DE3509455A1 - Pharmazeutische praeparate - Google Patents

Pharmazeutische praeparate

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DE3509455A1 DE19853509455 DE3509455A DE3509455A1 DE 3509455 A1 DE3509455 A1 DE 3509455A1 DE 19853509455 DE19853509455 DE 19853509455 DE 3509455 A DE3509455 A DE 3509455A DE 3509455 A1 DE3509455 A1 DE 3509455A1
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Description

F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft.Basel.Schweiz
RAN 4060/130
Pharmazeutische Präparate 10
Die Erfindung betrifft pharmazeutische oder kosmetische Präparate, die durch einen Gehalt an 4-Oxo- oder 4-Hydroxy~13-cis-Vitamin Α-Säure gekennzeichnet sind.
4-Oxo- und 4-Hydroxy-13-cis-Vitamin Α-Säure (in systematischer Nomenklatur: (Z.E,E.E)-3.7-Dimethyl-9— (2.6.6,tr imethyl-S-oxo-l-cyclohexen-l-yl)-2.4.6.8-nonatetraensäure bzw. (Z,E,E.E)-3,7-Dimethyl-9-(2.6.6-trimethyl-3-hydroxy-l-cyclohexen-l-yl)-2.4.6.8-nonatetraensäure) sind Metabolite der 13-cis-Vitamin Α-Säure [J. Biol. Chem. 255. 8057 (1980)3.
Es wurde nun gefunden, dass 4-Oxo- und 4-Hydroxy-13— cis-Vitamin Α-Säure eine therapeutische Wirkung besitzen. Insbesondere können diese Verbindungen bei der Behandlung von Akne und Seborrhoe verwendet werden.
Die erfindungsgemässen Präparate können Präparate für die systemische oder die topische Anwendung sein. Bevorzugt sind Präparate für die orale Applikation. z.B. Kapseln. Die Präparate können neben den Wirkstoffen übliche pharmazeutische Hilfsstoffe. wie Bindemittel, Füllstoffe oder Antioxydantien enthalten. Eine Dosierungseinheit. z.B. eine Kapsel, kann etwa 10-100 mg Wirkstoff enthalten.
Grn/2.1.85
Zur Behandlung von Akne und Seborrhoe können die Wirkstoffe beim Menschen in Dosierungen von 0,5-5 mg/kg täglich, vorzugsweise 1-2 mg/kg täglich oral verabreicht werden.
5
Zur topischen Applikation können die Verbindungen als Lösung oder Lotion vorliegen oder in Haarwaschmitteln (Shampoos) enthalten sein. Lösungen, Lotionen und Shampoos können etwa 0,01-2%. vorzugsweise 0.1-0,5% Wirkstoff enthalten und einmal oder mehrmals täglich auf der Haut aufgetragen werden bzw. (Shampoos) einmal täglich oder 1-2 mal wöchentlich zur Haarwäsche angewandt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter:
Beispiel 1 Herstellung der Wirkstoffe
56,2 g [5-(3-Oxo-2.6.6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-3— methyl-2,4-pentadienyl]triphenyl phosphonium bromide und 11,4 g 4-Hydroxy-3-methyl-2-butenolid werden in 250 ml Isopropanol bei 0-50C mit 94,3 ml 2,12 N KOH in Isopropanol (0,2 Mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 5-100C belassen und dann auf Raumtemperatur aufgewärmt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch in 5%iger Kochsalzlösung gegossen, mit Schwefelsäure angesäuert und mit Aethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und liefert ein Rohprodukt, aus dem durch Kristallisation aus Hexan/Aethylacetat reine (E.E.Z,Z)-3.7-Dimethyl-9-(2.6.6--trimethyl-3-oxo-l-cyclohexen-l-yl)-2,4.6.8-nonatetraensäure vom Schmelzpunkt 159-1600C erhalten wird.
13.4 g dieser Säure werden in 600 ml Methanol bei 00C mit überschüssigem Diazomethan behandelt. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen und dampft
-M -nach 30 Minuten ein, wobei der (E.E,Z.Z)-3.7~Dimethyl-9—
tetraensäuremethylester als Rohprodukt erhalten wird. 14.2 g Rohprodukt werden in Acetonitril mit 1.48 g Dichlor-bis-benzonitril-Pd (II) und 2,5 ml Triethylamin isomerisiert. Chromatographische Reinigung liefert (Z,E.E.E)-3.7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-l-cyclohexenl-yl)-2,4.6.8-nonatetraensäuremethylester. 13.3 g dieses Esters werden durch 30 Minuten Erhitzen mit wässrig-äthanolischer Kalilauge (13.8 g KOH. 300 ml Aethanol) hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, in Eiswasser gegossen, mit Essigsäure angesäuert und mit Aethylazetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und das Rohprodukt aus Hexan/-Aethylazetat kristallisiert. Umkristallisation aus Aethylazetat/Hexan liefert reine (Z.E.E.E)-3.7-Dimethyl-9— (2,6,6-trimethyl-S-oxo-l-cyclohexen-l-yl)-2,4.6.8-nonatetraensäure vom Schmelzpunkt 164-166°C.
0.314 g (Z.E.E.E)-3.7-Dimethyl-9-(2,6.6-trimethyl-3— oxo-l-cyclohexen-l-yl)-2,4.6,8-nonatetraensäure werden in Methanol/Wasser 5 Minuten mit Natriumborhydrid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und aus Aethylacetat/Hexan kristallisiert. Man erhält reine (Z,E,E,E)-3,7-Dimethyl-9-(2.6,6-trimethyl-3-hydroxy -1-cyclohexen-l-yl)-2.4,6,8-nonatetraensäure.
Beispiel 2 Herstellung einer Kapsel für orale Applikation:
Eine wässrige Suspension von 27 Gew.-% Gelatine (Bloom 30), 41 Gew.-% Maltodextrin MD 05, 7 Gew.-% Natriumascorbat und 25 Gew.-% (Z.E.E.E)-3.7-Dimethyl-9-(2.6.6-trimethyl-3--oxo-l-cyclohexen-l-yl)-2,4.6.8-nonatetraensäure werden auf
eine mittlere Partikelgrösse von 0.5 um gemahlen und sprühgetrocknet. Jeweils 25 mg des so erhaltenen Pulvers. 20 mg AVICEL PH 102, (mikrokristalline Zellulose). 34 mg Milchzucker und 6 mg POLYPLASDONE (quervernetztes Polyvinylpyrrolidon; Crosspovidon) werden gemischt und in Gelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 3 Herstellung einer Lotion:
(Z,E.E.E)-3.7-Dimethyl-9-(2.6.6-trimethyl-3-oxo-l-cyclohexen-l-yl)-2.4,6.8-nona~
tetraensäure 0,01- 2.0 g
Feinsprit 10.0 -52.0 g
Propylenglykol 0 -50,0 g
Polyäthylenglykol 0 -50,0 g
Dimethylsulfoxid 0 -50.0 g
Der Wirkstoff wird im Gemisch der Lösungsmittel gelöst.

Claims (4)

Patentansprüche
1. Pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4-Oxo- oder 4-Hydroxy-13--
5 cis-Vitamin A-Säure.
2. Präparat gemäss Anspruch 1 in Form von Kapseln mit 10-100 mg Wirkstoff.
10 3. 4-Oxo- und 4-Hydroxy-13-cis-Vitamin Α-Säure zur Anwendung als therapeutische oder kosmetische Wirkstoffe.
4. 4-Oxo- und 4-Hydroxy-13-cis-Vitamin Α-Säure zur Anwendung als Wirkstoffe gegen Akne und Seborrhoe.
DE19853509455 1984-04-02 1985-03-15 Pharmazeutische praeparate Withdrawn DE3509455A1 (de)

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