NL8500653A

NL8500653A - Samenstelling voor geprogrammeerd vrijkomen en werkwijze voor het gebruik daarvan.

Info

Publication number: NL8500653A
Application number: NL8500653A
Authority: NL
Original assignee: Crb Virbac Sa
Priority date: 1984-03-07
Filing date: 1985-03-07
Publication date: 1985-10-01
Also published as: GB8505919D0; DE3507978A1; US4643893A; BE901856A; GB2155335A; NZ211320A; GB2155335B; AU3959185A; IE55990B1; IE850570L; FR2560768A1; AU577096B2; CA1245159A

Description

*. * » φ '# 853030/vdV/Ba/th

Korte aanduiding: Samenstelling voor geprogrammeerd vrijkomen en werkwijze voor het gebruik daarvan,

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe samenstelling bestemd om het regelmatige en continue vrijkomen gedurende een zeer lange periode van chemische stoffen met inbegrip van medicamenten mogelijk te maken, terwijl het vrijkomen van de werkzame stoffen volgens een be-5 paalde kinetiek van een polymere onoplosbare matrix naar een vloeibaar milieu,dat met name de vorm van een dierlijk of menselijk organisme kan hebben, plaats vindt.

Er waren reeds vele systemen die het geregelde en geprogrammeerde vrijkomen van werkzame farmaceutische stoffen mogelijk maakten, bekend.

10 Dit zijn alle vaste of half vaste systemen van bijvoorbeeld het tablet of zetpil type waarvan de samenstelling is vastgesteld om tot een langzaam uiteenvallen van het systeem te leiden, waarbij het uiteenvallen zelf verkregen is, hetzij door zuiver mechanische invloeden, hetzij door een gedeeltelijke oplossing in het vloeibare milieu, zoals bijvoorbeeld 15 de lichaamsvloeistoffen,van één of meerdere het systeem vormende bestanddelen.

Het is eveneens bekend om het werkzame bestanddeel in een vaste drager te dispergeren en zijn geprogrammeerd vrijkomen te verkrijgen door diffusie door een dergelijke drager.

20 Ook in dat geval zijn de beschreven systemen talrijk: - bekend zijn systemen die hemipermeabel genoemd worden waarin het werkzame middel dat opgelost, gesuspendeerd of geëmulgeerd is in een inerte drager, door een doorlaatbaar membraan diffundeert; - ook zijn samengestelde systemen bekend waarin het werkzame middel vanuit 25 een min of meer poreuze drager die bestaat uit een matrix op basis van polymeren of copolymeren diffundeert.

Welk systeem ook gekozen wordt, de snelheden van vrijkomen worden slechts over een zeer korte tijdsduur gehandhaafd waardoor het zich dan ook niet voor een langdurig gebruik leent.

30 In het bijzonder op veterinair gebied, wordt de herhaalde toediening van medicament-stoffen tegelijkertijd gedwarsboomd door economische en technische problemen wanneer bijvoorbeeld de dieren zeer groot in aantal zijn of verspreid in de weidegebieden.

Ook zijn verschillende samenstellingen bestudeerd ten einde een werk-35 zaamheid gedurende een verlengde periode mogelijk te maken en in het bijzonder als systemen voor het vrijkomen van medicamenten bij herkauwers.

8500653 * - 2 -

Zo zijn bijvoorbeeld beschreven; - een medicament met verlengd uitgesteld effect met het kenmerk dat het de vorm heeft van een parallellepipedum-vormige tablet met een lengte van ongeveer 7 tot 8 cm en een gewicht van ongeveer 10 tot 60 gram 5 (Frans octrooischrift 2.461.495). De levensduur van een dergelijke samenstelling is overigens nauwelijks langer dan enige dagen; - een samenstelling bestemd voor de continue en geregelde toediening van een chemische stof, gekenmerkt door dat deze wordt gevormd uit een reservoir van zwaar materiaal, bijvoorbeeld een metalen cilinder die aan 10 één van zijn uiteinden voorzien is van een poreuze wand (bijvoorbeeld een semi-permeabèl membraan), waar doorheen genoemde chemische stof diffundeert (Frans octrooischrift 2.425.24-2). Een dergelijke samenstelling heeft, alhoewel deze uistekend de rol van een verspreider met lange levensduur vervult (2 a 3 maanden), echter twee belangrijke nadelen; 15 - het diffusie-oppervlak is erg klein, hetgeen een lage en onvoldoende concentratie van werkzame stoffen enerzijds, en - regelmatige verstoppingen anderzijds ten gevolge heeft*

De onderhavige uitvinding heeft derhalve betrekking op een samenstelling die het met geregelde snelheid in een vloeibaar milieu vrijkomen 20 van één of meer in de veterinaire geneeskunde werkzame stoffen mogelijk maakt, gevormd door een vaste macromoleculaire en thermoplastische matrix-drager op basis van onoplosbare polymeren of copolymeren verbonden met hulpmiddelen en toevoegstoffen die het geleidelijk en geprogrammeerd vrijkomen van de ingebouwde werkzame stof(fen) mogelijk maakt, met het 25 kenmerk, dat de beginconcentratie van de actieve stof(fen) enerzijds, en het oppervlak van de samenstelling waar doorheen de diffusie plaatsvindt anderzijds, bepaald zijn als functie van de duur van het vrijkomen ,. . , , werkzame stp.ffen bevattende en de gewenste dagelijks vrijkomende hoeveelheid, waarbij genoemde/matrix- drager geheel of nagenoeg geheel één of meer massa's van dichte materialen 30 bevat “die aan het geheel een soortelijk gewicht verlenen dat hoger is dan 1,3 g/ml.

De samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding maken de diffusie van werkzame stoffen met een gelijkmatige en constante snelheid gedurende de gehele levensduur van de samenstelling mogelijk, d.w.z. tot aan de ge-35 hele’ of nagenoeg gehele diffusie van de werkzame ?tof.

De samenstelling volgens de onderhavige uitvinding kan als verspreider van medicamentstoffen bij mensen of bij dieren gebruikt worden; hij \ 8500653 - 3 - kan voor het voorkomen of voor de behandeling van aandoeningen van dierlijke organismen worden gebruikt, hetzij door individuele toediening: waarbij de samenstelling dan wordt ingebracht in de vorm van een brok in het inwendige van het dierlijke organisme, hetzij door collectieve toediening: 5 waarbij de samenstelling dan in een vloeibaar milieu dat door de dieren wordt genuttigd wordt ingevoerd, bijvoorbeeld aquariums, visvijvers, hy-droponische installaties, systemen voor de verdeling van water voor dieren, etc.

Meer in het bijzonder betreft de onderhavige uitvinding samenstellingen 10 die de diffusie van werkzame stoffen mogelijk maken en die eenvorm bezitten die de orale toediening bij dieren en in het bijzonder bij herkauwers mogelijk maakt, waarbij deze samenstellingen in de netmaagzak worden ingebracht waar ze gedurende een zeer lange periode worden opgeslagen, en wel vanwege hun soortelijk gewicht dat hoger is dan dat van de vloeistof waarin ze zijn 15 ondergedompeld.

Volgens een voordelige uitvoeringsvorm van het voorwerp van de uitvinding heeft de samenstelling een cilindrische of langwerpige vorm.

Volgens een andere uitvoeringsvorm van het voorwerp van de uitvinding bestaat de samenstelling uit meerdere op elkaar geplaatste stroken die even-20 tueel omhuld zijn door een cilindervormige of langwerpige biologisch afbreekbare mantel.

Volgens de uitvinding bevindt het dichte materiaal zich in het inwendige van matrix-drager.

Volgens een andere uitvoering van het voorwerp van de uitvinding heeft 25 het dichte materiaal de vorm van ringen en/of dopjes om de matrix-drager.

Op deze wijze maakt de samenstelling volgens de uitvinding, welke variant ook gebruikt wordt - dichte massa in het inwendige van de cilinder of ringen met een klein oppervlak om de matrix-drager - een regelmatige diffusie met constante waarden gedurende de gehele levensduur van de samenstelling 30 mogelijk.

Volgens de uitvinding wordt de matrix-drager vervaardigd door extrusie of warmvormen van polymeren of copolymeren genomen uit de groep die gevormd wordt door vinylpolymeren, polythenen, polypropenen, polyacetaten, en polyurethanen.

35 De matrixdrager bevat eveneens verschillende toevoegsels die de vorming of extrusie van de samenstellingen mogelijk maken zoals plastificeermidde-len gekozen uit ftaalzure-, adipinezure-, sebacinezure-, of cresyl-fosfaat- 8500653 - \ - esters, stabilisatoren, glijmiddelen.

Volgens een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is het interessant om in het dragermateriaal inerte stoffen op te nemen die het mogelijk maken om op een nauwkeurige en continue manier het vrijkomen van 5 het werkzame bestanddeel te regelen. Onder deze oplosbare stoffen kan men bij wijze van voorbeeld suikers (lactose, saccharose, glucose), zetmeel-soorten, oplosbare cellulosen, gelatinen, etc. noemen.

Volgens een voordelige uitvoeringsvorm van het voorwerp van de uitvinding worden de dichte materialen gekozen uit ertsen en/of metalen. Het 10 is nu zo dat alle samenstellingen van cilindrische of langwerpige vorm zodanig zijn uitgevoerd dat zij een inwendige holte verschaffen die gevuld kan worden met het dichte, bijvoorbeeld metallische,element. Op die manier wordt de behouden beginvorm niet beinvloed door de verzwarings-bewerking van de samenstelling.

15 Ook kan men uitgaande van massieve polymeermatrixen, hetzij aan één dan wel aan de twee uiteinden metallische massa's of ook metallische ringen die op regelmatige afstanden zijn geplaatst, bevestigen.

(3

In het geval waarin/matrix de vorm van meerdere dunne stroken heeft, worden deze bijvoorbeeld aan één van hun twee uiteinden door een metalen 20 dop van hoge dichtheid vastgehouden, waarbij het samenstel zich in een, in het organisme van het dier hydroliseerbare, mantel bevindt (bijvoorbeeld cellulose of gelatine).

De keuze van de werkzame stof(fen) die in de polymeermatrix zijn opgenomen is afhankelijk van het nagestreefde doel.

25 Dit kan therapeutisch of profylactisch zijn in het geval van de humane of veterinaire geneeskunst.

Té dien einde heeft de uitvinding ook betrekking op een werkwijze voor de behandeling van herkauwers met behulp van een samenstelling zoals hierboven beschreven is volgens welke men aan herkauwers genoemde samen-30 stelling in de vorm van een brok, waarvan het weer ophoesten verboden is, toedient, zodat de gehele of nagenoeg gehele hoeveelheid werkzame stof door het dier wordt geabsorbeerd volgens een vooraf bepaald tijdschema.

Het doel kan industrieel zijn en zich in het bijzonder richten op het gebied van de landbouw voor de afgifte van pesticidestoffen.

35 De werkzame stoffen kunnen zodoende medicamentstoffen omvatten die bij mensen en dieren gebruikt kunnen worden of minerale chemische stoffen.

^ Zo kan men een beroep doen op stoffen met een antiparasitaire, anthelmin— 8500653 * % - 5 - tische, antibiotische, fungicide, antibacteriële, of anticoccidiële werking^op stoffen die gebruikt kunnen worden als groeifactor, minerale voedingsstoffen, of vitaminevoedingsstoffen.

Ook kan men een beroep doen op stoffen met een pesticidewerking.

5 De nieuwe systemen met een geprogrammeerd afgifte zoals gedefinieerd in de onderhavige uitvinding, kunnen het vrijkomen van chemische stoffen met inbegrip van medicamenten mogelijk maken wanneer zij worden toegepast in omgevingen die waterige vloeistoffen bevatten. Zij zijn in het bijzonder even goed geschikt voor het afgeven van zeer goed in water oplosbare 10 stoffen als van chemische stoffen die slecht in water oplosbaar zijn.

Het vrijkomen is constant, continu en dat gedurende een zeer lange tijdsduur.

Vanwege hun ontwerp zijn de samenstellingen volgens de uitvinding zeer eenvoudig te vervaardigen en beschikken over een vorm die bijzonder 15 geschikt is voor orale toediening bij herkauwers.

De diffusie van de werkzame stoffen vindt plaats over het gehele oppervlak van de samenstellingen, geen enkel risico van afsluiting of verandering van de afgifte valt te vrezen.

De wijze van vervaardiging van de samenstellingen volgens de onder-20 havige uitvinding is die van thermoplastische stoffen die hetzij door vorming hetzij door warme extrusie uitgevoerd kunnen worden.

De keuze van techniek wordt bepaald door de vorm van de te vervaardigen samenstellingen.

Een dunne strook of een holle cilinder wordt door extrusie verkregen.

25 Het/de metallische delen, die als ballast dienen worden in de loop van een tweede stap toegevoegd.

De andere gebruikte vormen: cilindrisch, ovaalvormig, langwerpig worden verkregen door warmvormen. In dat geval wordt de matrix-drager direct rondom het centrale metalen deel gevormd, waardoor de samen-30 stelling in één stap vertegen wordt.

Volgens een bijzondere voordelige uitvoeringsvorm van de samenstelling vólgens de uitvinding is de samenstelling omhuld door een overtrek van biologisch afbreekbaar materiaal, ten einde de orale toediening aan dieren te vergemakkelijken.

35 Volgens een bijzondere uitvoeringsvorm van de samenstellingen kan een gedeeltelijke bedekking van het uitwendig oppervlak van de matrixdrager door een ondoorlaatbaar netwerk, ten einde de dagelijkse hoeveelheid van 8500653 - % '* - 6 - het werkzame bestanddeel te verminderen en naar evenredigheid de kracht-duur van de samenstelling te laten toenemen, overwogen worden.

De omhulling kan met iedere ondoorlaatbare stof plaats vinden, aan polymeriseerbare produkten zoals verknoopbare silicoonelastomeren of 5 epoxyharsen wordt,, vanwege hun gemakkelijke toepassing^ echter de voorkeur gegeven.

Buiten de voorgaande vormen omvat de uitvinding nog andere vormen die uit de hierna volgende beschrijving zullen volgen, en die betrekking hebben op de uitvoeringsvoorbeelden van samenstellingen volgens de onder-10 havige uitvinding die in de bijgaande tekening worden weergegeven, op samenstellingsvoorbeelden van matrixdragers die toevoegsels en medicamenten bevatten, zowel als op verslagen van proefnemingen op dieren.

Begrepen moet echterwworden, dat de tekening, voorbeelden en verslagen zowel als de overeenkomstige beschrijvingsdelen slechts gegeven zijn om 15 het onderwerp van de uitvinding toe te lichten en dat ze op geen enkele manier een beperking vormen»

De vijf in de bijgaande tekening weergegeven figuren geven op een niet beperkende wijze vijf verschillende varianten weer:

Fig. 1 is een schematisch aanzicht van de samenstelling volgens de 20 onderhavige uitvinding, welke samenstelling de vorm van een cilinder heeft en uit twee delen is gevormd: uitwendig deel 1 dat uit de matrixdrager gevormd is en dat toevoegsels en werkzame stoffen bevat en inwendig deel 2 gevormd door een metalen kern, bij voorbeeld van roestvast staal.

Deze metalen kern verleent aan de samenstelling het gewenste soortelijk 25 gewicht zonder op enigerlei manier het zeer grote aanrakingsoppervlak en de diffusie die de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding kenmerken te beïnvloeden;

Fig. 2 geeft een ander schetsmatig aanzicht van de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding. Het uitwendige deel 3 (matrixdrager) 30 heeft een langwerpige vorm, terwijl het inwendige deel, zoals hiervoor, bestaat uit een cilinder van roestvast staal;

Fig. 3 geeft een ander schetsmatig aanzicht (lengtedoorsnede) van de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding. Het uitwendige deel 7 (matrixdrager) heeft een cilindrische vorm met een versmalling 8 aan één 35 uiteinde en omhult het inwendige deel 9 volledig dat, zoals hiervoor, bestaat uit een metalen cilinder.

Fig. 3a is een aanzicht gelijk aan fig. 3 maar voor een uifc\oerings- 8500653 - 7 - variant;

De Fig. 4 en 5 geven varianten van de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding weer. In deze uitvoeringsvorm heeft de matrix de vorm van vijf dunne banden 4 die aan één van hun uiteinden door een roestvast stalen 5 dop 5 worden vastgehouden (zoals in het geval van fig. 4) of (bijvoorbeeld) drie ringen 6 van roestvast staal die op regelmatige afstanden zijn aange- door bracht (in het geval van fig. 5). Dit samenstel wordt een starre gemakkelijk hydrolyseerbare cellulosemantel omsloten. Na het oplossen van de mantel, ontplooit de uit banden bestaande samenstelling die van ballast 10 is voorzien zich in het inwendige van de netmaagzak van het dier en bezit, ten gevolge daarvan, een aanvullende stabiliteit.

Alle samenstellingen zoals in het voorgaande beschreven, zijn bijzonder goed geschikt om via de orale weg aan een dier te worden toegediend en om in de netmaagzak van het der gedurende een zeer lange periode te ver-15 blijven waarin zij het - profylactisch of therapeutisch - werkzame bestanddeel op een continue, regelmatige en gelijkmatige wijze afgeven.

Een samenstelling volgens de onderhavige uitvinding is in het bijzonder goed geschikt voor de bestrijding van inwendige parasieten van herkauwers (schapen, geiten, runderen) met name door het feit dat de vrijkomende doses 20 van het profylactische of therapeutische middel kunnen worden berekend om op de parasieten in hun larfstadium te kunnen inwerken (derhalve op het maximum van de kracht van de werkzame stof) al naar gelang hun inslikken door de dieren. ·

Afhankelijk van de noodzakelijke vrijkomende dosès, kan men de concen-25 tratie van de werkzame stof in de polymeermatrix aanpassen; deze kan variëren van 1 tot 55 gew.% van het matrixdeel. Bovendien kan de diffusie tijdsduur geregeld worden door aanpassing van diverse parameters zoals het totale diffusie-oppervlak, de concentratie aan werkzame stof, de inbouw van hulpmiddelen of toevoegsels, en de aard van het thermoplastische pöly-30 meer.

Samenstellinqsvoorbeelden:

Voorbeeld_l Gewichtsdelen •Levamisole chloorhydraat 23,8

Octyladipaat 20 35 Geëpoxydeerde soja-olie 2

Calciumstearaat 0,5

Lactose 20 PVC homopolymeer 33,7 8500653 , * Λ - 8 -

Uitgaande van deze samenstelling vervaardigt men door extrusie een holle cilinder. Na afsnijden zijn de afmetingen van het geëxtrudeerde deel als volgt: lengte 100 mm 5 totale diameter 24 mm wanddikte 10 mm totaal gewicht 52,75 g

Dit plastische element wordt door middel van een massieve roestvast stalen cilinder van de volgende afmetingen van ballast voorzien: 10 lengte 100 mm diameter 4 mm die in de opening van de cilinder wordt ingebracht.

Het totale gewicht van de samenstelling is ongeveer 73 g, overeenkomend met een soortelijk gewicht van 1,6 g/ml. Hij bevat 12,55 g Levamisole 15 chloorhydraat.

Voorbeeld^ Gewichtsdelen

Levamisole chloorhydraat 45

Di-(ethyl 2 hexyl) adipaat 20

Geëpoxydeerde soja-olie 4 20 Calciumstearaat 2,5 PVC homopolymeer .28,5

Hetverlaregen gelijkmatige poeder wordt warm in een vorm ingebracht, waarvan de afmetingen het mogelijk maken om een cilindrischesysteem te verkrijgen zoals beschreven in fig. 3. De metalen cilinder, met afmetingen 25 van 100 mm lang en 14 mm diameter, wordt in de polymeermatrix opgesloten gedurende de vormingsbewerking.

De uiteindelijke samenstelling heeft een grootste diameter van 30 mm, een kleinste diameter van 25 mm en een lengte van 110 mm en weegt ongeveer 187 g.· 30 Zijn soortelijk gewicht is 2,6 g/ml en hij bevat 20,15 g Levamisole chloorhydraat.

Voorbeeld 3

De samenstelling zoals beschreven in voorbeeld 2 wordt voor de helft van zijn lengte door een dunne omhulling P van een in de koude verknoop-35baar siliconenelastomeer bedekt met een wanddikte van 5/10 mm (fig. 3a). Voorbeeld 4 Gewichtsdelen

Morantel tartraat 40

Di-octylftalaat 20 8500653 * * * - 9 -

Calciumstearaat 2,5

Geëpoxydeerde soja-olie 4 PVC homopolymeer 33,5

De samenstelling wordt vervaardigd volgens het voorschrift, dat be-5 schreven is in voorbeeld 2. Hij weegt ongeveer 195 g en bevat 25,5 g Moranteltartraat. Zijn soortelijk gewicht is in de buur van 2,6 g/ml. Voorbeeld_5 Gewichtsdelen

Pyranteltartraat 40

Octyladipaat 25 10 Calciumstearaat 2

Geëpoxydeerde soja-ólie 0,5 PVC homopolymeer 32,5 I Het verkregen poeder wordt in een vorm waarvan de afmetingen het verkrijgen van een langwerpig systeem van 100 mm lengte en een diameter van 15 maximaal 30 mm mogelijk maken, verwarmd.

Dit systeem bezit een open centrale cilindrische holte aan één uiteinde dat het inbrengen van een roestvast stalen cilinder met een lengte van 80 mm en een diameter van 8 mm mogelijk maakt.

De uiteindelijke samenstelling vormt zodoende een brok die als zodanig 20 aan herkauwers wordttoegediend.

Het gewicht is ongeveer 105 g, het soortelijk gewicht is 2,1 g/ml en bevat 20,5 g pyranteltartraat.

Voorbeeld 6 Gewichtsdelen

Fenbendazole 30 25 Ethyl-2-hexyladipaat 20

Lactose 15

Calciumstearaat 2

Geëpoxydeerde soja-olie 0,5 PVC homopolymeer 32,5 30 Het verkregen gelijkmatige poeder wordt verwarmd in een vorm die gelijk is aan die beschreven in voorbeeld 2.

De samenstelling die dezelfde fysische eigenschappen heeft als de samenstelling van voorbeeld 2, bevat 20,1 g fenbendazole.

Voorbeeld 7 Gewichtsdelen 35 Ivermectine 3,5

Ethyl-2-hexyladipaat 25

Lactose 15

Calciumstearaat 2,5 8500653 - 10 - , »s

Calciumcarbonaat 15

Geëpoxydeerde soja-olie 0,5 PVC homopolymeer 38,5

Men vormt door extrusie een holle cilinder uitgaande van het gelijk-5 matige poeder met de aangegeven samenstelling.

Na snijden zijn de afmetingen ais volgt: lengte 30 mm totale diameter 24 mm - wanddikte 5 mm 10 totaal gewicht 10,7 g

Dit plastisch element wordt door een massieve roestvast stalen cilinder met een diameter van 14 mm en een lengte van 30 mm, die men in de opening van de dilinder inbrengt, van ballast voorzien.

Het totale gewicht van de samenstelling is ongeveer 46,5 g overeen-15 komend met een soortelijk gewicht van 3,4 g/ml. Hij bevat 0,375 g Iver-mectine.

Verslagen van afgifte-onderzoekingen in vitro Voorbeeldde 1. Proefvoorschrift: 20 De te onderzoeken samenstelling wordt ondergedompeld in een liter drinkwater die op een pH van 7 is ingesteld en in een thermostaat op 37°C wordt gehouden.

Het vat is voorzien van een mechanisch dompelroersysteem (anker of wik-kelingstype) dat 'bekrachtigd is voor een langzame roerbeweging (100 i 25 omwentelingen/min.), waardoor de homogeniteit van de oplossing wordt ge waarborgd.

Het geheel van de opstelling is in het donker geplaatst.

Dagelijks worden monsters van 1 ml oplossing genomen en de totale vloeistof hoeveelheid wordt aangevuld met drinkwater.

30 De concentratie werkzaam bestanddeel die per dag vrijkomt wordt bepaald vermogen / met behulp van . ' ; vloei stofchromatogr af ie met hoogs cheidencr 2. Resultaten:

De kinetiek van de. verwijdering in vitro van het werkzame bestanddeel wordt gevolgd bij de samenstelling beschreien in voorbeèld 1. De hoog-35 sc&eidertd/^A?ïoeistofchromatografie-analyse geeft de resultaten die in de hierna volgende tabel I zijn aangegeven: 85 00 6 5 3 . ' *

- 11 -Tabel I

De vrijgekomen hoeveelheden levamisolechloorhydraat zijn uitgedrukt in procent van de begindosis en zijn bij elkaar opgeteld.

Dagen in vitro % Vrijgekomen Levamisolechloorhydraat 3 6,3 5 5 18,1 7 24,7 10 38,3 15 44,9 18 50,1 10 20 60,9 25 70,1 30 75,5 40 87,6 50 95,9 15 Na 50 dagen wordt de samenstelling uit het bad genomen en de resterende hoeveelheid Levamisolechloorhydraat die zich in de matrix bevindt wordt geanalyseerd. De verkregen resultaten zijn in de orde van 4,1% en bevestigen de bij elkaar opgetelde afgegeven waarden. yoorbeeld_9 20 1. Experimenteel voorschrift;

Dit is gelijk aan dat van voorbeeld 8.

2. Resultaten:

De verwijderingskinetiek in vitro van de werkzame stof wordt gevolgd bij de samenstelling beschreven in voorbeeld 2. ^ . . ., , met hoogscheidend vermogen 25 De analyse met behulp van " vloeistofchromatografie/gééft de in de hierna volgende tabel II aangegeven resultaten: 8500653 ,. -s * - 12 -

Tabel II

Dagen % Levamisole HC1 Dagen % Levamisole HC1 3 : 6,8 50 : 42,4 5 6 ï 9,4 57 : 47,5 10 : 12,8 65 : 54,2 15 ? 17,4 74 ί 61,6 20 : 22,2 80 : 66,6 27 : 28,0 92 s 76,6 10 34 : 33,7 98 : 81,6 37 s 35,5 105 : 87,4 43 ï 39,0 110 : 91,6 115 : 95,7

Na ongeveer 115 dagen wordt de samenstelling uit het bad genomen en de resterende hoeveelheid Levamisolechloorhydraat die zich in de plastische 15 matrix bevindt geanalyseerd»

De vërkregen resultaten zijn in de orde van 3,5% en bevestigen de vrijgemaakte bij elkaar opgetelde waarden.

Voorbeeld_10 1. Experimenteel voorschrift: 20 Dit is gelijk aan dat van voorbeèld 8.

2. Resultatent

De verwijderingskinetiek in vitro van de werkzame stof wordt gevolgd bij de samenstelling beschreven in voorbeeld 3. , , met hoogscheidend vermogen vc De analyse met vloeistofchromatografie/geeft de resultaten 25 zoals aangegeven in de hierna volgende tabel 111: . i 8500653 ·. * - 13 -

Tabel III

Dagen % Levamisole HC1 Dagen Levamisole HC1 3 : 4,7 98 : 45,3 56: 5,8 109 : 50,3 10 : 8,3 115 ï 53,0 15 : 10,6 125 : 57,5 20 : 14 140 : 64,7 27 : 17,1 165 : 75,8 10 34 : 19,6 180 s 82,5 37 s 20,5 195 : 89,3 43 : 22,6 210 : 96,2 50 ï 23,4 57 ï 26,6 15 65 30,28 87 8 40,3

Na 210 dagen wordt de samenstelling uit het bad genomen en de resterende hoeveelheid Levamisolechloorhydraat die zich in de plastisché matrix bevindt geanalyseerd.

20 De verkregen resultaten zijn in de orde van 4,5¾ en bevestigen de verwijderde bij elkaar opgetelde waarden.

Bovendien blijkt uit vergelijking van de waarden van de tabellen II en III dat de uit de samenstelling van voorbeeld III verwijderde hoeveelheden de helft lager zijn in vergelijking met die van de samenstelling volgens 25 voorbeeld 2.

Verslag van de afgifte-onderzoekingen in vivo Voorbeeld^ll

Voor het toepassen van een werkwijze volgens de uitvinding, bij behandeling van herkauwers met behulp van de samenstellingen zoals hierboven 30 beschreven, bepaalt men de snêlheid van vrijkomen van de werkzame stof (mg/dag) door gebruik te maken van cilindrische samenstellingen waarvan de 8500653 - 14 - samenstelling is aangegeven in voorbeeld 2.

Deze samenstellingen worden toegediend aan 12 jonge runderen die een pensfistel hebben.

De samenstellingen worden na het eind "van 15, 30, 4-5, 60, 75, 95 dagen 5 weer uitgenomen ten einde de resterende hoeveelheid werkzame stof te bepalen. .

Ieder van de in tabel IV aangegeven resultaten is een gemiddelde van twee waarden:

Tabel IV

10 Dagen Dier no.. Levamisole HC1 mg/dag 15. >1 290 2 260 30 3 280 15 4 260 45 5 250 6 245 60 7 205 8 240 20 75 9 265 10 250 95 11 225 12 258

Dat wil zeggen een gemiddelde van 252,33 over 95 dagen.

25 Voorbeeld_12

Onderzoek uitgevoerd onder fokomstandigheden en betrekking hebbend op 40 runderen met een gemiddeld gewicht van 400 kg.

De dieren worden onderverdeeld in vier groepen van 10: Groep A, groep B, groep C en groep D.

30 De wei die geen enkele desinfectering heeft ondergaan wordt verdeeld in vier afzonderlijke gelijke gebieden, die voldoende groot zijn om ieder tien dieren gedurende het gehele weide-seizoen te ontvangen.

8500653 * * - 15 -

De proefneming begint de eerste mei en eindigt de 24ste augustus.

De groep A wordt gevormd door niet behandelde dieren.

De groep B ondergaat twee behandelingen op de tijden: 35 dagen en 56 dagen met een enkele orale dosis van 10 mg/kg lichaamsgewicht Levamisole.

5 De groepen C en D worden gevormd door dieren die de samenstelling van voorbeeld 2 ontvangen, hetgeen overeenkomt met een dagelijkse dosis van 220 mg Levamisole-base gedurende 115 dagen.

Coproscopische controles worden uitgevoerd voor de vier groepen te zamen op de tijden: D 0, D 34, D 37, D 55 en D 58.

10 Op de dieren van groepen A, B en C wordt op dag D 116 autopsie uitgevoerd.

Op de dieren van groep D wordt op dag D 137 autopsie uitgevoerd.

Het onderzoek bestaat uit een telling van de volwassen of larfvormige gastro-intestineuze nematoden die In de opening van de slokdarm aanwezig 15 zijn. Het verminderingspercentage wordt berekend door: _ totaal aantal bewezen wormen - totaal aantal behandelde wormen ^ totaal aantal bewezen wormen

De ervaring kan in de navolgende tabel V worden samengevat: 8500653 - 16 - ε C 4) P 4) p σ> rH' (μ. 0) «μ- Ο) Λ Q 4) p 0} 0 0 0 U Jfi P 0 0 P P P P O U> CL p C *”S P I P P I -PI C O) (Tv 0 (00 (0 (0(0 <0 4)(0

O OS O) O) O) CD CD (0 II

Li 4)(0 4) 4)4) 4) (0 I—I

43 Z CO Z ZZ Z Z Q.CC

CD

c Ρ

P CD

P (0 o_ 4) 4- (μ. (0 O 0 p 4) 4)4) 4) H Sfi

p (0 (0 P P P P a CO

Q. p C *-J PI ppi P (Tv I

4) (04) (0 (0(0 (0 C

O 0)6 CD CD CD 0)4) II

ft 4)(0 4) 4)4) 4)4) a z co z zz zoo:

CD

(0 4) 4) (0

i=-4 P P

<i_ 4- 0O)«PP OCD4- Q.

CQ 4) 4) W JÜ 4) 4) 0 .li 4) afi

•Η P P -*«» p P P P 4) O

Ο. P (0 p6O)P P6O)PO)V0l

0 <0 1 *”S P <06 0 P (06 0 ‘P

O O) (0> O) (0 > O P II

<P

0 P O) P 0 P 0 (ft (ft <ft (0 <4- r-4 _ < 4) 0 0 O 0 aas Ρ Ρ P CL *H _

a p (0P P P 0 O

0 0 1*-» P I 0 ft I 0 p I

Q O) 0 0)0 0)0 II

43 Z 0-. ZN Z 43 0Z

as ag cc cc 00)0 00) 0 0 O) 0 c c p C Ο) P C Ρ P C P 0 0 0 O.P p a p a a p a 4) O PP-COP OOP O 0 0

P O00OO 0 OO0 O P P

P « -OS0WO 00¾ 00 0 o o c ft o c ooc oa a

< ft 0 ft .Q ft 0 ft ft 0 ft Ο O

aj=0 a jz. a a .c a p p O0.0 O 0 OO0 03 3 o PS IS o co ο o co cj < < c 0 O) O P <Λ -d" (Λ N Λ (0 GO V0 1^· 0 ,pm (ΛίΛιΑ LAP cr\ o p p 8500653 \ J? - 17 -

De resultaten van deze onderzoekingen tonen aan dat het gebruik van de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding het mogelijk maakt om de dieren tegen iedere plaag gedurende het gehele weide-seizoen te beschermen* 5 In tegenstelling daarmee vertonen de dieren van groep B die periodiek behandeld zijn een ogenblikkelijke ontparasitering na iedere behandeling gevolgd door een grote hernieuwde plaag enige dagen later.

De dieren van groep D die enige weken na het beëindigen van de afgifte van Levamisole door de samenstelling geslacht zijn, vertonen een 10 plaag die nagenoeg nul is.

Dit bewijst de vernietiging van ingewandswormlarven die in het begin in de weide aanwezig zijn.

De samenstelling, zoals beschreven in voorbeeld 2, maakt derhalve een krachtige bescherming gedurende vier maanden tegen gastro-intestineuze 15 parasieten voor grote runderen mogelijk.

Voorbeeld_13

De proef wordt uitgevoerd onder fokomstandigheden en heeft betrekking op drie groepen van zes runderen met een gemiddeld gewicht van 150 kg.

Het proefschema is gelijk aan dat beschreven in voorbeeld 12.

20 De groep A wordt gevormd door niet behandelde dieren.

De groep B bestaat uit dieren die drie behandelingen op basis van een enkele orale dosis Levamisole van 10 mg/kg lichaamsgewicht ondergaan.

De groep C wordt gevormd door dieren die de samenstelling beschreven in voorbeeld 3 ontvangen.

25 Het totaal van de handelingen is in tabel VI hierna samengevat.

8500653

- 18 -Tabel VI

Dagen Acties groep A groep B groep C

0 coproscopie negatief negatief negatief

1 behandeling 0 0 SRD

4 naar de wei ja ja ja 5 gebracht 40 coproscopie positief positief negatief 42 behandeling 0 Levamisole 0 10 mg/Jcg 44 coproscopie positief negatief negatief 71 coproscopie zeer po- positief negatief sitief 10 73 behandeling 0 Levamisole 0 10 mg/kg 75 coproscopie zeer posi- negatief negatief tief 108 coproscopie positief positief negatief 110 behandeling 0 Levamisole 0 10 mg/kg 112 coproscopie zeer posi- negatief negatief tief 15 145 autopsie en grote matige geen plaag R% plaag plaag R = 0% R = 60% R = 98¾

Uit deze tabel blijkt dat de samenstelling volgens voorbeeld 3 die overeenkomt met een dagelijkse dosis van 120 tot 170 mg Levamisole-base gedurende 150 tot 200 dagen,, een zeer krachtige bescherming tegen ingewandswormen mogelijk maakt* Evenals hetgeen volgt uit het voorgaande, beperkt 20 de uitvinding niet zich slechts tot de uitvoeringsvormen en de toepassing die zojuist in een meer uitgebreide vorm zijn beschreven; zij omvat in tegendeel alle varianten die de technicus in gedachte kunnen komen zonder af te wijken van het kader noch van de strekking op het vlak van de onderhavige uitvinding.

8500653

Claims

1. Samenstelling die het met geregelde snelheid in een vloeibaar milieu vrijkomen van één of meer in de veterinaire geneeskunde werkzame stoffen mogelijk maakt gevormd door een vaste macromoleculaire en thermo-5 plastische matrixdrager (1, 3, 7) op basis van onoplosbare polymeren of copolymeren verbonden met hulpmiddelen en toevoegstoffen die het geleidelijk en geprogrammeerd vrijkomen van de ingebouwde werkzame stof(fen) mogelijk maken, met het kenmerk, dat de beginconcentratie van de actieve stof(fen) enerzijds, en het oppervlak van de samenstelling 10 waar doorheen de diffusie plaats vindt anderzijds, bepaald zijn als functie van de duur van het vrijkomen en de gewenste dagelijks vrijkomende hoe- werraame stoffen Bevattende , veelheid, waarbij genoemde/matrixdrager geheel of nagenoeg geheel een of meer massa's (2) van dichte materialen bevat die aan het geheel een soortelijk gewicht verlenen dat hoger is dan 1,3 g/ml.

2. Samenstelling volgens conclusie l,met het kenmerk, dat deze een cilindrische of langwerpige vorm heeft.

3. Samenstelling volgens conclusie 1, m e t h eet kenmerk, dat de diffusiesnelheid van de werkzame· stof(fen) geregeld wordt door de buitenomhulling van een meer of minder groot deel van de matrixdrager die 20 is uitgevoerd met behulp van ondoorlaatbare stoffen zoals verknoopbare silicoonelastomeren of epoxyharsen.

4». Samenstelling volgens een of meer van de conclusies 1 t/m 3, m e t het kenmerk, dat de matrixdrager wordt vervaardigd door extrusie of warmvormen van polymeren of copolymeren genomen uit de groep die ge-25 vormd wordt door vinylpolymeren, polythenen, polypropenen, polyacetaten en polyurethanen.

5. Samenstelling volgens een of meervvan de conclusies 1 t/m 4, met het kenmerk, dat de dichte materialen gekozen worden uit ertsen of metalen.

6. Samenstelling volgens conclusies 1 t/m 5, met het kenmerk, dat het vloeibare milieu een plaats is die is gekozen in het organisme van een dier.

7. Samenstelling volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de plaats die is gekozen in het organisme van een dier de netmaagzak 35 van een herkauwer is.

8. Samenstelling volgens conclusies 1 en 2, met het kenmerk, dat de werkzame stof(fen) die bedoeld zijn om op geregelde en continue wijze gedurende een lange tijd vrij te komen is/zijn gekozen uit 8500653 - 20 - de stof(fen) met een therapeutische of profylactische werkzaamheid voor herkauwers en dat deze een soortelijk gewicht bezit dat hoger is dan 2 g/ml, ten einde in de netmaagzak van genoemde herkauwers te kunnen worden opgeslagen»

9. Samenstelling volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de stoffen met profylactische of therapeutische activiteit anthelmin-tische stoffen zijn genomen uit de groep omvattende Levamisole, Tetramisole, Morantel, Pyrantel, Nitroxynil of hun oplosbare zouten, Albendazole, Oxyben-dazole, Oxfendazole, Mebendazole, Ivermectine.

10. Werkwijze voor de behandeling van herkauwers met een samenstelling volgens één of meer van de conclusies 1 t/m 9, met het kenmerk, dat men genoemde samenstelling aan de herkauwers toedient in de vorm van een brok waarvan het weer ophoesten verboden is, zodat de gehele of nagenoeg gehele hoeveelheid werkzame stof volgens een vooraf bepaald 15 tijdsschema wordt geabsorbeerd. 8500653