NO121039B - - Google Patents

Description

Framgangsmåte med modifikasjoner til framstilling av 10-(alkyl -aminoalkyl) -fentiazinforbindelser.

Gjenstanden for foreliggende oppfin-nelse er framstilling av fentiaziner med formelen

hvori R betyr vannstoff eller klor, samt deres salter med syrer som er egnet til dannelse av terapeutisk anvendelige salter.

Disse forbindelser viser en rekke ka-rakteristiske hemninger av sentralnerve-systemet forbundet med forskjelligartede, spesifikke antagonistiske henholdsvis spas-molytiske virkninger ved siden av en lang-varig virkende blodtrykksenkning.

De nevnte virkninger er i overordent-lig fin grad avhengig av strukturen av de nevnte fentiaziner og den minste forandring i molekylbygningen forminsker de nevnte virkninger eller bringer dem til å forsvinne. Således viser f. eks. forbindelser av den viste formel, i hvilken cyklopentylresten er erstattet med en cykloheksylrest, ved sam-me toksisitet en 10 ganger svakere blod-trykksenkende virkning, en langt svakere sentralhemmende virkning og liten til in-gen spasmolyse.

De nye fentiaziner og deres salter

framstilles på i og for seg kjent måte.

Således kan man f. eks. i tilsvarende

N-usubstituerte fentiaziner innføre y-

(cyklopentyl-metyl-amino) -propylresten og

om ønskes, av erholdte forbindelser framstille salter. De derivater som er egnet til innføring av y-(cyklopentyl-metyl-amino) - propylresten er særlig reaksjonsdyktige estere av y-(cykiopentyi-metyi-ammo)-pro-panol. Reaksjonsdyktige estere er særlig slike med sterke anorganiske eller organiske syrer, f. eks. med halogenvannstoff-syrer, slik som f. eks. klorvannstoffsyre, eller med organiske sulfonsyrer, som f. eks. p-toluolsulfonsyre. Reaksjonen utføres fortrinsvis i nærvær av et kondensasjonsmid-del som er egnet til nøytralisasjon av den dannede syre og/eller i nærvær av et opp-løsningsmiddel ved rom- eller forhøyet temperatur.

En videre utførelsesform for fram-gangsmåten består f. eks. deri at man i tilsvarende 10-propyl-fentiaziner, som i y-stilling av propylgruppen oppviser en rest som kan overføres til en N-cyklopentyl-metyl-aminogruppe, overfører denne rest til en N-cyklopentyl-metyl-aminogruppe, og, om ønskes, av erholdte forbindelser framstiller salter. Således kan man om-sette reaksjonsdyktige estere av et tilsvarende 10-(y-oksy-propyl)-fentiazin med cyklopentylmetylamin. Reaksj onsdyktige estere av et 10-(y-oksy-propyl)-fentiazin er særlig slike med sterke anorganiske eller organiske syrer, f. eks. med halogenvann-stoffsyrer, slik som f. eks. klorvannstoffsyre, eller med organiske sulfonsyrer, slik som f. eks. p-toluolsulfonsyre. Reaksjonen utføres fortrinsvis i nærvær av et konden-sasjonsmiddei som egner seg til nøytraiisa-sjon av den dannede syre og/eller i nærvær av et oppløsningsmiddel ved rom- eller forhøyet temperatur.

Videre er det mulig å overføre de ved reaksjonen av tilsvarende 10-(y-amino-propyl) -fentiaziner med cyklopentanon dannede Schiffske baser med reduksjons-midler til 10-[y-(N-cyklopentyl-amino)-propyl]-fentiaziner og erstatte vannstoffet i den sekundære aminogruppe med metylresten og, om ønskes, av erholdte forbindelser framstille salter. Reduksjonen av de Schiffske baser, som fordelaktig foretas samtidig med kondensasjonen av 10-(y-amino-propyl)-fentiaziner med cyklopentanon, kan utføres med vannstoff i nærvær av en katalysator, slik som f. eks. Ra-ney-nikkel, og i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel ved rom- eller forhøyet temperatur.

Omvendt kan det i et på analog måte framstilt 10- (y-metyl-aminopropyl) -f enti-azin på i og for seg kjent måte innføres en cyklopentylrest.

Alt etter arbeidsmåten får man de nye forbindelser i form av deres baser eller salter. Fra saltene kan det på i og for seg kjent måte framstilles de frie aminbaser. Av de siste igjen lar det seg ved omsetning med syrer, som er egnet til dannelse av terapeutisk anvendelige salter, framstille salter, slik som f. eks. av halogenvannstoff-syrer, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, rhodanvannstoffsyre, eddiksyre, propion-syre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, eple-syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, ok-syetansulfonsyre, benzol- eller toluolsulfonsyre eller av terapeutisk virksomme syrer.

Utgangsstoffene er kjent eller kan framstilles på i og for seg kjent måte. Oppfinnelsen omfatter også slike modifikasjoner av framgangsmåter hvor man går ut fra en forbindelse som kan fåes som mel-lomprodukt på et hvilket som helst trinn av fremgangsmåten og utfører de mang-lende framgangsmåtetrinn.

De nye forbindelser kan anvendes som legemidler f. eks. i form av farmasøytiske preparater, som inneholder disse eller deres salter i blanding med et for enteral. parenteral eller topikal anvendelse egnet farmasøytisk organisk eller anorganisk, fasl eller flytende bæremateriale.

Oppfinnelsen beskrives nærmere i de følgende eksempler. Temperaturene er an-gitt i Celsiusgraden

Eksempel 1:

34,7 g 3-klorfentiazin oppheter man med 7,6 g natriumamid i 400 cm<8> dioksan inntil ammoniakkutviklingen avtar, her-etter tilsetter man 34,0 g N-cyklopentyl-N-metyl-y-amino-propylklorid, oppløst i 60 cm<3> dioksan innen 1 time. Man lar blandingen koke ennå iy2 time, avkjøler og spalter overskudd av natriumamid med alkohol. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, og resten opptas i eter og vann. Eteroppløsningen vasker man ut med vann, tørker og fordamper oppløsningsmidlet. Den resterende olje destillerer man i vakuum, hvorved man får 10-[y-(N-cyklopentyl-N-metyl-amino) -propyl] -3-klor-f entia-zin med formelen

som gulaktig olje med kokepunkt (l.,200— 210°.

Hydrokloridet får man ved å tilsette en eterisk oppløsning av basen med den beregnede mengde alkoholisk saltsyre som fargeløst, vannoppløselig krystallpulver med smeltepunkt 136—139° (dekompone-ring).

I stedet for dioksan kan det også anvendes et annet indifferent oppløsnings-middel, slik som benzol, toluol eller xylol. Foruten kloridet av N-cyklopentyl-N-metyl-y-aminopropanol kan det anvendes en annen reaksjonsdyktig ester av denne aminoalkohol, slik som f. eks. bromid, jodid og benzol- eller p-toluolsulfonat. Natrium-amidet kan erstattes med et annet syre-bindende middel, slik som kalium- eller li-tiumamid, litiumhydrid, kalium- eller na-triumhydroksyd og andre.

Eksempel 2:

En blanding av 43,5 g 10-ty-aminopropyl)-3-klor-fentiazin, 13,8 g cyklopentanon og 200 cm<3> etanol hydreres i en autoklav ved 6 til 10 atm vannstofftrykk, i nærvær av en nikkelkatalysator, ved 70—100°. Etter foretatt reaksjon frasuges katalysato ren, oppløsningsmidlet inndampes, og resten destilleres. Ved kokepunkt 0 I5 202— 212° oppnås 10-[y-(N-cyklopentyl)-amino- propyl]-3-klor-fentiazin med formelen som lysegul olje. 10-[y-(N-cyklopentyl-amino) -propyl] -3-klor-fentiazin metyleres som følger: En blanding av 35,8 g base, 0,30 g 85 pst.'s maursyre og 23 cra<:l> formaldehydopp-løsning (40 volumprosentig) oppheter man under tilbakeløpskjøling 6 timer til kokning. Etter avkjøling helles massen i vann, tilsettes konsentrert alkali, og den utskilte base opptas i eter. Etter vaskning av eter-oppløsningen med vann og etter tørkning over kaliumkarbonat fordampes oppløs-ningsmidlet, og resten destilleres, hvorved ved kokepunkt 018 <1>95—205° 10-[y-(N-cyklopentyl-metyl) -aminopropyl] -3-klorfentiazin går over. Det er identisk med basen fra eksempel 1.

Eksempel 3:

39,8 g fentiazin oppheter man med 9,5 g natriumamid i 200 cm3 dioksan inntil ammoniakkutviklingen gir seg, deretter tilsetter man 40,0 g N-cyklopentyl-N-metyl-y-amino-propyl-klorid, oppløst i 80 cm3 dioksan, langsomt innen 1 time. Man lar blandingen koke ennå iy2 time, avkjøler og ødelegger overskudd av natriumamid med alkohol. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, og resten opptas i eter og vann. Eteroppløsningen vasker man ut med vann, tørker og fordamper oppløsningsmidlet. Den resterende olje destillerer man i vakuum, hvorved man får 10-[y-N-cyklopentyl-N-metyl-amino) -propyl] -fentiazin med formelen

som gulaktig olje med kokepunkt 185— 195°.

Hydrokloridet får man ved å tilsette en oppløsning av basen i metyletylketon den beregnede mengde alkoholisk saltsyre som fargeløst, vannoppløselig krystallpulver med sm.p. 160—162°.

Kondensasjonen kan man imidlertid også utføre uten anvendelse av et syrebin-

dende middel. Dertil lar man 1'. eks. N-cyklopentyl-N-metyl-y-amino-propylklorid dryppe til smeltet fentiazin under omrøring ved 170—180°.

Eksempel 4:

En blanding av 27,5 g lO-(y-klorpropyl)-fentiazin, 25 g N-metyl-N-cyklopentyl-amin og 250 cm<3> benzol opphetes i 5 timer til 80—120° i et trykkar. Deretter tilsettes reaksjonsmassen vandig alkali, benzoloppløs-ningen skilles fra og vaskes med vann. Etter tørkning av bezolsjiktet over pottaske avdestilleres oppløsningsmidlet og overskudd av N-metyl-N-cyklopentyl-amin. Ved destillasjon av resten i vakuum får man 10-[y- (N-cyklopentyl-N-metyl-amino) -propyl]-fentiazin med kokepunkt 015 180—190° som lysegul olje, som er identisk med forbindelsen fra eksempel 3.

Eksempel 5:

En blanding av 31,0 g 10-[y-klorpro-pyl)-3-klor-fentiazin, 25,0 g N-metyl-N-cyklopentyl-amin og 250 cm<3> benzol opphetes i 5 timer til 80—120° i et trykkar. Deretter tilsettes reaksjonsmassen vandig alkali, benzoloppløsningen skilles fra og vaskes med vann. Etter tørking av benzol-sjiktet over pottaske avdestilleres oppløs-ningsmidlet og overskudd av N-metyl-N-cyklopentyl-amin. Ved destillasjon av resten i vakuum får man 10-[y-(N-cyklopentyl-N-metyl-amino) -propyl]-3-klor-fentiazin med kokepunkt uu4 181°, som er identisk med forbindelsen i eksempel 1.

Eksempel 6:

En blanding av 51,2 g 10-(y-aminopropyl)-fentiazin, 18,5 g cyklopentanon og 400 cm<3> etanol hydreres i en autoklav ved ca. 10 atm vannstofftrykk, i nærvær av en nikkelkatalysator, ved 70—100°. Etter foretatt reaksjon suges katalysatoren fra, opp-løsningsmidlet inndampes, og resten destilleres. Ved kokepunkt l)2n 180—190° fåes 10- [y- (N-cyklopentyl) -amino-propyl] - fentiazin med formelen som lysegul olje. Det metyleres som følger: En blanding av 32,4 av denne base, 30,0

g 85 pst.'s maursyre og 25 cm'<1> formaldehyd-oppløsning (40 volumprosentig) oppheter

man under tilbakeløpskjøling i 6 timer til

kokning. Deretter inndampes reaksjonsmassen i vakuum ved 100°, resten tilsettes

litt vann, deretter konsentrert alkali, og

den utskilte base opptas i eter. Etter vaskning av eteroppløsningen med vann og etter tørkning over kaliumkarbonat fordampes oppløsningsmidlet, og resten destilleres,

hvorved 10- [y- (N-cyklopentyl-N-metyl-amino)-propyl]-fentiasin går over ved kokepunkt 180—190° som lysegul olje. Det er

identisk med basen fra eksempel 3.

Eksempel 7:

30,5 g 10-[y-(N-metylamino)-propyl]-3-klorfentiazin, 15,0 g cyklopentylbromid og

28,0 g kaliumkarbonat oppvarmes i 150 cm<:i>

dioksan under omrøring og tilbakeløpskjø-ling i 15 timer. Deretter suges uoppløst stoff

fra, og filtratet befris for dioksan. Den erholdte olje opptas i eter, oppløsningen vaskes med vann, tørkes over pottaske, og ete-ren avdampes. Fra resten får man ved de-stillasj on 10- [y- (N-cyklopentyl-N-metyi-amino)-propyl]-3-klor-f entiazin som en

gulaktig olje med kokepunkt 018<1>95—207°.

Hydrokloridet som er fremstilt ifølge eksempel 1 smelter ved 136—139° (under de-komponering) og er identisk med den der

beskrevne forbindelse.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte med modifikasjoner til fremstilling av lO-(alkylaminoalkyl)-fentiazin-forbindelser med formelen

hvori R betyr vannstoff eller klor og deres salter, karakterisert ved at man omsetter fentiaziner med formelen med reaksjonsdyktige estere av y-(cyklopentyl-metyl-amino)-propanol og om ønskes fremstiller salter av de erholdte forbindelser.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man som utgangsstoffer anvender y- (cyklopentyl-metylamino) -propyl-halogenider, fortrinsvis y-(cyklopentyl-metylamino) -propyl-klorid.

3. Modifikasjon av fremgangsmåten ifølge påstand 1, karakterisert ved at man omsetter reaksjonsdyktige estere av 10-(y-oksypropyl)-fentiaziner med cyklopentylmetylamin.

4. Fremgangsmåte ifølge påstand 3, karakterisert ved at man som utgangsstoffer anvender 10-(y-halogenpropyl)-fentiaziner.

5. Modifikasjon av fremgangsmåten ifølge påstand 1, karakterisert ved at man reduserer de Schiffske baser som dannes fra reaksjonen av lO-(y-amino-propyl)-fentiaziner med cyklopentanol og i erholdte forbindelser med sekundær aminogruppe erstatter vannstoffatomet i denne gruppe med metylresten.

6. Framgangsmåte ifølge påstand 5, karakterisert ved at man foretar reduksjonen samtidig med kondensasjonen.

7. Modifikasjon av fremgangsmåten ifølge påstand 1, karakterisert ved at man omsetter 10- (y-metylamino-propyl) -fentiaziner med reaksjonsdyktige estere av cyklopentanol.