NL9300780A - Liposomale piroxicampreparaten. - Google Patents

Description

LIPOSOMALE PIROXICAMPREPARATEN

De uitvinding heeft betrekking op een liposoroaal preparaat voor plaatselijke toepassing dat piroxicam, een fosfolipide, een oplosmiddelsysteem voor piroxicam en het fosfolipide, water en conventionele hulpmiddelen voor het vervaardigen van preparaten omvat, en op een werkwijze voor het vervaardigen van het preparaat.

jp-61/172.833 beschrijft preparaten bestaande uit niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, zoals indomethacine en piroxicam, met fosfolipiden. Deze preparaten zijn echter niet opgebouwd uit liposomen.

EP-0.249.561 en EP-0.260.241 beschrijven bepaalde liposomale preparaten voor systemische toediening van werkzame bestanddelen, met inbegrip van piroxicam.

EP-0.253.619 beschrijft een doelmatige werkwijze voor het vervaardigen van liposomen met een enkele dubbellaag die ingekapselde werkzame bestanddelen bevatten.

Piroxicam is een analgetisch, anti—inflammatoir en antipyretisch geneesmiddel dat matig oplosbaar is in waterige en/of alcoholische media. Deze eigenschap belemmert in aanzienlijke mate de ontwikkeling van doeltreffende piroxicampreparaten voor plaatselijke toepassing. Klassieke preparaten voor plaatselijke toepassing bevatten gewoonlijk een tamelijk grote hoeveelheid piroxicam, meestal gedisper-geerd, teneinde een voldoende hoeveelheid van het werkzame bestanddeel te verschaffen aan de te behandelen plaats. Het probleem is nu opgelost door het toepassen van een speciaal ontworpen organisch oplosmiddelsysteem.

Het onderhavige liposomale piroxicampreparaat dringt snel en diep door in epiteelweefsels en vertoont een uitstekende retentie van het werkzame bestanddeel daarin. De doeltreffendheid van het preparaat is ongeveer gelijk aan die van klassieke crèmes waarin piroxicam gedispergeerd is, hoewel de concentratie piroxicam in de onderhavige preparaten vaak aanzienlijk lager is dan de concentratie piroxicam in de klassieke crèmes. Het onderhavige preparaat is stabiel en vertoont in het bijzonder niet het nadeel van kristallisatie van het matig oplosbare werkzame bestanddeel piroxicam.

De uitvinding verschaft een liposomaal preparaat voor plaatselijke toepassing dat piroxicam, een fosfolipi-de, een oplosmiddelsysteem voor piroxicam en het fosfolipi-de, water en conventionele hulpmiddelen voor het vervaardigen van preparaten omvat, met het kenmerk, dat het preparaat als een oplosmiddelsysteem dimethylisosorbide en tetraglycol omvat. De toepassing van het genoemde oplosmiddelsysteem in liposomale preparaten voor plaatselijke toepassing is nieuw.

Het onderhavige preparaat verkeert bij voorkeur in de vorm van liposomen met een enkele dubbellaag, in het bijzonder liposomen met een grootte van 100 tot 1000 nm, met bijzondere voorkeur van 100 tot 500 nm. In het algemeen neemt de stabiliteit van het liposomale preparaat toe naarmate de grootte van de liposomen met de enkele dubbellaag afneemt. Liposomen met een enkele dubbellaag, ook aangeduid als eenlagige blazen, bestaan uit een enkele dubbellaag van geschikte amfofiele moleculen, zoals fosfo-lipiden, die een waterige fase inkapselen en die van elkaar gescheiden zijn door een waterige fase.

Hierna worden de hoeveelheden van elk van de bestanddelen in het onderhavige preparaat uitgedrukt als gewichtspercentages berekend op het totale gewicht van het preparaat. Evenzo geven verhoudingen gewichtsverhoudingen aan.

Geschikte fosfolipiden voor toepassing in het preparaat volgens de uitvinding zijn bijvoorbeeld fosfati-dylcholines, -ethanolamines en -serines, sfingomyelines, cardiolipines, plasmalogenen, fosfatidinezuren en cerebro-siden, in het bijzonder die welke samen met piroxicam oplosbaar zijn in niet-toxische, farmaceutisch aanvaardbare organische oplosmiddelen. Fosfolipiden die de voorkeur verdienen zijn bijvoorbeeld fosfatidylcholine, fosfatidyl-ethanolamine, fosfatidylserine, fosfatidylinositol, lyso-fosfatidylcholine, fosfatidylglycerol en dergelijke en mengsels daarvan, in het bijzonder lecithine, bijvoorbeeld sojalecithine. De hoeveelheid fosfolipide die in het preparaat volgens de uitvinding wordt gebruikt, kan variëren van ongeveer 10 tot ongeveer 30 %, bij voorkeur van ongeveer 15 tot ongeveer 25 %, en is in het bijzonder ongeveer 20 %.

Lipofiele toevoegstoffen kunnen met voordeel worden gebruikt om de kenmerken van de liposomen selectief te wijzigen. Voorbeelden van dergelijke toevoegstoffen zijn stearylamine, fosfatidinezuur, tocoferol, cholesterol, cholesterolhemisuccinaat en lanoline-extracten, waarbij cholesterol een zeer geschikte toevoegstof is. De gebruikte hoeveelheid lipofiele toevoegstof kan variëren van 0,5 tot 8 %, bij voorkeur van 1,5 tot 4 % en in het bijzonder bedraagt deze ongeveer 2 %. In het algemeen varieert de verhouding van de hoeveelheid lipofiele toevoegstof tot de hoeveelheid fosfolipide van ongeveer 1:8 tot ongeveer 1:12 en in het bijzonder bedraagt deze ongeveer 1:10.

Het fosfolipide, de lipofiele toevoegstof en het werkzame bestanddeel piroxicam worden in combinatie met een niet-toxisch, farmaceutisch aanvaardbaar organisch oplos-middelsysteem gebruikt waarin de genoemde bestanddelen kunnen oplossen. Het organische oplosmiddelsysteem dat in het onderhavige preparaat wordt gebruikt is van cruciaal belang. Niet alleen moet het werkzame bestanddeel piroxicam volledig in het oplosmiddelsysteem oplossen, maar ook moet het oplosmiddelsysteem de vervaardiging van stabiele liposomen met een enkele dubbellaag mogelijk maken. Het oplosmiddelsysteem omvat dimethylisosorbide en tetraglycol (glycofurol, tetrahydrofurfurylalcoholpolyethyleenglycol-ether) in een hoeveelheid van ongeveer 8 tot ongeveer 30 %, in het bijzonder ongeveer 12 tot ongeveer 20 % en bij voorkeur ongeveer 15 %. In het oplosmiddelsysteem kan de verhouding van de hoeveelheid dimethylisosorbide tot de hoeveelheid tetraglycol variëren van ongeveer 2:1 tot ongeveer 1:3, in het bijzonder van ongeveer 1:1 tot ongeveer 1:2,5 en bedraagt bij voorkeur ongeveer 1:2. De hoeveelheid tetraglycol in het gerede preparaat kan derhalve variëren van 5 tot 20 %, in het bijzonder van 5 tot 15 % en bedraagt bij voorkeur ongeveer 10 %. De hoeveelheid dimethylisosorbide in het gerede preparaat kan derhalve variëren van 3 tot 10 %, in het bijzonder van 3 tot 7 % en bedraagt bij voorkeur ongeveer 5 %.

De hierna gebruikte uitdrukking "organisch bestanddeel" verwijst naar mengsels bestaande uit het fosfo-lipde, de lipofiele toevoegstoffen en de organische oplosmiddelen.

Het werkzame bestanddeel piroxicam wordt in het organische bestanddeel opgelost. Het kan voordelig zijn om gemicroniseerde vormen van het werkzame bestanddeel te gebruiken om het oplossen daarvan te vergemakkelijken. De hoeveelheid werkzaam bestanddeel in het gerede preparaat varieert van 0,1 tot 0,6 %, in het bijzonder van 0,4 tot 0,5 % en bedraagt bij voorkeur ongeveer 0,5 %. Bovendien kunnen andere bestanddelen zoals anti-oxydanten aan het organische bestanddeel worden toegevoegd. Voorbeelden daarvan zijn tocoferol, gebutyleerd hydroxyanisool, gebuty-leerd hydroxytolueen, ascorbylpalmitaat, ascorbyloleaat en dergelijke.

Het waterige bestanddeel van het preparaat volgens de uitvinding omvat voornamelijk water en kan verschillende toevoegstoffen bevatten zoals elektrolyten, buffersystemen, conserveermiddelen en dergelijke. Tot geschikte elektrolyten behoren metaalzouten, in het bijzonder alkalimetaal- en aardalkalimetaalzouten zoals bijvoorbeeld calciumchloride, natriumchloride, kaliumchloride, bij voorkeur natrium-chloride. De concentratie van de elektrolyten kan over een ruim traject variëren en hangt af van de aard en de concentratie van elk van de bestanddelen in het gerede preparaat en moet voldoende zijn om de liposomale membranen te stabiliseren. In het preparaat volgens de uitvinding kan de hoeveelheid natriumchloride variëren van 0,05 tot 0,2 % en in het bijzonder bedraagt deze ongeveer 0,1 %. Buffersyste-men bestaan uit mengsels van geschikte hoeveelheden van een zuur zoals fosforzuur, barnsteenzuur of bij voorkeur citroenzuur, en een base, in het bijzonder natriurahydroxy-de. De buff er systemen moeten de pH van het preparaat handhaven binnen het traject van 5 tot 7, bij voorkeur van 5 tot 6,5 en in het bijzonder van 5,5 tot 6. Conserveermiddelen die in het preparaat volgens de uitvinding kunnen worden toegepast om afbraak door microörganismen te voorkomen, zijn bijvoorbeeld benzoëzuur, methylparaben en propylparaben. Methylparaben en propylparaben worden bij voorkeur gebruikt in een hoeveelheid van respectievelijk ongeveer 0,2 en 0,02 %. Het is bijzonder voordelig om aan het waterige bestanddeel een cheleermiddel toe te voegen zoals natrium- of dinatriumedetaat teneinde de oxydatieve afbraak van het fosfolipide in het gerede preparaat door metaalionen te voorkomen. Een doeltreffende hoeveelheid van bijvoorbeeld dinatriumedetaat varieert van 0,05 tot 0,25 % en is in het bijzonder ongeveer 0,15 %.

Bevoorkeurde preparaten hebben de volgende samenstelling, uitgedrukt in gew. % berekend op het totale gewicht van het preparaat: (a) 0,1 tot 0,6 % piroxicam; (b) 10 tot 30 % fosfolipide; (c) 0,5 tot 8 % cholesterol; (d) 3 tot 10 % dimethylisosorbide; (e) 5 tot 20 % tetraglycol; (f) buffer om de pH van het preparaat te handhaven binnen het traject van 5 tot 7; (g) voldoende elektrolyten om de liposoommembranen te stabiliseren; (h) voldoende dermatologisch aanvaardbare conserveermiddelen om afbraak van het preparaat te voorkomen; (i) 0,5 tot 1,5 % verdikkingsmiddel; en (j) water.

Bijzonder bevoorkeurde preparaten zijn die waarin: de hoeveelheid piroxicam 0,4 tot 0,5 % is; de hoeveelheid fosfolipide 15 tot 25 % is; de hoeveelheid cholesterol 1,5 tot 4 % is; de hoeveelheid dimethylisosorbide 3 tot 7 % is; de hoeveelheid tetraglycol 5 tot 15 % is; en de hoeveelheid verdikkingsmiddel 1,5 % is.

Het meest bevoorkeurde preparaat heeft ongeveer de volgende samenstelling, uitgedrukt in gew. % berekend op het totale gewicht van het preparaat: (a) 0,5 % piroxicam; (b) 20 % fosfolipide; (c) 2 % cholesterol; (d) 5 % dimethylisosorbide; (e) 10 % tetraglycol; (f) 0,06 % natriumhydroxyde en 0,1 % citroenzuur; (g) 0,1 % natriumchloride; (h) 0,2 % methylparaben, 0,02 % propylparaben, 0,01 % gebutyleerd hydroxytolueen en 0,15 % dinatriumedetaat; (i) 1,5 % hydroxypropylmethylcellulose; en (j) water.

Het liposomale piroxicampreparaat volgens de uitvinding kan bij voorkeur worden bereid doordat men (a) het fosfolipide en het organische oplosmiddel-systeem verhit tot ongeveer 60 tot 80°C, bij voorkeur tot ongeveer 70 tot 75°C, in een eerste vat, het werkzame bestanddeel daarin oplost, de hulpmiddelen voor het vervaardigen van preparaten daaraan toevoegt, en het mengsel roert totdat alles volledig is opgelost; (b) een deel van het water tot 90-95°C verhit in een tweede vat en de conserveermiddelen daarin oplost, het mengsel laat afkoelen en vervolgens de rest van de hulpmiddelen voor het vervaardigen van preparaten en de rest van het water toevoegt, en het mengsel roert totdat alles volledig is opgelost, waardoor het waterige bestanddeel wordt bereid; (c) de inhoud van het eerste vat door middel van een vacuüm direct overbrengt in het waterige bestanddeel, terwijl men de aldus verkregen combinatie homogeniseert met een menginrichting met een groot vermogen, in het bijzonder een menger met een groot afschuifvermogen; en (d) een verdikkingsmiddel aan het verkregen mengsel toevoegt door middel van een vacuüm terwijl men verder homogeniseert.

Bij voorkeur wordt het waterige bestanddeel in een geschikt vat gebracht dat voorzien kan zijn van een homoge-nisator, waarbij gehomogeniseerd wordt door het opwekken van een grote turbulentie tijdens het inspuiten van het organische bestanddeel. Elke menger of homogenisator die grote afschuifkrachten uitoefent op het mengsel kan worden toegepast. In het algemeen kan een menger met snelheden van ongeveer 1500 tot 20.000 omwentelingen per minuut, in het bijzonder van ongeveer 3000 tot ongeveer 6000 omwentelingen per minuut, worden toegepast. Geschikte verdikkingsmiddelen ten gebruike in stap (d) zijn bijvoorbeeld xantangom, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose of mengsels daarvan, waarbij cellulosederivaten de voorkeur hebben. De hoeveelheid verdikkingsmiddel hangt af van de aard en de concentratie van de andere bestanddelen en varieert in het algemeen van ongeveer 0,5 tot 1,5 % en bedraagt in het bijzonder ongeveer 1,5 %.

Teneinde afbraak te voorkomen van de materialen die gebruikt worden tijdens de vervaardiging van het liposomale preparaat, is het voordelig om alle oplossingen door te blazen met een inert gas zoals stikstof of argon en om alle stappen onder een inerte atmosfeer uit te voeren.

Liposomen die bereid worden met de hierboven beschreven methode bevatten gewoonlijk het grootste deel van het werkzame bestanddeel gebonden in de vette dubbellaag, en een scheiding van de liposomen van niet-ingekap-seld materiaal is niet nodig. De liposomen met een enkele dubbellaag kunnen geschikt direct worden toegepast of zij kunnen ook in combinatie met andere geschikte farmaceutisch aanvaardbare dragers voor plaatselijke toediening worden toegepast.

De boven beschreven liposomale preparaten zijn bijzonder bruikbaar voor de plaatselijke behandeling van patiënten die last hebben van letsels van zacht weefsel en verrekkingspathologieën ontstaan door verwonding, in het bijzonder voor het behandelen van acute wormen van deze problemen. Kenmerkende pathologieën zijn letsels van de gewrichten zoals de knie, enkel, pols, elleboog, schouder en rug. De liposomale preparaten volgens de uitvinding geven een uitstekende verlichting van zowel lichte als ernstige pijn. De piroxicam bevattende preparaten worden met regelmatige tussenpozen naar behoefte, in het algemeen 1, 2 of 3 maal daags op de te behandelen plaats aangebracht. De duur van de behandeling zal afhangen van de aard, mate en ernst van de te behandelen aandoening alsmede van de frequentie van aanbrengen van het preparaat.

Voorbeeld I

Bestanddeel Hoeveelheid mg/g crème piroxicam 5,0 soja-lecithine 200,0 cholestero1 20,0 tetraglyco1 100,0 dimethylisosorbide 50,0 methylparaben 2,0 propylparaben 0,2 gebutyleerd hydroxytolueen 0,1 dinatriumedetaat 1,5 natriumchloride 1,0 hydroxypropylmethylcellulose 15,0 natriumhydroxyde 0,6 citroenzuur 1,0 gezuiverd water, USP 603,6

PROCEDURE

1. Verhit het sojalecithine, tetraglycol en dime-thylisosorbide tot ongeveer 70-75°C. Los het piroxicam, cholesterol en gebutyleerd hydroxy-tolueen op in het verwarmde mengsel. Roer tot alles volledig is opgelost.

2. Verwarm ongeveer een derde van het water tot 80-95°C in een apart vat en los de conserveermiddelen methylparaben en propylparaben op in het verwarmde water onder roeren. Laat de oplossing afkoelen tot ongeveer 25°C en voeg dan het dinatriumedetaat, natriumchloride, natriumhydroxyde en citroenzuur toe. Voeg de rest van het water toe en roer tot een volledige oplossing wordt verkregen.

3. Breng het mengsel verkregen in stap 1 over in het mengsel verkregen in stap 2 door middel van een vacuüm, terwijl de combinatie wordt gehomogeniseerd met een menger met een groot afschuifvermogen tot een homogeen product wordt verkregen.

4. Voeg het hydroxypropylmethylcellulose toe aan het mengsel verkregen in stap 3 door middel van een vacuüm terwijl met een menger wordt gehomogeniseerd.

De homogenisator was een Solverson-menger met een groot afschuifvermogen die bij ongeveer 3000 omwentelingen per minuut werkte. De stroomsnelheid tijdens het overbrengen was ongeveer 0,5 1/min. Liposomen met een enkele dubbellaag werden gevormd. De witte lipogelcrème verkregen in stap 4 kan doelmatig worden afgevuld in geschikte houders zoals tubes, bijvoorbeeld met PVC beklede aluminium tubes.

Klinisch voorbeeld 20 Patiënten met leeftijden tussen 26 en 38 jaar werden behandeld met de crème van voorbeeld I. Allen hadden last van acuut letsel van zacht weefsel en acute verrek-kingspathologie ontstaan door verwonding (extra-articulaire reuma); de meest voorkomende pathologieën waren letsel van de knie, enkel, schouder en van de rug. De behandeling duurde 10 dagen en bestond uit het twee maal daags aanbrengen van de crème op de zere plaats. De klinische beoordeling van de crème was gebaseerd op parameters zoals pijn, zwelling, beperking van actieve en passieve bewegingen en op een algehele beoordeling van de doeltreffendheid en tolerantie. De verkregen resultaten waren uitstekend en goed bij 89 % van de patiënten. In het bijzonder meldden zowel patiënten met lichte pijn als patiënten met ernstige pijn dat ze zich veel beter voelden na de behandeling. De tolerantie voor het geneesmiddelpreparaat was zeer goed. Geen van de patiënten ondervond neveneffecten en alle patiënten voltooiden het klinische onderzoek.

Claims (9)

1. Liposomaal preparaat voor plaatselijke toepassing dat piroxicam, een fosfolipide, een oplosmiddelsysteem voor piroxicam en het fosfolipide, water en conventionele hulpmiddelen voor het vervaardigen van preparaten omvat, met het kenmerk, dat het preparaat als een oplosmiddelsysteem dimethylisosorbide en tetraglycol omvat.

2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de liposomen een enkele dubbellaag hebben.

3. Preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het fosfolipide lecithine is.

4. Preparaat volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de hoeveelheid dimethylisosorbide en tetraglycol varieert van 8 tot 30 gew. % berekend op het totale gewicht van het preparaat.

5. Preparaat volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de verhouding van de hoeveelheid dimethylisosorbide tot de hoeveelheid tetraglycol varieert van 2:1 tot 1:3.

6. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het de volgende samenstelling heeft, uitgedrukt in gew. % berekend op het totale gewicht van het preparaat: (a) 0,1 tot 0,6 % piroxicam; (b) 10 tot 30 % fosfolipide; (c) 0,5 tot 8 % cholesterol; (d) 3 tot 10 % dimethylisosorbide; (e) 5 tot 20 % tetraglycol; (f) buffer om de pH van het preparaat te handhaven binnen het traject van 5 tot 7; (g) voldoende elektrolyten om de liposoommembranen te stabiliseren; (h) voldoende dermatologisch aanvaardbare conserveermiddelen om afbraak van het preparaat te voorkomen; (i) 0,5 tot 1,5 % verdikkingsmiddel; en (j) water.

7. Preparaat volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat: de hoeveelheid piroxicam 0,4 tot 0,5 % is; de hoeveelheid fosfolipide 15 tot 25 % is; de hoeveelheid cholesterol 1,5 tot 4 % is; de hoeveelheid dimethylisosorbide 3 tot 7 % is; de hoeveelheid tetraglycol 5 tot 15 % is; en de hoeveelheid verdikkingsmiddel 1,5 % is.

8. Preparaat volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het bij benadering bevat: (a) 0,5 % piroxicam; (b) 20 % fosfolipide; (c) 2 % cholesterol; (d) 5 % dimethylisosorbide; (e) 10 % tetraglycol; (f) 0,06 % natriumhydroxyde en 0,1 % citroenzuur; (g) 0,1 % natriumchloride; (h) 0,2 % methylparaben, 0,02 % propylparaben, 0,01 % gebutyleerd hydroxytolueen en 0,15 % dinatriumedetaat; (i) 1,5 % hydroxypropylmethylcellulose; en (j) water.

9. Werkwijze voor de vervaardiging van een preparaat volgens één der conclusies 1-8, met het kenmerk, dat men (a) het fosfolipide en het organische oplosmiddel-systeem verhit in een eerste vat, het werkzame bestanddeel daarin oplost, de hulpmiddelen voor het vervaardigen van preparaten daar aan toevoegt, en het mengsel roert totdat alles volledig is opgelost; (b) een deel van het water verhit in een tweede vat, de conserveermiddelen daarin oplost, het mengsel laat afkoelen en vervolgens de rest van de hulpmiddelen voor het vervaardigen van preparaten en de rest van het water toevoegt, en het mengsel roert totdat alles volledig is opgelost, waardoor het waterige bestanddeel wordt bereid; (c) de inhoud van het eerste vat door middel van een vacuüm direct overbrengt in het waterige bestanddeel, terwijl men homogeniseert met een menger met een groot vermogen; en (d) een verdikkingsmiddel aan het verkregen mengsel toevoegt door middel van een vacuüm terwijl men verder homogeniseert. -o-o-o-o-o-o-