NO122305B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av et terapeutisk aktivt hydrolysert produkt av mesoinositolhexanikotinat, hoved-

sakelig bestående av mesoinositolpentanikotinat.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av et terapeutisk aktivt hydrolysert produkt av mesoinositolhexanikotinat, hovedsakelig bestående av mesoinositolpentanikotinat.

Nikotinsyre inngår som en komponent i B-vitaminkomplekset

og har vist seg å spille en betydelig biokjemisk rolle i forskjellige biologiske systemer. Nikotinsyre utover dessuten en direkte vasodi-laterende effekt og spiller bl.a. en betydelig rolle ved omsetningen av fett og kullhydrater. Likeledes påvirker nikotinsyren kolesterol-syntesen i negativ retning. Forskjellige nikotinsyreforbindelser kan utove nikotinsyrens effekt, alt efter evnen til å generere nikotinsyre og aktive nikotinsyremetabolitter. Betydelige ulikheter kan foreligge i så henseende. For å oppnå klinisk effekt under patolo-

giske forhold spiller et kontinuerlig tilfredsstillende blodspeil en betydelig rolle. Det er kjent at allerede moderate doser av nikotinsyre medforer et hurtig forbigående meget hdyt blodspeil efterfulgt av en rask utsondring av forskjellige metabolitter, forst og fremst i form av N-methylnikotinsyre. Effekten av dette hoye midlertidige innhold av nikotinsyre i blodet medforer betydelige bivirkninger som gir seg utslag i sterk rodming og hete med prikninger i huden. Ad-skillelige estere av nikotinsyre gir samme raske resorbsjon og bivirkninger som nikotinsyren selv og er således ikke klinisk harmlbse. En ester som er fri for disse bivirkninger, er mesoinositolhexanikotinat som derfor har fått utstrakt klinisk anvendelse. Denne for-bindelse har som folge av sin symmetriske konstitusjon og relativt hoye molekylvekt evne til å hydrolyseres og/eller resorberes suksessivt in vivo, hvorved der oppstår et kontinuerlig forhoyet nikotinsyrespeil i blodet. Herved oppnåes forbedrede metaboliske forutsetninger ved patologiske forstyrrelser av energiomsetning i levende vev. Ved hjelp av resorbsjonsundersokelser på mennesker har man kunnet fast-slå at mesoinositolhexanikotinatet ikke resorberes fullstendig ved passering gjennom fordoyelseskanalen selv om en betydelig okning av nikotinsyrespeilet i blodet av metabolitter i urinen finner sted. Resorbsjonen for kontrollert pasientmateriale ligger ved ca. 75%-

Målet med den foreliggende oppfinnelse er å oppnå en bedre utnyttelse av tilfort ester av typen mesoinositolhexanikotinat. Inngående undersøkelser har vist at dersom man ved hjelp av en mine-ral syre eller en sterk organisk syre hydrolyserer en vandig opplos-ning av mesoinositolhexanikotinatet i en slik utstrekning at man ved bortskaffelse av sidekjeder av nikotinsyrederivatet får et nitrogeninnhold av 10-0,1 prosent og et smeltepunkt i området 120 - 130°C

og derefter feller ut produktet ved noytrali sering av reaksjons-blandlngen, vil det erholdte nikotinsyrepreparat ved anvendelse gi opphav til en resorbsjon på hele 90% ved kontrollert pasientmateriale. Til tross for den forbedrede resorbsjon inntrer ikke ulempen med flushvirkning og prikninger.

Årsaken til den forbedrede resorbsjon kan være den at dersom man anvender et nikotinsyrepreparat av typen mesoinositolhexanikotinat, så utskilles nikotinsyren fra dette preparat lettere når en sidekjede er fjernet allerede fra starten av.

De nedenstående eksempler vil ytterligere illustrere opp-finnelsen.

Eksempel 1

810 g mesoinositolhexanikotinat opploses i 8 liter vann og

ca. 600 g saltsyre av spesifikk vekt 1,19 til en pH på ca. 1. Opp-løsningen behandles ved en temperatur av ca. 20°C i h0 timer under langsom omrøring. ' Efter reaksjonstidens slutt behandles oppløsningen med kull under tilsetning av versinat for kompleksbinding av eventuelle tungmetallioner, filtreres og nøytraliseres med 25%-ig ammoniakk, bikarbonat, karbonat eller annen formålstjenlig alkaliopplosning til en pH på minst 6,5-Herved utfelles reaksjonsproduktet, som fra-filtreres og vaskes med vann. Det erholdte torre produkt har et smeltepunkt på 125 - 130°C, en ekvivalentvekt på 1>+1,8 og et nitrogeninnhold på 9, 95%. Utbyttet er 91% av det teoretiske. Fra moderluten kan en del av den hydrolyserte nikotinsyre utvinnes ved inndampning og innstilling av pH-verdien på 3,5, som er nikotinsyrens isoelek-triske punkt.

Eksempel 2

810 g mesoinositolhexanikotinat opploses i 8 liter vann og

ca. 300 g svovelsyre av spesifikk vekt 1,8<*>+ til en pH på 1,1. Efter ^0 timers behandling ved ca. 20°C opparbeides reaksjonsproduktet på samme måte som i eksempel 1, hvorved det samme utbytte og de samme data oppnåes.

Eksempel

810 g mesoinositolhexanikotinat opploses i k- liter 50%-ig eddiksyre ved en temperatur av 75°C, hvorved pH-verdien innstiller seg på ca. 3. Oppløsningen avkjøles 30° og tillates å stå i h0 timer. Det tilsettes derefter 2 liter vann, hvorefter reaksjonsproduktet opparbeides som angitt i eksempel 1. Samme utbytte og de samme data oppnåes.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av et terapeutisk aktivt hydrolysert produkt av mesoinositolhexanikotinat, hovedsakelig bestående av mesoinositolpentanikotinat,karakterisertved at en vandig opplbsning av mesoinositolhexanikotinat hydrolyseres ved hjelp av en mineralsyre eller en sterk organisk syre inntil det er erholdt et produkt med et nitrogeninnhold på 10-0,1 prosent og et smeltepunkt i området 120 - 130°C, hvorefter produktet utfelles ved nøytralisering av reaksjonsblandingen.