NL8502842A

NL8502842A - Farmaceutisch preparaat voor de plaatselijke therapie van psoriasis.

Info

Publication number: NL8502842A
Application number: NL8502842A
Authority: NL
Original assignee: Roehm Gmbh
Priority date: 1984-10-17
Filing date: 1985-10-17
Publication date: 1986-05-16
Also published as: CH667013A5; FR2571619B1; DE3438005A1; DK473885D0; FR2571619A1; GB2165453A; BE903471A; SE8504796L; GB2165453B; DK473885A; SE461251B; IT1185827B; GB8525673D0; IT8567871A0; SE8504796D0

Description

v N.Q. 33425 » * .

Farmaceutisch preparaat voor de plaatse!like therapie van psoriasis

De uitvinding heeft betrekking op een glucocorticoid-vrij farmaceutisch preparaat voor de plaatselijke therapie van psoriasis, dat een op zichzelf bekende tegen psoriasis werkzame stof en eventueel fijnver-deeld ureum, salicylzuur en/of een of meer therapeutisch toelaatbare 5 reductiemiddelen en/of een of meer fysiologisch aanvaardbare complexvormende stoffen bevat.

Psoriasis vulgaris (schubvlecht, zilverschub, schubbenziekte) is een erythematosquameuze dermatose en waarschijnlijk een door vele factoren befvloede erfelijke aandoening, die echter zeker ook door mi-10 lieufactoren wordt beïvloed. Deze dermatose manifesteert zich bijzonder vaak aan de ellebogen, de strekzijden van de knie, de behaarde plaatsen van het hoofd en de nagels, derhalve in het algemeen blootgestelde lichaamsdelen en levert reeks op grond hiervan ernstige - .zeker niet in de laatste plaats ook psychische - problemen op.

15 Gebruikelijke geneesmiddelen voor de plaatselijke therapie van psoriasis zijn bijvoorbeeld gehalogeneerde of niet-gehalogeneerde glu-cocorticoiden die plaatselijk worden toegepast. Met het oog op het grote aantal indicaties voor glucocorticoiden gaan er echter ook stemmen op, die de toepassing van deze klasse van verbindingen gaarne tot ande-20 re ziektebeelden beperkt zouden zien. Andere tegen psioriasis toegepaste therapeutische middelen zijn bijvoorbeeld allantoine, fumaarzuur en zouten ervan, undecyleenzuur, vitamine A-zuur en chrysaroben (1,8-dihy-droxy-3-methylantron). De laatste tijd wordt de werkzame stof ditranol (1,8,9-antraceentriol) met betrekkelijk goed resultaat bij de behande-25 ling van psoriasis toegepast. De gebruikte geneesmiddelvormen zijn in hoofdzaak beperkt tot gebruikelijke preparaten, zoals bijvoorbeeld oplossingen, cremes, zalven en dergelijke.

De bij de therapie volgens de stand van de techniek optredende problemen kunnen aan de hand van de toepassing van de werkzame stof di-30 natrol in de therapie van psoriasis nader worden toegelicht.

Vaak komen pastavormige preparaten van de werkzame stof in vaseline voor toepassing in aanmerking. Deze genoemde toepassingsvormen kosten de patiënten in de regel aanzienlijk veel tijd en brengen een aanzienlijk ongemak met zich mee. De toepassing van een vaselinepasta 35 op grote vlakken van uitgstrekte lichaamsdelen kon niet in de huiselijke omgeving van de patiënt maar alleen stationair worden uitgevoerd.

Bovendien trad ook een sterke mate van vuil worden van de kleding op.

Een poging de therapie te verkorten omvatte bijvoorbeeld het op- •3* --Si? 2 w * ι brengen van ditranol-cremes met een hogere concentratie, omdat gebleken was dat de opname van het ditranol in diepere huidlagen bij een door psoriasis beschadigde huid zeer snel plaatsvindt. Het is daarbij een nadeel, dat gezonde huidgebieden bijzonder sterk worden geprikkeld, zo-5 dat de therapie vaak afgebroken wordt. Sinds kort heeft men ook de beschikking over een preparaat in de vorm van een stift (vergl. V.

Watzig, Dermatol. Monatsschr. 169, (8), 533-34 (1983)).

Verder zijn reeds proeven ondernomen, de toepassing van ditranol in de therapie van psoriasis door variatie van de drager-basis gunstig 10 te betvloeden. Daartoe behoren bijvoorbeeld preparaten met 0,1¾ ditranol in een 17-procents ureumbase. [("Psoradrate"). Vgl. D.W. Williamson in Clin.Exp. Dermatol. 8-, 287-290 (1983)]. Ook de combinatie met salicylzuur als keratolyticum wordt toegepast. Salicylzuur versterkt overigens niet het anti-psoriasis-effekt.

15 Voor bijzonder resistente psoriasishaarden, die slechts gedeeltelijk toegankelijk zijn voor een eenvoudige behandeling, worden in de dermatologie bij voorkeur afsluitende (occlusieve) omstandigheden toegepast, dat wil zeggen dat een aangetast huidgebied met zalf wordt bestreken en met een vochtdicht verband wordt afgedekt. Daaronder ont-20 staat een dichte, vochtige ruimte, die de huid laat opzwellen en de penetratie naar diepere lagen bevordert.

Medicamenten bevattende pleisters zijn op zichzelf bekend. Meestal zijn deze voor het beter ademen van de huid geperforeerd en op elastische stof aangebracht. (Vgl. Ullmanns Encyklopëdie der technischen 25 Chemie, 3de druk, 4de deel, blz. 24-26, Urban und Schwarzenberg, 1953).

Bij psoriasis-aandoeningen vormen naast het eigenlijke lijden de begeleidende omstandigheden van de behandeling een sterke belasting. Derhalve bestond het probleem, de therapeutische omstandigheden van de 30 behandeling van psoriasis te verbeteren en de therapie zelf effectiever en zo mogelijk aangenamer te doen plaatsvinden. Daarbij moest worden gestreefd naar een glucocorticoid-vrije plaatselijke therapie, waarbij niet-aangetaste gebieden van het lichaam zo veel mogelijk moesten worden ontzien. Op het gebied van een plaatselijke therapie met glucocor-35 ticoiden zijn reeds zelf-klevende dragerfoelies gebruikt, waarin het gehalogeneerde corticoid fluorandrenolon in de plakmiddellaag is opgenomen.

Gevonden werd nu, dat glucocorticoid-vrije farmaceutische middelen, bestaande uit een zelf-klevende, niet doorlatende foelie, waarvan 40 de plakmiddellaag een glucocorticoid-vrije, tegen psoriasis werkzame -¾n ss λ / λ.

. l 3 stof In een gelijkmatig fijne verdeling bevat, bijzonder geschikt is voor het oplossen van het bovenbeschreven probleem. De middelen volgens de uitvinding zijn in het bijzonder geschikt voor de toepassing van antipsoriasis-middel en uit de groep van de gehydroxyleerde antrachinonen, 5 de tegen psoriasis werkzame carbonzuren en allantoine alsmede de groep van de tegen psoriasis gebruikte teerprodukten. Tot de laatste groep behoort steenkoolteer (Pix lithanthracis), liquor carbonis detergens (20 gew.procents steenkoolteer in quillaja-tinctuur), teer uit plantaardige bestanddelen, zoals houtskoolteer, gesulfoneerde leiolie zoals 10 bijvoorbeeld ammonium bitumino-sulfuricum (ICHTY01® en TUMEN0L®-am-moni urn).

Bijzonder geschikt zijn op de eerste plaats het ditranol, het un-decyleenzuuur (undeceen-10-zuur-l) en het fumaarzuur alsmede de therapeutisch toepasbare zouten daarvan, zoals het dinatriumzout, het vita-15 mine-A-zuur en het reeds genoemde-allantoine. De laatstgenoemde werkzame stoffen verkeren in de regel in vaste, in het algemeen kristal!ijne vorm en kunnen op op zichzelf bekende wijze op de gewenste verdelingsgraad worden gebracht, bijvoorbeeld door poederen (F. Gstirner, 'Einführung in die Verfahrenstechnik der Arzneiforschung', 5e druk, 20 Wissenschaft!iche Ver!agsgesel!schaft, Stuttgart, 1973). Bijzonder gunstig is de gelijktijdige aanwezigheid van ureum in fijnverdeelde vorm in de plakmiddellaag van de foelie. Bijzondere nadruk dient te worden gelegd op de vinding, dat de combinatie van de glucocorticoid-vrije werkzame stoffen (zoals bijvoorbeeld ditranol) met ureum in een rela-25 tief hoge concentratie bij een voldoende chemische stabilisering in de plakmiddellaag van een dragerfoelie kan worden verwerkt, zonder dat het hechtende effect van de bekleding en daarmee de occlusieve omstandigheden worden opgeheven.

In het algemeen ligt het gehalte van de tegen psoriasis werkzame 30 stof in de plakmiddellaag bij ltot 1000/ug/oppervlak van de laag, bij voorkeur bij 1 tot 250/ug, in het bijzonder bij 2 tot 150/ug per cm^ oppervlak.

Het gehalte aan ureum bedraagt bij voorkeur het 100- tot 300-vou-dige van het gewicht van de tegen psoriasis werkzame stof. Ureum wordt 35 bij voorkeur (in de therapeutisch toelaatbare kwaliteit) in gemicroni-seerde vorm, in de regel met een deeltjesgrootte van het ureum in het gebied van 1 - 5/um, toegepast.

De grootte van de werkzame stofdeeltjes ligt bij voorkeur in dezelfde orde van grootte. Ook de toevoeging van salicylzuur in fijnver-40 deelde vorm in de plakmiddellaag valt binnen het kader van de onderhall -V* ^ 9 fl ƒ. Λ '·* ij :J ö v é, t . w 4 vige uitvinding. Daarbij dient het gehalte van salicylzuur het 100- tot 200-voudige van het gewicht van de tegen psoriasis werkzame stof uit te maken.

Het drager-foeliemateriaal dient, zoals voor therapeutische toe-5 passingen gebruikelijke is, bij voorkeur bestand tegen scheuren, ondoorlatend voor water(damp) en lucht, dat wil zeggen in het algemeen impermeabel en soepel te zijn en moet aanvaardbaar zijn voor de huid alsmede ongevoelig tegen andere invloeden van buitenaf en vast en stevig te blijven. (Vgl. Ullmanns Encyklop3die der Techn. Chemie, 4de 10 druk, deel 18, blz. 164, 165, Verlag Chemie, (1979).

Toegepast worden bijvoorbeeld fysiologisch indifferente foelies, bij voorkeur van polyetheen, polypropeen, polyurethaan, polyvinylchloride of mengsels daarvan. In de zin van de beoogde therapie verdienen huidkleurige uitvoeringsvormen van de foelies de voorkeur.

15 Bij voorkeur worden de - op zichzelf gebruikelijke - acrylaatplak-middelen gebruikt. Om de gewenste klevende werking te bezitten bezitten de polymeren in de regel een dynamische vriestemperatuur (volgens DIN 53.445 resp. 7724) van < 20°C, bij voorkeur < 10°C. Aanbevolen wordt ook de plakmiddellaag tot de toepassing met een lospapier 20 af te dekken, dat pas voor de toepassing wordt afgetrokken.

Geschikte acrylaatplakmiddelen zijn bijvoorbeeld bekend uit de bereiding van wondverbanden (pleisters).

Het gaat daarbij bij voorkeur om polymeren op basis van alkylacry-laten, in het bijzonder met maximaal 8 kool stofatomen in de alcohol-25 rest, bijvoorbeeld copolymeren van een of meer alkyl acryl aten en/of me-thacrylaten, bijvoorbeeld ook met acryl zuur en/of andere vinyl verbindingen zoals vinyl acetaat, waarbij het acrylzuurestergehalte in de regel bij ten minste 25 gew.% ligt. Er kunnen bijvoorbeeld worden genoemd: (co)polymeren van de monomeren butyl acrylaat, ethyl acrylaat, 30 isooctylacrylaat alsmede eventueel door hydroxygroepen gesubstitueerde esters van acryl zuur.

Het in de plakmiddel massa verwerken van de werkzame stof en van de andere eventueel toe te voegen adjuvantia geschiedt door dispergeren of oplossen.

35 Met voordeel wordt de werkzame stof en worden eventueel andere toevoegsels zoals ureum, salicylzuur en eventueel stabilisatoren aan het voor de plakmiddellaag bedoelde materiaal toegevoegd voor het bekleden van de foelie plaatsvindt. Bijzonder goed te voldoen blijkt ook de toepassing van kunststofdispersies in water voor de bereiding van de 40 plakmiddellaag. Met voordeel ligt de pH van deze dispersies in het zure $ sη 9 nh9

«ij 'fcV vr» UB Hti. ü klM

* 5 tot hoogstens neutrale gebied, bijvoorbeeld beneden een pH van 7. Het instellen van de zure pH kan door bufferen met geschikte buffers plaatsvinden.

Genoemd kunnen bijvoorbeeld worden acryl harsdispersies, bij voor-5 keur op basis van 2-ethyl hexyl acrylaat, ethyl acrylaat en 2-hydroxypro-pylacrylaat, bijvoorbeeld in een gewichtsverhouding van 64:30:6.

Zeer doelmatig blijkt de toevoeging van bepaalde stabilisatoren, zoals bijvoorbeeld therapeutisch toelaatbare reductiemiddelen, in gelijkmatige verdeling aan de plakmiddellaag te zijn. Als dergelijke mid-10 delen kunnen bijvoorbeeld ascorbinezuur, natrium- of kaliumdithioniet, cysteine alsmede de fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan, bijvoorbeeld het hydrochloride, worden genoemd. De toevoeging ligt in het algemeen in de orde van grootte van het 10- tot 1000-voudige van het gewicht van de werkzame stof, bij voorkeur ten hoogste het 200-vou-15 dige.

Verder kunnen de therapeutische middelen volgens de uitvinding bij voorkeur nog fysiologisch toelaatbare complexvormende middelen, zoals ethyleendiaminetetraazijnzuur, wijnsteenzuur, melkzuur, citroenzuur en de fysiologisch aanvaardbare zouten, zoals de alkali- resp. aardalkali-20 metaal zouten in 10- tot 250-voudige hoeveelheden, betrokken op het gewicht van de werkzame stof, in gelijkmatige verdeling bevatten.

De dikte van de laag van de foelie ligt in de regel in het gebied van 20 tot 400/Um, de dikte van de plakmiddellaag ligt in het algemeen in het gebied van 1 tot 100/um. Voor de geometrische vorm van de 25 foelies als farmaceutisch middel zijn geen onmiddellijke beperkingen aanwezig (behalve de door de toegepaste machines opgelegde beperkingen), maar de beklede foelies moeten groot genoeg zijn om daaruit delen te kunnen snijden, die de door psoriasis aangetaste lichaamsdelen volledig kunnen afdekken.

30 Voordelige werkingen

Door het uitsnijden van een aangepast stuk foelie is de doelgerichte behandeling van aangetaste huiddelen mogelijk, waarbij tegelijkertijd een mechanische bescherming tot stand wordt gebracht. Het therapeutische middel volgens de uitvinding maakt in het algemeen een een-35 voudige toepassing van de werkzame stoffen mogelijk en hierdoor wordt door optimale therapeutische omstandigheden een door diepte-werking versterkt therapeutisch effect zonder extra huidirritatie verkregen. In vergelijking met de therapie zijn de werkzame stoffen gelijkmatiger gedoseerd en worden bijwerkingen verminderd bij een verbeterde stabili-40 teit. De dichte afsluiting van de werkzame stoffen naar buiten toe ver- a A 9 -η - ·-.

^ V i g i " . v' 6 schaft de therapeutisch gunstige occlusieve omstandigheden. Bovendien kan bijvoorbeeld de door ditranol veroorzaakte verkleuring van het ondergoed worden vermeden. Psoriasishaarden op vrije huidgebieden worden door de huidkleurige foelie op cosmetisch verantwoorde wijze afgedekt 5 en daarmee wordt de acceptatie van de patiënt betreffende de vaak langdurende therapie verhoogd.

Prakische uitvoering

Bij de praktische uitvoering kan bijvoorbeeld zo worden gewerkt, dat men de toevoegsels zoals ureum, salicylzuur, de reductiemiddelen en 10 dergelijke, oplost in gezuiverd water en daarin de werkzame stof met behulp van een dispergeerinrichting fijn dispergeert (bijvoorbeeld met een ULTRA-TURRA)$-apparaat van Janke und Kunkel, Freiburg, Bondsrepubliek Duitsland). Bij de toepassing van ditranol liggen de gebruikte hoeveelheden bij voorkeur bij 2,0 tot 20/ug per cm2 oppervlakte van 15 de laag, bij toepassing van fumaarzuur en zouten ervan bij 50 -500/ug/cm2, bij toepassing van undecyleenzuur bij 20 - 150/ug/cm2, bij vitamine A-zuur bij 0,5 - 5/ug/cm2, bij toepassing van allantoine bij 20 - 200/Ug/cm2, bij toepassing van teerpreparaten bij 10 -100/ug/cm2.

20 Men voegt deze hoeveelheid toe aan de dispersie van het plakmid del, mengt met een roerder gelijkmatig en brengt dit mengsel met een rakel gelijkmatig op de plei sterfoei ie aan en droogt. De bescherming van de werkzame stof bevattende plakmiddellaag geschiedt bijvoorbeeld door afdekken met met polysiloxan behandeld papier, dat voor de toepas-25 sing wordt verwijderd.

In de volgende voorbeelden wordt de uitvinding nader toegelicht. Bereiding van de plakmiddel dispersie

In een polymerisatievat, dat is voorzien van een roeder, terugvloei koel er en thermometer, worden 0,064 g van het natriumzout van een 30 triisobutylfenolpolyoxyethyleensulfaat met 7 ethyleenoxide-eenheden en 0,60 g ammoniumperoxodisulfaat, opgelost in 865 g volledig gedeminera-liseerd water, op een temperatuur van 85°C gebracht. In deze oplossing wordt bij 85°C een emulsie van 85 0 2 84 2 t i, 7 12,8 g van het bovengenoemde emulgeermiddel 10,2 g ammoniumperoxodisulfaat 1,8 g 2-ethyl hexylthioglycolaat 5 2458 g 2-ethyl hexyl acrylaat 1152 g ethyl acrylaat 230 g 2-hydroxypropylacrylaat en 1620 g water 10 in verloop van 5 uren druppelsgewijs toegevoegd. Daarna wordt de dispersie gedurende een verdere periode van 2 uren bij 85°C gehouden, vervolgens tot kamertemperatuur afgekoeld en door een fijnmazige zeef van roestvast staal gefiltreerd.

Er wordt een coagulaatvrije dispersie met een gehalte aan droge 15 stof van 60,3 gew.% en een gemiddelde deeltjesdiameter, bepaald door fotonencorrelatiespectroscopie, van 580 nm verkregen. De pH bedroeg 2,0, de feitelijke viscositeit 1450 mPa.s (Brookfield-viscosimeter, I, 6).

Voorbeeld I

20 210,6 mg ureum, 88,5 mg ascorbinezuur, 63,5 mg natriumcitraat en 10,5 mg natriumdithioniet worden opgelost in 15 g gezuiverd water en daarin worden 1,2 mg ditranol fijn gedispergeerd. Dit mengsel wordt toegevoegd aan 15 g plakmiddeldispersie (droge stofgehalte 60 gew.%), er wordt gelijkmatig gemengd en met behulp van een rakel wordt het 25 mengsel gelijkmatig op een oppervlakte van 250 cm^ van een polyetheen-foelie (dikte 130/um) gebracht en vervolgens gedroogd. De bescherming van de werkzame stof bevattende plakmiddellaag geschiedt door afdekken met met polysiloxan behandeld papier, dat voor de toepassing verwijderd wordt. Als plakmiddellaag wordt bij voorkeur een copolymeer op basis 30 van 2-ethyl hexyl acrylaat, ethyl acrylaat en 2-hydroxypropylacrylaat in een gewichtsverhouding van 64:30:6 gebruikt.

Voorbeeld II

180 salicylzuur, 100,5 mg ascorbinezuur, 100,5 mg natriumcitraat, 60 g wijnsteenzuur en 13 mg natriumdithioniet worden opgelost in een 35 mengsel van 5 g gezuiverd water en 15 g plakmiddeldispersie en daarin worden 2,4 mg ditranol fijn gedispergeerd. Het mengsel wordt op dezelfde wijze als in voorbeeld I verder verwerkt.

Voorbeeld III (Toepassing van teerprodukten) 12,5 mg Pix Juniperi, 62,5 mg salicylzuur, 97,0 mg wijnsteenzuur, 40 25,0 mg ethyleendiaminetetraazijnzuur, 1,0 g Tweeri® 80 (polyoxyethy- $5 Λ 5 ·- - « - v s 8 leen-20-sorbitan-monooleaat, produkt van de Firma Atlas), 250 mg Spai$ 80 (sorbitan-monooleaat), worden met behulp van een snelwerkende roerinrichting opgelost of fijn gedispergeerd in 15 g gezuiverd water. Aan dit mengsel worden 25 g plakmiddel dispersie toegevoegd en er 5 wordt gelijkmatig gemengd. De verdere verwerking vindt plaats volgens voorbeeld I; het drogen geschiedt bij 35°C onder toepassing van geforceerde koeling.

Voorbeeld IV (Toepassing van fumaarzuur en zouten daarvan) 15.0 mg fumaarzuur, 50,0 mg salicylzuur, 45,0 mg wijnsteenzuur, 10 22,5 mg cysteine en 300 mg glycerol worden onder roeren bij kamertemperatuur opgelost in een mengsel van 20,0 mg water en 15,0 g plakmid-deldispersie, waarna de verdere verwerking volgens voorbeeld I plaatsvindt.

Voorbeeld V (Toepassing van allantoine) 15 25,0 mg allantoine, 25,0 mg salicylzuur, 10,5 mg natriumdithio- niet, 88,5 mg ascorbinezuur en 63,5 mg natriumcitraat worden onder intensief roeren fijn gedispergeerd of opgelost in 10 g gezuiverd water. Dan voegt men 15 g plakmiddel dispersie en 300 mg Tweei(®80 toe en mengt goed, waarna de verdere verwerking volgens voorbeeld I plaats-20 vindt..

Voorbeeld VI (Toepassing van undecyleenzuur (undeceen-10-zuur)) 6,3 mg undecyleenzuur, 105 mg citroenzuur, 800 mg Tween 8($, 20.0 mg salicylzuur en 1,5 g sorbitoloplossing (70 gew.procents) worden bij 30°C onder intensief roeren gedispergeerd resp. opgelost in 15 g 25 water, met 15 g plakmiddel gemengd en volgens voorbeeld I verder verwerkt.

Voorbeeld VII (Toepassing van vitamine-A-zuur) 1.0 mg tretinoine, 50 mg salicylzuur, 100,0 mg Tween 8($, 7,5 mg natriumdithioniet, 75,0 mg ascorbinezuur en 58 mg natriumcitraat worden 30 gedispergeerd of opgelost in 10,0 g gezuiverd water en vervolgens met 15.0 g plakmiddeldispersie gemengd. De verdere verwerking geschiedt volgens voorbeeld I.

85 0 2 8 4 2

Claims

1. Glucocorticoid-vrij farmaceutisch middel voor de plaatselijke therapie van psoriasis, dat een of meer voor de behandeling van psoriasis geschikte werkzame stoffen bevat, met het kenmerk, dat het farma- 5 ceutische middel in de vorm van een zelfklevende niet-permeabele foelie verkeert, waarvan de plakmiddellaag de glucocorticoid-vrije, tegen psoriasis werkzame stof(fen) in een gelijkmatig fijne verdeling bevat.

2. Middel volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de plakmiddellaag een gehalte aan tegen psoriasis werkzame stof van 0,1 - 1000/ug 10 per cm^ oppervlakte van de laag bevat.

3. Middel volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de plakmiddellaag een gehalte aan tegen psoriasis werkzame stof van 1 - 250/U per cm^ oppervlakte van de laag bevat.

4. Middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de plak- 15 middellaag behalve de tegen psoriasis werkzame stof ook ureum in een gelijkmatig fijne verdeling bevat.

5. Middel volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat het gehalte aan ureum het 100- tot 300-voudige van het gewicht van de tegen psoriasis werkzame stof uitmaakt.

6. Middel volgens een of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de plakmiddellaag naast de tegen psoriasis werkzame stof nog salicylzuur bevat.

7. Middel volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het gehalte aan salicylzuur het 100- tot 250-voudige van het gewicht van de tegen 25 psoriasis werkzame stof uitmaakt.

8. Middel volgens een of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de plakmiddellaag door bekleden van de foelie met een zich in dispersie bevindend polymeer wordt geproduceerd, waarbij de pH van de dispersie lager is dan 7.

9. Middel volgens een of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het bovendien nog een therapeutisch toelaatbaar reductie-middel bevat.

10. Middel volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat het therapeutisch toelaatbare reductiemiddel in een hoeveelheid van 10 - 1000 35 gew.£, betrokken op de tegen psoriasis werkzame stof, aanwezig is.

11. Middel volgens conclusie 9 of 10, met het kenmerk, dat het therapeutisch toelaatbare reductiemiddel ascorbinezuur, natrium- of kali umdithioni et, cysteine of fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezou-ten ervan omvat.

12. Middel volgens een of meer der voorgaande conclusies, met het a * i* n & 2 VI y 1¾ J * v kenmerk, dat bovendien nog een fysiologisch toelaatbaar complexvormend middel aanwezig is.

13. Middel volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat het fysiologisch aanvaardbare complexvormende middel ethyleendiaminetetraazijn- 5 zuur, melkzuur en/of wijnsteenzuur is.

14. Middel volgens een of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat als werkzame stof ditranol aanwezig is.

15. Middel volgens een of meer der voorgaande conclusies, met, het kenmerk, dat allantoine als werkzame stof aanwezig is.

16. Middel volgens een of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat fumaarzuur en/of fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan als werkzame stof aanwezig is (zijn).

17. Middel volgens een of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat undecyleenzuur als werkzame stof aanwezig is.

18. Middel volgens een of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat vitamine-A-zuur als werkzame stof aanwezig.

19. Middel volgens een of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat tegen psoriasis toepasbare teerprodukten als werkzame stoffen aanwezig zijn.

20 ++++++++++ ui? Sfi U-Sr »«./ i 3e*