NO116271B

NO116271B -

Info

Publication number: NO116271B
Application number: NO15397964A
Authority: NO
Inventors: A Haighton; E Meyer
Original assignee: Unilever Nv
Priority date: 1963-07-12
Filing date: 1964-07-10
Publication date: 1969-02-24
Also published as: BE650420A; ES301939A1; AT250150B; FI43521B; NL6407833A; DK123272B; DE1492951A1; CH453867A; GB1046516A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av fentiazinforbindelser.

Nærværende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av fentia-zinderivater som er verdifulle som terapeu-tiske midler og som mellomprodukter for fremstilling av slike midler.

De forbindelser som omfattes av nærværende oppfinnelse er de som inneholder strukturen:

og omfatter ikke bare basene overensstem-mende med denne formel, men også tilsvarende sure addisjons- og kvaternære am-moniumsalter ag addisjonsforbindelser (f. eks. de som dannes mellom basene og 8-klyorteofyllin). I foregående formel betyr A et toverdig mettet, alifatisk kullvann-stof f radikal med rett eller forgrenet kjede inneholdende fra 2 til 6 kullstoff atomer, Ri betyr et vannstoffatom eller en lavere alkyl- eller en aryl- eller aralifatisk gruppe, Y og Yi er henholdsvis et vannstoff- eller halogenatom eller en lavere alkyl-, alkoksy-eller aryl- eller aryloksy-gruppe, fortrinsvis (i tilfelle Y) i 1- eller 3-stilling, og fentiazinringen kan inneholde substituenter i tillegg til Y og Yi, og et eller flere av kullstoffatomene i piperazinringen kan bære en substituent i form av en metylgruppe. Det skal bemerkes at betegnelsen «lavere alkyl», når anvendt i denne beskrivelse og etterfølgende påstander, betyr en alkylgruppe inneholdende ikke mer enn 6 og fortrinsvis ikke mere enn 4 kullstoffatomer. Ifølge nærværende oppfinnelse fremstilles disse forbindelser ved at en fentiazinforbindelse med formelen

i hvilken fentiazinringen kan inneholde substituenter i tillegg til Y og/eller Yi, rea-geres med en forbindelse Q, og gruppen P og forbindelsen Q er slik at Q vil reagere med forbindelsen med nevnte formel for å innføre eller danne i 10-stilling av rin-gen en substituentgruppe med strukturen:

i

i hvilken en eller flere av kullstoffatomene i piperazinringen kan inneholde en substituent i form av en metylgruppe, Ai betyr et toverdig, mettet, alifatisk kullvannstoffradikal med rett eller forgrenet kjede inneholdende 2 til 6 kullstoffatomer eller en toverdig gruppe som kan omdannes til dette ved reduksjon, R» betyr et hydrogenatom eller en lavere alkyl-, aryl- eller aralifatisk gruppe eller en gruppe som kan omdannes til disse og Y og Yi hver er som

foran definert og, hvor enten en eller' begge av nevnte utgangsmaterialer inneholder en eller flere «konvertible» grupper som foran angitt, omdannelse av den konvertible gruppe eller grupper til det ønskede ende-lige atom og/eller gruppe.

Spesielle utførelsesformer for den ge-neriske fremgangsmåte angitt i sist foregående avsnitt er følgende: (1) innvirkning av et fentiazin med den generelle formel: med et piperazinderivat med den generelle formel: X betyr residiet av en reaksjonsdyktig ester (f. eks. et halogenatom eller et svovelsyre eller sulfonsyreesterradikal som et p-to-luensulfonradikal) og de andre variabler er som angitt foran, (2) innvirkning av et fentiazin med den generelle formel: med et piperazinderivat med den generelle formel: i hvilken de angitte variable er som foran definert, (3) i tilfelle av fremstilling av forbindelser i hvilke piperazinringen inneholder ingen substituent på et kullstoffatom, innvirkning av en forbindelse med den generelle formel:

med et amin av formelen R2NH2, hvor de angitte variabler er som foran definert.

De forannevnte prosesser kan utføres ved oppvarming av reaksjonsdeltagerne i nærvær eller fravær av et organisk fortyn-ningsmiddel og, hvis ønsket, i nærvær av et alkalisk kondenseringsmiddel, f. eks. et al-kalimetall eller derivat av dette som hydr-oksydene, hydridene, amidene eller alkoho-latene, og mere spesielt natriumhydroksyd eller natriumamid.

For å illustrere bruken av grupper som kan omdannes til en gruppe Ri (hvor Ri er forskjellig fra et vannstoffatom) kan de følgende arter mellomprodukter fremstilles ved forannevnte prosesser og omdannes som angitt i det følgende: som kan omdannes ved alkylering til tilsvarende forbindelser i hvilke Ri betyr en alkylgruppe og:

hvor R» er en alkyl-, aralkyl- eller aryl-gruppe), som omdannes ved reduksjon til tilsvarende forbindelser inneholdende som gruppe R en alkyl- eller aralkylgruppe.

For å beskrive bruken av gruppene som kan omdannes til et radikal Ri hvor Ri betyr et vannstoffatom, kan mellomprodukter fremstilles etter forannevnte prosesser inneholdende de følgende grupper og derpå omdannes som angitt i det følgende: (a) forbindelse inneholdende strukturen: som omdannes ved reduksjon (debenzyle-ring) (b) Forbindelser inneholdende strukturen: som omdannes ved nitrosering og spalt-ing, (c) forbindelser inneholdende strukturen : hvor R4 betyr en kullvannstoffgruppe, som kan omdannes ved hydrolyse, (d) forbindelser inneholdende strukturen:

hvor Rn betyr ethvert egnet radikal som kullvannstoffgruppe, som kan omdannes ved hydrolyse.

For å illustrere bruken av toverdige grupper som kan omdannes til gruppen A, med eller uten grupper som kan omdannes til en Ri substituent, kan der fremstilles amidmellomprodukter av følgende arter: hvor gruppen A2 er et alifatisk kullvannstoffradikal inneholdende fra 1 til 5 kullstoffatomer, og de andre variabler er som foran definert, og omdannelsen utføres ved kjente reduksjonsmetoder, f. eks. ved bruk av litium-aluminium-hydrid.

Forbindelsen etter nærværende oppfinnelse inneholdende en struktur tilsvarende formel I besitter interessante farmo-kodynamiske egenskaper; særlig er de fun-net å være meget aktiv anti-epileptiske og anti-emetiske midler. Som følge herav fin-ner de anvendelse i medisinen eller veteri-nærmedisinen.

Spesielt fremragende brukbarhet som anti-emetiske midler inneholdes i de av nevnte forbindelser i hvilke Y er et vannstoff eller kloratom i 3-stilling, Yt betyr et vannstoffatom, A betyr -(CHj):)-, Ri betyr et vannstoffatom eller en metyl eller etyl-gruppe, og piperazinringen er enten usub-stituert eller er substituert med en metylgruppe.

Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler: Eksempel 1: 10-(2-kloretyl)fentiazin (87.5 g), vannfri piperazin (76 g) og metanol (75 cm<3>) oppvarmes i fire timer under tilbakeløp. Blandingen behandles derpå med destillert vann (100 cm<3>) og kloroform (2 X 100 cm<3>). Den dekanterte kloroform vaskes med vann

(2 X 50 cm<3>) og rystes med 2N saltsyre (150 cm<3>). Et bunnfall (10.5 g) dannes som

filtreres fra og omkrystalliseres fra buta-nol (1 g pr. 60 cm<3>) for å gi 1 : 4-di(10-fen-tiazinyletyl) piperazin-dihydroklorid, som smelter ved 220° C (inst.).

Den vandige klorvannstoffsure oppløs-ning behandles med vandig natrium-hydr-oksyd ( d = 1.33 100 cm<3>) og kloroform

(4 X 50 cm<3>). Kloroformen tørkes derpå og konsentreres i vakuum for å gi 10-(2-l'-piperazinyletyl) fentiazin (74 g). Denne ba-se gir når behandlet med alkohol og eterisk

klorvannstoff dihydroklorid, som når om-krystallisert fra 90 pst. etanol (1 g pr. 25 cm<3>) smelter ved 260° C (inst.).

Eksempel 2:

Fentiazin (10 g) omdannes til natriumderivat ved behandling med natriumderivat ved behandling med natriumamid (2.25 g) i xylol (75 cm<3>), og produktet kondenseres med en oppløsning i xylol av l-(2-kloretyl-4-benzyloksykarbonylpiperazin oppnådd fra det tilsvarende hydroklorid (16 g.).

Ved behandling av oppløsningen med vann (100 cm<3>), ekstraksjon med 2N saltsyre (2 X 50 cm<3>), behandling med vandig natriumhydroksyd, ekstraksjon med kloroform og fremstilling av hydrokloridet, oppnås der direkte det samme dihydroklorid av 10-(2-l'-piperazinyletyl)-fentiazin som beskrevet i eksempel 1.

1- (2-kloretyl) -4-benzyloksykarbonylpiperazin hydroklorid, smeltepunkt 130— 132° C (inst.), oppnåes ved innvirkning av tionylklorid på l-(2-hydroksyetyl)-4-benzyloksykarbonylpiperazin-hydroklorid i ben sol. 1- (2-hydroksyetyl) -4-benzyloksykarbonylpiperazin, kokepunkt 286—288° C/ 1 mm Hg. oppnås ved å kondensere etylen-oksyd med 1-benzyloksykarbonylpiperazin i metanol.

Eksempel 3: 10-(2-kloretyl)fentiazin (10.5 g) oppvarmes i 4—5 timer ved 180° C med 1-etylpiperazin (22.8 g). Etter avkjøling tilsettes vann (25 cm<3>), og blandingen ekstrahere-med eter (2 X 25 cm<3>). Den eteriske opp-løsning rystes med en normal oppløsning av saltsyre (60 cm<3>), og det sure lag dekanteres og behandles med konsentrert natri-umhydroksydoppløsning (15 cm<3>). Basen ekstraheres med eter (2 X 20 cm<3>), og ekstrakten tørres over natriumsulfat. Konsentrering i vakuum gir 10-(2-4'-etyl-l'-pipe-razinyletyl)fentiazin (11.4 g), smeltepunkt (inst.) 72° C. Pikratet av denne base smelter ved 260° C) inst.).

10-(2-4'-etyl-l'-piperazinetyl) fentiazin (2 g) oppvarmes i to timer under tilbake-løp med metyljodid (10 cm<3>). Det oversky-tende metyljodid destilleres fra, og har-piksresiduet oppløses i vann (10 cm<3>). Opp-løsningen behandles med trekull, filtreres og fordampes i vakuum ved 20° C. Resten omkrystalliseres fra 90 pst. etanol (50 cm<3>) for å gi 10-(2-4'-etyl-l'-piperazinyletyl)fentiazin-dimetjodid (2.8 g), som smelter ved 240° C (inst.).

Eksempel 4:

Ved å gå frem som i eksempel III, men ved å gå ut fra 10-(2-kloretyl)-fentiazin (5.25 g) og 1-metylpiperazin (10 g), oppnås 10- (2-4'-metyl-l'-piperazinyletyl) fentiazin

(5.6 g) i form av en viskøs harpiks. Pikratet av denne base smelter ved 265° C (inst.).

Eksempel 5:

Ved å begynne med 10-(2-kloretyl) fentiazin (5.25 g) og 1-benzylpiperazin

(15.5 g) oppnås 10-(2-4'-benzyl-l'-pipera-zinyl-etyl)fentiazin (8 g), som derpå behandles med etanol og eterisk klorvannstoff for å gi dihydrokloridet som, etter omkrystallisering fra vann (1 g pr. 7 cm<3>), smelter ved 230° C (inst.).

Eksempel 6:

Ved å begynne med 10-(2-kloretyl) fentiazin (5.25 g) og 1-benzylpiperazin

(16.2 g) oppnås et monohydroklorid (6.5 g) 3om derpå omkrystalliseres fra en blanding iv dimetylformamid og vann (1 g pr. 20 :m<3> dimetylformamid og 10 cm<3> vann). 10-(2-4'-fenyl-l'-piperazinyl-etyl)fentiazin-monohydroklorid oppnådd slik smelter ved 245° C (inst.).

Eksempel 7:

Ved å gå frem som i eksempel 3, men ved å gå ut fra 10-(2-kloretyl)-fentiazin (5.25 g) og 1:2:3:5: 6-pentametylpipe-razin (15.6 g) oppnås 10-(2-l' : 2' : 3' : 5' : 6'- pentametyl-4'-piperazinyletyl)-fentiazin (5.2 g) som en viskøs harpiks. Pikratet av denne base smelter ved 228° C (inst.).

Eksempel 8:

Ved å gå frem som i eksempel 3, men ved å gå ut fra 10-(3-klorpropyl)-fentiazin (11 g) og 1-etylpiperazin (22.8 g), oppnås 10-(3-4'-etyl-l'-piperazinylpropyl)-fentiazin, smeltepunkt (innst.) 52° C. Pikratet av denne base smelter ved 258° C (inst.).

Eksempel 9:

Ved å gå frem som i eksempel 3, men ved å gå ut fra 10-(3-klorpropyl<*>)-fentiazin

(5.5 g) og l-etyl-2 : 3 : 5 : 6-tetra-metylpiperazin (5.1 g), oppnås 10-(3-l'-etyl-2' :3' :-5' : 6'tetrametyl-4'-piperazinylpropyl)-fentiazin (3 g) som en viskøs harpiks. Pikratet av denne base smelter ved 158° C (inst.).

Eksempel 10:

Ved å gå frem som i eksempel 1, men ved å gå ut fra 10-(2-klorpropyl)-fentiazin (11 g) og 1-etylpiperazin (21 g), oppnås 10-(2-4'-etyl-l'-piperazinylpropyl)-fentiazin (7.5 g), smeltepunkt (inst.) 68° C. Pikratet av denne base smelter ved 250° C (inst.). Eksempel 11: 10-(2-klorpropyl)-fentiazin (5.5 g) oppvarmes i 5 timer ved 200° C med 1-fenyl-piperazin (16.2 g). Blandingen behandles med vann (50 cm'1) og med eter (50 cm3 fulgt av 20 cm<3>). De eteriske oppløsninger røres om med 7 pst. saltsyre (50 cm<3>), og et svakt oppløselig hydroklorid (4.5 g) oppnås som omkrystalliseres fra en 70 pst. vandig oppløsning av dimetylformamid (50 cm<3>). 10-(2-4'-fenyl-l'-piperazinylpropyl)-fentiazin-monohydroklorid (3.5 g) oppnås, smeltepunkt 245° C (inst.).

Eksempel 12: 3-klorfentiazin (9.3 g) omdannes til et natriumderivat med natriumamid (2 g) i xylol (75 cm<3>). Produktet kondenseres med 1-(2-kloretyl)-4-metylpiperazin (8 g) i opp-løsning (45 cm<3>) i xylol ved kokning i 5 timer. 3-klor-10- (2-4'-metyl-l'-piperazinyl-etyl)-fentiazin-dihydroklorid (14.5 g) oppnås derpå ved den vanlige behandling og kan omkrystalliseres fra absolutt etanol (1 g pr. 10 cm<3>). Dihydrokloridet smelter ved 253—255° C (inst.).

1- (2-kloretyl) -4-metylpiperazin-dihydroklorid, smeltepunkt 265° C (inst.) oppnås ved innvirkning av tionylklorid på l-(2 hydroksyetyl)-4-metylpiperazin i kloroform.

Eksempel 13: 3-klor-10-(3-klorpropyl)-fentiazin (27 g) oppvarmes under tilbakeløp på vannbad i 5 timer med vannfri piperazin (22.4 g) og metanol (25 cm<3>). Blandingen behandles derpå med vann (100 cm3) og kloroform (100 cm<3>). Kloroformoppløsningen rystes med N saltsyre (100 cm<3>), og den sure opp-løsning gjøres alkalisk med natriumhydroksyd (d = 1.33, 50 cm<3>)). Ved ekstraksjor med kloroform (2 X 50 cm<3>) oppnås basen (15.2 g) og behandles med maleinsyre (10 g' og etylacetat. Maleatet omkrystalliseres fra etanol (750 cm<3>), og 3-klor-10-(3-l'-pipera-zinylpropyl)-fentiazin di-acid maleat (18 g) oppnås, smeltepunkt 186° C (inst.).

Eksempel 14: 3-(3-klor-10-fentiazinyl)propyl p-to'u-olsulfonat (20 g) oppvarmes under tilbake-løp i 5 timer med vannfri piperazin (11.6 g) og metanol (35 cm<3>). Blandingen behandles med vann (35 cm<3>) og kloroform (70 cm<3>), og kloroformoppløsningen røres med 10 pst. saltsyre (50 cm<3>). Den sure oppløs-ning gjøres alkalisk med natriumhydroksyd (d = 1.33, 50 cm<3>), og basen ekstraheres med kloroform (50 cm<3>). Basen (6.5 g) be handles med maleinsyre (5 g) og etylacetat (100 cm<3>). 3-klor-10-(3-l'-piperazinylpro-pyl)-fentiazin-dimaleat (8 g) oppnås som, etter krystallisering fra etanol, smelter ved 186° C.

3-(3-klor-10-fentiazinyl)propyl p- to-luensulfonat (20 g) fremstilles ved å behandle 3- (3-klor- 10-f entiazinyl) propanol (14.6 g) i vannfri pyridin (73 g) med p-toluensulfonylklorid (10.5 g) tilsatt i løpet av 1 time ved en temperatur i nærheten av 5° C. Blandingen får henstå ved 0° i 48 timer og vaskes derpå i nærvær av eter med isvann, fortynnet saltsyre og en 5 pst.s vandig oppløsning i natriumbikarbonat. Den konsentreres derpå ved 20° C.

Eksempel 15:

Ved å gå frem som i eksempel III, men ved å gå ut fra 3-klor-10-(3-klorpropyl)-fentiazin (19 g) og 1-metylpiperazin (15 g) oppnås der 3-klor-10-(3-4'-metyl-l'-pipe-razinylpropyl) fentiazin (15 g), hvis dihydroklorid smelter ved 195° C (inst.). Pikratet av basen smelter ved 250° C (inst.).

3-klor-10-(3-4'-metyl-r-piperazinyl-propyl)fentiazin (2 g) oppvarmes i 1 time under tilbakeløp med metyljodid (10 cm<3>). Blandingen konsentreres, oppløses i vann, filtreres og tørres i vakuum, og etter om-krystallisasjon fra metanol oppnås 3-klor-10-(3-4'- metyl-l'-piperazinylpropyl) fentiazin dimetjodid (2 g), smeltepunkt 266° C (inst.).

3-klor-10-(3,4'-metyl-l'-piperazinyl-propyl) fentiazin (1.6 g), 8-klorteofyllin (0.8 g) og metanol (2.5 cm<3>) oppvarmes i 1 time under tilbakeløp. Metanol (5 cm<3>)

og vann (1 cm<3>) tilsettes derpå, og blandingen kokes i en halv time og filtreres derpå varm for å fjerne uoppløselige be-standdeler.

Den alkoholiske oppløsning krystalli-serer ved kjøling og krystallene filtreres fra, vaskes med etanol og tørres i vakuum og gir 3-klor-10-(3,4'-metyl-l'-piperazinyl-propyl) fentiazin 8-klorteofyllinat som smelter ved 175° C (inst.).

Eksempel 16:

Ved å behandle 3-(3-klor-10-fentiazin.yl)propyl p-toluolsulfonat (20 g) med 1-metylpiperazin (13.5 g) på en måte lig-nende den beskrevet i eksempel 14 oppnås 3-klor-10-(3-4'-metyl-l'-piperazinylpropyl) fentiazin dimaleat (16 g), smeltepunkt 228° C.

Ved å gå frem som i eksempel 15, men ved å bruke etyljodid istedenfor metyljodid oppnås 3-klor-10-(3,4'-metyl-l'-piperazin-ylpropyl) fentiazin dietjodid, smeltepunkt 268° C (inst.).

Eksempel 17:

Ved å gå frem som i eksempel 3, men ved å gå ut fra 3-klor-10-(3-klorpropyl)-fentiazin (11.7 g) og 1-etylpiperazin (20 g) oppnås 3-klor-10-3-4'-etyl'-piperazinylpro-pyl) fentiazin (10.6 g) i form av en viskøs harpiks. Pikratet av denne base smelter ved 265° (inst.).

Basen når behandlet med etanol og eterisk klorvannstoff gir dihydroklorid som omkrystalliseres fra absolutt etanol (1 g pr. 25 cm<:l>). Dihydrokloridet smelter ved 220° C (inst.).

3-klor-10-(3-4'-etyl-l'-piperazinylpro-pyl) fentiazin (1.2 g) oppvarmes med etyljodid (10 cm<3>) i to timer under tilbakeløp. Blandingen konsentreres på vannbad, og den oppnådde harpiks oppløses i vann (10 cm<3>). Ved kjøling oppnås et krystallinsk produkt (1.5 g), som derpå omkrystalliseres fra 80 pst. etanol (25 cm<3>) og gir 3-klor-10-(3-4'-etyl-l'-piperazinylpropyl) fentiazin dietjodid (0.8 g), smeltepunkt 260° C (inst.).

Ved å behandle 3-klor-10-(3-4'-etyl-l'-piperazinylpropyl)fentiazin (3.4 g) med teofyllin-eddiksyre (4 g) og etanol (15 cm<3>) oppnås 3-klor-10-(3-4'-etyl-l'-piperazinyl-propyl)fentiazin di-teofyllin acetat (7.4 g). som er vannoppløselig og smelter ved 100° C (inst.) (ikke skarp).

3-klor-10-(3-4'-etyl-l'-piperazinylpro-pyl)fentiazin (2 g) oppvarmes i to timer under tilbakeløp med 8-klorteofyllin (1.6 g) i metyletylketon (9 cm<3>) og vann (1 cm<3>). Oppløsningen konsentreres og behandles derpå med etanol (10 cm<3>). Oppløsningen krystalliseres langsomt, og 3-klor-10-(3-4'-etyl-l'-piperazinylpropyl) fentiazin di-8-klorteofyllinat (2.3 g) oppnås, smeltepunkt 185° C (inst.).

3-klor-10-(3-4'-etyl-l'-piperazinylpro-pyl)fentiazin (2 g) oppvarmes i iy2 time under tilbakeløp med metyljodid (3 g) og aceton (10 cm<3>). Blandingen konsentreres, oppløses i vann, filtreres og tørres i vakuum ved 20° C, og produktet omkrystalliseres fra metanol (10 cm<3>). 3-klor-10-(3-4'-etyl-l'-piperazinylpropyl) fentiazin dimetjodid (0.6 g) oppnås, smeltepunkt 260

—265° C (inst.).

Eksempel 18.

Ved å gå frem som i eksempel 3, men ved å gå ut fra 3-klor-10-(2-klorpropyl)-fentiazin (12.4 g) og 1-etylpiperazin (22.8

g) oppnås 3-klor-10-(2-4'-etyl-l'-pipera-

zinylpropyl) fentiazin (8.3 g) i form av en

viskøs harpiks. Pikratet av denne base smelter ved 254° C (inst.).

Eksempel 19.

Ved å gå frem som i eksempel 11, men ved å gå ut fra 3-klor-10-(2-klorpropyl)-fentiazin (6.2 g) oppnås 3-klor-10-(2-4'-f enyl -1' -piperazinylpropyl) -fentiazin monohydroklorid (3.4 g), smeltepunkt 225° C.

Eksempel 20.

En blanding av fentiazin (6.65 g), 85 pst. natriumamid (2 g) og zylol (40 cm<3>) oppvarmes i 1 time under tilbakeløp. Under fortsatt tilbakeløpsbehandling tilsettes 1 - (2 -f enylallyl) -4- (3 -klorpropyl) piperazin (11 g) og oppvarmingen fortsettes i 4 timer. Blandingen behandles med vann (80 cm<3>), og xylolet dekanteres fra. Xylollaget behandles med N saltsyre (90 cm<3>), og 10-[3-4'- (2- f enylallyl) -1 '-piperazinylpropyl] - fentiazin hydroklorid bunnfeller som en olje. Den omdannes til basen ved å tilsette natriumhydroksyd ( d = 1.33, 10 cm<3>) og etanol (25 cm<3>), og basen ekstraheres med eter. (2 X 80 cm<3>). Den eteriske ekstrakt tørres over natriumsulfat og eteren fjernes på vannbad. 10-[3-4'-(2-f enylallyl) - l'-piperazinylpropyl]-fentiazin (14 g) oppnås slik og renses ved omdannelse til oksa-latet i aceton. Hydrokloridet av den rene base smelter ved 200—202° C. 1 - (2 -f enylallyl) -4 - (3 -klorpropyl) piperazin som tjener som utgangsmateriale fremstilles ved innvirkning av l-klor-3-brompropan på l-2'-fenylallylpiperazin i eter.

Eksempel 21.

En blanding av fentiazin (7.6 g), 85 pst. natriumamid (4.5 g) og vannfri xylol

(150 cm<3>) oppvarmes i 2 timer under til-bakeløp. Blandingen kjøles til 30° C, 1-(4-brombutyl) -4-etylpiperazin monohydro-bromid (15 g) tilsettes, blandingen opp-hetes igjen gradvis inntil tilbakeløp be-gynner, og tilbakeløpsbehandlingen fortsettes i 8 timer. Overskuddet av natriumamid smeltes, etter kjøling, med vann (20 cm<3>) og xyllollaget ekstraheres med N saltsyre (2 X 50 cm<3>). Den saltsure ekstrakt gjøres alkalisk med kaustisk soda ( d = 1.33, 15 cm<3>), og den oljeaktige base som skilles ut ekstraheres med eter (3 X 100 cm<3>). Etter tørring over natriumsulfat fjernes eteren under normalt trykk, og residuet destilleres i vakuum. 10-(4-4'-etyl-l'-piperazinylbutyl)fentiazin (5.5 g), koke-

punkt 210—215° C/0.4 mm Hg, oppnås slik. Dets dihydroklorid smelter ved 218—220° C.

1- (4-brombutyl) -4-etylpiperazin mono-hydrobromidet, som tjener som utgangsmateriale i den foranstående fremstilling, oppnås ved brominering med tionylbromid i kloroform av l-(4-hydroksybutyl)-4-etylpiperazin, k.p. 110—115° C/10.3 mm Hg, som selv fremstilles ved oppvarming av 1 mol 4-klorbutanol med 2 mol etylpiperazin ved oppvarming i 10 timer ved 100° C.

Eksempel 22.

Ved å gå frem som i eksempel 12, men ved å begynne med 3-klorfentiazin og 1-(2-kloretyl)-4-etylpiperazin, oppnås 3-klor-10-(2-4'-etyl-l'-piperazinyletyl) fentiazin dihydroklorid, som smelter ved 228— 230° C (inst.).

3-klor-10-(2-4'-etyl-l'-piperazinyletyl)-fentiazin (1.7 g) og metyljodid (10 cm<8>) oppvarmes i 4 timer under tilbakeløp. Overskuddet av metyljodid destilleres fra, og den således oppnådde harpiks oppløses i vann (20 cm<3>). Oppløsningen behandles med trekull, filtreres og konsentreres i vakuum ved 20° C, og produktet omkrystalliseres fra 80 pst. etanol (12 cm<3>) for å gi 3-klor-10-(2,4'-etyl-l'-piperazinyletyl) fentiazin dimetjodid, som smelter ved 262° C (inst.).

Eksempel 23.

3-klorfentiazin (7 g) omdannes til natriumderivat med natriumamid (1.4 g) i xylol (50 cm<3>). 1-(2-kloretyl)-4-butyl-piperazin (7 g) i xylol (30 cm<3>) tilsettes derpå i løpet av 10 minutter, og blandingen oppvarmes i 2 timer under tilbakeløp. Den vanlige behandling gir 3-klor-10-(2-4'-butyl-l'-piperazinyletyl)fentiazin dihydroklorid (11.9 g), sm.p. 208° C (inst.). l-(2-kloretyl)-4-butylpiperazin dihydroklorid, sm.p. 245° C (inst.) oppnås ved innvirkning av tionylklorid på hydroksy-forbindelsen i kloroform.

1- (2-hydroksyetyl) -4-butylpiperazin, k.p. 98—100° C/mm Hg., oppnås ved oppvarming av 1-(2-hydroksyetyl) piperazin med 7i-butyl p-toluolsulfonat i 2 timer på vannbad, og behandling av blandingen med vandig natriumhydroksyd og kloroform og derpå destillering.

Eksempel 24.

Natriumamid (8.2 g) tilsettes til en oppløsning av 3-klorfentiazin (44 g) i toluol (250 cm<3>) holdt ved ca. 120° C, og 1-(3-klorpropyl)-4-metylpiperazin (37 g) tilsettes derpå gradvis i løpet av 40 minutter. Etter oppheting i ytterligere 40 minutter under tilbakeløp kjøles blandingen, behandles med vann (200 cm<3>), og surgjøres med saltsyre ( d = 1.19, 40 cm<3>). Det organiske lag separeres fra, og det vandige lag vaskes med eter (200 cm<3>), gjøres alkalisk med vandig natriumhydroksyd ( d = 1.33, 50 cm<3>), og ekstraheres med eter (300 cm<3>). Den eteriske ekstrakten tørres over natriumsulfat, eteren fordampes, og residuet destilleres og gir 3-klor-10-(3-4'-metyl-l'-piperazinylpropyl)fentiazin (57 g) k.p.260—275° C/2 mm Hg, hvis hydroklorid smelter ved 200—210° C.

3-klor-10-(3-4'-metyl-l'-piperazinyl-propyl)fentiazin (6.9 g) oppvarmes under tilbakeløp med teobromin eddiksyre (8.75 g) og etanol (20 cm<3>). Alkoholen destilleres fra i vakuum, og residuet tørres i vakuum i nærvær av svovelsyre. 3-klor-10-(3-4'-metyl-l'-piperazinylpropyl) fentiazin di-teobromin acetat (15.5 g) oppnås, hvil-ket er oppløselig i vann og smelter ved ca. 130° C (inst.).

1- (3-klorpropyl) -4-metylpiperazin, k.p. 82—83° C/3 mm Hg, kan fremstilles ved innvirkning av l-klor-3-brompropan på 1-metylpiperazin.

Eksempel 25.

Natriumamid (12.9 g) tilsettes til en oppløsning av 3-klorfentiazin (23.4 g) i toluol (300 cm<3>) holdt ved 80° C. Blandingen oppvarmes til i nærheten av dens kokepunkt (110° C), og 1-(3-klorpropyl) - 4-metyl-piperazin dihydroklorid (27.5 g) tilsettes gradvis i løpet av 1 time. Etter at tilsetningen er fullført fortsetter oppvarmingen i ytterligere 3 timer. Etter avkjø-ling behandles blandingen med vann (250 cm<3>) og gjøres sur til Kongorød med saltsyre ( d = 1.19, 30 cm<3>). Toluollaget skilles

fra, og det vandige lag vaskes med eter

(250 cm<3>) og gjøres derpå alkalisk overfor fenolftalein med natriumhydroksyd ( d = 1.33, 35 cm<3>). Basen som skilles fra ekstraheres med eter. Eteren fordampes, og residuet destilleres. 3-klor-10-(3-4'-metyl-l'-piperazinylpropyl)fentiazin (27.3 g) oppnås på denne måte, og dets dihydroklorid smelter ved ca. 195° C.

Ved å behandle 3-klor-10-(3-4'-metyl-l'-piperazinylpropyl)-fentiazin (5 g) med teofyllin eddiksyre (6.3 g) og etanol (20 cm<3>) som beskrevet i eksempel 24, oppnås 3-klor-10-(3-4'-metyl-l'-piperazinylpropyl) fentiazin diteofyllin acetat (11.2 g), som er vannoppløselig og smelter ved 100° C (inst.) (ikke skarpt).

Eksempel 26.

3-klorfentiazin (8 g), vannfri xylol (35 cm<3>) og 95 pst. natriumamid (1.52 g) oppvarmes under tilbakeløp i y2 time. En opp-løsning av 1-(3-klorpropyl)-4-butylpipera-zin (9 g) i vannfri xylol (18 cm<3>) tilsettes gradvis i løpet av 15 minutter til den kokende suspensjon av natriumderivat av 3-klorfentiazin oppnådd på denne måte, og oppvarmingen under tilbakeløp fortsettes i 2<!>/2 time.

Overskuddet av natriumamid spaltes med vann. (30 cm<3>), det vandige lag dekanteres, og xylollaget ekstraheres med til-nærmet normal saltsyre (2 X 50 cm<3>). Saltsyreekstraktene gjøres alkaliske med natriumhydroksyd (d = 1.33, 15 cm<3>), og den oljeaktige base som skiller seg ut ekstraheres med eter (3 X 80 cm<8>). Etter tør-ring av natriumsulfat fjernes eteren under normalt trykk, og resten destilleres. 3-klor-10-(3-4'-butyl-l'-piperazinylpropyl) fentiazin (9.45 g), k.p. 237—246° C/0.6 mm Hg, oppnås slik, og dihydrokloridet smelter ved 232—234° C (inst.).

1- (3-klorpropyl) -4-butylpiperazin som tjener som utgangsmateriale ved foranstående fremstilling oppnås ved innvirkning av l-klor-3-brompropan på 1-butylpipera-zin i eter under tilbakeløp. Det koker ved 85—87° C/0.8 mm Hg.

Eksempel 27.

Ved å gå frem som i eksempel 12, men ved å begynne med 1-klorfentiazin og 1-(2-kloretyl)-4-etylpiperazin, oppnås der 1-klor-10-(2-4'-etyl-l'-piperazinyletyl) fentiazin dihydroklorid, som smelter ved 238— 240° C (inst.).

Eksempel 28.

Ved å gå frem som i eksempel 26, men ved å gå ut fra 1-klorfentiazin og l-(3-klorpropyl) -4-etylpiperazin, oppnås 1-klor-10-(3-4'-etyl-l'-piperazinylpropyl) fentiazin k.p. 213—230° C/0.25 mm Hg, med 55 pst. utbytte. Dets dihydroklorid smelter ved 200—202° C.

Eksempel 29.

Ved å gå frem som i eksempel 26, men ved å begynne med 1-klorfentiazin, oppnås l-klor-10-(3,4'-butyl-l'-piperazinylpropyl) fentiazin (k.p. 236—245° C/0.4 mm Hg) i 71 pst. utbytte. Dets dihydroklorid smelter ved 255—256° C.

Eksempel 30.

Ved å gå frem som i eksempel 21, men ved å begynne med 1-klorfentiazin, oppnås l-klor-10-(4-4'-etyl-l'-piperazinylbutyl)-fentiazin (k.p. 180—210° C/0.3 mm Hg) i 40 pst. utbytte. Dets dihydroklorid smelter ved 225—230° C.

Eksempel 31.

Ved å gå frem som i eksempel 27, men ved å begynne med 3-metylfentiazin (27 g), oppnås 3-metyl-10-(3-4'-metyl-l'-pipera-zinylpropyl) fentiazin (40 g), k.p. 230— 245° C/0.9 mm Hg, og dihydrokloridet smelter ved ca. 200° C.

Eksempel 32.

3-metylfentiazin (21.3 g) omdannes til natriumderivat med natriumamid (4.5 g) i kokende xylol 180 cm<3>), og produktet kondenseres med 1-(3-klorpropyl)-4-etylpiperazin (22.9 g) ved oppvarming under til-bakeløp i 3 timer. Blandingen behandles med vann, xylollaget ekstraheres med 2N saltsyre, og det vandige lag gjøres alkalisk og ekstraheres med eter. Eterekstrakten tørres, eteren fordampes, og residuet destilleres for å gi 3-metyl-10-(3,4'-etyl-l'-piperazinylpropyl)fentiazin (30 g), k.p. 233 —235° C/0.2 mm Hg, hvis dihydroklorid smelter ved 242—244° C.

1- (3-klorpropyl) -4-etylpiperazin, k.p. 83—84° C/l mm Hg, kan fremstilles ved innvirkning av 1 klor-3-brompropan på 1-etylpiperazin.

Eksempel 33.

Ved å gå frem som i eksempel 27, men ved å begynne med 3-metoksyfentiazin (23.4 g), oppnås 3-metoksy-10-(3-4'-metyl-l'-piperazinylpropyl)-fentiazin (28 g), k.p. 245—255° C/l mm Hg, hvis dihydroklorid smelter ved ca. 225° C.

Eksempel 34.

Ved å gå frem som i eksempel 26, men ved å begynne med 3-metoksyfentiazin (12 g) og 1-(3-klorpropyl)-4-etylpiperazin (11.5 g), oppnås 3-metoksy-10-(3,4'-etyl-l'-pipe-razinylpropyl) fentiazin (12.5 g), k.p. 238—

243° C/0.7 mm Hg, hvis dihydroklorid smelter ved 229° C.

Eksempel 35.

Ved å gå frem som i eksempel 26, men ved å begynne med 3-metoksyfentiazin, oppnås 3-metoksy-10-(3-4'-butyl-l'-pipera-zinylpropyl)fentiazin, k.p. 230—243° C/0.35 mm Hg, i 56 pst. utbytte. Dets hydroklorid smelter ved 252—254° C.

Eksempel 36.

Ved å gå frem som i eksempel 27, men ved å begynne med 3-fenylfentiazin (20 g), xylol (200 cm<3>), natriumamid (3.1 g) og 1-(3-klorpropyl)-4-metylpiperazin (14 g), oppnås 3-fenyl-10- (3-<4>'met<y>l-<l>'-ierazm-ylpropyl)-fentiazin (25 g), k.p. 275—285° C/0.9 mm Hg, hvis dihydroklorid smelter ved 220° C.

Eksempel 37.

Natriumamid (0.9 g) tilsettes til en oppløsning av 1-fenylfentiazin (5.5 g) i xylol (55 cm<3>) opphetet til 100° C. Blandingen oppvarmes derpå til i nærheten av dens kokepunkt (120—130° C), og en opp-løsning av 1-(3-klorpropyl)-4-metylpiperazin (3.9 g) i xylol (8 cm<3>) tilsettes langsomt. Etter at tilsetningen er fullført, fortsettes oppvarmingen i iy2 time. Etter kjø-ling behandles blandingen med vann (5£ cm<3>) og gjøres derpå sur til Kongorød med saltsyre ( d = 1.19, 6 cm<3>). Det organiske lag skilles fra, og den vandige oppløsning vaskes med eter (50 cm<3>) og gjøres derpå alkalisk til fenolftalein med natriumhydroksyd ( d = 1.33, 6.5 cm<3>).

Basen som skilles ut ekstraheres med eter (3 X 150 cm<3>), eteren fordampes, og residuet destilleres i vakuum, l-fenyl-10-(3-4'-metyl-l'-piperazinylpropyl) fentiazin (5.2 g), k.p. 275—285° C/l mm Hg, oppnå-slik, og dihydrokloridet smelter ved ca. 210° C.

Eksempel 38.

Ved å gå frem som i eksempel 26, mer ved å begynne med 2 : 3-dimetylfentiazir (22.7 g), 85 pst. natriumamid (5 g), xylol (210 cm<3>) og 1-(3-klorpropyl)-4-metylpiperazin (19.4 g) i xylol (50 cm<3>), oppnå: 2 : 3-dimetyl-10-(3-4'-metyl-l'-piperazi-nyl)fentiazin (24.75 g), k.p. 215—225° C/ 0.2 mm Hg, hvis dihydroklorid smelter ved 238° C. 2 : 3-dimetylfentiazin (sm.p. 204° C), som tjener som utgangsmateriale, fremstilles ved innvirkning av svovel på 3:4-dimetyldifenylamin i nærvær av jod.

Eksempel 39.

10-(2-1'- piperazinetyl) fentiazin (9.3 g) oppvarmes under omrøring og tilbake-løp med n-propyl p-toluolsulfonat (9.6 g),

vannfri natriumkarbonat (2.4 g) og absolutt etanol (15 cm<3>). Etter 6 timers oppvarming destilleres alkoholen fra, og residuet behandles med N natriumhydroksyd (45 cm<3>) og eter (100 cm<3>). Eterlaget dekanteres, det vandige lag vaskes med eter (60 cm<3>), og de kombinerte eteroppløsnin-ger behandles med N saltsyre (50 cm<3>). Den sure oppløsning rystes med natriumhydroksyd ( d = 1.33, 20 cm<3>) og derpå med eter (2 X 50 cm3).

Etter tørring og konsentrering oppnås basen (6 g). Hydrokloridet' fremstilles i alkohol-eter, og 10-(2-4'-propyl-l'-pipera-zinyletyl)fentiazin dihydroklorid (7.7 g) oppnås, som smelter ved 240° C (inst.) etter krystallisering fra etanol (5 deler).

Eksempel 40.

10-(2-l'-piperazinetyl)fentiazin (6.2 g) 7i-butyl p-toluolsulfonat (6.9 g)„ vannfritt natriumkarbonat (1.6 g) og etanol (10 cm<3>) oppvarmes i 5 timer under tilbakeløp. Blandingen behandles med N natriumhydroksyd (30 cm<3>) og eter (2 X 50 cm<3>), og eteroppløsningen ekstraheres med N saltsyre (2 X 20 cm<3>). Det sure lag behandles derpå med vandig natriumhydroksyd ( d = 1.33, 10 cm<3>) og ekstraheres med eter (2 X 50 cm<3>). Etter konsentrering behandles

basen med alkohol og eterisk klorvannstoff for å gi 10-(2-4'-butyl-l'-piperazinyletyl)-fentiazin dihydroklorid (4.5 g), som smelter ved 226° C (inst.).

Eksempel 41.

3-klor-10-(3-r-pierazin<y>lroyl) fentiazin (0.4 g) hydreres i 1 time ved normalt trykk og ved 20° C med 30 pst. formal-dehyd (0.3 g) og eddikksyre (10 cm<3>) i nærvær av for-redusert Adams' platinakataly-sator (0.2 g).

Blandingen filtreres og, etter vasking av det faste stoff med vann (4 X 10 cm<3>), Tjøres alkalisk med natriumhydroksyd ( d = 1.33) og ekstraheres suksessivt med eter (3 X 25 cm<3>) og kloroform. Etter tørring destilleres oppløsningsmidlene fra og, etter behandling med eterisk klorvannstoff, oppnås 3-klor-10-(3-4'-metyl-l'-piperazinyl-propyl)-fentiazin dihydroklorid, sm.p. 195— 200° C (inst.).

Eksempel 42:

En oppløsning på 10-(2-4'-propionyl-l'-piperazinyletyl)-fentiazin (1.5 g) i tetrahydrofuran (8 cm<3>) tilsettes i løpet av 15 minutter til en 2 pst. eterisk oppløsning av litium aluminium hydrid (10 cm<3>).

Blandingen oppvarmes under omrøring og tilbakeløp i 6 timer og, etter henstand over natt, behandles den suksessivt med vann (0.25 cm<3>), 15 pst. natriumhydroksyd (0.25 cm<3>), vann (7 cm<3>) og kloroform (20 cm<3>). Bunnfallet filtreres fra og vaskes med kloroform (5X5 cm<3>). Væskene tør-res over natriumsulfat og konsentreres, og etter tilsetning av eterisk klorvannstoff fås 10-(2-4'-propyl-l'-piperazinyletyl)-fentiazin dihydroklorid (1.5 g), som smelter ved 240° C (inst.) som i eksempel 39.

10-(2-4'-propionyl-l'-piperazinyletyl)-fentiazin hydroklorid, sm.p. 165° C (inst.), oppnås ved innvirkning av propionylklorid på 10-(2-l'-piperazinyletyl)-fentiazin i nærvær av pyridin.

Ekseempel 43:

En oppløsnnig av 3-klor-10- (3-4'-acetyl l'-piperazinyl-propyl)-fentiazin (0.6 g) i tetrahydrofuran (8 cm<3>) tilsettes i løpet av y2 time til en 2 pst. eteroppløsning av li-tiumaluminiumhydrid (10 cm<3>), og blandingen oppvarmes i 7 timer under tilbake-løp med omrøring. Den vanlige behandling gir 3-klor-10- (3-4'-etyl-l'-piperazinylpro-pyl)-fentiazin dihydroklorid, sm.p. 220— 225° C (inst.).

3-klor-10-(3-4'-acetyl-l'-piperazinyl-propyl)-fentiazin hydroklorid, sm.p. 215° C (inst.), oppnås ved innvirkning av acetyl-klorid og pyridin på 3-klor-10-(3-l'-pipera-zinylpropyl) fentiazin.

Eksempel 44: 3-klor-10-[3-(di-N-2-kloretyl)amino-propyl]-fentiazin hydroklorid (1.8 g) oppvarmes i forseglet rør i 4 timer ved 140° C med en 290 g/l. vandig oppløsnnig (9 cm<3>) av monometylamin. Innholdet av røret behandles med kloroform (40 cm3). Det vandige lag dekanteres, og kloroformlaget rystes med N saltsyre (15 cm<3> fulgt av 2 cm<3>). Den vandige oppløsning behandles med natriumhydroksyd ( d = 1.33, 10 cm<3>) og kloroform (20 cm<3>). Etter fordampning av oppløsningsmidlet oppnås basen (1.5 g). En oppløsning av maleinsyre (lg) i etanol (5 cm<3>) tilsettes, og etter omkrystallisering fra vann oppnås 3-klor-10-(3-4'-metyl-l'-piperazinylpropyl)-fentiazin dimaleat, sm.p. 228° C. (inst.).

Eksempel 45: 10-(2-4'-benzyl-l'-piperazinyletyl)-fentiazin dihydroklorid (0.4 g) hydreres i eddiksyre (7 cm<3>) med palladisert trekull (0.5 g, 10 pst. palladium) ved 20° C og atmosfæ-risk trykk. Hydreringen er fullført etter 2 timer. Etter filtrering og vasking med vann ' gjøres alkalisk med konsentrert, vandig natriumhydroksyd, og den slik oppnådde base ekstraheres med eter (4 X 10 cm<3>). Behandling av basen med eter-klorvannstoff gir 10-(2-l'-piperazinyletyl)-fentiazin dihydroklorid (0.2 g), som etter omkrystallisering fra absolutt etanol, smelter ved 260° C (inst.).

Eksempel 46: 10-(2-4'-fenyl-l'-piperazinyletyl)-fentiazin hydroklorid (1.15 g), omrørt med dimetylformamid (20 cm<3>) og saltsyre ( d = 1.19, 2 cm<3>), behandles med en oppløsning av natrium-nitrit (0.2 g) i vann (2 cm<3>), og temperaturen holdes under 0° C. Etter 1 time tilsettes natrium bisulfit ( d —- 1.33, 3 cm<3>), og etter henstand over natt behandles blandingen med natriumhydroksyd ( d = 1.33, 6 cm<3>) og vann (20 cm<3>). Den rystes derpå med kloroform (2 X 25 cm3) og, etter tilsetning av eterklorvannstoff, oppnås 10-(2-l'-piperazinyletyl)-fentiazin dihydroklorid (0.9 g), sm.p. 260° C (inst.).

Eksempel 47: 10-(2-4'-etoksykarbonyl-r-piperaz'inyl-etyl)-fentiazin (1 g) oppvarmes i 24 timer under tilbakeløp med alkoholisk kalium-hydroksyd (250 g pr. liter, 15 cm<3>). Oppløs-ningen konsentreres og behandles med vann (5 cm<3>) og eter (4 X 10 cm<3>). Tilsetningen av eter-klorvannstoff gir 10-(2-1'-piperazinyletyl) -fentiazin dihydroklorid (0.7 g), som, etter omkrystallisering fra etanol, smelter ved 260° C (inst.).

10-(2-4'-etoksykarbonyl-l'-piperazinyl-etyl-)-fentiazin kan oppnås ved å oppvar-me 10-(2-kloretyl)-fentiazin (10.5 g) med 1-etoksykarbonylpiperazin (31.6 g) i 4 timer ved 195° C og derpå behandle blandingen med vann (30 cm<3>) og eter (2 X 20 cm<3>). Eteroppløsningen rystes med 10 pst. saltsyre (35 cm<3>), og behandling med natriumhydroksyd og eter gir 10-(2-4'-etoksykarbo-nyl-l'-piperazinyletyl)-fentiazin (16.5 g), sm.p. 95° C (inst.).

Eksempel 48: 10-(2-4'-dietylkarbamyl-l'-piperazinyl-etyl)-fentiazin hydroklorid (0.3 g) oppvarmes i 30 timer under tilbakeløp med saltsyre ( d = 1.19, 7 cm<3>). Vann (20 cm<3>) tilsettes så, en liten mengde av uoppløselige stoffer filtreres fra, og den vandige oppløs-ning behandles med natriumhydroksyd-oppløsning ( d = 1.55, 8 cm<3>). Ekstraksjon med kloroform (2 X 20 cm<3>), tørring over natriumsulfat, konsentrering og behandling med eter-klorvannstoff gir 10-(2-l'-pipera-zinyletyl)-fentiazin dihydroklorid (0.15 g), som, etter omkrystallisering fra etanol, smelter ved 260° C (inst.).

10-(2-4'-dietylkarbamyl-l'-piperazinyl-etyl)-fentiazin kan oppnås ved oppvarming av 10-(2-kloretyl)-fentiazin (5.2 g) med 1-dietylkarbamylpiperazin (18.5 g) i 5 timer ved 200° C. Den vanlige behandling gir 10-(2-4'-dietyl-karbamyl-l'-piperazinyletyl)-fentiazin hydroklorid (6 g), sm.p. 128—184° C (inst.).

De følgende derivater kan også bli behandlet på samme måte: 10- (2-4'-dimetylkarbamyl-1 '-piperazi-nyletyl-)fentiazin hydroklorid, sm.p. 215° C (inst.).

10-(2-4'-fenylkarbamyl-l'-piperazinyl-etyl)-fentiazin, sm.p. 160° C (inst.).

10- (2-4'-karbamyl-l'-piperazinyletyl) - fentiazin hydroklorid, sm.p. 180° C (inst.).

Eksempel 49: 3-klor-10-(2-kloretyl)-fentiazin (29.6 g) oppvarmes i 6 timer under tilbakeløp med vannfri piperazin (26 g) og metanol (30 cm<3>). Blandingen behandles derpå med kloroform (100 cm<3>) og vann (100 cm<3>) og filtreres, og kloroformlaget omrøres med 10 pst. saltsyre (100 cm<3>). Det vandige lag behandles med vandig natriumhydroksyd (d= 1 33, 40 cm<3>), og basen ekstraheres med kloroform (2 X 50 em<s>). Etter at kloroform er fordampet, oppnås den rå base (27.7 g), til hvilken tilsettes etylacetat (200 cm<3>) og en varm oppløsning av maleinsyre (20.8 g) i etylacetat (600 cm<3>). Et maleat oppnås som omkrystalliseres fra etanol (1.200 cm<3>) for å gi 3-klor-10-(2-l'-piperazinyletyl)-fentiazin dimaleat (34.8 g), sm.p. 195° C.

Eksempel 50: 3-etylfentiazin (5.7 g) oppvarmes i 1 time under tilbakeløp med natriumamid (3.6 g) i xylol (150 cm<3>), l-metyl-4-(3-klorpropyl) -piperazin dihydroklorid (7.5 g) tilsettes i løpet av y4 time, og oppvarming under tilbakeløp fortsettes i 6 timer. Vann (100 cm<3>) tilsettes derpå og xylollaget røres med 7 pst. saltsyre (50 cm<3> fulgt av 25 cm<3>). Det vandige lag behandles med vandig natriumhydroksyd (d = 1.33, 25 cm<3>), og basen ekstraheres med eter (2 X 25 cm<3>). Etter fordampning av eteren oppnås den rå base (9 g), som rives med en varm opp-løsning av maleinsyre (5.8 g) i etylacetat (150 cm<3>) for å gi 3-etyl-10-(3-4'-metyl-l'-piperazinylpropyl)fentiazin dimaleat (12 g), sm.p. 200° C, som kan omkrystalliseres fra vann.

Eksempel 51.

2 : 5-dimetylpiperazin (6.9) g) oppvarmes i 7 timer under tilbakeløp med 3-klor-10-(3-hydroksypropyl)fentiazin p-toluolsulfonat (8.9 g) og metanol (10 cm<3>). Blandingen behandles med kloroform (100 cm<3>) og vann (100 cm<3>), og kloroformlaget røres med 10 pst. saltsyre (25 cm<3>). Det vandige lag filtreres, som vandig natriumhydroksyd ( d = 1.33, 10 cm<3>) tilsettes. Basen ekstraheres med kloroform (3 X 25

cm<3>), og etter fordampning av kloroform oppnås den rå base (4 g), som behandles med eterklorvannstoff for å gi 3-klor-10-(3-2' : 5'-dimetyl-l'-piperazinylpropyl)-fentiazin dihydroklorid (2.7 g), sm.p. 195°C.

Eksempel 52.

En blanding av 10-(2-klorpropyl)fentiazin (13.8 g) og vannfri piperazin (13 g) smeltes sammen ved oppvarming i et olje-bad i 7 timer ved 160° C. Blandingen behandles derpå med vann (40 cm<3>) og kloroform (60 cm<3>), og kloroformlaget røres med 10 pst. saltsyre (40 cm3), og det vandige lag

filtreres derpå og behandles med vandig natriumhydroksyd ( d = 1.33, 30 cm<3>). Basen ekstraheres med kloroform (2 X 20 cm<3>), og etter fordampning av kloroformen isoleres den rå base (5.9 g) og behandles med maleinsyre (4.2 g) i etylacetat (50 cm<3>) for å gi 10-(2-l'-piperazinylpropyl)-fentiazin dimaleat (8.1 g), sm.p. 160° C, som kan omkrystalliseres fra etanol.

Eksempel 53.

10-(3-klorpropyl)fentiazin (7.5 g) oppvarmes i 5V2 time under tilbakeløp med vannfri piperazin (7 g) og metanol (10 cm<3>). Vann (30 cm<3>) og kloroform (2 X 20 cm<3>) tilsettes derpå, og kloroformlaget

røres med 9 pst. saltsyre (20 cm<3>). Det vandige sure lag gjøres alkalisk med natriumhydroksyd ( d = 1.33, 10 cm<3>), og basen ekstraheres med kloroform (2 X 20 cm3).

Etter konsentrering isoleres basen (6.7 g) og behandles med maleinsyre (6 g) og etylacetat (150 cm<3>) for å gi 10-(3-1'-piperazinylpropyl)fentiazin dimaleat (7.7

g), sm.p. 185° C.

Eksempel 54.

Fentiazin (8 g) oppvarmes i en time under tilbakeløp med natriumamid (1.8 g) og xylol (100 cm<3>), og en oppløsning av 1-(3-klorpropyl)-4-metylpiperazin (8.5 g) i xylol (20 cm<3>) tilsettes derpå dråpevis i løpet av 2 timer. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 5 timer og behandles derpå med vann (100 cm<3>) og med eter (100 cm<3>). Eter-xylollaget røres med 7 pst. saltsyre (60 cm3 fulgt av 2 X 20 cm<3>), det vandige sure lag gjøres alkalisk med natriumhydroksyd ( d = 1.33, 40 cm<3>), og basen ekstraheres med eter (3 X 50 cm<3>).

Etter konsentrering isoleres basen (13

g)' og behandles med maleinsyre (9 g) og etylacetat (230 cm<3>). Det rå maleat omkrystalliseres fra kokende vann (750 cm<3>), og 10- (3-4'-metyl-l'-piperazinylpropyl) - fentiazin dimaleat (15 g) oppnås, sm.p. 210° C.

Det skal bemerkes at i foranstående beskrivelse og etterfølgende påstander er systemet for nummereringen av substitu-entene i fentiazinringen ifølge Beilstein.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av fentiazinforbindelser med formelen

i hvilken A betyr et toverdig, mettet, alifatisk kullvannstoffradikal med rett eller forgrenet kjede inneholdende fra 2 til 6 kullstoffatomer, Ri betyr et hydrogenatom eller en lavere alkyl- eller en aryl- eller aralifatisk gruppe, Y og Yi er henholdsvis et hydrogen- eller halogenatom eller en lavere alkyl-, alkoksy- eller aryl- eller aryloksygruppe, og hvor fentiazinringen kan inneholde substituenter i tillegg til Y og Yi, og ett eller flere kullstoffatomer i piperazinringen kan være en substituent i form av en metylgruppe, karakterisert vedat en fentiazinforbindelse med formelen i hvilken fentiazinringen kan inneholde substituenter i tillegg til Y og/eller Yi, rea-geres med en forbindelse Q, og gruppen P og forbindelsen Q er slik at Q vil reagere med forbindelsen med nevnte formel for å innføre eller danne i 10-stilling av rin-gen en substituentgruppe med strukturen: i hvilken ett eller flere av kullstoffatomene i piperazinringen kan inneholde en substituent i form av en metylgruppe, Ai betyr et toverdig, mettet, alifatisk kullvannstoffradikal med rett eller forgrenet kjede inneholdende 2 til 6 kullstoffatomer eller en toverdig gruppe som kan omdannes til dette ved reduksjon, R» betyr et hydrogenatom eller en lavere alkyl-, aryl- eller alifatisk gruppe eller en gruppe som kan omdannes til disse og Y og Yi hver er som foran definert og, hvor enten en eller begge av nevnte utgangsmaterialer inneholder en eller flere «konvertible» grupper som foran angitt, omdannelse av den konvertible gruppe eller grupper til det ønskede ende-lige atom og/eller gruppe.

2. Fremgangsmåte som angitt i på-stand 1, karakterisert ved innvirkningen av et fentiazin med den generelle formel: på et piperazinderivat med den generelle formel: hvor X betyr residuet av en reaksjonsdyktig ester.

3. Fremgangsmåte som angitt i på-stand 1, karakterisert ved innvirkningen av et fentiazin med den generelle formel: på et piperazinderivat med den generelle formel: hvor X betyr residuet av en reaksjonsdyktig ester.

4. Fremgangsmåte som angitt i på-stand 1, karakterisert ved, i tilfelle av fremstilling av forbindelser i hvilke piperazinringen ikke inneholder noen substituent på et kullstoff atom, innvirkning av en forbindelse med den generelle formel: på et amin med den generelle formel R2NH2, idet X betyr residuet av en reaksjonsdyktig ester.