NL8500855A - Farmaceutische of kosmetische preparaten. - Google Patents

Description

• r N033071 1

Farmaceutische of kosmetische preparaten

De uitvinding heeft betrekking op farmaceutische of kosmetische preparaten, die door een gehalte aan 4-oxo- of 4-hydroxy-13-cis-vitamine A-zuur gekenmerkt zijn.

4-0xo en 4-hydroxy-13-cis-vitamine A-zuur (in systematische nomen-5 clatuur: (Z,E ,E,E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-l-cyclo-hexeenr»l-yl)-2,4,6,8-nonatetraeenzuur resp. (Z,E,E,E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-hydroxy-l-cyclohexeenr l-yl)-2,4,6,8-nonatetraeen-zuur) zijn metabolieten van 13-cis-vitamine A-zuur [J. Biol Chem. 255, 8057 (1980)1.

10 Gevonden werd nu, dat 4-oxo- en 4-hydroxy-13-cis-vitamine A-zuur een therapeutische werking bezitten. In het bijzonder kunnen deze verbindingen bij de behandeling van acné en seborrhoe toegepast worden.

De preparaten volgens de uitvinding kunnen preparaten voor de systemische of de topicale toepassing zijn. De voorkeur verdienen pre- 15 paraten voor de orale toepassing, bijv. capsules. De preparaten kunnen naast de werkzame stoffen gebruikelijke farmaceutische hulpstoffen, zoals bindmiddelen, vulstoffen of anti-oxydatiemiddelen bevatten. Een do~ seringseenheid, bijv. een capsule, kan ongeveer 10-100 mg werkzame stof bevatten.

20 Voor de behandeling van acné en seborrhoe kunnen de werkzame stof fen bij de mens in doseringen van 0,5-5 mg/kg per dag, bij voorkeur 1-2 mg/kg per dag oraal toegediend worden.

Voor de topicale toediening kunnen de verbindingen zich voordoen als oplossing of lotion of in haarwasmiddelen (shampoos) aanwezig zijn.

25 Oplossingen, lotions en shampoos kunnen ongeveer 0,01-22, bij voorkeur 0,1-0,52 werkzame stof bevatten en éénmaal of enkele malen per dag op de huid worden aangebracht resp. (shampoos) éénmaal per dag of 1-2 maal per week voor het wassen van het haar toegepast worden.

De hierna volgende voorbeelden lichten de uitvinding verder toe.

30

Voorbeeld I

Bereiding van de werkzame stoffen 35 Aan 56,2 g [5-(3-oxo-2,6,6-trimethyl-l-cyclohexeen-l-yl)-3- methyl-2,4-pentadienyl] trifenylfosfoniumbromide en 11,4 g 4-hydroxy- 3-methyl-2-butenolide worden in 250 ml iso#propanol bij 0-5°C 94,3 ml 2,12 N Κ0Η in isopropanol (0,2 mol) toegevoegd. Het reactiemengsel 8500855 2 wordt 1 uur op 5-10°C gehouden en vervolgens tot kamertemperatuur verwarmd. Na 30 minuten wordt het reactiemengsel in een 5-procents keuken-zoutoplossing gegoten, met zwavelzuur aangezuurd en met methylacetaat geëxtraheerd. Het organische extract wordt met een keukenzoutoplossing 5 gewassen, gedroogd en ingedampd en geeft een onzuiver produkt, waaruit door kristallisatie uit hexaan/ethylacetaat zuiver (Ε,Ε,Ζ,Ζ,)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-l-cyclohexeen-l-yl)-2,4,6,8-nona-tetraeenzuur met een smeltpunt van 159-160°C verkregen wordt.

13,4 g van dit zuur worden in 600 ml methanol bij 0°C met overmaat 10 diazomethaan behandeld. Men laat het reactiemengsel op kamertemperatuur komen en dampt na 30 minuten in, waaarbij de (E,E,Z,Z)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-l-cyclohexeen-l-yl)-2,4,6,8-nonatetraeenzuur als onzuiver produkt verkregen wordt. 14.2 g van dit onzuivere produkt worden in acetonitril met 1,48 g dichloor-bis-benzonitril-Pd-(II) en 15 2,5 ml triëthylamine geisomeriseerd. Chromatografische zuivering levert (Z,E,E,E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-l-cyclohexeen-yl- 2.4.6.8- nonatetraeenzuurmethylester. 13,3 g van deze ester worden gedurende 30 minuten verwarmd met water bevattende ethanolische kaliloog (13,8 g KOH, 300 ml ethanol) gehydrolyseerd. Het reactiemengsel wordt 20 gekoeld, in ijswater gegoten, met azijnzuur aangezuurd en met ethyl-acetaat geëxtraheerd. Het extract wordt met keukenzoutoplossing gewassen, gedroogd en ingedampt en het onzuivere produkt wordt uit hexaan/ethylacetaat gekristalliseerd. Herkristallisatie uit ethyl-aeetaat/hexaan geeft zuiver (Z,E,E,E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-25 3«oxo-l-cyclohexeen-l-yl)-2,4,6,8-nonatetraeenzuur met een smeltpunt van 164_166°C.

0,314 g (Z,E,E,E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-l-cyclo-hexeen-l-yl)-2,4,6,8-nonatetraeenzuur worden in methanol/water 5 minuten met natriumboorhydride behandeld. Het reactiemengsel wordt met 30 azijnzuur aangezuurd en met dichloormethaan geëxtraheerd. Het extract wordt met keukenzoutoplossing gewassen, gedroogd en ingedampt en uit ethylacetaat/hexaan gekristalliseerd. Men verkrijgt zuiver (Ζ,Ε,Ε,Ε)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-hydroxy-l-cyclohexeen-l-yl)- 2.4.6.8- nonatetraeenzuur.

8500855 > ' 3

Voorbeeld II

Vervaardiging van een capsule voor orale toediening 3 Een water bevattende suspensie van 27 gew.Z gelatine (Bloom 30), 41 gew.% maltodextrine MD 05, 7 'gew.% natriumascorbaat en 25 gew.% (Z,E,E,E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-l-cyclohexeen-l-yl)- 2,4,6,8-nonatetraeenzuur wordt tot een gemiddelde deeltjesgrootte van 0,5 ym gemalen en aan een sproeldroogbehandellng onderworpen. Telkens 10 25 mg van het aldus verkregen poeder, 20 mg AVICEL PH 102, (microkrls- tallijne cellulose), 34 mg melksuiker en 6 mg POLYPLASDONE (dwars verknoopt polyviüylpyrrolidon; Crosspovidon) worden gemengd en in gelatine-capsules afgevuld.

15 Voorbeeld III

Bereiding van een lotion (Z,E,E,E)-3,7-dimethyl—9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-l-cyclohexeen-l-yl)-2,4,6,8-nonatetraeenzuur 0,01 - 2,0 g 20 geraffineerde technische ethanol 10,0 - 52,0 g propyleenglycol 0 - 50,0 g polyethyleenglycol 0 - 50,0 g dimethylsulfoxide 0 - 50,0 g

De werkzame stof wordt In het mengsel van de oplosmiddelen opge- 25 lost.

8500855

Claims (2)

1. 5 I. Farmaceutisch kosmetisch preparaat, gekenmerkt door een gehalte aan 4-oxo- of 4-hydroxy-13-cis-vitamine A-zuur.
2. 2. Preparaat volgens conclusie 1 in de vorm van capsules met 10-100 mg werkzame stof» 3. 4-oxo- en 4-hydroxy-13-cis-vitamine A-zuur voor toepassing als 10 therapeutisch of kosmetisch werkzame stoffen» 4. 4-oxo- en 4-hydroxy-13-cis-vitamine A-zuur voor toepassing als werkzame stoffen tegen acné en seborrhoe» 15 —-oooOooo--- 8500855