KR20210116432A - 화학요법으로 유발된 메스꺼움 및 구토 치료를 위한 방법 및 제형 - Google Patents

화학요법으로 유발된 메스꺼움 및 구토 치료를 위한 방법 및 제형 Download PDF

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KR20210116432A
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캐서린 제이콥슨
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틸레이, 인크.
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Abstract

본 발명은 칸나비디올 및 델타-9-테트라히드로칸나비놀 제형을 제공한다. 제형은 고형 경구 투여 형태이다. 일부 실시형태에서, 제형은 경구 리포좀 제형이다. 본 발명은 또한 환자가 화학요법 치료를 받기 전 및/또는 후에 이러한 제형을 환자에 투여하여 화학요법으로 유발된 메스꺼움 및 구토를 치료하는 방법을 제공한다. 치료될 화학요법으로 유발된 메스꺼움 및 구토는 급성 화학요법으로 유발된 메스꺼움 및 구토, 지연된 화학요법으로 유발된 메스꺼움 및 구토, 또는 둘 모두를 포함할 수 있다.

Description

화학요법으로 유발된 메스꺼움 및 구토 치료를 위한 방법 및 제형
관련 출원
본 출원은 2018년 10월 10일에 출원된 미국 임시출원 제62/743,839호의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 인용되어 본원에 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 칸나비디올(CBD) 및 델타-9-테트라히드로칸나비놀(THC)의 병용을 포함하는 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학요법으로 유발된 메스꺼움 및 구토(CINV: chemotherapy-induced nausea and vomiting)를 치료하기 위한 이러한 제형의 투여 방법을 제공한다.
메스꺼움 및 구토는 화학요법 치료의 통상적인 부작용이다. 화학요법 환자의 경우, 이러한 부작용은 삶의 질과 치료를 준수하는 능력에 부정적인 영향을 미친다. CINV를 치료하기 위해 특정 기존 제품이 개발되었다. 그러나, 이러한 공지된 제품은 특정 환자에게 효과가 없고, 위장 흡수가 불안정하고, 생체이용률이 불량하고/하거나, 환자의 내성에 따라 신속한 자가-적정 용량을 가능케 하지 않는다. 또한, THC를 포함하는 기존 제품은 환자가 중독될 수 있는 고용량 강도로 제공된다.
CBD 및 THC의 병용을 포함하는 제형이 본원에 기술되어 있다. CBD 및 THC는 약 1:1의 중량비로 제형에 존재할 수 있다. THC 및 CBD 둘 모두는 대마(Cannabis Sativa) 또는 다른 대마초 식물 재료로부터 수득될 수 있다. 제형은 고체 경구 제형 형태, 특히 환자가 삼키도록 구성된 고체 경구 투여 형태를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 경구 리포좀 제형이다. 제형은 약 2.5 mg의 THC 및 약 2.5 mg의 CBD를 가진 투여 단위로 제공될 수 있다. 유리하게는, 본 개시내용의 제형은 제어된 투여량 및 높은 생체이용률을 제공하는 한편, 종종 THC와 관련된 중독 효과를 최소화한다.
본 개시내용은 또한 환자가 화학요법 치료를 받기 전 및/또는 후에 이러한 제형을 환자에게 투여함으로써 CINV를 치료하는 방법을 제공한다. 환자에게 약 2.5 mg/일 내지 약 30 mg/일 사이의 CBD 및 약 2.5 mg/일 내지 약 30 mg/일 사이의 THC가 투여되는 양으로 환자에게 제형이 투여될 수 있다. 상기 방법은 급성 및/또는 지연된 CINV를 치료하는데 사용될 수 있다.
도 1은 THC에 대한 평균 혈장 농도-시간 플롯을 도시한다.
도 2는 11-히드록시-테트라히드로칸나비놀(11-OH-THC)에 대한 평균 혈장 농도-시간 플롯을 도시한다.
도 3은 CBD에 대한 평균 혈장 농도-시간 플롯을 도시한다.
다음의 상세한 설명은 본질적으로 예시이며 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위, 적용가능성, 또는 구성을 제한하려는 의도가 아니다. 오히려, 다음의 설명은 본 발명의 예시적인 실시형태를 구현하기 위한 몇 가지 실용적인 예시를 제공한다. 당업자는 본원에 제공된 예가 본 발명의 범주 내에 속하는 많은 유용한 대안을 가지고 있음을 인식할 것이다.
본원에서 사용된 용어 "환자"는 임의의 인간 또는 비-인간 포유류를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "예방하다"는 화학요법 치료의 원치 않는 부작용을 완전히 억제하는 것을 의미한다. 이러한 부작용은 메스꺼움 및 구토를 포함할 수 있다. 예컨대, 환자에서 CINV의 예방은 환자가 화학요법 치료를 받은 후 환자에서 메스꺼움 및 구토 둘 모두가 완전히 없는 것을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "감소하다"는 하나 이상의 부작용의 길이, 강도, 및/또는 빈도를 감소시키는 것과 같은, 화학요법 치료의 부작용을 최소화하는 것을 지칭한다. 이러한 부작용은 메스꺼움 및 구토를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "치료하다"는 화학요법 치료의 원치 않는 부작용을 예방 또는 감소하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "약학적 유효량"은 화학요법 치료의 부작용을 치료하기에 충분한 양을 지칭한다. 이러한 부작용은 메스꺼움 및 구토를 포함할 수 있다. 특정 환자에 대한 약학적 유효량은 환자의 연령, 성별, 및 체중을 포함하는 다수의 요인에 따라 달라짐을 이해할 것이다.
본원에서 사용된 용어 "메스꺼움"은 위장의 불편하고 불쾌한 느낌을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "구토(vomit)" 및 "구토(emesis)"는 입을 통한 위 내용물의 배출을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "헛구역질(retching)"은 위 내용물을 생산하지 않는 구토 시도를 의미한다. "헛구역질(retching)"의 정의는 "헛구역질(dry heaves)"을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "구조 요법"은 메스꺼움 또는 구토의 증상을 완화하기 위해 사용되는 임의의 약물을 지칭한다. 상기 용어는 본 개시내용의 제형을 배제한다.
본원에서 사용된 용어 "상당한 메스꺼움이 없음"은 0을 포함하는 11점 등급 척도에서 2 미만(10점 만점)의 메스꺼움에 대한 환자의 주관적인 측정을 지칭한다. 보다 상세하게, 0점은 메스꺼움이 없음을 지칭하고, 10점은 상상할 수 있는 최악의 메스꺼움을 의미한다.
본원에는 THC 및 CBD의 병용을 포함하는 제형이 개시된다. 본 발명의 THC 및 CBD는 천연 또는 합성일 수 있으며, THC 또는 CBD의 임의의 유사체, 유도체, 전구체 또는 대사산물을 지칭할 수 있다. 제형의 THC 및 CBD 둘 모두는 자연적으로 수득할 수 있다. 천연 THC 및 CBD는 대마(Cannabis Sativa) 또는 임의의 다른 대마초 꽃 유래와 같이 건조 대마초 꽃으로부터 수득(예컨대 추출)된다.
제형에서 CBD 및 THC 둘 모두의 순도는 적어도 98%일 수 있다. 일부 경우에, CBD 및 THC 중 하나 또는 둘 모두의 순도는 적어도 98.5%, 적어도 99%, 적어도 99.7%, 또는 적어도 99.9%이다.
THC는 약 0.01% 내지 약 5.0% 사이의 중량비로 제형에 존재할 수 있다. 특정 실시형태에서, THC는 약 0.05% 내지 약 2.0% 사이의 중량비로 제형에 존재한다. 다른 실시형태에서, THC는 약 0.1% 내지 약 1.0% 사이, 예컨대 약 0.25% 내지 약 0.70% 사이(예컨대, 0.30%, 0.35%, 0.40%, 0.42%, 0.45%, 0.50%, 0.55%, 0.60%, 및 0.65%) 사이의 중량비로 제형에 존재한다.
유사하게, CBD는 약 0.01% 내지 약 5.0% 사이의 중량비로 제형에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, CBD는 약 0.05% 내지 약 2.0% 사이의 중량비로 제형에 존재한다. 또 다른 실시형태에서, CBD는 약 0.1% 내지 약 1.0% 사이, 예컨대 약 0.25% 내지 약 0.70% 사이(예컨대, 0.30%, 0.35%, 0.40%, 0.42%, 0.45%, 0.50%, 0.55%, 0.60%, 및 0.65%)의 중량비로 제형에 존재한다.
제형에서 THC 대 CBD의 상대적인 중량비는 2.0:0.5 내지 0.5:2.0 수 있다. 특정 실시형태에서, THC 대 CBD의 상대적인 중량비는 1.5:1.0 내지 1.0:1.5이다. 다른 실시형태에서, THC 및 CBD는 약 1:1 중량비로 제형에 존재한다.
본 발명의 제형은 경구 투여 형태로 제공된다. 일부 실시형태에서, 제형은 고체, 경구 투여 형태이다. 특정의 경우, 고체, 경구 투여 형태는 환자의 입에 넣고 삼키도록 의도된다. 적합한 투여 형태의 비-제한적인 예는 정제(예컨대, 압축된 정제 및 코팅된 정제), 캐플릿, 및 캡슐을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형은 캡슐, 예컨대 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스("HPMC") 캡슐 형태로 제공된다.
본 발명의 고체 투여 형태는 개별적인 투여 단위 형태로 제공된다. 예컨대, 투여 형태가 캡슐인 경우, 하나의 캡슐은 개별적인 투여 단위로 간주된다. 각각의 투여 단위는 특정 환자에서 원하는 치료 결과를 달성하기에 충분한 THC 및 CBD 양을 갖는다. 다른 환자의 경우, 다중 투여 단위(예컨대, 다중 캡슐)가 동일한(또는 상이한) 원하는 치료 결과를 달성하기 위해 요구될 수 있다. 유리하게는, 본 제형의 투여 강도는 환자에게 투여에 대한 더 나은 제어를 제공한다. 예컨대, 특정 환자는 환자가 이전 투여량을 얼마나 잘 견디는지에 따라 더 많거나 더 적은 투여 단위를 취할 수 있다.
일부 경우에, 제형의 투여 단위는 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg 사이의 THC를 포함하고, 약 0.5 mg 내지 약 5.0 mg 사이의 CBD를 포함한다. 예컨대, 투여 단위는 약 1.0 mg 내지 약 4.0 mg 사이의 THC(예컨대, 약 1.5 mg 내지 약 3.5 mg 사이의 THC, 또는 약 2.0 mg 내지 약 3.0 mg 사이의 THC)를 포함할 수 있다. 투여 단위는 유사하게 약 1.0 mg 내지 약 4.0 mg 사이의 CBD(예컨대, 약 1.5 mg 내지 약 3.5 mg 사이의 CBD, 또는 약 2.0 mg 내지 약 3.0 mg 사이의 CBD)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형의 각각의 투여 단위는 약 2.5 mg의 THC 및 약 2.5 mg의 CBD를 포함한다.
다수의 적용의 경우, 본 발명의 제형은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 용어 "부형제"는 활성 성분을 환자의 시스템에 전달하는데 도움이 되는 활성 성분을 위한 비히클 또는 매질 역할을 하는 임의의 불활성 물질을 지칭하기 위해 일상적이고 통상적인 의미에 따라 본원에서 사용된다. 이러한 부형제는 비제한적으로 가용화제, 계면활성제, 담체 오일 및 안정화제를 포함할 수 있다. THC 및 CBD가 물에 용해되지 않는 유성 물질이기 때문에, 제형은 이러한 (또는 다른) 유형의 부형제와 함께 제공될 수 있으며, 이 중 적어도 일부는 제형에서 THC 및 CBD의 용해도를 증가시킬 것이다.
일부 경우에, 제형은 경구 리포좀 제형이다. 리포좀 제형은 리포좀을 포함하며, 이는 적어도 하나의 지질 이중층을 가진 구형 소포체이다. 이러한 실시형태에서, 활성 성분(즉, THC 및 CBD)은 리포좀에 캡슐화된다. 유리하게는, 이러한 제형은 다른 통상적인 대마초 제형과 비교하여 흡수, 작용 개시 및 최고 혈장 수준까지의 시간(Tmax)에서 더 일관성을 제공하도록 설계된다. 리포좀-캡슐화된 물질은 이어서 캡슐에 넣을 수 있다.
이러한 실시형태에서, 리포좀은 대두 또는 계란에서 유래된 임의의 약학적으로 허용되는 물질일 수 있다. 예컨대, 본 제형의 리포좀은 비제한적으로 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜콜린, 및 이들의 임의의 조합을 포함하여 임의의 지질- 또는 인지질-기반 리포좀을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 리포좀의 지질 쉘은 레시틴, 예컨대 리소포스파티딜 콜린 또는 PHOSPHOLIPON 85G(Phospholipid GmbH, Cologne, 독일에서 제조)일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 지질 성분은 콜레스테롤을 포함할 수 있다. 적합한 리포좀이 당업계에 잘 공지되어 있으며 임의의 이러한 리포좀은 본 제형에서 사용하기 위해 선택될 수 있다.
다양한 실시형태에서, 본 발명의 제형은 가용화제를 포함한다. 가용화제는 예컨대 THC 및 CBD를 포함하는 제형에서 다른 성분의 용해도를 증가시킨다. 가용화제는 비제한적으로 알칸 디올 및 트리올(예컨대, 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜), 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 300 또는 PEG 400), 글리콜 에터(예컨대, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에터), 또는 단쇄-알코올(예컨대, 벤질 알코올 또는 에탄올)을 포함하여, 임의의 약학적으로 허용되는 가용화제를 포함할 수 있다. 다른 적합한 가용화제가 당업계에 잘-인식되어 있고 상기 열거된 임의의 가용화제 대신, 또는 이들과 병용하여 사용될 수 있다. 가용화제가 에탄올인 실시형태에서, 이는 더 작은 미셀 크기를 가능케 하는 추가 이점을 갖는다. 가용화제는 약 0.05% 내지 약 10%, 예컨대 약 0.50% 내지 약 5.0%; 약 0.75% 내지 약 3.0%; 또는 약 1.0% 내지 약 2.0%의 중량비로 제형에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 제형은 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 제공되는 경우, 계면활성제는 제형에서 THC 및 CBD의 용해도를 증가시킨다. 하나 이상의 계면활성제는 또한 제형의 안정성 및 적합한 분산을 제공하는데 도움이 된다. 본 제형에서 사용하기 위한 계면활성제의 예는 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 1000("TPGS")이다. TPGS는 폴리솔베이트보다 우수한 안전성 프로파일을 갖는 것으로 보이고 제형에 추가의 항산화 활성을 주는 폴리에틸렌 글리콜의 비타민-E 유도체이다. 제형에서 사용될 수 있는 계면활성제의 또 다른 예는 레시틴, 예컨대 PHOSPHOLIPON 85G이며, 이는 대두 레시틴으로부터 분별된 (예컨대, 포스파티딜콜린이 풍부한 레시틴 분획) 유래 포스파티딜콜린 분획이다. 유리하게는, 포스파티딜콜린은 콜린 및 인지질의 유익한 공급원으로 작용한다. 다른 적합한 계면활성제가 당업계에 잘 공지되어 있으며 비제한적으로 폴리솔베이트(예컨대, 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 85 등), 소듐 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸 히드록실 스테아레이트, 라우로일 폴리옥실 32 글리세라이드, 프로필렌 글리콜 카프릴레이트 또는 이의 포스파티딜산 유도체, 폴록사머, 및 에톡실화된 식물유를 포함하여 선택될 수 있다. 이러한 단락에 열거된 임의의 계면활성제는 단독으로 또는 임의의 다른 계면활성제와 병용하여 제형에서 사용될 수 있다. 각각의 계면활성제는 약 4.0% 내지 약 12.0%(예컨대, 약 4.5% 내지 약 9%; 약 5.0% 내지 약 8.5%; 또는 약 6.0% 내지 약 8.0%)의 개별적인 중량비로 제형에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 제형은 담체 오일을 포함한다. 적합한 담체 오일은 비제한적으로 올리브유, 카놀라유, 대두유, 코코넛유, 팜유, 유칼립투스유, 라벤더유, 및 오렌지유를 포함한다. 특정 실시형태에서, 담체 오일은 오렌지유이며, 이는 약 90%의 리모넨(대마초에서 자연적으로 발견되는 테르펜)으로 구성된다. 담체 오일은 약 0.05% 내지 약 5%(예컨대, 약 0.5% 내지 약 4%; 약 1.0% 내지 약 3.0%; 또는 약 1.2% 내지 약 2.4%)의 중량비로 제형에 존재할 수 있다.
특정 실시형태에서, 제형은 안정화제를 포함한다. 안정화제는 제형의 적합한 분산을 제공하는데 도움을 준다. 특정 실시형태에서, 안정화제는 글리세린이다. 글리세린 대신 또는 추가로 사용될 수 있는 다른 적합한 안정화제는 구아 검, 잔탄 검, 소듐 에데테이트, 시트르산, 소듐 히알루로네이트, 소듐 알지네이트 산, 덱스트란, 셀룰로스, 히알루론산, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 알지네이트, 콘드리틴 설페이트, 폴라감마 글루탐산, 젤라틴, 및 키티신을 포함한다. 다른 적합한 안정화제가 당업계에 잘 공지되어 있으며 따라서 본 제형에서 사용하기 위해 선택될 수 있다. 안정화제는 약 60% 내지 약 90%(예컨대, 약 65% 내지 약 85%; 약 70% 내지 약 82%; 또는 약 72% 내지 약 78%)의 중량비로 제형에 존재할 수 있다.
일부 경우에, 제형은 무수물일 수 있다. 이는 제형이 CBD, THC, 계면활성제, 공-계면활성제, 담체 오일, 가용화제, 및 안정화제를 포함하는 캡슐 형태로 제공되는 경우 특히 그렇다. 이러한 실시형태에서, 제형은 무수의, 캡슐화된 자가-유화 약물 전달 시스템으로 한정된다.
본 발명은 또한 환자가 화학요법 치료를 받기 전 및/또는 후에 환자에게 제형을 투여하여 환자에서 CINV를 예방하거나 감소하는 방법을 제공한다. CINV는 화학요법 치료를 받는 암 환자에서 발생할 수 있는 다양한 유형의 메스꺼움 및 구토를 광범위하게 설명한다.
전술된 바와 같이, 본 제형은 THC 및 CBD의 병용된 투여를 제공한다. THC는 구토 방지 효과를 포함하여 다수의 치료적 특성을 제공하는 것으로 알려져 있다. 그러나, THC는 또한 정신활성(psychoactive)이 높은 것으로 알려져 있으며, 이는 치료 측면에서 바람직하지 않다. 본 제형의 병용된 투여 형태를 제공함으로써, THC는 메스꺼움 및 구토를 제어할 수 있는 한편, CBD는 THC의 정신활성 효과를 완화하거나 억제할 수 있다고 여겨진다.
본원에서 사용된 바와 같이, CINV 감소는 화학요법의 한 가지 부작용(예컨대 메스꺼움 또는 구토)만을 완화하는 것을 지칭할 수 있거나 메스꺼움 및 구토 둘 모두를 완화하는 것을 지칭할 수 있다. 일부 경우에, CINV가 특정 환자에 대해 감소되었는지 여부를 결정하기 위해, 한 번의 화학요법 치료 과정에 따른 메스꺼움 및/또는 구토의 부작용 정도를 이전에 화학요법의 과정을 받은 환자가 이후 동일한 환자에게 발생한 메스꺼움 및/또는 구토의 정도와 비교할 수 있다. 다른 경우에, CINV는 환자가 구토, 메스꺼움, 심각한 메스꺼움(상기 정의된 바와 같음)을 경험하지 않은 환자에서 감소된 것으로 간주된다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자에서 급성 CINV를 예방 또는 감소하기 위해 사용된다. 급성 CINV는 환자에게 화학요법 치료를 투여한 후 24시간 이내에 메스꺼움 및/도는 구토가 시작되는 것을 지칭한다. 일부 경우에, 급성 CINV의 증상은 환자에게 화학요법 치료를 투여한 후 수 분 이내에 발생한다. 다른 경우에, 급성 CINV의 증상은 화학요법 치료를 투여한 후 몇 시간이 지나야 발생한다. 종종, 급성 CINV의 증상은 화학요법 치료 후 약 6시간 후에 최고조에 달하며 약 24시간 동안 지속될 수 있다.
특정 다른 실시형태에서, 상기 방법은 환자에서 지연된 CINV를 예방하거나 감소하기 위해 사용된다. 지연된 CINV는 환자에게 화학요법 치료를 투여한 후 24시간 또는 그 이후에 메스꺼움 및/또는 구토가 시작되는 것을 지칭한다. 일부 경우에, 지연된 CINV는 수 일 동안 지속될 수 있다. 본원에서 사용된 지연된 CINV는 화학요법 치료를 받고 24 내지 120 시간 이내에 메스꺼움 및/또는 구토가 시작되는 것을 지칭한다.
일부 경우에, 상기 방법은 환자에서 지연된 CINV 및 급성 CINV를 치료하는데 사용된다. 이러한 경우에, 제형은 환자가 화학요법 치료를 받은 후 120시간 이내의 임의의 시점에 메스꺼움 및 구토의 시작을 예방하거나 감소하기 위해 환자가 화학요법 치료를 받기 전 및/또는 후에 환자에게 투여된다. 다수의 경우에, 지연된 및 급성 CINV를 치료하는 경우, 제형은 환자가 화학요법 치료를 받기 전 및 받은 후 둘 모두에 환자에게 투여될 것이다.
특정 경우에, 상기 방법은 환자가 구토유발성 화학요법 치료를 받기 전 및/또는 후에 환자에게 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 제형은 이전에 CINV를 경험한 환자에 투여될 수 있거나, 구토유발성 화학요법 치료를 처음 받는 환자에게 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "구토유발"은 화학치료제가 메스꺼움 및/또는 구토를 야기하는 경향을 지칭한다. 특히, 고도의 구토유발성 제제는 >90%의 환자에서 CINV를 유발하는 약물 또는 용량을 지칭하고; 중증 구토유발성은 30% 내지 90%의 환자에서 CINV를 유도하는 약물을 지칭하고; 낮은 구토유발성은 10% 내지 30%의 CINV 비율과 관련이 있는 약물을 지칭하고; 최소 구토유발성은 <10%의 환자에서 CINV를 야기하는 약물을 지칭한다.
중증도 및 고 구토 위험과 관련된 약물을 2016 MASCC/ESMO 구토방지 지침에서 확인한다. 상기 지침에 따르면, 구토 위험이 높은 약물은 다음을 포함한다: 안트라사이클린/사이클로포스파미드 병용; 카무스틴; 시스플라틴; 사이클로포스파미드가 1500 mg/m2 초과로 투여된 경우; 다카바진; 메클로에타민; 및 스트렙토조신. 중증 구토 유발 위험으로 분류된 약물은 다음을 포함한다: 알렘투주맙; 아자시티딘; 카보플라틴; 클로파라빈; 사이클로포스파미드가 1500 mg/m2 미만으로 투여된 경우; 시트라빈이 1000 mg/m2 미만으로 투여된 경우; 다우노루비신; 독소루비신; 에피루비신; 이다루비신; 이포스파미드; 이리노테칸; 옥살리플라틴; 로미뎁신; 테모졸로미드 IV; 티오테파; 및 트라벡테딘.
다수의 경우, 본 발명의 방법은 환자가 중증도 내지 고 구토유발성 정맥 내 화학요법을 받기 전 및/또는 후에 사용된다. 상기 지적한 바와 같이, 화학요법제의 유형만을 기준으로, 중증도 내지 고 구토유발성 화학요법 치료를 받는 환자는 일반적으로 낮거나 최소환의 구토유발성 치료를 받는 환자보다 CINV를 경험할 가능성이 더 높다. 그러나, 본 발명의 방법은 또한 환자가 최소한의 또는 낮은 구토유발성 화학요법 치료를 받기 전 및/또는 후에 사용될 수 있음을 이해해야 한다.
특히, 본 방법은 CINV 치료를 위해 약학적 유효량의 THC 및 CBD를 투여하는 것을 수반한다. 주어진 환자에 대한 약학적 유효량은 가변적이라는 것을 이해할 것이다. 일부 경우에, THC 및 CBD 각각의 약학적 유효량은 최고 5 mg/일, 최고 10 mg/일, 최고 15 mg/일, 최고 20 mg/일, 또는 심지어는 최고 30 mg/일일 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서 CBD의 약학적 유효량은 약 2.5 mg/일 내지 약 30 mg/일 사이를 포함하고, THC의 약학적 유효량은 약 2.5 mg/일 내지 약 30 mg/일 사이를 포함한다. 예컨대, CBD의 약학적 유효량은 비제한적으로 약 2.5 mg/일 내지 약 5 mg/일, 약 2.5 mg/일 내지 약 7 mg/일, 약 2.5 mg/일 내지 약 10 mg/일, 약 2.5 mg/일 내지 약 12.5 mg/일, 약 2.5 mg/일 내지 약 15 mg/일, 약 2.5 mg/일 내지 약 17.5 mg/일, 약 2.5 mg/일 내지 약 20 mg/일, 약 2.5 mg/일 내지 약 22.5 mg/일, 약 2.5 mg/일 내지 약 25 mg/일, 약 2.5 mg/일 내지 약 27.5 mg/일 또는 약 2.5 mg/일 내지 약 30 mg/일일 수 있다. 유사하게, THC의 약학적 유효량은 비제한적으로 약 2.5 mg/일 내지 약 5 mg/일, 약 2.5 mg/일 내지 약 7 mg/일, 약 2.5 mg/일 내지 약 10 mg/일, 약 2.5 mg/일 내지 약 12.5 mg/일, 약 2.5 mg/일 내지 약 15 mg/일, 약 2.5 mg/일 내지 약 17.5 mg/일, 약 2.5 mg/일 내지 약 20 mg/일, 약 2.5 mg/일 내지 약 22.5 mg/일, 약 2.5 mg/일 내지 약 25 mg/일, 약 2.5 mg/일 내지 약 27.5 mg/일, 또는 약 2.5 mg/일 내지 약 30 mg/일일 수 있다.
THC 및 CBD의 약학적 유효량은 치료에 대한 환자의 내성에 따라 상기 언급된 범위 내에서 증가되거나 감소될 수 있음을 이해할 것이다. 예컨대, 환자가 30 mg/일의 THC를 받은 결과로 중독되면, 환자는 더 높은 용량에서 경험하는 중독을 피하거나 줄이기 위해 다음의 투여량에 대해 더 낮은 투여량의 THC를 받을 수 있다.
제형은 환자가 화학요법 치료를 받은 임의의 (예컨대, 매일) 날에 하루에 하나 이상의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 경우에, 제형은 하루에 한번만 투여된다. 다른 경우에, 제형은 하루에 다중 투여량, 예컨대 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 또는 1일 5회로 투여된다. 일부 경우에, 제형은 제형이 투여되는 매일 1일 3회 환자에게 투여된다.
특정 실시형태에서, 환자는 화학요법 치료를 받기 1일 이상 전에 제형이 투여된다. 일부 경우에, 제형은 환자가 화학요법 치료를 받기 하루 전에 환자에게 투여된다. 이러한 성질의 치료에서, 제형은 환자가 화학요법 치료를 받기 전 24시간 이내에, 예컨대 환자가 화학요법 치료를 받기 전 22시간 이내에, 20시간 이내에, 16시간 이내에, 또는 12시간 이내에 투여될 수 있다. 다른 경우에, 화학요법 치료를 받기 하루 전은 환자가 화학요법 치료를 받기 전 24시간 이상의 기간을 지칭할 수 있다. 예컨대, 상기 정의 내에서, 환자는 하루에 아침 일찍 제형을 받고, 그 다음 날 늦은 밤에 화학요법 치료를 받을 수 있다.
환자가 화학요법 치료를 받기 하루 전에 제형이 환자에게 투여되는 경우, 환자는 약 2.5 mg 내지 약 12.5 mg 사이의 CBD, 및 약 2.5 mg 내지 약 12.5 mg 사이의 THC가 투여된다. 예컨대, 환자가 화학요법 치료를 받기 전 날에 환자는 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 또는 약 12.5 mg 사이의 CBD가 투여될 수 있다. 유사하게, 환자가 화학요법을 받기 전날에, 환자는 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 또는 약 12.5 mg의 THC를 받을 수 있다.
또한, 제형은 환자가 화학요법 치료를 받기 전날에 단일 용량으로 또는 다중 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 환자가 화학요법 치료를 받기 전날에 각 용량을 투여하는 사이에 적어도 4시간(예컨대, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 적어도 7시간, 또는 적어도 8시간)이 있다.
일부 경우에, 제형은 환자가 화학요법 치료를 받는 당일에 환자에 투여된다. 이러한 치료는 화학요법 치료 전 1일 이상에 제형을 투여하는 대신에, 또는 이에 추가될 수 있다. 예컨대, 환자는 화학요법 치료를 받기 전날에 제형이 투여될 수 있고, 화학요법 치료를 받는 당일에 또 다른 용량의 제형이 투여될 수 있다.
환자가 화학요법 치료를 받는 날에, 환자는 약 2.5 mg 내지 약 20 mg 사이의 CBD, 및 약 2.5 mg 내지 약 20 mg 사이의 THC가 투여될 수 있다. 예컨대, 화학요법 치료를 받는 날에, 환자는 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, or 약 20 mg 사이의 CBD를 받을 수 있다. 유사하게, 동일한 날에, 환자는 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 또는 약 20 mg의 THC를 받을 수 있다.
제형은 환자가 화학요법 치료를 받는 날에 단일 용량으로 또는 다중 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 다중 용량이 제공되는 경우, 화학요법 치료 전에 적어도 1회 용량이 환자에게 투여될 수 있고, 화학요법 치료 후에 적어도 1회 용량이 환자에게 투여될 수 있다.
용량이 화학요법 치료 당일에 환자에게 투여되는 경우, 환자는 화학요법 치료 전에 약 30분 내지 약 4시간 사이에(예컨대, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 또는 약 4시간) 제형이 투여될 수 있다. 특정 경우에, 제형은 화학요법 치료 전 약 1시간에 환자에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 제형은 환자가 화학요법 치료를 받는 당일에 화학요법 치료 후에 환자에게 투여된다. 이러한 실시형태에서, 제형은 화학요법 치료를 받은 직후에, 또는 화학요법 치료를 받은 후 수 시간에(예컨대, 2시간, 3시간, 4시간, 또는 5시간) 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 화학요법 치료 직후뿐만 아니라 화학요법 치료 후 수 시간에, 예컨대 화학요법 치료 후 약 4시간에 환자에게 투여된다.
특정 실시형태에서, 제형은 환자가 화학요법 치료를 받은 후 하루 이상의 날에 환자에게 투여된다. 이는 화학요법 치료 당일 및/또는 1일 이상 전에 환자가 투여 받는 것 대신에, 또는 이에 추가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형은 화학요법 치료 전 1일 이상에, 화학요법 치료 당일에, 그리고 화학요법 치료 후 1일 이상의 날에 환자에게 투여된다. 특정 경우에, 제형은 환자가 화학요법 치료를 받기 1일 전에 시작되어 환자가 화학요법 치료를 받은 후 최대 3일 까지 매일 환자에게 투여된다. 일부 경우에, 제형은 환자가 화학요법 치료를 받기 하루 전에 시작하여 환자가 화학요법 치료를 받은 후 최대 4일까지 매일 환자에게 투여된다.
특정 실시형태에서, 환자는 환자가 화학요법 치료를 받은 후 수일 동안 약 2.5 mg 내지 약 30 mg 사이의 CBD 및 약 2.5 mg 내지 약 30 mg 사이의 THC가 투여된다. 예컨대, 환자는 환자가 화학요법 치료를 받은 후 수일 동안 약 2.5 mg, 약 5.0 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 약 25.0 mg, 약 27.5 mg, 또는 약 30.0 mg의 CBD가 투여될 수 있다. 유사하게, 환자는 환자가 화학요법 치료를 받은 후 수일 동안 약 2.5 mg, 약 5.0 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 12.5 mg, 약 15 mg, 약 17.5 mg, 약 20 mg, 약 22.5 mg, 약 25.0 mg, 약 27.5 mg, 또는 약 30.0 mg의 THC가 투여될 수 있다.
상기 명시된 양(예컨대, CBD 및 THC 둘 모두 약 2.5 mg 내지 약 30 mg 사이)은 화학요법 치료 직후 날에, 화학요법 치료 직후 제1일 및 제2일에, 또는 화학요법 치료 직후 제1일, 제2일 및 제3일에 투여될 수 있다. 환자가 화학요법 치료를 받은 후 제4일에, 환자는 약 2.5 mg 내지 약 20 mg 사이의 CBD, 및 약 2.5 mg 내지 약 20 mg 사이의 THC및, 이러한 범위 이내에 속하는 CBD 및 THC의 임의의 투여량이 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 치료는 환자에게 완전한 반응을 제공한다. 본원에서 사용된 용어 "완전한 반응"은 화학요법 치료로 인해 구토가 없고 구제 약물을 사용하지 않는 환자를 지칭한다.
실시예 1
제형 A 생산
요망되는 양의 THC, CBD, 비타민 E TPGS, Phospholipon 85 G, 유기농 오렌지 스위트 에센셜 오일(Organic Orange Sweet Essential Oil), 및 에탄올을 하기 표 1의 제형 A를 기준으로 칭량하였다. 이어서 이들 화합물을 용기에 순차적으로 옮겨서 THC 및 CBD를 지질 혼합물에 완전히 용해하였다.
THC 및 CBD가 용해되면, 일부 에탄올을 제거하였다. 그런 다음, 용기를 칭량하여 충분한 양의 에탄올이 제거되었는지를 확인하여 제형이 캡슐과 혼화되는 것을 보장하고 다음 단계에서 미셀 제형을 보장하였다(글리세린에 분산 시). 충분한 에탄올이 제거된 것으로 확인되면, 에탄올 제거 공정을 중지하였다. 에탄올이 충분히 제거되지 않은 경우, 에탄올 목표 수준이 달성될 때까지 에탄올 제거 공정을 계속하였다.
여전히 뜨겁고 유동성이지만, 물질을 용기에 옮기고 제형 A의 요구사항에 따라 필요한 양의 글리세린을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 교반하고 가열하고 HPMC 캡슐에 충진하였다.
Figure pct00001
실시예 2
제형 B의 제조
표 2에서 제형 A 대신 하기 열거된 제형(제형 B)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1을 반복하였다.
Figure pct00002
실시예 3
임상 연구
단일-용량, 무작위, 공개-라벨, 4-주기, 4개-순서, 4회-치료, 단일-센터, 4방향 교차, 비교 생체이용률 파일럿 연구를 수행하여 제형 B의 생체이용률을 기존 대마초 추출물(예컨대, 협측 스프레이 대마초 제형)의 생체이용률과 비교하였다.
제형 B는 이러한 기존 대마초 추출물에 대한 매우 가변적인 Tmax를 해결하도록 특별히 설계하였다. Tmax는 종종 환자가 연구 약물을 받아야 하는 시기를 결정하기 때문에 제어해야 할 중요한 파라미터이다.
18 내지 53세, 포함인 12명의 건강한, 비-흡연, 정기 대마초 사용자, 남성 및 비-임신 여성 지원자에게 두 가지 용량 수준의 제형 B로서, 포도씨유 중의 THC 및 CBD(1:1 중량비)의 1회 용량 수준, 및 기존 대마초 추출물의 1회 용량 수준을 투여하였다. 이러한 치료는 7일 간격으로 금식 조건에서 무작위 순서로 제공하였다. 치료군은 다음을 포함한다:
치료 A: 1 x 제형 B 캡슐 (THC/CBD: 2.5 mg/2.5 mg)
[총 용량: 2.5 mg/2.5 mg THC/CBD]
치료 B: 2 x 제형 B 캡슐 (THC/CBD: 2.5 mg/2.5 mg)
[총 용량: 5 mg/5 mg THC/CBD]
치료 C: THC/CBD (10 mg/10 mg) 함유 1 x 1 mL 포도씨유
[총 용량: 10 mg/10 mg THC/CBD]
기준: THC/CBD 함유 4 x 100 μL의 기존 대마초 추출물
[총 용량: 10.8 mg/10 mg THC/CBD]
피험자를 투여 전 적어도 10시간부터 투약 후 적어도 24시간 까지 각 연구 기간에 대해 총 적어도 34시간 입원 환자 단위로 한정하였다. 다음 시점에 혈액 샘플링을 하였다: 투약 전(0시간), 및 각 연구 기간에서 투여 후 0.33, 0.67, 1, 1.33, 1.67, 2, 2.33, 2.67, 3, 3.5, 4, 4.5, 6, 9, 12 및 24시간.
THC, 이의 주요 대사산물인 11-히드록시- 테트라히드로칸나비놀(11-OH-THC), 및 CBD에 대한 혈청 농도-시간 프로파일을 각각 도 1, 2 및 3에 나타냈다. 본 연구에서, 하기 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 제형 B는 기존 대마초 추출물과 비교하여, THC, 11-OH-THC 및 CBD의 더 낮은 흡수 정도 및 훨씬 더 높은 흡수율을 나타냈다.
특히, 모든 분석물(THC, 11-OH-THC, 및 CBD)의 평균 최대 혈장 농도(Cmax) 혈장 수준은 약 두 배의 용량(10.8 mg/10 mg THC/CBD)으로 제공된 기존 대마초 추출물과 비교하여 두 개의 제형 B 캡슐(치료 B: 총 용량: 5 mg/5 mg THC/CBD)을 투여한 피험자에서 약 2 내지 2.5배 더 높았다.
또한, 제형 B의 THC 및 CBD의 평균 시간 대 최대 혈장 농도(Tmax)는 기존 대마초 추출물의 절반 미만이었으며, 기존 대마초 추출물에 대한 1시간 및 40분과 비교하여, 제형 B에 대한 투여 후 40분에 THC의 최대 혈장 수준이 나타났다.
제형 B(총 용량: 5 mg/5 mg THC/CBD)의 전체 흡수 측정인 시간 0에서 마지막 측정가능 농도(AUC0-last)까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적은 모든 분석물에 대해 기존 대마초 추출물의 60 내지 80%였다. 여기에 언급된 제형 B의 용량(5 mg/5mg THC/CBD)은 기존 대마초 추출물(10.8 mg/10 mg THC/CBD)에 대해 시험된 투여량의 약 절반이라는 점에 유의해야 한다.
시험된 최고 용량(5 mg/5 mg THC/CBD)에서, 제형 B의 분석물의 반감기는 기존 대마초 추출물의 분석물의 30 내지 60%였으며, 이는 제형 B의 활성 성분이 기존 대마초 추출물의 활성 성분보다 약 두 배의 속도로 제거됨을 나타낸다.
모든 용량 군에 대한 THC의 평균 약동학적 매개변수를 하기 표 3에 요약하였다.
Figure pct00003
11-OH-THC에 대한 평균 약동학적 파라미터를 하기 표 4에서 모든 투여군에 대해 요약하였다.
Figure pct00004
모든 투여군에 있어서 CBD에 대한 평균 약동학을 하기 표 5에 요약하였다.
Figure pct00005
기하 평균의 시험/기준 비율, 상응하는 90% 신뢰 구간, 및 공복 조건에서 THC, 11-OH-THC 및 CBD에 대한 AUC0-t, AUC0-∞ 및 Cmax의 피험자 내 변동성을 하기 표 6에 나타냈다.
Figure pct00006
표 6에 나타난 바와 같이, THC의 피험자 내 변동성은 AUC0-last의 경우 30.33%, AUC0-∞의 경우 24.28%, 및 Cmax의 경우 29.57%였다. 11-OH-THC의 피험자 내 변동성은 AUC0-last의 경우 25.53%, AUC0-∞의 경우 23.51%, 및 Cmax의 경우 26.24%였다. CBD의 피험자 내 변동성은 AUC0-last의 경우 57.59%, AUC0-∞의 경우 28.88%, 및 Cmax의 경우 32.72%였다. 공복 조건에서 Tmax의 비-모수적 분석(Wilcoxon 2-표본 시험, 양면 정규 [Z] 근사치)은 제형 B를 사용한 치료와 기존 대마초 추출물을 사용한 치료 사이에 유의한 Tmax 차이가 검출되었다.
THC의 치료 용량은 환자마다 매우 다양하기 때문에, 환자가 적합한 치료 반응을 얻기 위해 용량을 정확하게 제어하는 동시에 견딜 수 없는 부작용을 피하는 것이 중요하다. 상기 표 6에 나타난 바와 같이, 개별적인 피험자 혈장 농도 데이터 및 약동학적 파라미터는 기존 대마초 추출물의 투여 후 높은 수준의 피험자 내 변동성을 보여준다.
실시예 4
중증도 내지 높은 구토유발성 정맥 내 화학요법을 받은 환자에서 CINV의 2차 예방을 위한 제형 B의 효과를 평가하는 무작위, 다중-부위, 이중-맹검 위약-대조 연구를 2 단계로 수행하였다. 첫 번째는 타당성을 결정하기 위한 교차 설계가 있는 2상 연구이고, 이어서 병렬 군 설계가 있는 3상 시험이 이어진다.
특히, 이러한 연구는 현재 경구 제형 B를 포함하는 구토 방지 요법이 CINV의 2차 예방을 위한 지침과 일치하는 구토 방지 요법보다 더 효과적인지를 평가한다. 지침과 일치하는 구토 방지 요법은 구토 방지제의 최적 사용을 안내하는 권장사항을 제공하는 지역, 국가, 또는 국제 구토 방지 지침(예컨대, NCCN, ASCO, 및 MASCC)을 지칭한다.
2상 연구에서, 환자는 처음에 1:1 비율로 두 치료군(위약 또는 제형 B) 중 하나에 무작위로 배정된다. 화학요법의 제1 주기(주기 A) 후에, 초기에 위약군에 무작위 배정된 환자는 제형 B를 받고, 초기에 제형 B 군에 무작위 배정된 환자는 위약을 받게 된다. 2상 연구의 제2 주기(주기 B) 다음에는 제3 화학요법 주기(주기 C)가 있으며, 상기 주기 동안 환자는 위약 또는 제형 B 중 선호하는 선택을 받게 된다. 환자는 주기 C가 끝날 때까지 맹검 상태를 유지한다.
2상 및 3상 연구에 대한 각 연구 치료 주기(주기 A, B 및 C) 동안, 참가자는 하기 표 7에 따라 화학요법 하루 전달 하루에 3회; 화학요법 제1일에 화학요법 주입 완료 전 및 완료 시 및 완료 4시간에; 이어서 화학요법 5일차에 저녁까지 하루에 3회 경구 제형 B 캡슐 또는 경구 위약을 받게 된다. 많은 정신활성 약물과 마찬가지로, 경구 THC/CBD 용량은 특히 환자가 약물의 내성이 생기면서 치료 초기에 신경학적 및 정신적 부작용 및 메스꺼움 조절의 내성에 따라 적정되어야 한다.
Figure pct00007
두 연구의 주요 목적은 경구 제형 B 또는 위약에 무작위 배정된 환자 사이에서(또는 2상 연구의 환자 내에서) 구토 및 메스꺼움을 제어할 수 있는 능력을 비교하는 것이다. 이러한 목표를 평가하기 위해, 1차 평가 변수는 화학요법 주기 A(2상 연구에서 주기 A 및 B)의 전체 단계 0 내지 120 시간 동안 연구 약물에 대한 완전한 반응이며, 여기서, 완전한 반응은 구토 및 구조 약물 사용 없음으로 정의된다. 구토 및 메스꺼움의 조절은 CINV 예방을 위한 항-구토제의 임상 시험의 표준과 마찬가지로 환자 일기로 측정한다.
추가 평가 변수는 화학요법 주기 A, B, 및 C의 급성(0 내지 24시간), 지연(24 내지 120 시간) 및 전체(0 내지 120 시간) 단계 동안 환자의 비율을 평가하는 구토 및 메스꺼움의 제어와 관련되어 있으며, 다음을 포함한다: (i) 완전한 반응, (ii) 구토 없음(구토 또는 건조 헛구역질); (iii) 심각한 메스꺼움 없음; 및 (iv) 구조 약물 사용 없음. 추가의 평가 변수는 화학요법 주기 A, B 및 C의 0 내지 120 시간 동안 구토 에피소드의 수를 평가하는 것을 포함한다.
연구에 포함되기 위해, 환자는 이전의 화학요법 주기 동안 상당한 CINV를 경험해야 한다. 심각한 CINV는 모범 사례 eviQ 및/또는 MASCC 지침-준수 항-구토 요법에도 불구하고 치료 1일차부터 이전 주기의 계획된 기간이 끝날 때까지 임의의 시점에 구토 및 메스꺼움으로 인한 고통, 및/또는 5점 등급 척도에서 중증도 이상의 메스꺼움(0 = 없음; 1= 최소; 2= 보통, 3 = 심각함; 4 = 매우 심각)에 대한 구조 약물의 적어도 1회 용량의 필요성으로 정의된다.
파일럿 2상 시험에 대한 추정 표본 크기는 연구 치료 주기 A 및 B 동안 연구 약물 및 위약에 대한 완전한 반응의 1차 평가 변수를 사용하여 80명의 환자이다. 교차 설계를 사용하여, 80명의 환자 표본 크기를 사용하고, 환자를 연구 약물 및 이어서 위약 또는 위약에 이어서 연구 약물에 무작위 배정하면, 10%의 양면 유의수준에서 80% 검정력을 가지므로 불일치 반응의 20% 차이를 감지한다(하나의 개입에는 응답하지만 다른 개입에는 응답하지 않음). 수집(Accrual)은 12개월이 소요될 것으로 예상된다. 1차 분석은 McNemar 검사를 사용하여 화학요법 주기(주기 A 및 주기 B)에 걸쳐 두 치료군 간에 완전한 반응을 보이는 환자 비율과 비교하는 것이다.
최종 3상의 예상 표본 크기는 화학요법의 주기 A 동안 완전한 반응의 1차 평가 변수를 사용하여 250명의 환자(군 당 125명)이다. 3상 시험 환자는 세 가지 화학요법 주기 모두에 걸쳐 동일한 치료군(위약 또는 제형 B)에 남아있게 된다. 250명의 환자 표본 크기는 양면 5% 유의 수준에서 80% 검정력을 제공하여 완전한 반응의 개선을 22%에서 42.5%로 감지한다. 수집(Accrual)은 2.5년이 소요될 것으로 예상된다. 1차 분석은 카이-제곱 검정을 사용하여 주기 A의 전체 단계 동안 두 치료군에서 완전한 반응을 보이는 환자의 비율을 비교하는 것이다.
각 시험에 대한 분석은 모든 환자에 대해 최소 30일의 후속 조치 후에 수행된다. 각 시험의 표본 크기는 탈락/부적격률 20%를 허용한다. 20% 차이는 연구 약물에 대한 환자의 42%가 위약에 대한 22%에 비해 반응할 것이며 위약군의 반응자가 연구 약물에 대해 동등하게 반응하거나/반응하지 않을 것(각각 11% 반응)이라는 가정을 기반으로 한다. 현재의 증거는 이러한 수준의 개선이 가치 있고 실행 가능함을 시사한다. 이로 인해 제한된 수의 환자를 대상으로 하는 파일럿 2상 연구를 수행하여 활성(완전한 반응 개선), 제품의 내약성(심각한 이상 반응 비율) 및 발생률이 최종 3상 임상을 완료하는 것을 정당화하기에 충분한지 결정한다.
낮은 및/또는 최소 구토 위험으로 분류된 화학요법제는 두 시험 모두 치료 기간에 걸쳐 동시에 사용할 수 있다. 허용되는 병용은 비제한적으로 FOLFOX, 카보플라틴 제1일 및 젬시타빈 제1일 및 제8일을 포함한다. 구토 위험이 높거나 중간 정도인 화학요법제의 수 일 사용은 화학요법의 지속이 전체 제1일 요법의 일부인 5일까지 허용되지만 그 이후에는 허용되지 않는다. 허용되는 수 일 요법은 비제한적으로 다음을 포함한다: 주간 시스플라틴, 주간 카보플라틴, 카보플라틴 제1일 및 제8일과 젬시타빈 제1일 및 제8일. 환자는 의사의 재량에 따라 추가로 허용된 정기 및/또는 구조 구토방지 요법을 시작할 수 있다.
환자는 또한 두 시험 모두에서 메스꺼움 또는 구토에 대해 미리 지정된 구조 약물을 복용할 수 있다. 연구자의 선택에 따라 환자에게 구조 요법 처방전이 제공된다. 허용되는 구조 요법은 다음을 포함한다: 로라제팜(예컨대, 1 mg PO bd prn); 메토클로프라미드(예컨대, 10 mg 경구 복용, 필요에 따라 1일3회; 할로페리돌(예컨대, 0.5-1 mg 경구 복용, 필요에 따라 1일 3회); 프로클로르페라진(예컨대, 5-10 mg 경구 복용, 필요에 따라 1일 3회; 또는 25 mg 직장으로 좌약 투여, 필요에 따라 8시간 마다); 또는 올란자핀(예컨대, 5 mg 경구 복용 1일 2회, 또는 10 mg 경구 복용3일 동안 매일 아침).
환자는 또한 미리 지정된 요법 선택에 따라 5HT3 길항제, 스테로이드, 및 (지시된 경우) NK1 길항제를 사용하여 구토 방지 예방 조치를 받는다. 치료 투여의 요약을 하기 표 8에 제공하였다.
Figure pct00008
본 발명의 일부 바람직한 실시형태가 기술되었지만, 본 발명의 사상 및 첨부된 청구범위의 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경, 개조 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 모든 수정 및 변경은 청구된 본 발명의 범위 또는 그 균등물 내에 있는 한 포함되도록 의도된다.

Claims (20)

  1. 약학적 유효량의 칸나비디올 및 델타-9-테트라히드로칸나비놀을 포함하는 제제를 이를 필요로 하는 환자에 투여하여 화학요법으로 유발된 메스꺼움 및 구토를 치료하는 방법으로서, 여기서 제형 중의 칸나비디올 대 델타-9-테트라히드로칸나비놀의 중량비는 2:0:0.5 내지 0.5 대 2.0이고, 상기 제형이 고형 경구 투여 형태를 포함하며, 투여가 환자가 화학요법 치료를 받기 전 및/또는 후에 발생하는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 제형 중의 칸나비디올 대 델타-9-테트라히드로칸나비놀의 중량비가 약 1:1인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 약학적 유효량의 칸나비디올이 약 2.5 mg/일 내지 약 30 mg/일 사이이고, 약학적 유효량의 델타-9-테트라히드로칸나비놀이 약 2.5 mg/일 내지 약 30 mg/일 사이인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학요법으로 유발된 메스꺼움 및 구토가 급성 화학요법으로 유발된 메스꺼움 및 구토, 지연된 화학요법으로 유발된 메스꺼움 및 구토, 또는 급성 및 지연된 화학요법으로 유발된 메스꺼움 및 구토 둘 모두인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 환자가 화학요법 치료로부터 임의의 메스꺼움을 경험하지 않는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 환자가 화학요법 치료로부터 임의의 구토를 경험하지 않는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 제형이 경구 리포좀 제형인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 제형이 환자가 화학요법 치료를 받기 전날, 받은 당일, 또는 받은 후 하루 이상의 날에 환자에게 투여되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 환자가 화학요법 치료를 받기 전날에, 환자에게 약 2.5 mg 내지 약 12.5 mg 사이의 칸나비디올 및 약 2.5 mg 내지 약 12.5 mg 사이의 델타-9-테트라히드로칸나비놀이 투여되는 것인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 환자가 화학요법 치료를 받은 당일에, 환자에게 약 2.5 mg 내지 약 20 mg 사이의 칸나비디올 및 약 2.5 mg 내지 약 20 mg 사이의 델타-9-테트라히드로칸나비놀이 투여되는 것인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 환자가 화학요법 치료를 받은 당일에, 제형이 화학요법 치료를 받은 직후 환자에게 투여되는 것인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 환자가 화학요법 치료를 받은 당일에, 제형이 화학요법 치료를 받기 전 및 후 둘 모두에 환자에게 투여되는 것인 방법.
  13. 칸나비디올 및 델타-9-테트라히드로칸나비놀을 포함하는 제형으로서, 상기 제형은 환자에게 삼켜질 수 있도록 구성된 고체 경구 투여 형태이고, 제형 중의 칸나비디올 대 델타-9-테트라히드로칸나비놀의 중량비가 2:0:0.5 내지 0.5 대 2.0인 제형.
  14. 제13항에 있어서, 제형이 경구 리포좀 제형인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 제형이 약 2.5 mg의 칸나비디올 및 약 2.5 mg의 델타-9-테트라히드로칸나비놀인 제형.
  16. 제13항에 있어서, 제형 중의 칸나비디올 대 델타-9-테트라히드로칸나비놀의 중량비가 약 1:1인 제형.
  17. 제13항에 있어서, TPGS 및 PHOSPHOLIPON 85G 중 하나 이상을 추가로 포함하는 제형.
  18. 제13항에 있어서, 오렌지 오일을 추가로 포함하는 제형.
  19. 제13항에 있어서, 에탄올을 추가로 포함하는 제형.
  20. 제13항에 있어서, 글리세린을 추가로 포함하는 제형.
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