NO117492B

NO117492B -

Info

Publication number: NO117492B
Application number: NO16973967A
Authority: NO
Inventors: P Thies
Original assignee: Kali Chemie Ag
Priority date: 1965-01-15
Filing date: 1967-09-14
Publication date: 1969-08-18
Also published as: FI44003B; BR6676415D0; NL141186B; BE675165A; SE349940B; NO116435B; NL6600501A; DE1301433B; CH530979A; IL24938A; FR5640M; GB1091695A; DK115347B; SE343211B

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av basiske heterocykliske etere.

Nærværende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte for fremstilling av basiske heterocykliske etere, som er avledet fra akridin, xanten og tiaxanten. I det føl-gende brukes den i «The Ring Index» av Paterson og Capell, New York 1940, for akridin under System-No. 1973, for xanten under. System-No. 2000 og for tiaxanten under System-No. 2019 angitte nomenklatur.

Fremgangsmåten etter oppfinnelsen består i at man omsetter en forbindelse av den generelle formel

i hvilken Z betyr NH, O eller S og en eller I to av symbolene R' betyr OH og de øvrige betyr vannstoff, alkyl eller halogen, idet dog høyst to av gruppene R' betyr halogen, med et dialkylaminoalkylhalogenid i nærvær av et syrebindende middel, hvorpå den dannede basiske heterocykliske eter med den generelle formel

i hvilken Z betyr NH, O eller S og en eller to av symbolene R betyr dialkylamino-alkoksy og de øvrige betyr vannstoff, alkyl eller halogen, idet høyst to av gruppene R betyr halogen, kan overføres i vanlige eller kvaternære salter.

Når i de to formler I og II bokstaven Z betyr en toverdig iminogruppe, så avleder de tilsvarende forbindelser seg fra grunnskjelettet 9-[10 H]-akridon etter nedenstående formel:

Når betegnelsen Z betyr en oksogruppe, så avleder de tilsvarende forbindelser seg fra - grunnskjelettet 9-xanton etter etter-følgende formel:

Når Z betyr en toverdig tiogruppe, så avleder de tilsvarende forbindelser seg fra grunnskjelettet 10-tiaxanton etter etter-følgende formel:

Det er å bemerke at nummereringen ved tiaxantonmolekylet adskiller seg noe fra nummereringen av 9-[10 H]-akridon- hen-holdsvis 9-xantonmolekylene i overens-stemmelse med nummereringssystemet fra

«The Ring Index».

De halogenerte utgangsforbindelser av den generelle formel I, i hvilken Z betyr en iminogruppe, kan f. eks. utvinnes ved omsetning av o-klorbenzoesyre eller fra en halogenert o-klorbenzoesyre med et pri-mært arylamin, som inneholder en eter-gruppe, som f. eks. o-aminoanisol eller et kjernehalogenert aminoanisol. I de dannede akridoner kan etergruppene overføres ved hydrolyse, f. eks. i nærvær av aluminiumklorid, i frie oksygrupper. De halogenerte tiaxantoner av den generelle formel I kan på sin side fremstilles ved omsetning av o-markaptobenzoesyre eller av en halogenert o-merkaptobenzoesyre med en halogenert eter, som f. eks. p-kloranisol. Etter en annen utvinningsmetode for disse utgangsforbindelser kan o-klorbenzoesyre eller en halogenert o-klorbenzoesyre kon-denseres med en merkaptoeter eller en halogenert merkaptoeter, som 4-klor-2-merkaptoanisol. De tilstedeværende eter-grupper kan derpå på vanlig måte som ovenfor angitt ved hydrolyse omdannes til oksygrupper.

Omsetningen av heterocykliske baser av den generelle formel I med dialkyl-aminoalkylhalogenidene skjer hensikts-messig ved oppvarming i et inert organisk oppløsningsmiddel i nærvær av et alkali-alkoholat, som natriummetylat. Som opp-løsningsmiddel anvender man med fordel alkoholer, som metanol, étanol, eller halogenerte bensoler, som klorbensol, etc. De utvunnede baser av den generelle formel II kan ved omsetning med syrer, f. eks. saltsyre, bromvannstoffsyre, jodvannstoff-syre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, vin-syre, oksalsyre, sitronsyre, etanolsulfonsyre, etc. overføres i de normale salter, eller ved omsetning med kvaterneringsmidler, som alkylhalogenider (f. eks. metylbromid, etyljodid, n-butylklorid), dialkylsulfater (f. eks. dimetylsulfat), aralkylhalogenider (f. eks. benzylbromid) etc. overføres i de tilsvarende kvaternære salter.

De basiske heterocykliske etere med

den generelle formel II og deres salter kan anvendes som kjemoterapeutiske midler, f. eks. mot ormer (som Syphacia obvelata), mot soppinfeksjoner (f. eks. ved Tricho-phyton mentagrophytes eller Microsporon lanosum) og mot protozoeninf eks joner (f. eks. ved Trypanosoma equiperdum eller Trichomonas vaginalis).

Eksempel 1:

En blanding på 38,5 g 4-oksy-9(10 H)-akridon, 400 ems klorbensol, 12 g natriummetylat og 50 ems metanol oppvarmes under omrøring så lenge inntil metanolet er avdestillert og reaksjonsmassens temperatur har nådd 130°. Reaksjonsblandingen kjøles derpå til 100° og tilsettes 30 g p -dietylaminoetylklorid. Under omrøring oppvarmer man i 4 timer under tilbakeløp. Derpå tilsetter man 250 cm» vann og 10 cm» 40 pst.-ig natriumhydroksydoppløs-ning ved. 100° og fortsetter omrøringen i ennu en halv time. Reaksjonsblandingen får derpå henstå, klorbensolsjiktet skilles fra, tørkes over natriumsulfat og konsentreres i vakuum. Den tilbakeblivende olje digereres med eter, og det utfelte krystalliserte produkt omkrystalliseres fra en blanding av bensol og petroleter. Det slik erholdte 4-(f3-dietylaminoetoksy)-9(10 H)-akridon er et gulbrunt stoff med smeltepunkt 62°, som er uoppløselig i vann; dog oppløselig i syrer, f. eks. n-saltsyre, n-svovelsyre, eddiksyre og propionsyre.

Det i vann oppløselige dihydroklorid av ovennevte base er et lysgult pulver med smeltepunkt 236—238°.

Ved henstand av en oppløsning på 6 g av basen i 35 cm» aceton med en 23 pst.-ig acetonisk metylbromidoppløsning danner seg 10-metyl-4-((3-dietylaminoetoksy)-9(10 Hj-akridoniumbromid med smeltepunkt 229—230°, som er oppløselig i vann.

Eksempel 2:

En blanding på 29 g 2-oksy-9(10 H)-akridon, 350 ems klorbensol, 10 g natriummetylat og 50 ems metanol bringes som angitt i eksempel 1 til omsetning med 25 g dietylaminoetylklorid. Det slik erholdte 2- (|3-dietylaminoetoksy) -9(10 H) -akridon består etter omkrystallisering fra klorbensol av lysgule krystaller med smeltepunkt 209—211°. Produktet er uoppløselig i vann og lett oppløselig i alkohol. Det danner et i vann oppløselig dihydroklorid med smeltepunkt 183°.

Eksempel 3:

En blanding på 32 g l-metyl-4-oksy-9(10 H)-akridon, 10 g natriummetylat, 350 ems klorbensol og 50 cm» metanol bringes som i eksempel 1 til omsetning med 25 g f5-dietylaminoetylklorid. Det slik erholdte l-metyl-4- (p-dietylaminoetoksy) - 9(10 H)-akridon er et gul-brunt stoff med smeltepunkt 147—148°, og som er uoppløse-lig i vann. Denne base danner et gulig dihydroklorid, som etter omkrystallisering fra 95 pst.-ig etanol og tørking i ovn ved 95° taper et mol saltsyre og går over i monohydroklorid med smeltepunkt 234— 236°.

Eksempel 4:

En blanding på 29 g 2-oksy-9(10) H)-10 g natriummetylat, 300 cm» klorbensol og

40 cm» metanol oppvarmes så lenge under omrøring til metanolet destillerer av og blandingen har oppnådd en temperatur på 130°. Blandingen avkjøles derpå til om-trent 100° og tilsettes 25 g f5-dietylaminoetylklorid. Man rører under tilbakeløp i 5 timer ved 130° og kjøler derpå til 100°. 250 cm- vann og 10 cm» 40 pst.-ig natrium - hydroksydoppløsning tilsettes og blandingen røres ytterligere en time. Man skiller derpå klorbensolsjiktet fra, tørker over natriumsulfat og konsentrerer i vakuum. Den tilbakeblivende olje løses i eter, kjøles til

— 5° og tilsettes 25 cm» 35 pst.-ig etanolisk saltsyre. Det rå hydroklorid som danner seg omkrystalliseres fra alkohol. 4-(|3-dietylaminoetoksy)-9-xanton-hydroklorid

smelter ved 236° og er oppløselig i vann.

Eksempel 5:

25 g 2-oksy-9-xanton, 10 g natriummetylat, 300 cm» klorbensol, 40 cm» metanol og 25 g p-dietylaminoetylklorid overlates til innvirkning på hinannen som beskrevet i eksempel 4. Etter omkrystallisering fra etanol smelter det dannede 2-(|3-dietylaminoetoksy)-9-xanton-hydroklorid ved 194—195°. Det består av hvite krystaller og er oppløselig i vann.

Eksempel 6:

23 g 2,7-dioksy-9-xanton, 16 g natriummetylat, 350 cm'! klorbensol og 60 cm» metanol overlates til innvirkning på hinannen som bekrevet i eksempel 4, for å danne dinatriumsaltet. Sistnevnte kon-denseres med 33 g (3-dietylaminoetylklorid ved 5-timers oppvarming til 130° under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen kjøles derpå til 100°, tilsettes 300 cm» vann og 10 cm» 40 pst.-ig natriumhydroksydoppløs-

ning og røres i en halv time. Klorbensolsjiktet skilles derpå fra, tørkes over natriumsulfat og konsentreres i vakuum. Den tilbakeblivende olje løses i 300 cm» eter, filtreres, filtratet kjøles til —5° og tilsettes 30 cm» 35 pst.-ig etanolisk saltsyre. Det slik erholdte 2,7-bis-([3-dietylaminoetoksy) -9-xanton-dihydroklorid omkrystalliseres fra metanol, smeltepunkt 229°. Det danner hvite, i vann oppløselige krystaller.

Eksempel 7: 30 g 4-metyl-8-oksy-10-tiaxanton, 10 g natriummetylat, 350 cm» klorbensol og 50 cm» metanol oppvarmes under omrøring til 130°, hvorved en del av metanolet destillerer av. Reaksjonsblandingen kjøles derpå til 100°, tilsettes 27 g p-dietylaminoetylklorid og oppvarmes i 4 timer, under omrøring og tilbakeløp. Derpå kjøles blandingen til 100°, tilsettes 250 cm» vann og 10 cm» 40 pst.ig natriuirihydroksydopp-løsning og røres videre en hålv time. Klorbensolsjiktet skilles derpå fra, tørkes over natriumsulfat og konsentreres i vakuum. Den tilbakeblivende olje løses i 300 cm» eter og tilsettes 20 cm» 35 pst.-ig etanolisk saltsyre. Etter omkrystallisering fra en blanding av aceton og alkohol består det erholdte 4-metyl-8-((3-dietylaminoetoksy)-10-tiaxanton-hydroklorid av lysgule krystaller med smeltepunkt 212—214°, som er oppløselig i vann og i alkohol.

Eksempel 8:

En blanding av 52 g l-metyl-4-oksy-6-klor-9(10 H)-akridon, 500 cm» klorbensol, 100 cm» metanol og 16 g natriummetylat oppvarmes under omrøring så lenge til 131° til metanolet oppvarmes under omrøring så lenge til 131° til metanolet er avdestillert. Reaksjonsblandingen av-kjøles derpå til 100° og tilsettes 35 g (3-dietylaminoetylklorid. Blandingen oppvarmes derpå i 4 timer under tilbakeløp til 130°. Etter avkjøling til mindre enn 100° tilsetter man 500 cm» vann og 20 cm» natriumhydroksyd (40 pst.) og oppvarmer blandingen igjen til 90°. Klorbensolsjiktet skilles fra, tørkes over natriumsulfat og konsentreres i vakuum. Man utvinner lysgule krystaller av l-metyl-4-(p-dietylaminoetoksy)-6-klor-9(10 H)-akridon med smeltepunkt 175—176°.

Eksempel 9:

En blanding på 62 g l-klor-4-oksy-akridon, 500 cm» klorbensol, 120 cm» metanol og 18 g natriummetylat oppvarmes så lenge under omrøring til 130° inntil metanolet er avdestillert. Blandingen avkjøles derpå til 100° og tilsettes 45 g (3-dietyl-aminoet^lklorid. Derpå oppvarmes blandingen i 4 timer under tilbakeløp til 130— 32°. Etter avkjøling til mindre enn 100° tilsetter man 500 cm» vann og 25 cm» natriumhydroksyd (40 pst.), rører i ytterligere en time, skiller klorbensolsjiktet fra og konsentrerer i vakuum. Resten ekstraheres med 60 cm» konsentrert saltsyre og 600 cm» vann på dampbad. Man tilsetter 5 g aktiv-kull og filtrerer varmt. Filtratet kjøles derpå til 10° og l-klor-4((3-dietylaminoetoksy)-9(10 H)-akridonet skilles ut med 70 cm» natriumhydroksyd (40 pst.). Produktet krystalliseres fra 80 pst.-ig alkohol. De slik erholdte lysgule krystaller smelter ved 115d.

Eksempel 10:

En blanding av 59 g l-klor-4-oksy-. tiaxanton, 16 g natriummetylat, 500 cm» klorbensol og 100 cm» metanol oppvarmes til 130°, hvorved metanolet destilleres fra. Blandingen kjøles derpå til 100°, tilsettes 45 g (3-dietylaminoetylklorid og oppvarmes i 4 timer under tilbakeløp til 130—132°. Man avkjøler derpå til under 100° og tilsetter 20 cm» natriumhydroksyd (40 pst.) og 400 cm» vann. Etter ytterligere omrør-ing i en halv time skilles klorbensolsjiktet fra og konsentreres i, vakuum, l-klor-4-((3-dietylaminoetoksy)-tiaxanton blir til-bake som gul olje. Monohydrokloridet smelter ved 227°, tartratet ved 185—187°.

Eksempel 11:

En blanding av 54 g l,6-diklor-4-oksy-akridon, 500 cm» klorbensol, 15 g natriummetylat og 100 cm» metanol bringes til reaksjon med 45 g (3-dietylaminoetylklorid som beskrevet i eksempel 10. Den dannede frie base krystalliseres fra etanol. Det lys-brune krystalliserte l,6-diklor-4-(p-dietylaminoetoksy)-9(10 H)-akridon smelter ved 174—175°.

Eksempel 12:

42 g tiosalicylsyre og 32 g 4-klor-3-metyl-anisol innføres under sterk rysting i 360 g svovelsyre (96 pst.). Blandingen rør-es i 4 timer ved 45—50°. 50 cm» rykende svovelsyre (5 pst. anhydrid) tilsettes, og blandingen oppvarmes i en halv time til til 80° . Derpå heller man blandingen på en blanding av is og vann og filtrerer. Det slik erholdte l-klor-2-metyl-4-metoksy-tiaxanton oppvarmes derpå med 35 g aluminiumklorid i 250 cm» klorbensol i 3 timer til kokning under tilbakeløp. Det danner seg l-klpr-2-metyl-4-oksy-tiaxanton.

En blanding av 28 g "l-klor-2-metyl-4- oksy-tiaxanton, 350 cm» klorbensol, 60 cm» metanol og 9 g natriummetylat oppvarmes under omrøring, hvorved metanolet destillerer av. Destillasjonen er avsluttet så snart temperaturen har nådd 131°. Blandingen kjøles derpå til 95°. 20 g |3-dietylaminoetylklorid tilsettes, og blandingen oppvarmes i 4 timer under tilbakeløp. Her-på tilsettes 10 cm» natriumhydroksyd (40 pst.) og 300 cm» vann ved 100°. Man rører i en halv time, skiller klorbensolsjiktet fra og konsentrerer det i vakuum. Det tilbakeblivende oljeaktige l-klor-2-metyl-4-((3-dietylaminoetoksy)-tiaxanton oppløses i 300 cm» aceton og filtreres. Filtratet av-kjøles til 0° og tilsettes 15 cm» ; etanolisk saltsyre (30 pst.). l-klor-2-metyl-4-fi-dietyl-aminoetoksy)-tiaxanton-hydrokloridet avskiller seg som krystaller. Etter omkrystallisering fra 90 pst.-ig etanol smelter det ved 240—242°.

Eksempel 13:

60 g (0,31 mol) kaliumsalt av o-klor-benzoesyren og 52 g (0,3 mol) 2-klor-4-metoksy-5-aminotoluol oppvarmes i 9 timer med 4,5 g kaliumkarbonat og 2 g kobber-pulver i 225 cm»- amylalkohol til kokning under tilbakeløp.

Etter henstand over natt ved romtemperatur tilsettes 30 cm» natriumhydroksyd (40 pst.) og 60 cm» vann. Amylalkoholen fjernes ved dampdestillasjon. Den vandige rest filtreres varmt. Filtratet helles under omrøring i en blanding av is og vann, som inneholder 50 cm» konsentrert Saltsyre. Etter en halv times omrøring avfiltreres det rå kondensasjonsprodukt, vaskes syrefritt med kaldt vann og suges av. 2-(2-metoksy-4-klor 5-metylanilino) -benzoesyre omkrystalliseres fra en blanding av 1150 cm» iseddik og 500 cm» vann; smeltepunkt 200—202°. 65 g (0,22 mol) 2-(2-metoksy-4-klor-5- metylanilino)-benzoesyre oppvarmes i 9 timer med 650 g polyfosforsyre på dampbad. Etter avkjøling til romtemperatur fortynnes blandingen under kjøling dråpe-vis med 800 cm» vann og helles til slutt på 2500 cm.3 av en is- og vannblanding. Etter en times omrøring filtreres det rå 1-metyl-2-klor-4-metoksy-9(10 H)-akridon av, vaskes syrefritt med kaldt vann og suges av. Råproduktet oppvarmes i en halv time med 1000 cm» vann og 15 cm» natriumhydroksyd (40 pst.) til 85°. Den faste masse filtreres av, vaskes alkalifri, suges av og tør-res derpå i yakuum. Etter omkrystallisa-sjoh fra klorbensol smelter forbindelsen ved .193—195°. 58 g (0,216 mol) l-metyi-2-klor-4-metoksy-9(10 H)-akridon oppvarmes i 5 timer med 95 g aluminiumklorid i 450 cm<:i >klorbensol under tilbakeløp til kokning. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes blandingen omhyggelig knust is. Klorben-solet fjernes ved dampdestillasjon og det rå 1- metyl-2-klor-4-oksy-9(10 H)-akridon filtreres av. Man oppløser råproduktet i en blanding av 1000 cm» vann og 100 cm» natriumhydroksyd (40 pst.) ved 85°, feller det ut med eddiksyre og krystalliserer det om fra etanol; smeltepunkt 312—314°. 49 g (0,19 mol) l-metyl-2-klor-4-oksy-9(10 H)-akridon oppvarmes i 600 cm» klorbensol med 35 g (0,26 mol) (3-dietylaminoetylklorid og 13 g 0,24 mol) natriummetylat i 4 timer under tilbakeløp til kokning. 150 cm» vann og 25 cm» natriumhydroksyd (40 pst.) tilsettes derpå. Reaksjonsblandingen kjøles i is og det utskilte krystallinske produkt filtreres av. Det dannede 1-metyl-2- klor-4- ((3-dietylaminoetoksy) -9(10 H)-akridon omkrystalliseres fra Ligroinbensol; smeltepunkt 143—145°. Hydrokloridet smelter ved 241—243°. 5 g l-metyl-2-klor-4-p-dietylaminoetoksy)-9(10 H)-akridon oppløses i 50 cm» aceton. Blandingen filtreres og filtratet tilsettes ved 10—15° 10 cm» av en 25 pst.-ig oppløsning av metylbromid i aceton. Etter 24-timers henstand krystalliserer 1,10-dimetyl-2-klor-4-(p-dietylaminoetoksy-9(10 H)-akridoniumbromid ut.

Eksempel 14: En blanding av 19 g l,7-diklor-4-oksy-tiaxanton (utvunnet av 2-merkapto-4-klorbenzoesyre og p-klor-anisol ifølge den i eksempel 12 beskrevne metode), 360 cm3 klorbensol, 60 cm» metanol og 6 g natriummetylat oppvarmes til 132°, hvorved metanolet destillerer av. Blandingen kjøles derpå til 100°, tilsettes 15 g (3-dietylaminoetylklorid og oppvarmes i 4 timer til 130—132° til kokning under tilbakeløp. Etter av-kjøling til under 100° tilsettes 300 cm» vann og 10 cm» natriumhydroksyd (40 pst.) Blandingen røres om i en halv time, klorbensolsjiktet skilles fra og etter tørking over natriumsulfat konsentreres i vakuum. Den oljeaktige rest av l,7-diklor-4-(|3- dietyiaminoetoksy) -tiaxanton oppløses 1 300 cm» aceton og tilsettes 10 cm» 25 pst.-ig etanolisk- saltsyre. l,7-diklor-4-(fl-dietylaminoetoksy) -tiaxanton-hydroklorid skiller seg ut i lysgule krystaller, som omkrystalliseres fra 96 pst.-ig. vandig alkohol;

smeltepunkt 222—224°.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av basiske heterocykliske etere av den generelle formel

i hvilken Z betyr NH, O eller S og en eller to av symbolene R betyr dialkylamino-alkoksy og de øvrige betyr vannstoff, alkyl eller halogen, idet høyst to av gruppene R betyr halogen, og salter herav, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel: i hvilken Z betyr NH, O eller S og en eller to av symbolene R' betyr OH og de øvrige betyr vannstoff, alkyl eller halogen, idet dog høyst to av gruppene R' betyr halogen, med et dialkylaminoalkylhaloganid i nærvær av et syrebindende middel, hvorpå de dannede heterocykliske etere om ønskes overføres til vanlige eller kvaternære salter.