; CH493543A; IE32413B1; FR7999M; IL30856A0; BE722134A; AT286300B; NL6814610A; AT286301B; BR6803003D0; IE32413L; ES359070A1; US3567727A; GB1173826A

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye,

terapeutisk anvendelige fenantridinderivater•

Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk anvendelige fenantridinderivater med den generelle formel:

hvor R betegner en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, og sure addisjonssalter av disse.

Forannevnte forbindelser har interessante farmakodynamiske egenskaper. Særlig er de virksomme på sentralnervesystemet som antidepresjonsmidler og muskelrelakserende midler. Dessuten har forbindelsen med formel I, hvor R betegner en metylgruppe, antikonvulsiv virkning. Foretrukne forbindelser er de med formel I, hvor R betegner en alkylgruppe med fra 1 til h karbonatomer, forbindelsen med formel I, hvor R betegner en metylgruppe, d.v.s. 6-(<l>+-metylpiperazin-l-yl)fenantridin og dens sure addisjonssalter, er særlig foretrukket.

Ifolge nærværende oppfinnelse fremstilles fenantridinderivatene med den generelle formel I efter folgende metoder: (a) Ved omsetning av et 6-substituert fenantridin med den generelle formel: hvor X betegner den sure rest av en reaksjonsdyktig ester, slik som et halogenatom eller en svovel- eller sulfonsyre-esterrest, med et 1-alkylpiperazin med den generelle formel: hvor R er som foran definert. Reaksjonen utfores fortrinnsvis ved å varme opp reaksjonskomponentene eventuelt i et inert opplosningsmiddel slik som et keton, f.eks. aceton, et benzenhydrokarbon eller et halogenert hydrokarbon, i nærvær av et syrebindende middel som hensiktsmessig er ét overskudd av.pipe-razinderivatet med den génerelle formel III. ( b) Ved alkylering efter kjente metoder av nitrogenatomet i ^--stilling i piperazinringen i .å-piperazin-l'-yl-fenantridin, f.eks. méd et alkylerende middel med den generelle formel RX, hvor R og X er som foran definert,eller .ved reduksjon åv en forbindelse med den generelle formel:

hvor R' betegner en rett eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer. Omsetning av 6-piperazinyl-l'-yl-fenantridin med forbindelsen RX kan utfores ved å varme opp reaksjonskomponentene i et inert opplosningsmiddel slik som et keton, f.eks. aceton, et benzenhydrokarbon eller et halogenert hydrokarbon, i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et al-kalimetall eller derivat av dette, slik som et alkalimetall-karbonat, alkoksyd, amid eller hydrid, eller en tertiær base slik som pyridin. Reduksjon av forbindelsene med den generelle formel IV kan utfores efter kjente metoder for å redusere kar-bonylgruppen i et amid til en metylen- (d.v.s. -CH2~) gruppe, f.eks. med litiumaluminiumhydrid i et inert opplosningsmiddel slik som en eter, f.eks. dietyleter.

6-piperazin-l'-fenantridin-utgangsmaterialet kan fremstilles ved omsetningen av 6-klorofenantridin (beskrevet av G.M. Badger, J.M. Seidler og Bi Thomsen,. J. Chem. Soc, 1951, 2310) med piperazin, fortrinnsvis ved anvendelse av reaksjonsbetingelse-ne angitt i forbindelse med (a) foran.

Forbindelsene med den generelle formel IV kan fremstilles ved omsetningen av 6-piperazin-l<1->yl-fenantridin med et syrehalo-genid med den generelle formel R'C0-Hal, hvor R' er som foran definert,; og Hal betegner et halogenatom, f.eks. et kloratom. Omsetningen kan utfores som foran angitt for omsetningen av 6-piperazin-1'-yl-fenantridin med forbindelsen RX.

Når fenantridinderivatene med den generelle formel.I anvendes for terapeutiske formål i form av salter, skal det forståes at bare slike salter skal anvendes i praksis som inneholder anioner eller radikaler som er relativt harmlose overfor den ani-malske organisme når anvendt i terapeutiske doser, slik at de' gunstige fysiologiske egenskaper som forekommer hos moderfor-bindelsen ikke påvirkes av bivirkninger som er å tilskrive disse anioner eller radikaler. Med andre ord bare ikke-giftige salter kommer på tale. Egnede sure addisjonssalter omfatter hydrohalogenider (f.eks. hydroklorider og hydrobromider), fos-fater, nitrater, sulfater, maleater, fumarater, sitrater, tar-trater, embonater, metansulfonater og etandisulfonater. Disse salter kan fremstilles fra basene med den.generelle formel I

efter metoder hittil anvendt på området for å fremstille sure addisjonssalter. F.eks. kan de sure addisjonssalter fremstilles ved å blande den nodvendige base med en eller to ekviva-lenter av en ikke-giftig syre i et opplosningsmiddel og isole-re det resulterende salt ved filtrering efter, hvis nodvendig, fordampning, helt eller delvis, av opplosningsmidlet. De kan renses ved krystallisasjon eller efter enhver annen metode som vanligvis brukes på området.

De folgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene efter nærværende oppfinnelse.

Eksempel- 1.

En blanding av 6-klorofenantridin (10,0 g, fremstilt ifolge G.

M. Badger, J.M. Seidler og B. Thomsen, J. Chem. Soc, 1951, 2310) og N-metylpiperazin (11,5 ml) ble oppvarmet på dampbad i h timer. Blandingen ble kjolt, behandlet med 2n natriumhydrok-sydopplosning (50 ml) og ekstrahert med dietyleter (3 x 75 ml). Den eteriske opplosning ble torket over magnesiumsulfat og

fordampet i vakuum. Resten ble destillert og gir 6-(^f-metylpiperazin-l-yl)fenantridin (11,0 g), k.p. 205-210°C/0,5 mm Hg.

En prove av denne base ble opplost i metanol og behandlet med metanolisk hydrogenbromid og gir 6-(^-metylpiperazin-l-yl)-fenantridindihydrobromid, s.p. 289-292°C, med spaltning.

På liknende måte ble 6-(^-metylpiperazin-l-yl)-fenantridindi-hydroklorid fremstilt, s.p. 255-258°C, med spaltning.

Eksempel 2.

En blanding av 6-klorofenantridin (3,86 g) og N-etyl-piperazin (2,0 g) ble oppvarmet i et oljebad til 125-130°C i h timer. Den kjolte blanding ble opplost i varm etanol, helt til 2n na-triumhydroksydopplosning (100 ml), og etanolen ble destillert av under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med dietyleter, og eteroppløsningen ble rystet med et overskudd av 3n saltsyre. Den sure opplosning ble fordampet til torrhet og gir 6-( h-etyl-piperazin-l-yl)fenantridindihydrokloridtrihydrat (1,25 g) , s.p. 266-268°C, med spaltning.

Eksempel 3.

Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 2 men ved å gå ut fra 6-klorofenantridin (3,1 g) og N-isobutylpiperazin (2,0 g), ble det oppnådd 6-( h- 1sobutylpiperazin-l-yl)fenantridindihydroklo-ridtrihydrat (1,32 g) , s.p. l<1>+<1>+-l<l>f6°C, med spaltning.

Eksempel * f.

En blanding av 6-(piperazin-l-yl)fenantridin (1,0 g), formal-dehyd (0,32 ml, h0% w/v) og maursyre (0,162 ml, 90% w/v) ble oppvarmet ved 90°C i 3 timer. Vann (10 ml) ble tilsatt, den resulterende blanding ble vasket med dietyleter (50 ml) og pH for det vandige lag regulert til 11.med 10 n natriumhydroksyd-opplosning. Blandingen ble ekstrahert i dietyleter (3 x 25 ml) og torket over magnesiumsulfat. Eterekstraktet ble behandlet med et svakt overskudd, av en mettet eterisk opplosning av hydrogenklorid og gir 6- (lf-metylpiperazin-1-yl) f enantridindihy-droklorid, s.p. 255-258°C (med spaltning), uforandret ved blanding med en prove fremstilt som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 5.

En blanding av .6-(piperazin-l-yl)fenantridin (1,5 g) og eddik-syreanhydrid (^,5 g) ble oppvarmet under tilbakelop i 1 time, filtrert varmt, og filtratet ble helt på is. pH ble regulert til 10 med fast natriumkarbonat, den resulterende olje ekstrahert med dietyleter (3 x 25 ml) og torket over magnesiumsulfat. Fordampning av ekstraktet ga 6- (^--acetylpiperazin-l-yl) f enantridin (1,2 g) som, efter omkrystallisasjon fra en blanding av

benzen og petroleumeter, smeltet ved 110-113°C.

En blanding av 6- (lf-acetylpiperazin-l-yl)f enantridin (0,<!>+ g) i tort tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt dråpevis i lopet av 5 minutter til en omrort suspensjon av litium-aluminiumhydrid

(0,1 g) i tort tetrahydrofuran (10 ml) i en atmosfære av nitro-gen. Efter at tilsetningen var ferdig ble blandingen oppvarmet under tilbakelop i 3 1/2 time, overskuddet av litium-aluminium-hydridet ble odelagt med vann og et overskudd av 2-n saltsyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble behandlet med dietyleter (50 ml) og det vandige lag ble skilt fra og gjort basisk med 10-n natriumhydroksyd. Den resulterende olje ble ekstrahert med dietyleter (3 x 25 ml) og torket over magnesiumsulfat. Det torkede ekstrakt ble behandlet med et svakt overskudd av eterisk hydrogenklorid og gir 6-(^--etylpiperazin-1-yl) f enantri-dindihydr oklorid (0,17 g) , s.p. 266-268°C (spaltning) som er uforandret ved blanding med en prove fremstilt som i eksempel 2.

Eksempel 6.

En blanding av 6-piperazin-l-yl-fenantridin (10,0 g), vannfritt kaliumkarbonat (6,3 g) og tort dimetylformamid ( ho ml) ble rort om og oppvarmet på dampbad. En opplosning av isobutyl-bromid (6,25 g) i tort dimetylformamid (10 ml) ble tilsatt i lopet av 20 minutter. Blandingen ble oppvarmet i ytterligere 2 timer, derefter avkjolt og filtrert. Filtratet ble behandlet med et svakt overskudd av etanolisk hydrogenklorid, derpå for-tynnet med torr dietyleter (500 ml) og ga et lysebrunt faststoff. Dette faststoff ble opplost i vann (20 ml) og gjort alkalisk med fast kaliumkarbonat. Den resulterende olje ble ekstrahert i dietyleter (3 x 50 ml) og eteren inndampet til en klebrig gummi. Denne gummi ble behandlet med et svakt overskudd av N saltsyre og den resulterende opplosning inndampet til torrhet. Det gjenværende faststoff ble vasket med aceton og ga 6- C+-isobutyl-piperazin-l-yl)fenantridin-dihydroklorid-trihydrat (9,6 g), s.p. 1^2-lMf°C, (med spaltning), ikke for-andret ved blanding med en prove som er fremstilt som angitt i eksempel 3» 6-piperazin-l-yl-fenantridinet som anvendes som utgangsmateri-ale ble fremstilt som folger: En blanding av 6-klorfenantridin (60,2 g) og vannfritt piperazin C+8,8 g) i etanol (620 ml) ble oppvarmet under tilbakelops-kjoling i 5 timer og filtrert varm. Filtratet ble inndampet til torrhet og det gjenværende faststoff ekstrahert med varmt benzen (5 x 100 ml). Fordampning av benzenet ga 6-piperazin-l-yl-f enantridin (51,8 g), s.p. 132-133°C.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendelige fenantridinderivater med formelen

hvor R betegner en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, og syreaddisjonssalter. av disse, karakterisert ved at man a) omsetter et 6-substituert fenantridin med den generelle formel hvor X betegner den sure rest av en reaksjonsdyktig ester, med et 1-alkylpiperazin med den generelle formel hvor R er som foran definert, eller b) alkylerer nitrogenatomet i ^-stilling av piperazinyl-ringen i 6-piperazin-l'-yl-fenantridin for å innfore alkyl-gruppen R som foran definert, og, hvis onsket, omdanner en slik oppnådd fenantridinbase til et syreaddisjons salt.