NL8202153A - Nieuwe enantio-selectieve synthese van n-gesubstitueerde prolinederivaten. - Google Patents
Nieuwe enantio-selectieve synthese van n-gesubstitueerde prolinederivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8202153A NL8202153A NL8202153A NL8202153A NL8202153A NL 8202153 A NL8202153 A NL 8202153A NL 8202153 A NL8202153 A NL 8202153A NL 8202153 A NL8202153 A NL 8202153A NL 8202153 A NL8202153 A NL 8202153A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- dione
- hexahydro
- pyrrole
- oxazepine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
m1 ----
^ -SI
» VO 3394
Nieuwe enantio-selectieve synthese van N-gesübstitueerde proline-derivaten.
De verbinding met de formule 1, waarin X een mercaptogroep voorstelt, is een remstof voor het angiotensine I in angiotensine XI omzettende enzym (ACE). Het is gewoonlijk bekend om de naam captopril (I®, International Non-proprietary Name) en wordt gebruikt als een 5 bloeddruk verlagend middel, in het bijzonder voor het verlagen van een van angiotensine afhankelijke hypertensie (zie M.A.Ondetti et al.
Science, 196, 44l, 1977j R.K.Eerguson et al, Lancet, 1977, 775; R.C.Heel et al., Drugs, 20, 409, 19Ö0). De verbinding met de formule 1 is bereid volgens verschillende methoden, maar in geen enkel geval 10 volgens een enantio-selectieve synthese voor de chirale thiocarbomy- acylgroep verbonden met het stikstofatoom van de L-prolinekern (Amerikaans octrooischrift 4.046.889; Offenlegungsschrift 2.703.828; Europese octrooiaanvrage 8831; en Japanse octrooipublikatie 80/09058). Andere synthetische methoden omvatten een hydrolytische opening van de thiaze-15 pinonring van de verbinding met de formule 2 (Y = S), als een mengsel van de twee mogelijke diastereoïsomeren, welke op zijn beurt door een reeks nïet-stereospecifieke reacties uitgaande van 2-methyl-L-prolyl-thiopropaanzuur met de formule 4 onder toepassing van diverse hulprea-gentia en uit de chemie van de peptiden bekende schermgroepen wordt 20 bereid.(Amerikaanse octrooischriften 4.192.945, blz.2 - 4, en 4.225.495 blz.2 - 5)· Bij al deze methoden is evenwel een opsplitsing van dia-stereoxsomere mengsels nodig wanneer de racemische ct-methyl-/3-(S-be-schermde)-thiopropionzuurgroep in de L—prolinering wordt ingevoerd (zowel met stikstofatoom als de carboxylfunctie), of moeizame scheidin-25 gen van de enantiomeren van het chirale zuur moeten worden uitgevoerd alvorens het met het L-proline wordt gekoppeld.
Er werd nu verrassenderwijze gevonden, dat al deze nadelen kunnen worden vermeden door gemakkelijk beschikbare chirale tussenverbin- 8202153 - 2 - dingen met de formule 3 (Y = S, O) toe te passen, die in de verbindingen met de formule 2 op een enantio-selectieve wijze via een asymmetrische inductie van het Cg-chirale centrum van het L-prolinestuk kunnen worden ingevoerd. Het nieuwe chirale centrum van de verbindingen 5 met de formule 2 bezit bij voorkeur of zelfs exclusief de S-confLgura-tie.
' In de boven weergegeven formule 3 wordt het pro-*chirale stuk d.w.z. de koolstof-koolstof-dubbele binding met een gestippelde cirkel aangegeven, terwijl het inducerende chirale centrum met een continue 10 cirkellijn is aangeduid.
Voorzover dit de verbinding 3 betreft ondergaat het pro-chirale stuk een stereospecifieke hydrogenatie van de minder sterisch gehinder-
' M
de Qf-zijde, waardoor de verbindingen met de formule 2 ontstaan (Y = 0, S) (voor een uitgebreidere studie omtrent de zeer diastereospecifieke 15 < endo- en exo-cyclische hydrogenatie van dubbele bindingen in zes-ringen zie J.P.Vigneron et al., Tetrahedron Letters, 5681, 1968; V.Sunjic et al., J. Org. Chem., ]*3, 1355s 1978 en J. Org. Chem., 1ώ23, 1979)·
De verbindingen met formule 2 zijn waardevolle chirale tussen-produkten waardoor het mogelijk is de verbindingen met formule 1 in 20 een trap te bereiden, wanneer Y zwavel is in de verbindingen met de formule 2; deze omzetting vormt dus de kortste en meest economische chirale bereiding van de verbindingen met de formule 1, waarin X = SÉ, . t.w. captopril. Wanneer in de verbinding met formule 2 Y zuurstof is, omvat zijn omzetting in de verbinding 1 (X = SH) eerst een tosylerings-25 reactie gevolgd door een nucleofiele invoering van de mercaptogroep.
Ook deze laatste reactie hoewel hij twee extra trappen vraagt, bezit duidelijke voordelen voor wat betreft chirale economie, omdat alle tussenprodukten worden verkregen in hoge opbrengsten en gemakkelijk kunnen worden geïsoleerd.
30 De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgen de voorbeelden.
Voorbeeld I
(9 aS) -hexahy ör o-U-me thyli deen-ΙΗ, UH, 5H-pyrr ooi/"* 2,l-c_7-/* l,l*_7~oxaze-pine-l,5-dion.
35 2,62 g (0,01 mol) N-(^-broom)-methylacryloyl-(S)-proline werd 82ΌΠ53----------- 3 - 3 - opgelost in 30 cm methanol en de verkregen oplossing druppelsgewijze bij 0°C begiftigd met een oplossing van 0,56 g (0,01 mol) KOH in 20 3 cm methanol. Na afdestilleren van het oplosmiddel in vacuo bij kamer- 3 temperatuur werd het verkregen residu opgelost m 20 cm methylformsmi-5 de, dit mengsel 6 uren op Ö0°C verwarmd en de dimethylformamide afgedestilleerd. Het residu werd opgenomen in 50 cm^ water en deze water-3 . fase met 3 x 50 cm ethylacetaat geextraheerd. De organische extracten werden met natriumsulfaat gedroogd, het oplosmiddel afgedestilleerd en 1,7 g van een olievormig residu verkregen, dat vervolgens werd gehydro- 10 geneerd. Infraroodspectrum (film): karakteristieke absorptiebanden bij de volgende frequenties in cm”^: 2980, 1720, 16^0 en 1590.
Voorbeeld II
* ..............
(9aS )-hexahy dro-U-methyli deen-lH ,4ïï, 5H-pyrrool£’ 2 ,l-c_7~ZT1 s b ,7-oxaze-pine-l,5-dion.
15 3,93 g (0,015 mol) (9aS)-hexahydro-Wbroommethyl-lH,5H-pyrrool- C2,1-c J-jT 1, b J7-oxazepine-l, 5-dion en 1,0 g lithiumbromide opgelost in 20 cm-3 HMPTA (hexamethyleenfosfortriamide) werd 4 uren op 120°C verhit. Na af destilleren van het oplosmiddel in vacuo werd het verkregen e *3 residu opgelost in 20 cm water, deze waterfase met natriumchloride 20 verzadigd, de pH met geconcentreerd zoutzuur op 1 gebracht en het ge- 3 heel met 3 x 20 cm ethylacetaat geextraheerd. De organische fasenwer-; ; i den verzameld, de ethylacetaat af gedestilleerd en het verkregen residu herkristalliseerd uit diëthylether. Opbrengst 2,33 g (86# van de theoretische) van de titelverbinding.
25 Voorbeeld III
(9aS)-hexahydro-^-methylideen-lH ,^H, 5H-pyrrool£*2,1-0^7-^19¾ J7-oxaze-pine-1,5-dion.
Uit 26,6 g (0,1 mol) van het kaliumzout van N-£/3-broom)-methyl-aeryloyl-(S)-proline, bereid volgens voorbeeld I en onder toepassing 30 van dimethylsulfoxyde als oplosmiddel voor de ringsluiting werd ΐβ,β g (92#) van de zuivere titélverbinding verkregen, gezuiverd en over een kolom silicagel met het elueersysteem ethylacetaat /methanol 9:1· Voorbeeld IV
(bS ,9aS )-hexahydro-i*-methyl-lH, 5H-pyrrool-£" 2,l-c_7-Z” 1 _7-oxazepine-35 1,5-dion.
-&2-Ö-2T5 3--——---- - 4 - 0,9 g (0,005 mol) (9aS)-hexahydro-4-methylideen-lH,4ïï,5H-pyr-rool-^2,l-cJ7-£”l,^_7-oxazepine-l,5 dion werd opgelost in 50 cm^ ethanol en hij atmosferische druk en kamertemperatuur katalytisch gehydro-geneerd onder toepassing van 0,2 g Pd/kool als katalysator. De hydroge-5 natie was na 8 uren afgelopen waarbij 0,9 g (98%) van de titelverbin-ding werd verkregen.
Voorbeeld V
(4S ,9aS )-hexahydro-4-methyl-lH, 5H-pyrrool-^T 2,l-e__7-Z* 1 ,4 ,7-oxazepine- 1,5-dion.
10 0,9 g (0,005 mol) (9aS)-hexahydro-4-methylideen-M,4H,5H-pyr- rooi -C2 1, 4 _7-oxazepine-l,5-dion werd gehydrogeneerd in 200
O
cm benzeen bij 6 at gedurende 24 uren bij- kamertemperatuur onder toepassing van 200 mg RhCliPPh^)^ als katalysator verkregen uit 1,2 g tri-fenylfosfien en EhCl^-SHgO (0,1 g) volgens Osborn in J. Chem. Soc. (A), 15 , 1711, 1966.
j
Na filtreren, afdestilleren van het oplosmiddel en kristalliseren uit ethylacetaat werd het gewenste eindprodukt in een enantio-selectief zuivere vorm verkregen. Opbrengst 0,82 g (91%)- -Kernmagnetisch resonantiespectrum (CdCl^): £ 1,42 ppm (3, 3H); na toe-20 voeging van een optishift-reagens werd geen pieksplitsing waargenomen. Elementairanalyse voor C^H^NO^ (m.g. = 183,21) berekend: C 59,00, H 7,15, N 7,64%; gevonden: C 59,05» H 6,91, N 7,88%.
Voorbeeld VI
25 Ν-/Γ(2S)-3-mercapto-2-methylpropionylJ-(S)-proline.
• 3,98 g (0,02 mol) (4s,9aS)-hexahydro-4-methyl-lH,5H-pyrrool- C2,l-c_7-/T1»4 J7-thiazepine-l,5-dion werd opgelost in 15 cm^ van een 5 N oplossing van ammoniak in methanol en deze oplossing onder een stikstofatmosfeer 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na afdestille-30 ren van het oplosmiddel in vacuo werd het olievormige residu herkris-talliseerd uit een mengsel ethylacetaat/n-hexaan tot 3,73 g (86%) van de titelverbinding in een enantio-selectief zuivere vorm. Smp. 104 -105°C. j= -134° (c = 1,6 in ethanol).
Elementairanalyse voor C^H^NO^ (m.g. = 217,18) 35 berekend: C 49,73, H 6,96, N 6,45%; gevonden: C 49,81, H 6,74, N 6,59%» 8202153 V ' - 5 -
Voorbeeld VII
N-Z” (2S) -3-merc apt o-2-methylpropi onyl_7-(S)-proline.
1,99 g (0,01 mol) (US,9aS)-hexahydro-k-methyl-lH,5H-pyrrool- C2,l-c_7-/Tl,^_7-thiazepine-l,5-dion werd opgelost in een mengsel van 3 3 -’5 8 cm water en 12 cm geconcentreerde ammonia, waarna de verkregen op lossing 2 uren onder een stikst of atmosfeer bij 0°C werd geroerd. Na verdunnen met water en affiltreren van onoplosbaar materiaal werd het filtraat met ethylacetaat geëxtraheerd, de waterfase met geconcentreerd zoutzuur op pH 1 gebracht, met natriumchloride verzadigd en opnieuw ge-
O O
10 extraheerd met 120 cnr (3 x ^0 cmJ) ethylacetaat. De organische extracten werden samengevoegd, het oplosmiddel afgedestilleerd en het verkregen residu gekristalliseerd uit ethylacetaat/n-hexaan. Opbrengst 1,78 g (82$) van de titelverbinding met Smp. 102 - 10l;oC.
Voorbeeld VIII
15 v N-£’(2S)-3-hydro2y-2-methylpropionyl_7-(S)-proline.
7,32 g (0,04 mol) enantiomeer zuiver (i+S,9aS)-hexahydro-4-methyl-1Ξ, 5H-pyrrool-/72,1-c J-C1, H „7-oxazepine-l,5-dion, verkregen als be- 3 schreven xn voorbeeld V of VI, werd opgelost m 50 cm methanol en bij 0°C behandeld met een oplossing van 2,35 g (0,0^2 mol) Κ0Ξ in 50 cm^ 20 ethanol. Na de pH met geconcentreerd zoutzuur op 1 te hebben gebracht, en verzadigd te hebben met NaCl werd de waterfase geëxtraheerd met
O
3 x 50 cm ethylacetaat. Bij kristalliseren werd 7,15 gb(89%) Tan feen chemisch en enantio-selectief zuivere titelverbinding verkregen.
Element air analyse voor C^H^NO^ (m. g. = 201,22) 25 berekend: C 53,72, H 7,50, N 6,96#; gevonden: C 53,^9, H 7,36, N 7,08$.
Voorbeeld IX
Ή-£“ (2S )-3-p-tolueensulfoxy-2-methylpropionyl'«7-(S )-proline.
Aan een oplossing van H-C (2S)-3-hydroxy-2-methylpropionylJ7-(S)-
30 proline (2,01 g, 10,0 mmol) in 12 cm^ watervrije pyridine, die op 0°C
was gekoeld, werd 2,09 g'(11,0 mmol) p-tolueensulfonylchloride porties- gewijze toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 nacht in ijs koud gehou- 3 den, daarna 50 cm water toegevoegd, de pH met geconcentreerd zoutzuur 3 op 1 gebracht en met 3 x 50 cm ethylacetaat geëxtraheerd. De organi-35 sche extracten werden gewassen met 5%'s zoutzuur en leverden een olie 8207153 ‘ - 6 -
die bij toevoegen van ether kristalliseerde. Opbrengst 9k% of 3,3^ g. Voorbeeld X
Έ-C (2S)-3-mercapto-2-methylpropionyl_7-S-proline.
Aan een oplossing van 1,77 g (5,0 mmol) N-/7(2S )-3-p-tolueensul-5 foxy-2-methylpropionyl_7- (S)-proline in methanol/HgO (3 : 1; 10 cm^) werd 2,0 g NaSH toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 uur bij 20°C onder stikstof geroerd, daarna 3 uren bij 50°C.*Het reactiemengsel werd ... 3 gedeeltelijk ïngedampt en nog 20 cm water toegevoegd. De pH werd met o geconcentreerd zoutzuur op 1 gebracht en het mengsel met 1* x 20 cm 10 ethylacetaat geëxtraheerd. De organische extracten werden met natrium-sulfaat gedroogd en het oplosmiddel afgedestilleerd. Het onzuivere residu (1,09 g; kwantitatief) werd herkristalliseerd uit EtOAc/n-hexaan waarbij een produkt met een“ smeltpunt van 102 - 103°C, = -130° (c = .1,1, EtOH) werd verkregen.
15 , Voorbeeld XI
f °C-(N-tert.butoxycarbonyl-S-prolyl)-thiomethacrylzuur.
Aan een gekoelde oplossing van 1,08 g (5,0 mmol) N-tert.-Boc-S-
O
proline en 0,505 g (5,0 mmol) triëthylamine in 10 cnr absoluut THF werd
O
een oplossing van 0,5^ g (5*0 mmol) ethylchloorformiaat in 5 cnr abso-20 luut THF druppelsgewijs toegevoegd. Ha 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd het gevormde triëthylaminehydrochloride afgefiltreerd en het filtraat toegevoegd aan een gekoelde oplossing van 0,28 g (5,0 mmol) NaSH in 10 cm absolute THF. Na 30 minuten roeren werd een oplossing van qf-broommethaciylzuur (0,82 g, 5,0 mmol) en 0,505 g triëthylamine 3 25 m 10 cm methanol toegevoegd. Na 2 uren roeren bij kamertemperatuur • werd de pH op 5 gebracht en het reactiemengsel drooggedampt. Het residu , 3 3 werd opgelost in 50 cm H^O en geëxtraheerd met 3 x 50 cm methyleen-chloride waarna het organische extract werd gedroogd met natriumsulfaat en werd drooggedampt. Het· verkregen olievormige residu (l,6 g; kwanti-30 tatief) werd zonder verdere zuivering als beschreven in voorbeeld XEX gebruikt. Een zuiver monster kon worden verkregen door over silicagel te chromatograferen met AcOEt-EtOH 8 : 2 als elueermiddel. Na kristalliseren uit-ether bedroeg het smeltpunt 85 - 86°C.
IE: 2980, 1725, 1690, 16U5, llHO en 1370 cm-1.
35 Elementairanalyse voor C^H^NO^S (315,39) 8202153 ; \ \ \ -7-.
berekend: C 53,32, H 6,70, IT k9kk%\ gevonden: C 52,97, H 6,80, H Voorbeeld XII
oC _(s-thioproly1)-methaciy lzuurhydrobromide.
5 Het H-Boc-derivaat, verkregen als beschreven in voorbeeld XI
O O
(1,0¾ g) werd opgelost in 9 cm ijsazijn en 1 cnr kB%'s vaterstofbromi-de in azijnzuur druppelsgewijs toegevoegd. Ha 2 uren roeren bij kamer- 3 temperatuur werd 20 cm tolueen toegevoegd en het oplosmiddel afgedestilleerd. Het olievormige residu kristalliseerde bij toevoegen van .10 aceton en werd herkristalliseerd uit acetonitrile. Smp. 167 - l68°C.
IE: 3380 (brede band), 2600 - 3100 (brede band), 1T08, l680, 16^2, 1535, 1385 cm"1.*
Elementairanalyse voor C^H-^NO^BrS (269,19) berekend: C 36,^9, H U,76, ff ^72JÉ; 15 ‘ gevonden: C 36,66, H ^96, N k939%·
Voorbeeld XIII
(9aS) -hexahy dro-^-methylideen-lH, UH, 5H-pyrrool-iT 2 ,l-cJ7“Z"1, ^ J7-thiaze-pine-l,5-dion.
Een oplossing van 2,15 g (10,0 mmol) <K-(S-prolyl)-thiomethacryl-3 · 20 zuur m 100 cm dichloormethaan werd druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van 2,10 g (11 mmol) dicyclohexylcarbodiimide en 1,3¾ g (11,0
O
mmol) ^dimethylaminopyridine in 150 cm dichloormethaan. Ha 12 uren roeren bij kamertemperatuur werd het gevormde neerslag afgefiltreerd, het filtraat drooggedampt- en het olievormige residu gezuiverd over een 25 kolom silicagel met ethylacetaat als elueermiddel. Het zuivere produkt (1,¾ g; 78/¾) werd verkregen als een glasvormige vaste stof die niet te kristalliseren was.
IE: 2880 - 2980 (multiplet), 1700, 1630, 1520, 815 cm"1.
ÜV (i x 10"^ M/MeOH) Λ : (£): 220 (6800).
max 30 Elementairanalyse voor C^H^HQgS (197,26) berekend; C 5¾,82, H 5,56, H 7,10$; gevonden: C 5^60, H 6,01, N 6,88$.
Voorbeeld XIV
,9aS)-hexahy dro-h-me thy 1-1H ,5H-pyrrool-/7 2 ,l-cJ7-/ï ,¾ _7-*thiazepine-35 1,5-dion.
—xittfrtry------ V \* - 8 -
Aan een oplossing van (9aS)-hexahydro-l*-me thylideen-lH,i*H,5H- pyrrool-£’2,l-ci<7-£’l,l*J7,-thiazepine-l,5-dion (l,l6 g, 6,0 mmol) in
O
ethanol (1*0 cm ) werd 0,6 g palladium op kool toegevoegd en de hydro-generingsreactie hij ca. 60 at en 50°C uitgevoerd. Nadat de reactie 5 -was afgelopen werd de katalysator afgefiltreerd en het filtraat droog-gedampt. Het residu woog 1,92 g (98$) en werd gekristalliseerd uit chloroform waarbij het zuivere produkt met een smeltpunt van 101 - 105PC werd verkregen.
IR: 1670, 1601, 11*65, 11*10 cm”1.
10 NMR (CDC13): <f 1,35 (d, 3H); 1,7 - 2,15 (m, 3H); 2,50 - 2,90 (m, IH); 2,90 - 3,80 (m, 5H); 1*,75 - 5,10 (m, 1H).
-ll!*,?° (c » 0,835; Et OH 99,8#).' * ---r?o rrsz-------
Claims (5)
1. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de formule 1 van het formuleblad, waarin X OH, SH of een p-tolueensulfonylgroep voorstelt, met het kenmerk, dat de CO-Y-binding van verbindingen met de algemene formule 2, waarin Y zuurstof of zwavel voorstelt, met be-. 5 hulp van waterig natriumhydroxide, ammonia, kaliumhydroxyde in methanol, ammoniak in methanol, oplossen in anorganische zuren gemengd met oplosmiddelen of oplosmiddelsy sternen gekozen uit wat er/methanol en water/dioxan of dergelijke, wordt gestript.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de reactie 10 wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0°C en de kooktemperatuur van het reactiemengsel, bij voorkeur tussen 0 en 20°C* * 3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de isolatie van de enantiomeer-zuivere verbinding met de formule 1 (X = SH) wordt uitgevoerd door kristallisatie uit ethylacetaat, diisopropyl-15 ether, aceton, n-hexaan , acetonitrile, dioxan of mengsels daarvan. Werkwijze voor het bereiden van optisch zuiver (^S,9aS)-hexa-hy dro-i^-methyl-lH, 5H-pyrr ool-Z"2 ,lr-c_7“Z”i»^-7”oxazepine-l, 5-dion, met het kenmerk, dat (9aS)-hexahydro-i-methylideen-lH,te,5H-pyrrool-/72,1-c J-l 1 J-oxazepine-1,5-dion katalytisch wordt gehydrogeneerd 20 bij aanwezigheid van homogene of heterogene achirale katalysatoren in de vorm van Pd/kool, Pt/C, Pd/BaSO^, rhodium-trifenylfosfien-complexen en dergelijke. en wel in inerte organische oplosmiddelen in de vorm van ‘ ethanol, dioxan, benzeen en analoga, onder een waterstofdruk tussen 1 en ca. 50 at. 25 5· De verbinding (9aS)-hexahydro-V-methylideen-lH,te,5H-pyrrool- C 2,1-c J-L1 «7-öxazepine-l ,5-dion.
6. De verbinding (9aS)-hexahydro-k-methylideen-lH,te,5H-pyrrool-Γ 2,1-c J-Γ1, ^ .7-thiazepine-l,5-dion. 7* De verbinding (,9aS)-hexahydro-^-methyl-lH , 5H-pyrr00Ι-/Γ2, l-c_7 30 /Tl,^-7-oxazepine-l,5-dion.
8. De verbinding y^’-dibroom-isobutylj-isj-thioproline..
9. De verbinding H- {/$ -broom-methylacryloyl)- (S )-thioproline., 8. o ri 5 3-1-;-:— \
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21984/81A IT1194797B (it) | 1981-05-27 | 1981-05-27 | Procedimento per la preparazione enantioselettiva di derivati n-sostituiti della prolina |
| IT2198481 | 1981-05-27 | ||
| IT21201/82A IT1151754B (it) | 1982-05-11 | 1982-05-11 | Procedimento per la preparazione enantioselettiva di derivati n-sostituiti della prolina |
| IT2120182 | 1982-05-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8202153A true NL8202153A (nl) | 1982-12-16 |
Family
ID=26327821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8202153A NL8202153A (nl) | 1981-05-27 | 1982-05-26 | Nieuwe enantio-selectieve synthese van n-gesubstitueerde prolinederivaten. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3219985A1 (nl) |
| ES (1) | ES8307222A1 (nl) |
| FI (1) | FI77037C (nl) |
| GR (1) | GR76449B (nl) |
| NL (1) | NL8202153A (nl) |
| SE (1) | SE8203245L (nl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8303983A (nl) * | 1983-11-18 | 1985-06-17 | Matthijs Cornelis Evers | Werkwijze ter bereiding van captopril en nieuwe tussenprodukten. |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU208954B (en) * | 1990-09-21 | 1994-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
-
1982
- 1982-05-25 SE SE8203245A patent/SE8203245L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-05-26 FI FI821859A patent/FI77037C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-26 NL NL8202153A patent/NL8202153A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-05-26 ES ES512564A patent/ES8307222A1/es not_active Expired
- 1982-05-27 DE DE19823219985 patent/DE3219985A1/de not_active Ceased
- 1982-05-27 GR GR68274A patent/GR76449B/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8303983A (nl) * | 1983-11-18 | 1985-06-17 | Matthijs Cornelis Evers | Werkwijze ter bereiding van captopril en nieuwe tussenprodukten. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI77037C (fi) | 1989-01-10 |
| GR76449B (nl) | 1984-08-10 |
| ES512564A0 (es) | 1983-07-01 |
| FI77037B (fi) | 1988-09-30 |
| FI821859A0 (fi) | 1982-05-26 |
| ES8307222A1 (es) | 1983-07-01 |
| SE8203245L (sv) | 1982-11-28 |
| DE3219985A1 (de) | 1982-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Fujita et al. | Design of optically active selenium reagents having a chiral tertiary amino group and their application to asymmetric inter-and intramolecular oxyselenenylations | |
| US7875736B2 (en) | Intermediate compounds and processes for the preparation of 7-benzyloxy-3-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran | |
| FR2676443A1 (fr) | Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation. | |
| Dener et al. | An effective chirospecific synthesis of (+)-pilocarpine from L-aspartic acid | |
| Calvet et al. | Chiral heterocyclic β-enamino esters: convenient synthesis and diastereoselective reduction | |
| FI81339B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande. | |
| Lee et al. | Total synthesis and absolute configuration of the antibiotic oligopeptide (4S)-(+)-anthelvencin A and its 4R-(-) enantiomer | |
| NL8202153A (nl) | Nieuwe enantio-selectieve synthese van n-gesubstitueerde prolinederivaten. | |
| CH661507A5 (fr) | Derives de l'hydroxymethyl-5 oxazolidinone-2 n-arylee et leur procede de preparation. | |
| US5869694A (en) | Process for preparing 4-hydroxy-2-pyrrolidone | |
| Burtoloso et al. | Asymmetric synthesis of cis-2, 4-disubstituted azetidin-3-ones from metal carbene chemistry | |
| US5684161A (en) | Process for preparing 1-substituted pyrrole-3-carboxylic acid derivatives | |
| EP0643047A1 (fr) | Dérivés de 1- 2-amino-5- 1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl -1-oxopentyl pipéridine, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| RU2026286C1 (ru) | Способ получения 1-(3-меркапто-(2s-метилпропионил)-пирролидин-(2s)-карбоновой кислоты | |
| JP5191385B2 (ja) | コハク酸ジエステル誘導体、その製造法および医薬製造における該誘導体の使用 | |
| JP3989832B2 (ja) | Ｎ−保護−３−ピロリジン−ラクタム置換ホスホニウム塩類の調製方法 | |
| JP2978491B2 (ja) | ７―アミノ―５―置換―５―アザスピロ［２．４］ヘプタン誘導体 | |
| KR100267596B1 (ko) | 베타-아미노-알파-하이드록시산과 균등한 옥사졸린 유도체의 입체선택적 합성방법 | |
| RU2144537C1 (ru) | Эпоксиазетидиноны | |
| JPS5810563A (ja) | Ｎ−置換プロリン誘導体の鏡像異性体の選択的製造法 | |
| EP0643046A1 (fr) | Acides et chlorures d'acides 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine-8-sulfoniques, comme intermédiaires | |
| KR100460414B1 (ko) | 1-치환피롤-3-카르복실산유도체의제조방법 | |
| EA015450B1 (ru) | Фармацевтические промежуточные соединения в синтезе ингибиторов ацетилхолинэстеразы (асе) и их применение | |
| JP4286921B2 (ja) | ３−カルボキシ−１−フェニル−２−ピロリジノン誘導体および製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |