DK167840B1

DK167840B1 - Stabilt, oralt, enkelt enhedsdosisprodukt og fremgangsmaade til fremstilling af produktet

Info

Publication number: DK167840B1
Application number: DK035287A
Authority: DK
Inventors: Linda Joy Vellekoop; Jordan Barth
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1986-01-22
Filing date: 1987-01-22
Publication date: 1993-12-27
Also published as: SE8700220D0; IT8747559A0; IN166481B; FR2593063A1; DE3701122A1; GR870088B; PT84146B; NL8700153A; FR2593063B1; AU6712887A; BE1000488A5; SE8700220L; CH676082A5; GB8701190D0; NZ218927A; GB2186190A; ATA9487A; AT389812B; SG131492G; PT84146A

Description

i DK 167840 B1

Den foreliggende opfindelse angår en stabil, adskilt, ikke sammenfaldende, enkelt enhedsdosisform af tandplejemiddelpro-dukter, mundskylleprodukter eller andre orale produkter, som omfatter et alginat, der er tværbundet med en calciumion, et 5 aromastof og en flydende grundmasse, der indeholder vand, be-fugtningsmiddel og et vegetabilsk olieadditiv, og en fremgangsmåde til fremstilling af det orale enhedsdosisprodukt, hvilken fremgangsmåde omfatter formning ved ekstrudering eller støbning af en alginat gelbi ånding, som omfatter natriumalgi-10 nat, aromastof, befugtningsmiddel, vand, vegetabilsk olie og andre konventionelle tandplejebestanddele til adskilte enheds-dosisformer, neddykning af den formede enhedsdosisform i et vandigt calciumionholdigt hærdningsbad for at gelere eller størkne de formede enhedsdosisformer, skylning af de gelerede 15 enhedsdosisformer, tørring af enhedsdosisformerne og emballering af enhedsdosisformerne. En enkelt enhedsdosismundvaskemid-del kan også fremstilles ved at omgive det aktive mundvaskemiddel med en skal af natriumalginat, ekstrudere det indkapslede mundvaskemiddel i formede enheder, som neddyppes i et 20 calciumionholdigt hærdningsbad, hvori der dannes en calciumal-ginatskal omkring mundvaskemidlet.

Den første af de to prioritetsgi vende ansøgninger US nr. 821.567 omhandler tandcremer, der er stabiliseret imod synere-se ved tilsætning af en vegetabilsk olie til den flydende 25 grundmasse.

Synerese (væskeudsivning fra et pastaprodukt) er et alvorligt problem, som kan iagttages af forbrugere, og som vil skæmme de kosmetiske egenskaber af et tandplejemiddel. Denne virkning er et alvorligt problem, når der er tale om et pastaprodukt, og 30 et endnu mere alvorligt problem, når der er tale om en selvstående enhedsdosisform, dvs. en enhedsdosisform, der står alene.

En enkelt enhedsdosisform af tandplejeprodukter, mundskylleprodukter eller andre orale produkter er blevet anset for at 2 UK Ib/b^-U Dl være ønskelige i mange år. Tidligere produkter, såsom en knu-selig tablet og en tyggelig, men ikke knusbar tablet, så imidlertid ikke ud til at være hverken praktisk eller æstetisk acceptabel for forbrugeren.

5 I den kendte teknik beskrives tyggelige, formede og støbte enhedsprodukter til rensning af tænder og som en mundopfrisker, hvilke produkter omfatter gelatine, vand, glycerol og en vegetabilsk gummi, såsom akaciegummi som geleringsmiddel eller bindemiddel for de andre bestanddele i US-patentskrift nr.

10 3.422.184. Andre eventuelle bestanddele indbefattes, såsom tandpoleremidler, sødestoffer, antibakterielle midler, aromastoffer, farvestoffer og konserveringsmidler. Der er ikke beskrevet vegetabilsk olie og alginat tværbundet med en calciumion heri.

15 I US-patentskrift nr. 4.060.602 beskrives orale præparater for forebyggelse af tandcaries, som indeholder ca. 0,03-1 vægt% pimentbærolie eller terpenfri laurbærolie som det antimikro-bielle middel i tandpræparater, der omfatter pastiller eller trokisker, ved at blande med gummislim eller gelatine og vand.

20 Tyggegummier, der indeholder en standardgummigrundmasse kan også fremstilles med den antibakterielle laurbæroliebestand-del. Der er ikke beskrevet tværbundet calciumalginat heri, og præparatet indeholder heller ikke vegetabilsk olie til kontrol af synerese.

25 I US-patentskrift nr. 4.525.342 beskrives også et mundvaskemiddel eller tandpasta, der indeholder vegetabilsk olie i store mængder på 33-97 vægt% af oliefasen til at desorbere mikroorganismer. Dette produkt udleveres fra en dobbeltsprøjte-flaske, hvori ét rum indeholder oliefasen, og det andet rum 30 indeholder en vandig fase, der omfatter vandopløselige konventionelle tandplejebestanddele, såsom alginat, saccharin, na-triummonofluorphosphat osv.. Dette er fuldstændigt forskelligt fra den foreliggende hidtil ukendte tyggelige enkeltenhedsdosisform, der indeholder et alginat, der er tværbundet med cal- DK 167840 B1 4 velse af et alginat tværbundet med en calciumion i indkapslingsgelmassen .

Europæisk patentskrift nr. 0.181.179 beskriver antimikrobielle pastiller, der indeholder et kationisk terapeutisk middel og 5 et fast ikke-ionisk smøremiddel, såsom hydrogeneret vegetabilsk olie, og er fremstillet ved at blande aromastoffet, det terapeutiske middel, fyldstoffet (sorbitol) og smøremidlet og overføre pulverblandingen til en tabletpresse til dannelse af tabletter. Der anvendes intet geleringsmiddel i dette præpa-10 rat, og det faste vegetabilske oliesmøremiddel til tabletter udgør 1 vægt% af præparatet.

I Kelco Brochure, Structural Foods with the Algin/Calcium Reaction, Technical Bulletin F-83, januar 1984, beskrives dannelsen af strukturerede (gellerede) levnedsmidler med algina-15 ter via algin/calcium-reaktionen under anvendelse af tre ho-vedgeleringsmetoder. Diffusionshærdningsmetoden består i, at man lader calciumionerne diffundere langsomt ind i en alginat-opløsning under anvendelse af et system med to blandinger, dvs. en frugt/sukker-blanding indkapsles med en tynd belægning 20 af en natriumalginat/sukker/vand-opløsning, før neddypning i et vandigt calcium/æblesyre/sukker-hærdningsbad. Den indre hærdningsmetode eller massehærdningsmetoden består i en hurtig blanding af to blandinger. Én, der indeholder alginatet og calciumionkilden, dicalciumphosphat, og en anden, der indehol-25 der frugtpuré, sekvestreringsmiddel og syre, og lade den endelige blanding hærde under forskydningsfrie betingelser. Hærdningen ved afkølingsmetoden består i at opløse alginatet, calciumsaltet, syren og sekvestreringsmidlet i varmt vand og lade opløsningen hærde ved afkøling.

30 Der er imidlertid ikke nogen beskrivelse af anvendelsen af alginat/calcium-geleringsreaktionen ved dannelsen af enkelten-hedsdosistandplejeprodukter, der omfatter et alginat tværbundet med en calciumion, aromastof, vegetabilsk olie, befugt-ningsmiddel og vand. Derudover omhandler ingen af de tre be- 3

Ulv Ιό/oh-U ΒΊ cium.

I US-patentskrift nr. 4.157.386 beskrives en blød, tyggelig pastil, der omfatter en tør blanding af poleremiddel, en flu-oridionkilde, et stivelsesadhæsionsmiddel, en umættet vegeta-5 bilsk olie, som en viskositetsdanner og blødgøringsmiddel og et ikke-cariesdannende sødestof, såsom xylitol eller sorbitol.

Der er ikke beskrevet alginat tværbundet med en calciumion heri.

Anvendelsen af natriumalginat, både som et fortykningsmiddel i 10 en gummigrundmasse, og som en hydrocolloidbelægning for vand-uopløselige terapeutiske midler er beskrevet i US-patentskrift nr. 4.238.475, hvori der beskrives en tyggegummi, der er i stand til at frigive terapeutiske vanduopløselige midler. Tyggegummiet omfatter terapeutiske partikler, der er forbelagt 15 med et hydrocolloid såsom gummiarabikum, dextrin, tragantgum-mi, gelatine, pektin, carboxymethylcellulose eller alginat i en gummigrundmasse, der indeholder to sødestoffer, et plasti-ficeringsmiddel eller et vandigt blødgøringsmiddel i form af en polyvalent alkoholagtig sirup, og et fortykningsmiddel så-20 som alginat, carragenan, xanthangummier og andre vandopløselige gummier, og et aromastof hidrørende fra planter, blade, osv., såsom citrusolier, pebermynteolie, kryddernellikeolie, laurbærolie og lignende. Der er ikke deri beskrevet alginat tværbundet med en calciumion, hvilket er grundlaget for den 25 foreliggende hidtil ukendte tyggelige tablet eller pastil. 1 US-patentskrift nr. 4.532.126 beskrives en tyggelig, fyldt, blød, elastisk gelatinekapsel, som omfatter en skal dannet ud fra en smeltet gelmasse, der indeholder gelatine, vand, pla-stificeringsmiddel, såsom glycerol eller sorbitol og et uoplø-30 seligt tyggemiddel stof, såsom naturlige gummiarter, gummi, paraffin, petroleum, voks, osv., og et fyldstofmateriale, såsom sødestoffer, åndeopfriskere, hostepræparater og lignende. Fyldstoffet indkapsles i gelmassen på konventionelt indkapslingsudstyr med roterende matrice. Der er ikke nogen beskri- 5 DK 167840 B1 skrevne fremgangsmåder til at fremstille strukturerede (gelerede) levnedsmidler den hidtil ukendte fremgangsmåde bestående i først at danne formede adskilte enkelte enhedsdosisformer af natriumalginatblandingen, som kan indeholde alle tandplejebe-5 standdelene, eller kan være en skal uden om en enhedsdosis af aktiv mundvaskemiddel, og derefter neddyppe den formede enhedsf om i et hærdningsbad, der indeholder en calciumionkilde, skylle de gelerede enhedsformer, tørre og emballere enhedsdosisformerne.

10 Det primære formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe et stabilt oralt enkelt enhedsdosisprodukt i fritstående form, der er stabiliseret imod synerese.

Et andet formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en stabil, enkelt enhedsdosisform af et tandplejemiddel 15 eller mundvaskemiddel eller mundopfrisker eller andet oralt produkt.

Et andet formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en mekanisme, som gør produktet acceptabelt og praktisk for forbrugeren i form af et oralt tyggeligt enhedsdosispro-2 0 dukt.

Endnu et formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af enhedsdosisformer til dental anvendelse under anvendelse af et alginat, der er tværbundet med en calciumion, aromastof, en flydende grund-25 masse, der indeholder vand, befugtningsmiddel og en vegetabilsk olie i en mængde, der er effektiv til at forbedre det dentale enhedsdosisprodukts evner til at holde på væsken og kontrollere synerese.

Et andet formål med den foreliggende opfindelse er at tilveje-30 bringe et hensigtsmæssigt enhedsdosisprodukt, såsom en tyggelig kugle eller pastil, hvis form ændres under anvendelse fra en fast til en pastaagtig konsistens.

6

LUV ID/OW D I

For at opnå det i det foregående nævnte og andre formål i overens s temmel se med den foreliggende opfindelse, som indeholdt og bredt beskrevet heri, omfatter det stabile, orale, tyggelige, enkeltenhedsdosisprodukt ifølge opfindelsen ca.

5 0,4-1,5 vægt% natriumalginat tværbundet med en calciumion, aromastof, ca. 2-15 vægt% af en vegetabilsk olie, befugtnings-middel og vand. Det dentale eller orale produkt kan være en enkeltenhedsdosisform af et tandplejemiddel eller et mundvaskemiddel eller en mundopfrisker.

10 Den foreliggende opfindelse angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af et stabilt, oralt, enkeltenhedsdosisprodukt, hvilken fremgangsmåde omfatter formning af en alginatgelblan-ding, som omfatter natriumalginat, aromastof, befugtningsmid-del, vand og en vegetabilsk olie til adskilte enkelte enheds-15 dosisformer, neddypning af de formede enhedsdosisformer i et vandigt hærdningsbad, der indeholder en calciumion, som tværbinder med natriumalginatet og gelerer de adskilte, enkelte enhedsdosisformer, skylning af de gelerede enheder i deionise-ret vand, tørring af enhedsdosisformerne og emballering af 20 enkeltdosisenhederne.

Der er nu blevet tilvejebragt en hidtil ukendt adskilt enhedsdosisform, som er både praktisk og acceptabel for forbrugeren. Mekanismen til fremstilling af denne enhedsdosisform er baseret på reaktionen, hvor alginat tværbindes med calciumion. Den 25 samlede masse af enkeltenhedsdosisen kan være et alginat tværbundet med en calciumion eller et mundvaskemiddel kan placeres i centrum af produktet og omgives af calciumalginatskallen.

Den faste enhedsdosisform har den fordel, at den mængde produkt, der anvendes i en enkel applikation kontrolleres. De er 30 også nemmere at bære og kræver ikke, at man bærer rundt på en tube fyldt med produkt. Enhedsdosisproduktet tilvejebringer hensigtsmæssigt en enkelt applikation med lethed, som kan anvendes, hvor som helst, og er særlig anvendelig mellem børst-ninger. En anden fordel og enestående egenskab ved det fore-35 liggende enhedsdosisprodukt er, at efter tygning ændrer pro- 7 DK 167840 B1 duktet sig fra en fast til en pastaagtig eller tandplejemid-delagtig konsistens.

Det orale enhedsdosisprodukt i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse kan være en enhedsdosisform af tandpleje-5 middel eller en enhedsdosisform af mundvaskemiddel eller en enhedsdosisform af andre orale produkter. Formen af enhedsdosisformen, som er tyggelig, kan være rund, oval, kvadratisk eller rektangulær. Midlet er fuldstændigt spiseligt og efterlader ikke nogen fast rest.

10 Enhedsdos isformerne kan eventuelt være belagt med et belægningsmateriale, såsom voks, shellak, carboxymethylcellulose, polyethylen/æblesyreanhydrid-copolymer eller kappa-carragenan for at forøge dets vanduigennemtrængelighed og dets tyggetid.

Både den ubelagte og belagte enhedsdosisform har særlig evne 15 til at rense tænderne og opfriske munden efter måltider i situationer, hvor tandbørstning er umulig. Det har vist sig, at tygningen af enhedsdosisformerne ifølge den foreliggende opfindelse resulterer i omfattende fjernelse af fangede madpartikler og reducerer meget mængden af fermenterbart carbohy-20 dratmateriale, som medvirker til cariesdannelse i munden. Munden renses og opfriskes nemt, og der tilvejebringes en forsinket frigivelseshastighed af aktive bestanddele, typisk i mindst 2 minutter eller længere. De faste, orale dosispræparater ifølge opfindelsen giver således en længere tidsperiode 25 med kontakt mellem aktive bestanddele og munden end tandpasta, tandpulver eller mundskyllemiddel, som er i kontakt med munden i kun ca. 30-90 sekunder under børstning eller skylning. 1 overensstemmelse med den foreliggende opfindelse er algina-terne (monovalent salt) tværbundet med calciumion den væsent-30 lige komponent i, og mekanisme for fremstillingen af enhedsdosisformer af tandplejemiddel, mundvaskemiddel og andre orale produkter. Selv om al ginat/calciumreakt ionen er velkendt, har den ikke været anvendt ved dannelsen af adskilte enhedsdosisformer af dentalprodukter. De monovalente alginat-

LiIV IO/0<+U D I

8 er, såsom natriumalginat, er hydrofile kolloider hidrørende fra en række algearter. Alginaterne har mange anvendelser, såsom et beskyttende kolloid til fortykkelse af opløsninger, til dannelse af film ved tørring, til tekstilappretur og til syn-5 tetiske fibre. Alginat er en lineær copolymer sammensat af to monomere enheder, D-mannuronsyre og L-guluronsyre. Når der tilsættes calciumioner til natriumalginat, erstatter de natriumionerne, og alginatet tværbinder med calciumionen, og gelering eller størkning forekommer. Calciumionkilden er et vandop-10 løseligt eller delvis vandopløseligt calciumsalt med mindst 5% opløselighed i vand (såsom calciumchlorid, calciumlactat, calciumsulfat, calciumcarbonat, dicalciumphosphat og lignende) i et vandigt hærdningsbad. Natriumal gina tmængden i den foreliggende enhedsdosisformulering er ca. 0,4 til 1,5% og for-15 trinsvis ca. 0,5 til 1,0 vægt%. Hærdningsbadet bør have en tilstrækkelig calciumsaltkoncentration til at tilvejebringe calciumioner til tværbinding med alginatet for at frembringe gelering af formuleringen. En vandig opløsning, der indeholder ca. 5-10 vægt% af calciumsaltet er tilfredsstillende.

20 Den flydende grundmasse i enkeltenhedsdosisprodukterne ifølge den foreliggende opfindelse omfatter vand, glycerol og/eller sorbitol, befugtningsmiddel og et vegetabilsk olieadditiv for at reducere synerese.

Den vegetabilske olie er en væsentlig komponent i formulering-25 en i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse. Vegetabilske olier er væsker og dispergerer let i den flydende grundmasse, og samtidigt med, at de tilvejebringer ønskelig sanseeffekt, er de også effektive til at forebygge, at de faste orale enhedsdosisprodukter undergår synerese. Ved fraværel-30 sen af den vegetabilske oliebestanddel i formuleringen, forekommer synerese ved stuetemperatur. Vegetabilske olier fremstilles ved ekstraktion af olier fra frø fra planter, især grøntsagsplanter eller frugtplanter. De er godt beskrevet i Vegetable Fats and Oils, Jamieson, Chemical Catalog Company, 35 Inc., New York, 1932 og Food Industries Manual, 20th Edition, 9 DK 167840 B1

Woollen, Chemical Publishing Co., New York, 1970. Mange bestemte vegetabilske olier er anført i appendix tabel 12, 16, 17 og 18 i Vegetable Pats and Oils (side 414-423) og i tabel 6.1 i Food Industries Manual, 20th Edition (side 200-201).

5 Blandt de vegetabilske olier er kokosnødolie, palmeolie, avokadoolie, jordnøddeolie og farvetidselolie iagttaget som særlig virkningsfulde til at reducere synerese. Vegetabilsk olie anvendes i enhedsdosisformerne i en mængde på ca. 2-15 vægt%, fortrinsvis ca. 5-10 vægt%.

10 Den flydende grundmasse i formuleringen af enkeltenhedsdosisformen af et tandplejemiddel omfatter vand, glycerol og sorbitol i en mængde på mindst ca. 40 vægt%, og vil generelt udgøre ca. 40-75 vægt% af formuleringen. Vandindholdet er ca. 10-50% og fortrinsvis ca. 15-35 vægt%. Glycerol og sorbitol udgør 15 tilsammen i almindelighed ca. 20-50% og fortrinsvis ca. 20-45 vægt% af formuleringen.

Den flydende grundmasse i formuleringen af enkeltenhedsdosisformen af et mundvaskemiddel udgør ca. 55-95 vægt% væske, der omfatter ca. 50-80% vand og ca. 5-15% glycerol eller sorbitol 20 eller en kombination af begge befugtningsmidler.

Et hvilket som helst aromastof eller sødestof kan anvendes til at formulere en aroma til enhedsdosisformprodukterne ifølge den foreliggende opfindelse. Eksempler på egnede aromagivende bestanddele omfatter æteriske aromastofolier, f.eks. grøn myn-25 teolie, pebermynteolie, vintergrønolie, sassafrasolie, krydderneli ikeolie, salvieolie, eucalyptusolie, merianolie, kanelolie, citronolie og orangeolie, såvel som methylsalicylat. Æteriske olier er typisk ekstraheret fra bark. De er ikke frøekstrakter som vegetabilske olier er. Egnede sødemidler om-30 fatter saccharose, lactose, maltose, xylitol, natrium-6-me-thyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on, natriumcyklamat, pe-rillartin og natriumsaccharin. Oleoharpikser, såsom capsicum, kan også anvendes. Egnede aromastoffer og sødemidler kan sammen udgøre fra ca. 0,1 til 5% af midlerne ifølge den forelig- 10 UK Ίϋ/84-U b l gende opfindelse.

Enhedsdosisformen af tandplejemidlet ifølge den foreliggende opfindelse indeholder fortrinsvis et dentalt acceptabelt vand-uopløseligt poleremiddel i en mængde på ca. 5-25% og fortrins-5 vis ca. 10-20 vægt%. Typiske poleremidler omfatter findelte jordalkalimetalsalte, såsom dicalciumphosphatdihydrat, vandfrit dicalciumphosphat, calciumcarbonat, tricalciumphosphat, calciumpyrophosphat, dimagnesiumphosphattrihydrat; magnesium-carbonat; hydratiseret aluminiumoxid og calcineret aluminium-10 oxid; silica; aluminiumsilikater, zirconiums il ikat, natrium-aluminiumsilikater og blandinger deraf.

En anden foretrukken bestanddel i enhedsdosisformen af tandplej emidlet er et i det væsentlige vandopløseligt geleringsmiddel eller gummi, såsom iota-carragenan, kappa-carragenan, 15 natriumcarboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethyl-cellulose, hydroxypropylcellulose, xanthan, gummiarabikum, i mængder på ca. 0,5-1,5 vægt% af den samlede formulering og fortrinsvis i et vægtforhold på ca. 1:1,6 til 2:1 af natriumal ginat : gummi . Iotacarragenan foretrækkes på grund af dets 20 evne til at danne et kompleks med calcium.

Et hvilket som helst egnet eller foreneligt overfladeaktivt eller rensende materiale kan inkorporeres i enhedsdosisdental-produkterne ifølge opfindelsen. Sådanne forenelige materialer er ønskelige for at tilvejebringe yderligere rensende, skum-25 mende og antibakterielle egenskaber afhængigt af den specifikke type overfladeaktive materiale og vælges på samme måde. Disse detergenter er sædvanligvis vandopløselige organiske forbindelser og kan være anioniske, ikke-ioniske eller kation-iske i struktur. Egnede rensende materialer kendes og omfatter 30 f.eks. de vandopløselige salte af højere fedtsyremonoglyce-ridmonosulfatdetergent (f.eks. natriumkokosnødfedtsyremonogly-ceridmonosulfat), højere alkylsulfater (f.eks. natriumlauryl-sulfat), alkylarylsulfonat (f.eks. natriumdodecylbenzensulfo-nat) , methylcocoyltaurat, højere fedtsyreestere af 1,2-dihy- DK 167840 B1 11 droxypropansulfonat) og lignende.

Yderligere rensende materialer omfatter de i det væsentlige mættede høgere alifatiske acylamider af lavere alifatiske ami-nocarboxylsyreforbindelser, såsom sådanne, der har 12 til 16 5 carbonatomer i acylgruppen. Aminosyredelen hidrører almindeligvis fra de lavere alifatiske mættede monoaminocarboxylsyrer med ca. 2 til 6 carbonatomer, sædvanligvis monocarboxylsyre-forbindelserne. Egnede forbindelser er fedtsyreamiderne af glycin, sarcosin, alanin, 3-aminopropansyre og valin med ca.

10 12 til 16 carbonatomer i acylgruppen. Det foretrækkes imidler tid for optimale virkninger at anvende N-lauroyl-, N-myristo-yl- og N-palmitoylsarcosidforbindelserne.

Amidforbindelserne kan anvendes i form af den frie syre eller fortrinsvis som de vandopløselige salte heraf, såsom alkalime-15 talsaltene, ammmoniumsaltene, aminsaltene og alkylolaminsalte-ne. Specifikke eksempler heraf er natrium- og kalium-N-lauroyl, N-myristoyl- og N-palmitoylsarcosider, ammonium og etha-nolamin, N-lauroylsarcosid, N-lauroylsarcosin og natrium-N-lauroylglycin og -alanin. For nemheds skyld refererer henvis-20 ningen "aminocarboxylsyreforbindelse", "sarcosid" og lignende her til sådanne forbindelser, der har en fri carboxylgruppe eller de vandopløselige carboxylatsalte.

Andre egnede overfladeaktive materialer omfatter ikke-ioniske midler, såsom kondensater af sorbitanmonostearat med ca. 20 25 mol ethylenoxid, sorbitandiisostearat kondenseret med 40 mol polyethylenglycol, kondensater af ethylenoxid med propylengly-col ("Pluronic" materiale), og ricinusolieester (f.eks. "Cre-mophor" EL) ; og amfotere midler, såsom kvaterniserede imida-zolderivater, som er tilgængelige under varemærket "Miranol", 30 såsom "Miranol" C2M. De foretrukne ikke-ioniske overfladeaktive midler er kondensaterne af sorbitanmonostearat eller di-isostearat med 20 til 40 mol ethylenoxid eller polyethylenglycol .

12

L/l\ ΙΌ/ΰΗ-U D I

Kationiske overfladeaktive germicider og antibakterielle forbindelser, såsom diisobutylphenoxyethoxyethyldimethylbenzylam-moniumchlorid, tertiære aminer med en fedtalkylgruppe (fra 12-18 carbonatomer) og to (poly) oxyethylengrupper bundet til 5 nitrogenet (typisk indeholdende fra i alt 20 til 50 ethanoxy-grupper pr. molekyle) og salte deraf med syrer, og forbindelser med strukturen:

(CH2CH20)zH (CH2CH20)xH

10 R-N - CH2 - CH2 - CH2N

(CH2CH20)yH

hvori R er en fedtalkylgruppe, der typisk indeholder fra 12 til 18 carbonatomer, og x, y og z i alt er 3 eller højere, såvel som salte heraf med mineralsyrer eller organiske syrer, kan også anvendes.

15 Det mest foretrukne overfladeaktive middel er et anionisk materiale, især natriumlaurylsulfat. De forskellige overfladeaktive materialer kan anvendes i en hvilken som helst hensigtsmæssig mængde, almindeligvis fra ca. 0,05 til ca. 5 vægt% og fortrinsvis fra ca. 0,5 til ca. 2 vægt% af enhedsdosisdental-2 o produkterne.

Enhedsdosisdentalproduktet kan også indeholde en fluorholdig forbindelse, der har en gunstig virkning på plejen og hygiejnen af mundhulen, f.eks. formindskelse af emaljeopløselighed i syre og beskyttelse af tænderne mod nedbrydning. Eksempler 25 derpå omfatter natriumfluorid, stannofluorid, kaliumfluorid, kaliumstannofluorid (SnF2,KF), natriumhexafluorstannat, stan-nochlorfluorid, natriumfluorzirconat og natriummonofluorphos-phat. Disse materialer som disassocierer eller frigiver fluor-holdige ioner i vand, kan hensigtsmæssigt være til stede i en 30 effektiv, men ikke toksisk mængde, sædvanligvis i en mængde i intervallet fra ca. 0,01 til 0,1 vægt% af det vandopløselige fluorindhold deraf.

DK 167840 B1 13

Enhedsdosisdentalproduktet ifølge den foreliggende opfindelse kan også indeholde midler mod plague og tandsten omfattende fysiologisk acceptable zinkforbindelser indbefattende de vandopløselige og tungt vandopløselige organiske og uorganiske 5 zinksalte, som giver mindst ca. 0,1 mg zinkioner pr. ml vand.

De vandopløselige zinksalte (mindst 1% opløselig) foretrækkes, især zinkhalogeniderne og zinkacetat. Blandt tungtopløselige zinksalte foretrækkes zinkcitrat. Eksempler på egnede zinksalte, som kan anvendes, omfatter: 10 zinkstearat zinkfluorid zinkacetat zinkformiat zinkammoniumsulfat zinkiodid zinkbromid zinknitrat zinkchlorid zinkphenolsulfonat 15 zinkchromat zinksalicylat zinkcitrat zinksulfat zinkdithionat zinkgluconat zinkfluosilikat zinksuccinat zinktartarat zinkglycerophosphat 20 Andre zinksalte, der er beskrevet i US-patentskrift nr. 4.138.477 med en opløselighed på mindst ca. 0,01 mg zinkioner pr. ml vand, inkorporeres heri ved denne henvisning. Zinkforbindelsen er til stede i mængder til tilvejebringelse af ca. 0,05-1 vægt% zink.

25 Andre midler mod plaque og tandsten omfatter de kationiske mikrobielle midler, såsom de kvatemære ammoniumforbindelser som cetylpyridiniumchlorid, dodecyltrimethylammoniumbromid, tetra-decylpyridiniumchlorid, tetradecylethylpyridiniumchlorid, do-decyldimethyl (2 -phenoxyethyl) ammoniumbromid, benzyl dimethyl - 30 stearylammoniumchlorid, cetylpyridiniumchlorid, kvaterniseret 5-amino-l, 3-bis- (2-ethylhexyl) -5-methylhexahydropyrimidin, benzethoniumchlorid. Andre forbindelser er de i US-patent-skrift nr. 4.206.215 beskrevne bis[4-(R-amino)-1-pyridinium]-alkaner, der er inkorporeret heri ved denne henvisning, og

\J IV I U / o*+V D I

14 (p-chlorbenzyldimethylammonium)octandichlorid. Andre kationi-ske antimikrobielle forbindelser er de substituerede guanidi-ner, såsom chlorhexidin og forbindelserne, såsom: N1-(4-chlorbenzyl)-N^-(2,4-dichlorbenzyl)biguanid 5 p-chlorphenylbiguanid; 4-chlorbenzhydrylbiguanid,· 4 - chlorbenzhydrylguanylurinstof ,- N-3-1auroxypropyl-N~p-chlorbenzylbiguanid; 1.6- di-p-chlorphenylbiguanidhexan; 10 1,6-bis- (2 -ethylhexylbiguanid) hexan; 5.6- dichlor-2-guanidinobenzimidazol; N -p-chlorphenyl-N-laurylbiguanid og deres ikke-toksiske syreadditionssalte.

Mindre mængder farvende midler, farvestoffer eller ultravio-15 lette absorberingsmidler for at forbedre farven, og lignende for at forbedre den æstetiske værdi og forbrugeraccepterbar-hed, kan også indbefattes i enhedsdosisformerne ifølge den foreliggende opfindelse. Hvidgørende midler, såsom titaniumdi-oxid og konserveringsmidler, såsom natriumbenzoat kan også 20 tilsættes.

Hjælpestofferne inkorporeres i det foreliggende middel i mængder, som ikke i væsentlig grad påvirker ønskede egenskaber og karakteristika i negativ retning og vælges og anvendes i passende mængder, afhængig af den specielt involverede middelty-25 pe.

De orale præparater bør have en pH-værdi, som er praktisk i brug. pH-værdiintervallet fra ca. 5-10, fortrinsvis ca. 6-7, anses for at være det mest praktiske for brug. Egnede pH-indstillende midler omfatter saccharinsyre, citronsyre, æblesyre, 30 adipinsyre, ravsyre og lignende.

Mekanismen for fremstillingen af enhedsdosisformer af orale DK 167840 B1 15 formuleringer ifølge den foreliggende opfindelse er baseret på alginat/calcium-reaktionen og omfatter støbning eller ekstru-dering af en alginatgelblanding til en formet enhedsdosisform, neddypning af de formede enhedsdosisformer i et hærdningsbad, 5 der indeholder calciumion, optagning af gelerede enhedsdosisformer fra hærdningsbadet, skylning af de gelerede enhedsdosisformer, tørring af de skyllede enhedsdosisformer og emballering af enhedsdosisformerne for hensigtsmæssig anvendelse. Disse adskilte enhedsdosisformer kan være individuelt indpak-10 kede, eller flere enheder kan være emballeret på papirstrimler eller i hætteglas af alle størrelser.

Ekstruderingsteknikken til ekstrudering af smådråber af alginat gelbi andingen i en vandig calciumchloridopløsning, er den foretrukne metode til formning af enhedsdosisformerne. Smådrå-15 berne vil danne korn og flyde op til overfladen. Kornene fjernes fra opløsningen og skylles i deioniseret vand og tørres ved stuetemperatur eller i en tvungen luftkonvektionsovn.

Ved fremstillingen af et enhedsdosismundvaskemiddel kan den aktive mundvaskebestanddel være placeret i midten af alginat-20 blandingen og omringes af calciumalginatskallen, dannende et indkapslet mundvaskemiddel.

Alginatgelbiandingen fremstilles ved omhyggelig blanding af sorbitol og/eller glycerol, aromastoffet, den vegetabilske olie, natriumalginatet, vand og andre tandplejebestanddele i 25 en passende blender til dannelse af en flydende blanding, som formes, geleres eller størknes, skylles og tørres. Det endelige produkt er et oralt enkeltdosisprodukt, som er uigennemsigtigt eller gennemsigtigt i udseende og har en jævn konsistens, som ændres fra en fast til en pastaagtig konsistens ved 3 0 tygning.

De følgende specifikke eksempler illustrerer yderligere den foreliggende opfindelse, men det må forstås, at opfindelsen ikke er begrænset dertil. Alle mængder af forskellige bestand- dele er efter vægt, medmindre andet er angivet.

16

Eksempel 1.

Enhedsdosisform af tandplejemiddel Del I.

5 Bestanddele %

Glycerol 99,3% 25,00

Sorbitol 70%-opløsning 20,48

Iota-carrageenan 0,80

Na-alginat 0,50 10 Natriumsaccharin 0,20

Natriumbenzoat 0,50

Silica, der indeholder forenet aluminiumoxid (ca. 1%)1 1,00

Deioniseret vand 20,00 15 Natriumchlorid 1,00

Del II.

Huber Zeo 49 19,00

Kokosnødolie 10,00

Natriumlaurylsulfat 0,80 20 Titaniumdioxid 0,40

Aromastof 0,30

Capsicum 0,02 1. ZEO 49-JM Huber Co.

En blanding af del I-bestanddele blendes med en blanding af 25 del II-bestanddele dannende en flydende alginatgelbiånding, som ekstruderes i et vandigt hærdningsbad, der indeholder 6% calciumchlorid i form af smådråber. Smådråbeme gelerer til faste enhedsdosisformer, som fjernes fra hærdningsbadet og skylles med deioniseret vand og tørres. Det endelige produkt 30 er et hvidt uigennemsigtigt rundt eller ovalt enhedsdosistandplej emiddel, der er tyggeligt og vejer 1-5 og fortrinsvis 3 g og ikke udviser synerese.

DK 167840 B1 17

Tygning af enhedsdosistandplejemidlet giver omfattende fjernelse af fastsiddende madpartikler og i det væsentlige reduktion af caries forårsaget af gæringsdygtigt carbohydrat i munden. Munden renses og opfriskes hurtigt og nemt.

5 Formuleringen af en enhedsdosisf om af tandplejemiddel ud fra alginatgelblandingen fra eksempel 1, i fraværelse af kokosnødolie, resulterede i synerese af enhedsdosisforme ved stuetemperatur.

Eksempel 2.

10 Eksempel 1 gentages på nær, at kokosnødolie erstattes af far-vetidselolie, hvilket giver et tyggeligt enhedsdosistandpleje-middel, der er effektivt på lignende måde som det i eksempel 1 beskrevne.

Eksempel 3.

15 Enhedsdosis af tandplejemiddel

Bestanddel %

Glycerol 25,00

Sorbitol 22,75

Kokosnødolie 10,00 20 Na-alginat 1,00

Xanthan 0,50

Na-saccharin 0,25

Na-benzoat 0,50

Ti02 0,50 25 H20 20,00

Zeo 49 18,00

Natriumlaurylsulfat 0,80

Grøn mynte-aromastof 0,70

Enhedsdosistandplejemidlet, fremstillet som i eksempel 1, er 30 effektivt på lignende måde som det i eksempel 1 beskrevne.

LMV IO/OH-U D I

18

Eksempel 4.

Enhedsdosisform

Mundopfrisker

Bestanddele % 5 Glycerol 99,3% 10,00

Avokadoolie 10,00

Natriumalginat 1,00

Natriumsaccharin 0,25

Aromastof 0,15 10 Deioniseret vand 78,60

En flydende alginatgelblanding af de ovenfor nævnte bestanddele ekstruderes i smådråbeform i et vandigt bad, der indeholder 5% calciumchlorid. Ca. 15-20 korn dryppes i opløsningen. Smådråberne danner korn og flyder op til overfladen af badet.

15 Kornene fjernes derfra og skylles i deioniseret vand og tørres i en tvungen luftkonvektionsovn. De resulterende korn er indkapslet aromastof i form af en mundopfrisker af gelitype. Disse korn belægges fortrinsvis med en natriumcarboxylmethyl-cellulose, kappa-carrageenan eller andet spiseligt belægnings-20 materiale.

Der kan anvendes andre tandpoleremidler i stedet for det sili-caholdige poleremiddel i eksempel 1-3, såsom hydratiseret aluminiumoxid, calcineret aluminiumoxid og jordalkalimetalphos-phateme. Andre tværbindende calciumforbindelser kan anvendes 25 i stedet for calciumchloridet i hærdningsbadet, såsom calciumsulfat eller calciumlactat. Hjælpestoffer, såsom et fluorid, midler mod plaque og tandsten, såsom zinkforbindelser, kvater-nære ammoniumforbindelser og guanidiner, såsom biguanidfor-bindelser, farvende midler eller farvestoffer kan inkorporeres 30 i enhedsdosisformuleringerne.

Selv om opfindelsen er blevet beskrevet med henvisning til specifikke eksempler må det forstås, at modifikationer og variationer af midler og fremgangsmåder er inden for omfanget af de følgende krav.

Claims

1. Oralt, stabilt, enkeltenhedsdosisprodukt i fritstående form, kendetegnet ved, at det omfatter ca. 0,4-1,5 5 vægt% natriumalginat tværbundet med calciumion, aromastof og en flydende grundmasse, der indeholder vand, befugtningsmiddel og ca. 2 til ca. 15 vægt% vegetabilsk olie.

2. Enkelt enhedsdosisform ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er i form af en tyggelig enhedsdos is form af 10 et tandplejemiddel eller af et mundvaskemiddel eller af en mundopfrisker.

3. Enkelt enhedsdosisform ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den vegetabilske olie er valgt blandt kokosnødolie, palmeolie, avokadoolie, jordnøddeolie og farvetidsel- 15 olie, at den flydende grundmasse omfatter vand, glycerol og sorbitol i en mængde på ca. 40-75 vægt% og at vandindholdet er ca. 10- 50 vægt%, og at det samlede glycerol- og sorbitolindhold udgør ca. 20-50 vægt% af formuleringen.

4. Enkelt enhedsdosisform af mundvaskemiddel ifølge krav 2, 20 kendetegnet ved, at den flydende grundmasse består af ca. 55-95 vægt% væske, som omfatter ca. 50 til ca. 80 vægt% vand og ca. 5-15 vægt% af mindst en af glycerol og sorbitol.

5. Enkelt enhedsdosisf om af tandplejemiddel ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den indeholder ca. 5-25 vægt% 25 af et dentalt acceptabelt vanduopløseligt poleremiddel. 1 Enkelt enhedsdosisf om af tandplejemiddel ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den indeholder ca. 0,5-1,5 vægt% af et i alt væsentligt vandopløseligt gummi valgt blandt iota-carrageenan, xanthan, gummiarabikum, kappa-carrageenan, 30 natriumcarboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethyl-cellulose og hydroxypropylcellulose, og at forholdet mellem L/l\ I O/OM-U D I natriumalginat og gutnmi er ca. 1:1,6 til 2:1.

7. Fremgangsmåde til fremstilling af et oralt, stabilt, en-keltenhedsdosisprodukt, kendetegnet ved, at man fomer en alginatgelblanding, der omfatter ca. 0,4-1,5 vægt% 5 natriumalginat, aromastof, befugtningsmiddel, vand og ca. 2-15 vægt% vegetabilsk olie, til adskilte, enkelte enhedsdosisformer, neddypper de adskilte enhedsdosisformer i et vandigt hærdningsbad, der indeholder calciumion, som tværbinder med algi-nat, og gelerer de adskilte enkelte enhedsdosisformer, skyller 10 de gelerede enhedsdosisformer og tørrer enhedsdosisformerae.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at et mundvaskemiddel omgives af en skal af natriumalginat, at det indkapslede mundvaskemiddel formes til adskilte enkelte dosisenheder, at man neddypper de adskilte enheder i et calci- 15 umionholdigt hærdningsbad, hvori der dannes en calciumalgi-natskal omkring mundvaskemidlet.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at calciumionkilden i det vandige hærdningsbad er et vandopløseligt eller delvis vandopløseligt calciumsalt med en opløse- 20 lighed i vand på mindst 5%.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 7 eller 8, kendetegnet ved, at det orale enkeltenhedsdosisprodukt formes til adskilt form ved, at man ekstruderer smådråber af alginatgelblandingen i en vandig opløsning, der indeholder calciumion.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at calciumionkilden i det vandige hærdningsbad er et vandopløseligt eller delvis vandopløseligt calciumsalt, der har en opløselighed i vand på mindst 5%.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, 30 at den vegetabilske olie er kokosnødolie, palmeolie, avokadoolie, jordnøddeolie eller farvetidselolie.