NL8700153A

NL8700153A - Oraal produkt in stabiele eenheidsdosering.

Info

Publication number: NL8700153A
Application number: NL8700153A
Authority: NL
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1986-01-22
Filing date: 1987-01-22
Publication date: 1987-08-17
Also published as: SE8700220D0; DK167840B1; IT8747559A0; IN166481B; FR2593063A1; DE3701122A1; GR870088B; PT84146B; FR2593063B1; AU6712887A; BE1000488A5; SE8700220L; CH676082A5; GB8701190D0; NZ218927A; GB2186190A; ATA9487A; AT389812B; SG131492G; PT84146A

Description

4 VO 8531

Oraal produkt in stabiele eenheidsdosering.

De onderhavige uitvinding heeft, betrekking op stabiele eenheids-doseringen van discrete, niet-uitzakkende vormen van tandpasta, mondspoelmiddel of andere orale produkten omvattende een alginaat verknoopt met een calciumion, een smaakstof en een vloeibare drager die water, 5 bevochtiger en een plantaardig olieadditief bevat; en de werkwijze voor de bereiding van genoemde eenheidsdoserings-oraal produkt, omvattende het vormgeven, door extrusie of persen van een alginaatgelmengsel omvattende natriumalginaat, smaakstof, bevochtiger, water, plantaardige olie en andere conventionele dentale ingrediënten tot discrete eenheidsdose-10 ringsvormen, onderdompelen van genoemde vormgegeven eenheidsdoseringsvorm in een waterig bad dat een calciumion bevat teneinde genoemde gevormde ' eenheidsvormen te geleren of vast te maken, spoelen van genoemde gegeleer-de eenheidsdoseringsvormen, het drogen van genoemde eenheidsdoserings-vormen en verpakken van genoemde eenheidsdoseringsvormen. Een enkel 15 eenheidsdoseringsmondspoelmiddel kan ook gemaakt worden door het actieve mondspoelmiddel te omgeven door een buitenlaag van natriumalginaat, het extruderen van het gelncapsuleerde mondspoelmiddel in gevormde eenheden, welke ondergedompeld worden in een calciumion-bevattend stolbad waarin een calciumalginaatbuitenlaag wordt gevormd om het mondspoelmiddel.

20 De Amerikaanse octrooiaanvrage 821.567, ingediend op 22 januari 1986 heeft betrekking op tandpasta's gestabiliseerd tegen synerese door de toevoeging van een plantaardige olie aan de vloeibare drager.

Synerese (vloeistofuitscheiding uit een pasta-achtig produkt) is een ernstig probleem dat de consument waarneemt, welke de cosmetische 25 eigenschappen van een tandpasta nadelig beïnvloeden. Dit effect is een serieus probleem in pasta-achtige produkten en een nog ernstiger probleem in een vormbehoudende eenheidsdoseringsvorm.

Eenheidsdoseringsvormen van tandpasta, mondspoelmiddel of andere orale produkten worden al heel lang als gewenst beschouwd. Echter eerdere 30 produkten zoals breekbare tabletten en een kauwbaar maar niet breekbaar tablet bleken niet acceptabel te zijn voor de consument hetzij vanuit praktische overwegingen danwel vanuit esthetische overwegingen.

Bekend zijn kauwbare gevormde en geperste eenheidsprodukten voor . het reinigen van tanden en als mondverfrisser, omvattende gelatine, 8700153 Τ' -2- water, glycerine en een plantaardige gom zoals acaciagom als geleermiddel of bindmiddel voor de andere ingrediënten (Amerikaans octrooischrift 3.422,184). Andere mogelijke ingrediënten worden opgenomen zoals tand-polijstmiddelen, zoetstoffen, antibacteriële middelen, smaakstoffen, 5 kleurstoffen en conserveermiddelen. Hierin wordt echter geen plantaardige olie en geen alginaat dat verknoopt is met een calciumion beschreven.

Het Amerikaanse octrooischrift 4.060.602 beschrijft orale preparaten voor het tegengaan van tandcariës die ongeveer 0,03-1 gew.% bevatten van pimentoberryolie of terpeenvrije laurierolie als antimicrobieel 10 middel in dentale samenstellingen waaronder lozenges of troche's door mengen met vloeibare gom of gelatine en water. Kauwgoms die een standaard-gombasis bevatten kunnen ook bereid worden met de antibacteriële laurier-oliecomponent. Geen verknoopt calciumalginaat wordt daarin beschreven, noch bevat de samenstelling plantaardige olie teneinde synerese te rege-15 len.

Amerikaans octrooischrift 4.525.342 bechrijft ook een mondspoel-middel of tandpasta die plantaardige olie bevat teneinde microörganismen te desorberen, in grote hoeveelheden van 33-97 gew.% van de oliefase.

Dit produkt wordt afgeleverd uit een dubbele straalfles, waarbij één 20 compartiment de oliefase bevat en het andere compartiment een waterige fase bevat omvattende water-oplosbare conventionele dentale componenten zoals alginaat, saccharine, natriummonofluorfosfaat, etc. Dit is totaal verschillend van de onderhavige nieuwe kauwbare eenheidsdoseringsvormen welke een alginaat verknoopt met calcium bevatten.

25 Het Amerikaanse octrooischrift 4.157.386 beschrijft een zachte kauwbare lozenge omvattende een droog mengsel van polijstmiddel, een fluorideionbron, een zetmeelhechtmiddel, een onverzadigde plantaardige olie als viscositeitsopbouwer en verzachter, en een niet-cariogene zoetstof zoals xylitol of sorbitol. Hierin wordt geen·alginaat dat verknoopt 30 is met een calciumion beschreven.

De toepassing van natriumalginaat zowel als verdikker in een gom-basis als als een hydrocolloldale bekleding voor water-onoplosbare therapeutische middelen wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.238.475, waarin een kauwgom beschreven is die therapeutische water-35 onoplosbare materialen kan vrijgeven. De kauwgom omvat therapeutische deeltjes die van tevoren bekleed zijn met een hydrocolloid zoals arabische 8700153 -3-

* I

gom, dextrine, tragacantgom, gelatine, pectine, carboxymethylcellulose of alginaat in een gombasis met twee zoetstoffen, een verweker of waterige verzachter in de vorm van een polyhydrisch alcohol-type siroop, en een verdikker zoals alginaat, carragenan, xanthaangom en andere wateroplos-5 bare gommen, en een smaakstof ontleend aan planten, bladeren, enz. zoals citrusoliên, pepermuntolie, kruidnagelolie, laurierolie en dergelijke.

Hierin is geen verwijzing naar alginaat dat verknoopt wordt met een cal-ciumion, hetgeen de basis vormt van de onderhavige nieuwe kauwbare tabletten of lozenges.

10 Amerikaans octrooischrift 4.532.126 beschrijft een kauwbare ge vulde zacht-elastische gelatinecapsule, omvattende een buitenlaag gevormd van een gesmolten gelmassa die gelatine, water, weekmaker zoals glycerine of sorbitol en een onoplosbare kauwsubstantie, als natuurlijke gommen, rubber, paraffine, petroleum, was, enz. bevat, evenals een vulmateriaal zoals 15 snoep, ademverfrissers, hoestpreparaat en dergelijke. De vulling is inge-kapseld in de gelmassa op een conventionele "rotary die"-incapsuleer-inrichting. Er is geen beschrijving van de toepassing van een alginaat dat verknoopt is met calciumion in de incapsulerende gelmassa.

De Europese octrooiaanvrage 0.181.179 beschrijft antimicrobiële 20 lozenges met een kationogeen therapeutisch middel en een vaste niet- ionogeen smeermiddel zoals gehydrogeneerde plantaardige olie bereid door het mengen van de smaakstof, therapeutisch middel, vulstof (sorbitol) en smeermiddel, gevolgd door overbrengen van het poedermengsel in een tablet-pers teneinde tabletten te vormen. Geen geleermiddel wordt toegepast in 25 deze samenstelling en het vaste plantaardige olie-tabletteersmeermiddel vormt 1 gew.% van de samenstelling.

Kelco Brochure, Structural Foods With the Algin/Calcium Reaction, Technical Bulletin F-83, januari 1984, beschrijft de vorming van gestructureerde (gegeleerde) voedselprodukten met alginaten onder toepassing van 30 de algin/calcium-reactie, onder toepassing van drie belangrijke geleer-methoden. De diffusie uithard-methode bestaat uit het langzaam laten diffunderen van de calciumionen in een alginaatoplossing onder toepassing van een twee-mengselsysteem, dat wil zeggen een fruit/suiker-mengsel wordt gelncapsuleerd met een dunne bekleding van natriumalginaat/suiker/-35 water-oplossing voor onderdompelen in een waterige calcium/malonzuur / -suiker-uithardbad. De inwendige of bulk-uithardmethode bestaat uit het 8700153 ---------'...............

*> ·» -4- snel mengen van twee mengsels, één met het alginaat en de calciumionen-bron, dicalciumfosfaat; en het andere mengsel bevat fruitpuré, seques-treermiddel en zuur; en het laten uitharden van het uiteindelijke mengsel onder afschuifkrachtvrije condities. Het uitharden onder toepassing van 5 de afkoelmethode bestaat uit het oplossen van het alginaat, calciumzout, zuur en sequestreermiddel in heet water, en het laten uitharden van de oplossing door afkoeling.

Er is echter geen beschrijving van de toepassing van de alginaat/-calcium-geleerreactie voor de vorming van eenheidsdoserings-dentale pro-10 dukten omvattende een alginaat dat verknoopt is met een calciumion, een smaakstof, plantaardige olie, bevochtiger en water. Bovendien beschrijven geen van de drie weergegeven werkwijzen voor het vervaardigen van gestructureerde (gegeleerde) voedselprodukten de onderhavige nieuwe methode voor het eerst vormen van een gevormde eenheidsdoserings-discrete eenheids-15 vorm van het natriumalginaatmengsel dat alle dentale componenten kan bevatten, of dat een buitenlaag kan zijn welke een eenheidsdosering van actief mondspoelmiddel omringt; gevolgd door onderdompelen van genoemde gevormde eenheidsvormen in een uithardingsbad dat een calciumionenbron bevat, spoelen van de geleerde eenheidsvormen, drogen en verpakken van 20 genoemde eenheidsdoseringsvormen.

Het hoofddoel van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van een stabiele eenheidsdoserings-oraal produkt in vrijstaande vorm, gestabiliseerd tegen synerese.

Een ander doel van de onderhavige uitvinding is het verschaffen 25 van een stabiele eenheidsdoseringsvorm van een tandpasta of mondspoelmiddel of mondverfrisser of ander oraal produkt.

Een ander doel van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van een mechanisme dat het produkt acceptabel en praktisch maakt voor de consument, in de vorm van een kauwbaar eenheidsdoserings-oraal produkt.

30 Nog een ander doel van de onderhavige uitvinding is het verschaf fen een mechanisme voor de bereiding van eenheidsdoseringsvormen voor dentale toepassing omvattende een alginaat dat verknoopt is met een cal-ciuraion, smaakstof, een vloeibare drager, bevattende water, bevochtiger en een plantaardige olie in een hoeveelheid welke effectief is voor het 35 bevorderen van de vloeistof-vasthoudende eigenschappen van het eenheids-doserings-dentaal produkt en controle van synerese.

8700153 V * -5-

Een ander doel van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van een geschikt eenheidsdoseringsprodukt zoals een kauwbare korrel of lozenge, welke van vorm verandert bij toepassing van een vaste stof tot een pasta-achtige consistentie.

5 Teneinde de voorafgaande en andere doelen in overeenstemming met de onderhavige uitvinding te bereiken, zoals belichaamd en ruim hierin beschreven, omvat het stabiele kauwbare eenheidsdoserings-orale produkt volgens de uitvinding ongeveer 0,4-1,5 gew.% natriumalginaat verknoopt met een calciumion, smaakstof, ongeveer 2-15 gew.% plantaardige olie, 10 bevochtiger en water. Het dentale of orale produkt kan een eenheidsdose-ringsvorm zijn van een tandpasta, of een mondspoelmiddel of een mondver-frisser.

Meer specifiek heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een stabiel eenheidsdoserings-oraal pro-15 dukt omvattende het vormgeven van een alginaatgelmengsel omvattende natriumalginaat, smaakstof, bevochtiger, water en een plantaardige olie in discrete eenheidsdoseringsvormen; het onderdompelen van genoemde gevormde eenheidsdoseringsvorm in een waterig uithardbad dat een calciumion bevat welke verknoopt met het natriumalginaat en genoemde discrete 20 eenheidsdoseringsvorm geleert; spoelen van genoemde gegeleerde eenheid in gedeioniseerd water; drogen van de eenheidsdoseringsvorm en verpakken van de aparte doseringseenheden.

Een nieuwe discrete eenheidsdoseringsvorm is nu gevonden, welke zowel praktisch als aanvaardbaar is voor de consument. Het mechanisme 25 voor de vorming van deze eenheidsdoseringsvorm is gebaseerd op de reactie van alginaat welke verknoopt wordt met calciumion. De totale massa van de eenheidsdosering kan een alginaat zijn verknoopt met een calciumion; of een mondspoelmiddel kan aangebracht worden in de kern van het produkt en omringd worden door de calciumalginaatbuitenlaag. De vaste eenheids-30 doseringsvorm heeft het voordeel van het controleren van de hoeveelheid produkt die toegepast wordt in een enkele toediening. Deze zijn ook makkelijker draagbaar en vereisen niet dat men een tube vol met produkt met zich meedraagt. Het eenheidsdoseringsprodukt verschaft geschikt een enkele toediening met gemak, welke overal gebruikt kan worden, en is meer in het 35 bijzonder geschikt tussen het poetsen. Een ander voordeel en unieke eigenschap van het onderhavige eenheidsdoseringsprodukt is dat bij kauwen het 8700153 *· -6- produkt verandert van een vaste stof in een pasta-achtige of tandpastaachtige consistentie.

Het eenheidsdoserings-orale produkt in overeenstemming met de onderhavige uitvinding kan een eenheidsdoseringsvorm zijn van tandpasta of 5 een eenheidsdoseringsvorm van mondspoelmiddel, of een eenheidsdoseringsvorm van andere orale produkten. De vorm van de eenheidsdoseringsvorm welke kauwbaar is kan rond zijn, ovaal, vierkant of rechthoekig. De samenstelling is volledig eetbaar en laat geen vast residu achter.

De eenheidsdoseringsvormen kunnen eventueel bekleed zijn met een 10 bekledingsmateriaal zoals wassen, schellak, carboxymethylcellulose, polyetheen/maleïnezuuranhydridecopolymeer of kappa-carragenan teneinde de water-ondoordringbaarheid en kauwtijd ervan te verbeteren. Zowel de beklede als onbeklede eenheidsdoseringsvorm hebben bijzonder nut voor het reinigen van de tanden en het verfrissen van de mond na maaltijden in 15 situaties waar tandenpoetsen onmogelijk is. Gebleken is dat het kauwen van de eenheidsdoseringsvorm van de onderhavige uitvinding resulteert in vergaande verwijdering van vastzittende voedseldeeltjes en het niveau van fermenteerbaar koolhydraatmateriaal vergaand vermindert, welk materiaal bijdraagt aan de cariësvorming in de mond. De mond wordt gemakkelijk 20 gereinigd en verfrist en verschaft een aangehouden vrijgiftesnelheid van actieve ingrediënten typerend voor ten minste twee minuten of langer. Bijgevolg levert de vaste doseringsorale samenstellingen van deze uitvinding een langere tijdsperiode van contact tussen de actieve ingrediënten in de mond dan een tandpasta, tandpoeder of mondspoelmiddel, 25 welke in contact is met de mond gedurende slechts ongeveer 30-90 seconden poetsen of spoelen.

In overeenstemming met de onderhavige uitvinding vormen de algi-naten (monovalent zout), verknoopt met calciumion de essentiële component in, en het mechanisme voor de bereiding van eenheidsdoseringsvormen 30 van tandpasta, mondspoelmiddel en andere orale produkten. Hoewel de algi-naat/calcium-reactie goed bekend is, is deze nooit toegepast bij de vorming van discrete eenheidsdoseringsvormen van dentale produkten. De mono-valente alginaten zoals natriumalginaat zijn hydrofiele colloïden verkregen uit diverse plantebronnen. De alginaten hebben vele toepassingen 35 als beschermend colloid, voor verdikken van oplossingen, voor het vormen van films na drogen, voor textielbekleding en voor synthetische vezels.

8700153 V g -7-

Alginaat is een lineair copolymeer dat bestaat uit twee monomere eenheden, D-mannuronic2uur en L-guluroniczuur. Als calciumionen toegevoegd worden aan het natriumalginaat vervangen deze de natriumionen en het alginaat verknoopt met het calciumion, en gelering of vastworden vindt plaats.

5 De bron van het calciumion is een water-oplosbaar of gedeeltelijk wateroplosbaar calciumzout met ten minste 5% oplosbaarheid in water (zoals calciumcloride, calciumlactaat, calciumsulfaat, calciumcarbonaat, dical-ciumfosfaat en dergelijke) in een waterig uithardingsbad. De hoeveelheid natriumalginaat in de onderhavige eenheidsdoseringsformulering bedraagt 10 ongeveer 0,4-1,5% en bij voorkeur ongeveer 0,5-1,0 gew. %. Het uithardbad dient een voldoende concentratie van het calciumzout te hebben teneinde calciumionen te verschaffen voor het verknopen met het alginaat, teneinde gelering van de formulering te verkrijgen. Een waterige oplossing met ongeveer 5-10 gew. % van het calciumzout is bevredigend.

15 De vloeibare drager in de eenheidsdoseringsprodukten van de onderhavige uitvinding omvat water, glycerine en/of sorbitolbevochtiger en een plantaardig olieadditief teneinde synerese te verminderen.

De plantaardige olie is een essentiële component van de formulering volgens de onderhavige uitvinding. Plantaardige oliën zijn vloei-20 stoffen en disperen gemakkelijk in de vloeibare drager, en terwijl deze de gewenste sensore effecten verschaffen zijn ze ook effectief voor het verhinderen dat de vaste eenheidsdoserings-orale produkten synerese ondergaan. In de afwezigheid van de plantaardige oliecomponent in de formulering vindt synerese plaats bij kamertemperatuur. Plantaardige oliën wor-25 den verkregen door extractie van oliën uit zaden van planten, meer in het bijzonder plantaardige of vruchtenplanten. Deze zijn duidelijk beschreven in Vegetable Fats and Oils, Jamieson, Chemical Catalog Company,

Inc., New York, 1932 en Food Industries Manual, 20ste editie, Woollen, Chemical Publishing Co., New York, 1970. Een groot aantal bijzondere 30 plantaardige oliën zijn opgenomen in de aangehechte tabellen 12, 16, 17 en 18 van Vegetable Fats and Pils (blz. 414-423) en in tabel 6.1 van Food Industries Manual, 20ste editie (blz. 200-201). Van de pleintaardige oliën heeft men waargenomen, dat kokosnootolie, palmolie, avocado-olie, pinda-olie en saffloerolie bijzonder effectief zijn voor het verminderen 35 van synerese. Plantaardige olie wordt toegepast in de eenheidsdoserings-vormen in een hoeveelheid van ongeveer 2-15 gew.%, bij voorkeur ongeveer 5-10 gew.%.

- - 8700153 -8-

De vloeibare drager in de formulering van de eenheidsdoserings-vormen van een tandpasta omvat water, glycerine en sorbitol in een hoeveelheid van ten minste ongeveer 40 gew.% en zal in het algemeen ongeveer 40-75 gew.% van de formulering zijn. Het watergehalte bedraagt ongeveer 5 10-50%, en bij voorkeur ongeveer 15-35 gew.%. De glycerine en sorbitol samen omvatten in het algemeen ongeveer 20-50%, en bij voorkeur ongeveer 20-45 gew.% van de formulering.

De vloeibare drager in de formulering van de afzonderlijke een-heidsdoseringsvorm van een mondspoelmiddel vormt ongeveer 55-95 gew.% 10 vloeistof omvattende ongeveer 50-80% water en ongeveer 5-15% glycerine of sorbitol of een combinatie van beide bevochtigers.

Iedere geschikte smaak- of zoetstof kan toegepast worden bij het formuleren van een smaak voor de samenstelling van de eenheidsdoserings-vormen van de onderhavige uitvinding. Voorbeelden van geschikte smaak-15 componenten omvatten de essentiële smaakoliën, dat wil zeggen hertsmunt-olie, pepermunt, wintergroen, sassafras, kruidnagel, salie, eucalyptus, majoraan, kaneel, citroen en sinaasappel, evenals methylsalicylaat, Essentiële oliën zijn typerend geëxtraheerd uit de schil. Dit zijn geen zaadextracten zoals plantaardige oliën. Geschikte zoetstoffen omvatten 20 sucrose, lactose, maltose, xylitol, natrium-6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazine-4-on, natriumcyclamaat, perillartine en natriumsaccharine. Oleoresinen zoals capsicum kan ook toegepast worden. Geschikte smaak- en zoetstoffen kunnen samen ongeveer 0,1-5% van de samenstellingen van de onderhavige uitvinding uitmaken.

25 De eenheidsdoseringsvorm van tandpasta volgens de onderhavige uitvinding bevat bij voorkeur een dentaal aanvaardbaar water-onoplosbaar polijstmiddel" in een hoeveelheid van ongeveer 5-25 en bij voorkeur ongeveer 10-20 gew.%. Typerende polijstmiddelen omvatten fijn verdeelde aard-alkalimetaalzouten zoals dicalciumfosfaatdihydraat, watervrij dicalcium-30 fosfaat, calciumcarbonaat, tricalciumfosfaat, calciumpyrofosfaat, dimag-nesiumfosfaattrihydraat, magnesiumcarbonaat; gehydrateerd alumina en gecalcineerd alumina; silica; aluminiumsilicaten, zirconiumsilicaat, natriumaluminosilicaten en mengsels daarvan.

Een andere voorkeursingrediënt in de eenheidsdoseringsvorm van 35 tandpasta is een geschikt water-oplosbaar geleermiddel of gom zoals jota-carragenan, kappa-carragenan, natriumcarboxymethylcellulose, methylcellu-lose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, xanthaan, arabische 8700153 * -* -9- gom, in hoeveelheden van ongeveer 0,5-1,5 gew.% van de totale formulering, en bij voorkeur in de gewichtsverhouding van ongeveer 1:1,6 tot 2:1 van natriumalginaat:gom. Jotacarragenan heeft de voorkeur vanwege zijn mogelijkheden een complex te vormen met calcium.

5 Ieder geschikt of verdraagzaam oppervlakte-actief of detersief materiaal kan opgenomen in de eenheidsdoserings-dentale produkten volgens de onderhavige uitvinding. Dergelijke verdraagzame materialen zijn gewenst voor het verschaffen van aanvullende detersieve, schuimende en antibacteriële eigenschappen, afhankelijk van het specifieke type van 10 oppervlakte-actief materiaal en zijn op deze basis geselecteerd. Deze de-tergentia zijn in het algemeen water-oplosbare organische verbindingen, en kunnen anionogeen, niet-ionogeen of kationogeen van structuur zijn. Geschikte detersieve materialen zijn bekend en omvatten bijvoorbeeld de water-oplosbare zouten van hoger vetzuuxmonoglyceridemonosulfaatdetergens 15 (b.v. natriumkokosnootvetzuurmonoglyceridemonosulfaat), hoger alkylsul- faten (b.v. natriumlaurylsulfaat), alkylarylsulfonaat (b.v. natriumdode-cylbenzeensulfonaat), methylcocoyltauraat, hogere vetzuuresters van 1,2-dihydroxypropaansulfonaat) en dergelijke.

Andere detersieve materialen omvatten de in hoofdzaak verzadigde 20 hogere alifatische acylamiden van lagere alifatische aminocarbonzuur-verbindingen, zoals die met 12-16 koolstofatomen in het acylradicaal.

De aminozuurrest wordt in het algemeen afgeleid van de lagere alifatische verzadigde monoaminocarbonzuren met ongeveer 2-6 koolstofatomen, in het algemeen de monocarbonzuurverbindingen. Geschikte verbindingen zijn de 25 vetzuuramiden van glycine, sarcosine, alanine, 3-aminopropaanzuur en valine met ongeveer 12-16 koolstofatomen in de acylgroep. Het heeft de voorkeur de N-lauroylmyristoyl- en palmitoylsarcosideverbindingen te gebruiken teneinde optimale effecten te verkrijgen.

De amideverbindingen kunnen toegepast worden in de vorm van het 30 vrij zuur of bij voorkeur als de water-oplosbare zouten daarvan, zoals de alkalimetaal, ammonium, amine en alkylolaminezouten. Specifieke voorbeelden daarvan zijn natrium en kalium N-lauroyl, myristoyl en palmitoyl-sarcosiden, ammonium en ethanolamine, N-lauroylsarcoside, N-lauroylsarco-sine en natrium N-lauroylglycine en alanine. Voor het gemak is verwijzing 35 hierin naar "aminocarbonzuurverbinding", "sarcoside", en dergelijke een verwijzing naar dergelijke verbindingen met een vrije carbonzuurgroep of de water-oplosbare carboxylaatzouten.

k ' 8700153 ♦ <♦ -10-

Andere geschikte oppervlakte-actieve materialen omvatten niet-ionogene stoffen zoals condensaten van sorfaitanmonostearaat met ongeveer 20 mol ethyleenoxyde, sorbitandilsostearaat gecondenseerd met 40 mol polyethyleenglycol, condensaten van ethyleenoxyde met propyleenglycol 5 ("Pluronic"-materiaal) en castorolieëster (h.v. Cremophor EL); en amfo-tere stoffen zoals gekwaterniseerde imidazoolderivaten, welke verkrijgbaar zijn onder het handelsmerk MIRANOL, zoals MIRANOL C2M. De voorkeurs-niet-ionogene oppervlakte-actieve stoffen zijn de condensaten van sorbi-tanmonostearaat of diisostearaat met 20-40 mol ethyleenoxyde of poly-10 ethyleenglycol.

Kationogene oppervlakte-actieve germiciden en antibacteriele verbindingen zoals dilsobutylfenoxyethoxyethyl-dimethylbenzylammoniumchlo-ride, tertiaire aminen met één vetalkylgroep (met van 12-18 koolstofatomen) en twee (poly)oxyethyleengroepen gebonden aan het stikstof (typerend 15 met een totaal van 20-50 ethanoxygroepen per molecuul) en zouten daarvan met zuren, en verbindingen met de structuur

(CH CH 0) N _^(CH.CH„0) H

j u ύ Z ^ ™ "

R — N — CH2 — ch2 —- CH2N _(CH2CH20)yH

waarin R een vetalkylgroep typerend met van 12-18 koolstofatomen is, en x, y en z samen 3 of hoger zijn, evenals zouten daarvan met minerale of 20 organische zuren kunnen ook toegepast worden.

De oppervlakte-actieve stof die de meeste voorkeur heeft is een anionogeen materiaal, meer in het bijzonder natriumlaurylsulfaat. De diverse oppervlakte-actieve stoffen kunnen toegepast worden in iedere geschikte hoeveelheid, in het algemeen van ongeveer 0,05 tot ongeveer 25 5 gew.%, bij voorkeur van ongeveer 0,5-2 gew. % van de eenheidsdoserings- dentale produkten.

Het eenheidsdoserings-dentale produkt kan ook een fluor-bevattende verbinding bevatten met een gunstig effect op de zorg en hygiëne van de mondholte, zoals vermindering van emaille-oplosbaarheid in zuur en be-30 scherming van de tanden tegen afbraak. Voorbeelden daarvan omvatten natriumfluoride, tin(II)fluoride, kaliumfluoride, kaliumtin(II)fluoride (SnF-.KF), natriumhexafluorostannaat, tin(II)chlorofluoride, natrium-fluorzirconaat en natriummonofluorfosfaat. Deze materialen welke fluor- 8700153 * f -11- bevattende ionen afsplitsen of vrijgeven in water kunnen geschikt aanwezig zijn in effectieve maar niet-toxische hoeveelheden, in het algemeen in het bereik van ongeveer 0,01-0,1 gew.% van het water-oplosbare fluorgehalte daarvan.

5 De eenheidsdoseringsdentale produkten volgens de onderhavige uit vinding kunnen ook antiplaque en antitartarmiddelen bevatten waaronder fysiologisch aanvaardbare zinkverbindingen, omvattende de water-oploshare en slecht water-oplosbare organische en anorganische zinkzouten, welke ten minste ongeveer 0,1 mg zinkionen pejr ml water verschaffen. De water-10 oplosbare zinkzouten (ten minste 1% oplosbaar) hebben de voorkeur, in het bijzonder de zinkhalogeniden en zinkacetaten. Van de moeilijk oplosbare zinkzouten heeft zinkcitraat de voorkeur. Voorbeelden van geschikte zinkzouten die toegepast kunnen worden omvatten: zinkstearaat zinkfluoride 15 zinkacetaat zinkformaat zinkammoniumsulfaat zinkjodide zinkbromide zinknitraat zinkchloride zinkfenolsulfonaat zinkchromaat zinksalicylaat 20 zinkcitraat zinksulfaat zinkdithionaat zinkgluconaat zinkfluosilicaat zinksuccinaat zinktararaat zinkglycerofosfaat

Andere zinkzouten beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 25 4.138.477 met een oplosbaarheid van ten minste ongeveer 0,01 mg zink ionen met ml of water worden hierin bij wijze van referentie opgenomen.

De zinkverbinding is aanwezig in hoeveelheden welke ongeveer 0,05-1 gew.% zink verschaft.

Andere antiplaque en antitartarmiddelen omvatten de kationogene 30 microbiële middelen zoals de kwaternaire ammoniumverbindingen zoals cetyl-pyridiniumchloride, dodecyltrimethylammoniumbromide, tetradecylpyridi-niumchloride, tetradecylethylpyridiniumchloride, dodecyldimethyl(2-fenoxy-ethyl)ammoniumbromide, benzyldimethylstearylammoniumchloride, cetylpyri-diniumchloride, gekwatemiseerd 5-amino-l,3-bis(2-ethylhexyl)-5-methyl-35 hexahydropyrimidine, benzethoniumchloride. Andere verbindingen zijn de % 8700153 Λ- '*· -12- bis[4-(R-amino)-l-pyridinium]alkanen beschreven in het Amerikaanse oc-trooischrift 4.206.215 welke hierin opgenomen is bij wijze van referentie; en (p-chlorobenzyldimethylammonium)octaandichloride. Andere kationo-gene antimicrobiële verbindingen zijn de gesubstitueerde guanidinen zoals 5 chloorhexidine en de verbindingen zoals: (4-chlorobenzyl)-N^-(2,4-dichlorobenzyl)biguanide; p-chlorofenylbiguanide; 4-chlorobenzhydryIbiguanide; 4-chlorobenzhydrylguanylurea; 10 N-3~lauroxypropyl-N-p-chlorobenzyIbiguanide; 1.6- di-p-chlorofenylbiguanidehexaan; 1.6- bis-(2-ethylhexyIbiguanide)hexaan; 5.6- dichloro-2-guanidinobenzimidazool; N^-p-chlorofenyl-N^-lauryIbiguanide I 15 en de niet-toxische zuuradditiezouten daarvan.

Ondergeschikte hoeveelheden kleurstoffen, verven of ultraviolet-absorbers teneinde de kleur te versterken en dergelijke teneinde de esthetische waarde en aanvaarding door de consument te verbeteren kunnen ook opgenomen zijn in de eenheidsdoseringsvormen volgens de onderhavige 20 uitvinding. Witmakende middelen zoals titaandioxyde en conserveermiddelen zoals natriumbenzoaat kunnen ook toegevoegd worden.

De toevoegingen worden opgenomen in de onderhavige samenstelling in hoeveelheden welke in principe de eigenschappen en karakteristieken die gewenst zijn niet nadelig beïnvloeden en worden gekozen en toegepast 25 in geschikte hoeveelheden afhankelijk van het bijzondere type van samenstelling waar het om gaat.

De orale preparaten dienen een pH te hebben die praktisch.voor gebruik. Het pH-bereik van ongeveer 5-10, bij voorkeur ongeveer 6-7 wordt als meest geschikt voor toepassing beschouwd. Geschikte pH-aanpassende 30 middelen omvatten saccharinezuur, citroenzuur, malonzuur, adipinezuur, kaneelzuur en dergelijke.

Het mechanisme voor de bereiding van eenheidsdoseringsvormen van orale formuleringen, in overeenstemming met de onderhavige uitvinding is gebaseerd op de alginaat/calcium-reactie, en omvat het vormgeven of extru-35 deren van een alginaatgelmengsel in een gevormde eenheidsdoseringsvorm, het onderdompelen van genoemde gevormde eenheidsdoseringsvormen in een t 8700153 -13- uithardbad dat een calcimnion bevat, het winnen van de gegeleerde een-heidsdoseringsvorxnen uit het uithardbad, spoelen van genoemde gegeleerde eenheidsdoseringsvormen, drogen van de gespoelde eenheidsdoseringsvormen en verpakken van genoemde eenheidsdoseringen voor geschikt gebruik. Deze 5 discrete eenheidsdoseringsvormen zakken niet uit en kunnen afzonderlijk ingepakt worden of een aantal eenheden kunnen verpakt worden op papieren strippen of in verpakkingen van iedere vorm.

De extrusietechniek van het extruderen van druppels van het algi-naatgelmengsel in een waterige calciumchloride-oplossing is de voorkeurs-10 methode voor het vormen van de eenheidsdoseringsvorm. De druppels zullen korrels vormen en naar het oppervlak drijven. De korrels worden verwijderd uit de oplossing en gespoeld met gedeioniseerd water, gedroogd bij kamertemperatuur of in een hetelucht-convectieoven.

Bij de bereiding van een eenheidsdoseringsmondspoelmiddel, kan de 15 actieve mondspoelingrediënt aangebracht worden in de kern van het algi-naatmengsel en wordt omringd door de calciumalginaathuid, waarbij een in-gekapseld mondspoelmiddel gevormd wordt.

Het alginaatgelmengsel wordt bereid door grondig mengen van het sorbitol en/of glycerine, de smaakstof, plantaardige olie, het natrium-20 alginaat, water en andere tandpasta-ingrediënten in een geschikte menger teneinde een vloeibaar mengsel te vormen, welke vormgegeven wordt, ge-geleerd of uitgehard wordt, gespoeld wordt en gedroogd wordt. Het eindprodukt is een afzonderlijk doserings-oraal produkt welke opaak of transparant van uiterlijk is en een gladde consistentie heeft welke ver-25 andert van een vaste stof tot een pasta bij kauwen.

De navolgende specifieke voorbeelden dienen verder ter illustre-ring van onderhavige uitvinding, maar het zal duidelijk zijn dat de uitvinding daar niet toe beperkt is. Alle hoeveelheden van diverse ingrediënten hebben betrekking op gewicht tenzij anders gespecificeerd.

30 8700153 -14-

VOORBEELD I

Eenheidsdoseringsvorm van tandpasta Deel 1

Ingrediënten % 5 Glycerine 99,3% 25,00

Sorbitol 70% oplossing 20,48

Jota-carragenan 0,80

Na-alginaat 0,50

Na-saccharine 0,20 · 10 Na-benzoaat 0,50

Silica met gecombineerd alumina (ca. 1%)^ 1,00

Gedeloniseerd water 20,00

Na-chloride 1,00

Deel 2 15 Huber Zeo 49 19,00

Kokosnootolie 10,00

Na-lauriersulfaat 0,80

Titaniumdioxyde 0,40

Smaakstof 0,30 20 Capsicum 0,02 1 ZEO 49-JiM Huber Co.

Een mengsel van ingrediënten van Deel 1 wordt gemengd met een mengsel van ingrediënten van Deel 2 onder vorming van een vloeibaar algi-naatgelmengsel dat geëxtrudeerd wordt in een waterig uithardbad dat 6% 25 calciumchloride bevat, in de vorm van druppels. De druppels gelerèn tot vaste eenheidsdoseringsvormen welke verwijderd worden uit het uithardbad en gespoeld worden met gedeloniseerd water en gedroogd worden. Het eindprodukt is een wit opaak ronde of ovale eenheidsdosering kauwbare tandpasta welke 1-5, en bij voorkeur 3 g weegt, en geen synerese vertoont.

30 Kauwen van de eenheidsdoseringstandpasta verschaft extensieve verwijdering van vastzittende voedseldeeltjes evenals aanzienlijke vermindering van cariës veroorzakend fermenteerbaar koolhydraat in de mond. De mond is snel en gemakkelijk gereinigd en verfrist.

8700153

A

-15-

De formulering van een eenheidsdoseringstandpastavorm van het alginaatgelmengsel van Voorbeeld I, in afwezezigheid van kokosnootolie resulteerde in synerese van de eenheidsdoseringsvorm bij kamertemperatuur.

VOORBEELD II

5 Voorbeeld I wordt herhaald met uitzondering dat saffloerolie toe gepast wordt in plaats van kokosnootolie, hetgeen een kauwbare eenheids-doseringstandpasta leverde die op dezelfde wijze als voorbeeld I effectief was.

VOORBEELD III

10 Eenheidsdoseringstandpasta

Ingrediënten %

Glycerine .25,00

Sorbitol 22,75

Kokosnootolie 10,00 15 Na-alginaat 1,00

Xanthaan 0,50

Na-saccharine 0,25

Na-benzoaat * 0,50

Ti02 0,50 20 H20 . 20,00

Zeo 49 18,00

Na-lauriersulfaat 0,80

Hertsmuntsmaak 0,70

Deze eenheidsdoseringstandpasta bereid zoals in Voorbeeld I is 25 op dezelfde wijze effectief als die van Voorbeeld I.

VOORBEELD IV Eenheidsdoseringsvorm mondverfrisser

Ingrediënten % 30 Glycerine 99,3% 10,00

Avocado-olie 10,00

Na-alginaat 1,00

Na-saccharine 0,25

Smaakstof 0,15 35 Gedeloniseerd water 78,60 8700153 -16-

Een vloeibaar alginaatgelmengsel bestaande uit de bovengenoemde ingrediënten wordt in druppelvorm geëxtrudeerd in een waterbad dat 5% calciumchloride bevat. Ongeveer 15-20 korrels vallen in genoemde oplossing. De druppels vormen korrels en drijven naar het oppervlak van het 5 bad. De korrels worden daaruit verwijderd en gespoeld in gedeïoniseerd water en gedroogd in een luchtcirculatieconvectieoven. De resulterende korrels zijn ingekapselde smaakstof in de vorm van een geltype mondver-frisser. Deze korrels worden bij voorkeur bekleed met een natriumcarboxy-methylcellulose, kappa-carragenan of ander eetbaar bekledingsmateriaal.

10 Andere dentale polijstmiddelen kunnen gesubstitueerd worden voor het siliciumpolijstmiddel van Voorbeelden I-III, zoals gehydrateerd alumina, gecalcineerd alumina en de aardalkalimetaalfosfaten. Andere verknopende calciumverbindingen kunnen gebruikt worden in plaats van het calciumchloride in het uithardbad, zoals calciumsulfaat of calciumlactaat.

15 Additieven zoals een fluoride; antiplaque- en antitartarmiddelen zoals zinkverbindingen, quaternaire ammoniumverbindingen en de guanidinen zoals biguanideverbindingen; kleurstoffen of verven kunnen opgenomen worden in de eenheidsdoseringsformuleringen.

Hoewel de uitvinding beschreven is onder verwijzing naar speci-20 fieke voorbeelden zal het duidelijk zijn dat modificaties en variaties van samenstellingen en methode geacht worden binnen de navolgende conclusies te vallen.

§700153

Claims

1. Stabiel eenheidsdoserings-vrijstaande vorm van een oraal produkt omvattende ongeveer 0,4-1,5 gew.% van een natriumalginaat verknoopt met een calciumion, een smaakstof en een vloeibare drager die water, bevoch-tiger en ongeveer 2-15 gew.% plantaardige olie bevat.

2. Werkwijze voor het bereiden van een stabiel eenheidsdoserings- oraal produkt omvattende het vormgeven van een alginaatgelmengsel omvattende ongeveer 0,4-1,5 gew.% natriumalginaat, smaakstof, bevochtiger, water, ongeveer 2-15 gew.% plantaardige olie tot afzonderlijke eenheids-doseringsvormen; onderdompelen van genoemde afzonderlijke eenheidsdose-10 ringsvormen in een waterig uithardbad dat een calciumion bevat welke verknoopt met alginaat en genoemde afzonderlijke eenheidsdoseringsvorm ge-leert; spoelen van de gegeleerde eenheidsdoseringsvorm; en drogen daarvan.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, waarin een mondspoelmiddel om- 15 ringd wordt door een buitenlaag van natriumalginaat, vormgeven van het ingekapselde mondspoelmiddel tot afzonderlijke eenheidsdoseringseenheden, onderdompelen van deze afzonderlijke eenheden in een calciumionen-bevat-tend uithardbad waarin een calciumalginaatbuitenlaag gevormd wordt om het mondspoelmiddel.

4. Eenheidsdoseringsvorm volgens conclusie 1, welke in de vorm is van een kauwbare eenheidsdoseringsvorm van een tandpasta of een mondspoelmiddel of van een mondverfrisser.

5. Werkwijze volgens conclusie 2, waarin de bron van de calcium-ionen in het waterige uithardbad een water-oplosbaar of gedeeltelijk 25 water-oplosbaar calciumzout is met ten minste 5% oplosbaarheid in water.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, waarin het uithardbad ongeveer 5-10 gew.% calciumchloride bevat.

7. Eenheidsdoseringsvorm volgens conclusie 1, waarin de plantaardige olie gekozen is uit de groep bestaande uit kokosnootolie, palmolie, 30 avocado-olie, pinda-olie en saffloerolie.

8. Eenheidsdoseringsvorm van tandpasta volgens conclusie 4, waarin de vloeibare drager omvat water, glycerine en sorbitol in een hoeveelheid van ongeveer 40-75 gew.%. 5700155 V · .s- <%· "Wr -18-

9. Eenheidsdoseringsvorm van tandpasta volgens conclusie 8, waarin het watergehalte ongeveer 10-50 gew.% en het gecombineerde glycerine en sorbitolgehalte ongeveer 20-50 gew.% van de formulering uitmaakt.

10. Eenheidsdoseringsvorm van een mondspoelmiddel volgens conclusie 5 4, waarin de vloeibare drager ongeveer 55-95 gew.% vormt, welke ongeveer 50-80 gew.% water en ongeveer 5-15 gew.% van ten minste êên van glycerine en sorbitol omvat.

11. Eenheidsdoseringsvorm van tandpasta volgens conclusie 9, bevattende ongeveer 5-25 gew.% van een dentaal aanvaardbaar water-onoplosbaar 10 polijstmiddel.

12. Eenheidsdoseringsvorm van tandpasta volgens conclusie 11, waarin het polijstmiddel een siliciumhoudend polijstmiddel is.

13. Eenheidsdoseringsvorm van tandpasta volgens conclusie 9, met ongeveer 0,5-1,5 gew.% van een in hoofdzaak water-oplosbare gom gekozen uit 15 de groep bestaande uit jota-carragenan, xanthaan, arabische gom, kappa-carragenan, natriumcarboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethyl-cellulose en hydroxypropylcellulose.

14. Eenheidsdoseringsvorm van tandpasta volgens conclusie 13, waarin de verhouding van natriumalginaatrgom ongeveer 1:1,6 tot 2:1 is.

15. Eenheidsdoseringsvorm van tandpasta volgens conclusie 14, waarin de gom jota-carragenan is.

16. Werkwijze volgens conclusie 2, waarin het afzonderlijke eenheids-doserings-orale produkt vormgegeven wordt tot afzonderlijke vormen door extruderen van druppels van het alginaatgelmengsel in een waterige oplos- 25 sing die calciumionen bevat.

17. Werkwijze volgens conclusie 3, waarin het afzonderlijke eenheids-doserings-orale produkt vormgegeven wordt in discrete vorm door extruderen van druppels van het ingekapselde mondspoelmiddel in een waterige oplossing die calciumionen bevat.

18. Werkwijze volgns conclusie 3, waarin de bron van de calciumionen in het waterige uithardbad een water-oplosbaar of gedeeltelijk wateroplosbaar calciumzout is met ten minste 5% oplosbaarheid in water.

19. Werkwijze volgens conclusie 3, waarin de plantaardige olie gekozen is uit de groep bestaande uit kokosnootolie, palmolie, avocado-olie, 35 pinda-olie en saffloerolie. 8700153