FI77037C - Ny enantioselektiv syntes foer n-substituerade prolinderivat. - Google Patents
Ny enantioselektiv syntes foer n-substituerade prolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77037C FI77037C FI821859A FI821859A FI77037C FI 77037 C FI77037 C FI 77037C FI 821859 A FI821859 A FI 821859A FI 821859 A FI821859 A FI 821859A FI 77037 C FI77037 C FI 77037C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hexahydro
- dione
- pyrrolo
- proline
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
< 77037
Uusi enantioselektiivinen synteesi N-substituoituja proliini-johdoksia varten - Ny enentioselektiv syntes för N-substi-tuerade prolinderivat
Kaavan I mukaisen N-[(2s)-3-merkapto-2-metyylipropionyyli]- S-proliinin
O°0H
J (I>
O X
A
H CH3 jossa X on SH-ryhmä, uusi enantio-selektiivinen synteesi lähtemällä syklisistä kaavan II mukaisista yhdisteistä <">y \n/ \ (II) H CH3 jossa Y voi olla rikki tai happi.
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on merkapto, on entsyymin (ACE), joka muuntaa angiotensiinin I angiotensiiniksi II, inhibiittori.Se tunnetaan tavallisesti nimellä kaptopriili (INN, International Non-proprietary Name) ja sitä voidaan käyttää hypotensiivisenä aineena, erityisesti angiotensiivistä riippuvan hypotension vähentämiseen (kts. M.A. Ondetti et ai. Science, 196, 441, 1977; R.K. Ferguson et ai, Lancet, 1977, 775; R.C. Heel et ai.. Drugs, 20, 409, 1980). Kaavan I mukaista yhdistettä on valmistettu eri menetelmillä, mutta missään niissä ei ole kysymys L-proliiniytimen N-atomiin yhdistetyn kiraalisen tiokarboksiasyyli-osan enantio-selektiivisestä synteesistä (kts. US-patentti 4.046.889; DT-OS 2.703.828; eurooppalainen 2 77037 hakemusjulkaisu 8831; japanilainen patenttijulkaisu (ei tutkittu) 80/09058). Muihin synteesiteihin liittyy kaavan II mukaisen yhdisteen (Y = S), kahden mahdollisen diastereoiso-meerin seoksena, tiatsepinoni-renkaan hydrolyyttinen avaaminen. Tämä yhdiste on vuorostaan valmistettu sarjalla ei-stereo-spesifisiä reaktioita lähtemällä 2-metyyli-L-propyylitio-propaanihaposta, jonka kaava on cx<°
H S-CH2-CH-COOH
ch3 ja käyttämällä eri vaiheissa peptidikemiasta tunnettuja apuaineita ja suojaryhmiä (kts. US-patentti 4.192.945, sivut 2-4, ja US-patentti 4.225.495, sivut 2-5). Kaikissa näissä menetelmissä on kuitenkin erotettava diastereoisomeeriset seokset, kun raseeminen ^-metyyli- fb -(S-suojattu)-tiopropioniryhmä liitetään L-proliinirenkaaseen (sekä typpiatomiin että karbok-syyliryhmään ) tai on suoritettava kiraalisen hapon enantio-meerien monimutkainen erottaminen ennen kuin se yhdistetään L-proliinin kanssa.
Nyttemmin on yllättäen havaittu, että nämä haitat jäävät pois käyttämällä helposti saatavilla olevia kaavan III mukaisia kiraalisia välituotteita.
/ \*H ° ? 'y (III) (Y = S, O) ch2 3 77037 jotka voidaan muuntaa yleiskaavan IT mukaisiksi yhdisteiksi enantio-selektiivisesti indusoimalla asymmetrisesti C2~kiraa-linen keskus L-proliiniosaan. Kaavan II mukaisten yhdisteiden uudella kiraalikeskuksella on parhaiten, tai jopa yksinomaan, S-konfiguraatio.
Esi-kiraalinen osa, so. hiili-hiili-kaksoissidos, on esitetty edellisessä kaavassa III katkoviivaisella ympyrällä, kun taas indusoitu kiraalisuuskeskus on merkitty jatkuvaviivaisella ympyrällä.
Mitä tulee yhdisteeseen III, niin esi-kiraalinen osa hydrautuu stereospesifisesti vähemmän steerisesti estyneeltä cC-sivulta, jolloin saadaan kaavan II mukaiset yhdisteet (Y = O, S) (perinpohjaisempi tutkimus 6-jäsenisten renkaiden kaksoissi-dosten erittäin diastereospesifisestä endo- ja eksosyklisestä hydrauksesta on esitetty julkaisussa: J.P. Vigneron et ai., Tetrahydron Letters, 5681, 1968; V. Sunjid et ai., J. Org. Chem., 43, 1355, 1978 ja J. Org. Chem., 4Λ, 4423, 1979).
Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita kiraalisia välituotteita, joiden avulla on mahdollista valmistaa yhdessä vaiheessa kaavan I mukaiset yhdisteet, kun Y merkitsee rikkiä kaavan II mukaisissa yhdisteissä; tämä transformaatio on samalla lyhyin ja taloudellisin kiraalinen tie kaavan I mukaiseen yhdisteeseen, jossa X on SH, so. kaptopriili. Kun Y kaavan II mukaisissa yhdisteissä tarkoittaa happiatomia, sen muuntumisessa yhdisteeksi I (X = SH) tapahtuu ensin tosylointireaktio, minkä jälkeen merkaptoryhmä liittyy nukleofiilisesti. Myöskin tällä viimeisellä tavalla, vaikkakin siinä on 2 lisävaihetta, on merkittäviä etuja kiraalis-taloudelliselta kannalta, koska kaikkia välituotteita muodostuu suurella saannolla ja ne voidaan helposti eristää.
4 77037
Seuraavat esimerkit havainnollistavat paremmin valmistusmenetelmiä ja tässä keksinnössä mainittujen yhdisteiden käyttöä.
Esimerkki 1 (9aS)-heksahydro-4-metylideeni-lH,4H,5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]-oksatsepiini-1,5-dioni 2,62 g (0,01 moolia) N-(/3 -bromo)-metyyliakryloyyli-(S)-proliinia liuotetaan 30 ml:aan metanolia ja saatu liuos lisättiin tipottain 0°C:ssa liuokseen, joka sisälsi Q56 g (0,01 moolia) kaliumhydroksidia 20 ml:ssa metanolia. Liuotin haihdutettiin tyhjiössä huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen saatu jäännös liuotettiin 20 mitään dimetyyliformamidia, seosta kuumennettiin 6 h 80°C:ssa ja sen jälkeen dimetyyli-formamidi haihdutettiin pois. Jäännös liuotettiin 5 mitään vettä ja vesiosa uutettiin 150 mltlla (3 x 50 ml) etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla, liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 1,7 g otsikko-yhdistettä öljynä.
Infra Red Spectrum (kalvo)t
Seuraavilla taajuuksilla havaittiin tunnusomaiset absorptio-piikit (cm~l)s 2980, 1720, 1640, 1590 cm~l.
Saatu öljy oli sellaisenaan käyttökelpoinen lähtöaine esim. hydraukseen.
Esimerkki 2 (9aS)-heksahydro-4-metylideeni-lH,4H,5H-pyrrolo[2,l-c]-[l,4]-oksatsepiini-1,5-dioni 3,93 g (0,015 moolia) (9aS)-heksahydro-4-bromimetyyli-lH,5H-pyrrolo[2,l-c]-[l,4]-oksatsepiini-l,5-dionia ja 1,0 g litium-bromidia, jotka oli liuotettu 20 ml s aan heksametyleenifosfori- 5 77037 triamidia (HMPTA) kuumennettiin 4 h 120°C:ssa. Liuotin haihdutettiin tyhjiössä, minkä jälkeen saatu jäännös liuotettiin 20 ml:aan vettä, vesiliuos kyllästettiin natriumkloridillä, pH säädettiin yhteen väkevällä suolahapolla ja koko seos uutettiin lopuksi 60 ml:11a (3 x 20 ml) etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet otettiin talteen, etyyliasetaatti haihdutettiin ja saatu jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä. Saanto: 2,33 g (96 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä.
Esimerkki 3 (9aS)-heksahydro-4-metylideeni-lH,4H,5H-pyrrolo[2,l-c]-[1,4]-oksatsepiini-1,5-dioni Lähtöaineena käytettiin 26,6 g (0,1 moolia) esimerkin 1 mukaisesti valmistettua N-</3-bromo)-metyyliakryloyyli-(S)-proliinin kaliumsuolaa. Syklisointi suoritettiin käyttämällä liuottimena dimetyylisulfoksidia. Saatiin 16,6 g (92 % teoreettisesta) puhdasta otsikkoyhdistettä, joka oli puhdistettu kromatografisesti silikageelipylväässä (eluointisysteemi: etyyliasetaatti/metanoli: 9/1).
Esimerkki 4 (4S,9aS)-heksahydro-4-metyyli-lH,5H-pyrrolo[2,1-c1-[1,4]-oksatsepiini-1,5-dioni 0,9 g (0,005 moolia) (9aS)-heksahydro-4-metylideeni-lH,4H,5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,,4]-oksatsepiini-1,5-dioni liuotettiin 50 ml:aan etanolia ja hydrataan katalyyttisesti ilmakehän paineessa ja huoneenlämpötilassa käyttämällä katalyyttinä 0,2 g Pd/hiiltä. Hydrausreaktio oli tapahtunut loppuun 8 h:ssa, jolloin saatiin 0,9 g (98 % teoreettisesta) otsikko-yhdistettä .
77037 6
Esimerkki 5 (4S,9aS)-heksahydro-4-metyyli-lHf 5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,43 — oksatsepiini-1,5-dioni 0,9 g (0,005 moolia) (9aS)-heksahydro-4-metylideeni-lH,4H,5H-pyrrolot2,1-c]-[1,4]-oksatsepiini-l,5-dionia hydrattiin 200 ml:ssa bentseeniä 24 h:n ajan 6 ilmakehän paineessa huoneenlämpötilassa käyttämällä katalyyttinä 200 mg RhCl(PPh3)3~ katalyyttiä, joka oli saatu J.A. Osbornin et ai., J. Cern. Soc.
(A), 1711, 1966 mukaisesti 1,2 g:sta trifenyylifosfiinia ja RhCl3-3H20:sta (0,1 g).
Suodattamisen, liuottimen haihduttamisen ja etyyliasetaatista kiteyttämisen jälkeen saatiin (4S,9aS)-heksahydro-4-metyyli-1H,5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]oksatsepiini-1,5-dioni enantioselek-tiivisesti puhtaassa muodossa. Saanto: 0,82 g (91 % teoreettisesta ).
NMR-spektri (CDCI3): 1,42 ppm (d, 3H), piikkien hajoamista ei havaittu lisättäessä "optishift"-reagenssia.
Alkuaineanalyysi C9H13NO3 MP = 183.21
Lask.: C 59,00 %, H 7,15 %, N 7,64 %
Saatu: 59,05 %, 6,91 %, 7,88 %
Esimerkki 6 N-[(2S)-3-merkapto-2-metyylipropionyyli]-(S)-proliini 3,98 g (0,02 moolia) (4S,9aS)-heksahydro-4-metyyli-lH,5H-pyrrolot2,1-c]-[1,4]-tiatsepiini-l,5-dionia liuotettiin 15 ml:aan ammoniakin 5 N liuosta metanolissa. Tässä liuosta sekoitettiin 3 h huoneenlämpötilassa typpikaasun alla.
7 77037
Liuotin haihdutettiin tyhjiössä ja öljymäinen jäännös kiteytettiin etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 3,73 g (86 % teoreettisesta) enantioselektiivisesti N-[(2S)-3-merkapto-2-metyylipropionyyli]-(S)-proliini.
Sp.: 104 - 105°C [oc]20 = -134° (c = 1,6 etanolissa).
Alkuaineanalyysi C9H15NO3 MP = 217,18
Lask.: C 49,73 %, H 6,96 %, N 6,45 %
Saatu: 49,81 %, 6,74 %, 6,59 %
Esimerkki 7 N-[(2S)-3-merkapto-2-metyylipropionyyli]-(S)-proliini
1,99 g (0,001 moolia) (4S,9aS)-heksahydro-4-metyyli-lH,5H-pyrrolot2,1-c]-[1,4]tiatsepiini-1,5-dionia liuotettiin seokseen, joka sisälsi 8 ml vettä ja 12 ml väkevää ammoniakkia. Saatua liuosta sekoitettiin 2 h 0°C:ssa typpikaasun alla. Laimennettiin vedellä ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla, minkä jälkeen suodos uutettiin etyyliasetaatilla. Vesifaasi säädettiin pH-arvoon 1 väkevällä suolahapolla, kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin uudelleen 120 ml:11a (3 x 40 ml) etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet otettiin talteen, liuotin haihdutettiin ja saatu jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti/n-heksaanista. Saanto: 1,78 g (82 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä. Sp.: 102 - 104°C
Esimerkki 8 N-[(2S)-3-hydroksi-2-metyylipropionyyli]-(S)-proliini 7,32 g (0,04 moolia) esimerkin 5 tai 6 mukaan valmistettua enantiomeerisesti puhdasta (4S,9aS)-heksahydro-4-metyyli- 1H,5H-pyrrolo-[2,1-c]-[1,4]-oksatsepiini-l,5-dionia liuotettiin e 77037 50 ml:aan metanolia ja käsiteltiin 0°C:ssa liuoksella, joka sisälsi 2,35 g (0,042 moolia) kaliumhydroksidia 50 ml:ssa etanolia. pH säädettiin yhteen väkevällä suolahapolla, minkä jälkeen kyllästettiin natriumkloridilla ja vesifaasi uutettiin 150 ml:lla etyyliasetaattia (3 x 50 ml). Kiteytettäessä saatiin 7,15 g (89 % teoreettisesta) kemiallisesti ja enantioselektii-visesti puhdasta otsikkoyhdistettä.
Alkuaineanalyysi C9H15NO4 MP = 201,22
Lask.: C 53,72 %, H 7,50 %, N 6,96 %
Saatu: 53,49 %, 7,36 %, 7,08 %
Esimerkki 9 N-[(2S)-3-p-tolueenisulfoksi-2-metyylipropionyyli]-(S)-proliini p-tolueenisulfonyylikloridia (2,09 g, 11,0 mmoolia) lisättiin annoksittain 0°C:een jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi N-[(2S)-3-hydroksi-2-metyylipropionyyli]-(S)-proliinia (2,01 g, 10,0 mmoolia) vedettömässä pyridiinissä (12 ml). Reaktioseos pidettiin jäähdytettynä jäissä yön yli, lisättiin vettä (50 ml), ph säädettiin yhteen väkevällä suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Orgaaniset uutteet pestiin 5 %:lla suolahapolla. Saatu öljy kiteytettiin lisäämällä eetteriä. Saanto 94 % (3,34 g)
Esimerkki 10 N-[(2S)-3-merkapto-2-metyylipropionyyli]-S-proliini
Liuokseen, joka sisälsi N-[(2S)-2-p-tolueenisulfoksi-2-metyyli-propionyyli]-(S)-proliinia (1,77 g, 5,0 mmoolia) metanoli/^O-seoksessa (3:1? 10 ml), lisättiin NaSH:a (2,0 g). Reaktio- 9 77037 seosta sekoitettiin typen alla 1 h 20°C:ssa ja sen jälkeen 3 h 50°C:ssa. Osa reaktioseoksesta haihdutettiin ja lisättiin vielä 20 ml vettä pH säädettiin yhteen väkevällä suolahapolla ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 20 ml). Orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin. Puhdistamaton jäännös (1,09 g; kvantitatiivinen saanto) kiteytettiin ETOAc/n-heksaanista, jolloin saatiin tuotetta,
Sp.: 102 - 103°C [od20°c = -130° (c - 1,1, EtOH) .
Esimerkki 11 e*-(N-tert-butoksikarbonyyli-S-proliini)-tiometakryylihappo
Etyyliklooriformiaatin (0,54 g, 5,0 mmoolia) liuos absoluuttisessa tetrahydrofuraanissa (5 ml) lisättiin tipottain jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi N-tert-Boc-S-proliinia (1,08 g, 5.0 mmoolia) ja trietyyliamiinia (0,505 g, 5,0 mmoolia) absoluuttisessa tetrahydrofuraanissa (10 ml). Sekoitettiin 1 h huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen trietyyliamiinihydro-kloridi erotettiin suodattamalla ja suodos lisättiin NaSH:hon (0,28 g, 5,0 mmoolia) jäähdytettyyn liuokseen absoluuttisessa tetrahydrofuraanissa (10 ml). 30 minuutin kuluttua lisättiin sekoittaen liuos, joka sisälsi^-bromimetakryylihappoa (0,82 g, 5.0 mmoolia) ja trietyyliamiinia (0,505 g, 5,0 mmoolia) metanolissa (10 ml). Sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 h, minkä jälkeen pH säädettiin 5:een ja reaktioseos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen (50 ml) ja uutettiin metyleeniklo-ridilla (3 x 50 ml). Orgaaniset uutteet kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin. Saatua öljymäistä jäännöstä (1,6 g, kvantitatiivinen saanto) voitiin käyttää esimerkissä 12 kuvatulla tavalla enempää puhdistamatta. Puhdas näyte voitiin saada kromatograafisesti silikageelillä käyttämällä eluointiaineena AcOEt-EtOH-seosta 8:2. Eetteristä kiteyttä-misen jälkeen sulamispiste on 85 - 86°C.
IR: 2980, 1725, 1690, 1645, 1410, 1370 cm-1.
1. 77037
Alkuaineanalyysi C14H21NO5S (315,39)
Lask.: C 53,32 %, H 6,70 %, N 4,44 %
Saatu: 52,97 %, 6,80 %, 4,59 %
Esimerkki 12 o<-(S-tioprolyyli)-metakryylihappo-hydrobromidi
Esimerkissä 11 kuvatulla tavalla saatu N-Boc-johdos (1,04 g) liuotettiin jääetikkaan (9 ml) ja lisättiin tipottain 48 %:sta bromivetyhappoa (1 ml) etikkahapossa. Sekoitettiin 2 h huoneenlämpötilassa, lisättiin tolueenia (20 ml) ja liuotin haihdutettiin. öljymäinen jäännös kiteytettiin lisäämällä asetonia ja kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä. Sp.: 167 - 168°C. IR: 3380 (leveä piikki), 2600 - 3100 (leveä piikki), 1708, 1680, 1642, 1535, 1385 cm-1.
Alkuaineanalyysi c9H14N03BrS (296,19)
Lask.: C 36,49 % H 4,76 % N 4,72 %
Saatu: 36,66 % 4,96 % 4,39 %
Esimerkki 13 (9aS)-heksahydro-4-metylideeni-lH,4H,5H-pyrrolo12,1-c]—[1,4] — tiatsepiini-1,5-dioni d-(S-prolyyli)-tiometakryylihapon (2,15 g, 10,0 moolia) liuos dikloorimetaani (100 ml) lisättiin tipottain disyklo-heksyylikarbodi-imidin (2,10 g, 11,0 mmoolia) ja 4-dimetyyli-aminopyridiinin (1,34 g, 11,0 mmoolia) liuokseen dikloori-metaanissa (150 ml). Sekoittamista jatkettiin huoneenlämpö-tilassa 12 h, sakka erotettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin ja öljymäinen jäännös puhdistettiin silikageelipyl- U 77037 väässä käyttämällä eluointiaineen AcOEtsa. Puhdas tuote (1,4 g, saanto 78 %) saatiin lasimaisena kiinteänä aineena, joka ei kiteytynyt.
IR: 2880 - 2980 (multipletti), 1700, 1630, 1420, 815 cm-1 UV (1 x 10-4 M/MeOH) Xmax : (£ ) 220 (6800).
Alkuaineanalyysi C9H11NO2S (197,26)
Lask.: C 54,82 % H 5,56 % N 7,10 %
Saatu: 54,60 % 6,01 % 6,88 %
Esimerkki 14 (4S,9aS)-heksahydro-4-metyyli-lH,5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]-tiatsepiini-1,5-dioni 0,6 g palladium/hiiltä lisättiin (9aS)-heksahydro-4-metyyli-deeni-lH,4H,5H-pyrrolo-[2,1-c]-[1,4]-diatsepiini-l,5-dionin (1,16 g, 6,0 mmoolia) liuokseen etanolissa (40 ml). Hydraus-reaktio suoritettiin n. 60 ilmakehän paineessa ja 50°C:ssa.
Kun reaktio oli tapahtunut loppuun erotettiin katalyytti suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös (1,92 g, saanto 98 %) kiteytettiin kloroformissa, jolloin saatiin puhdasta tuotetta.
Sp.: 101 - 103°C.
IR: 1670, 1601, 1465, 1410 cm-1.
NMR (CDC13): <$1,35 (d, 3H); 1,7 - 2,15 (m, 3H); 2,50 - 2,90 (m, 1H); 2,90 - 3,80 (m, 5H); 4,74 - 5,10 (m, 1H).
[on20°c = -114,9° (c = 0,835; EtOH 99,8 %).
D
Claims (2)
1. Välituotteena käytetty (9aS)-heksahydro-4-metylideeni-1H,4H,5H-pyrrolo[2,l-c]-[l,4]-atsepiini-1,5-dioni, jonka kaava (III) on OY I y dii) CH2 jossa Y on happi tai rikki.
2. Menetelmä käyttää patenttivaatimuksen 1 mukaista välituotetta valmistettaessa optisesti puhdasta (4s,9aS)-heksahydro- 4-metyyli-lH,5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]-oksatsepiini-l,5-dionia, ' tunnettu siitä, että (9aS)-heksahydro-4-metylideeni-1H,4H,5H-pyrrolo[2,1-cJ-[1,4]-oksatsepiini-l,5-dioni hydrataan katalyyttisesti kun läsnä on homogeenisia tai heterogeenisia akiraalisia katalyyttejä kuten Pt/hiili, Pt/C, Pd/BaS04 tai rodium-trifenyylifosfiini-kompleksi ja inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten etanolissa, dioksaanissa tai bentseenissä vetypaineessa välillä n. 1 ja n. 50 ilmekehää.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2198481 | 1981-05-27 | ||
| IT21984/81A IT1194797B (it) | 1981-05-27 | 1981-05-27 | Procedimento per la preparazione enantioselettiva di derivati n-sostituiti della prolina |
| IT21201/82A IT1151754B (it) | 1982-05-11 | 1982-05-11 | Procedimento per la preparazione enantioselettiva di derivati n-sostituiti della prolina |
| IT2120182 | 1982-05-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI821859A0 FI821859A0 (fi) | 1982-05-26 |
| FI77037B FI77037B (fi) | 1988-09-30 |
| FI77037C true FI77037C (fi) | 1989-01-10 |
Family
ID=26327821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821859A FI77037C (fi) | 1981-05-27 | 1982-05-26 | Ny enantioselektiv syntes foer n-substituerade prolinderivat. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3219985A1 (fi) |
| ES (1) | ES8307222A1 (fi) |
| FI (1) | FI77037C (fi) |
| GR (1) | GR76449B (fi) |
| NL (1) | NL8202153A (fi) |
| SE (1) | SE8203245L (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU208954B (en) * | 1990-09-21 | 1994-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
| NL180746C (nl) * | 1983-11-18 | 1987-04-16 | Matthijs Cornelis Evers | Werkwijze ter bereiding van captopril. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
-
1982
- 1982-05-25 SE SE8203245A patent/SE8203245L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-05-26 FI FI821859A patent/FI77037C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-26 ES ES512564A patent/ES8307222A1/es not_active Expired
- 1982-05-26 NL NL8202153A patent/NL8202153A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-05-27 DE DE19823219985 patent/DE3219985A1/de not_active Ceased
- 1982-05-27 GR GR68274A patent/GR76449B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL8202153A (nl) | 1982-12-16 |
| FI821859A0 (fi) | 1982-05-26 |
| SE8203245L (sv) | 1982-11-28 |
| GR76449B (fi) | 1984-08-10 |
| DE3219985A1 (de) | 1982-12-16 |
| ES512564A0 (es) | 1983-07-01 |
| FI77037B (fi) | 1988-09-30 |
| ES8307222A1 (es) | 1983-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wagle et al. | Studies on lactams. 81. Enantiospecific synthesis and absolute configuration of substituted. beta.-lactams from D-glyceraldehyde acetonide | |
| ES2602566T3 (es) | Proceso para preparar ácido 5-bifenil-4-amino-2-metil pentanoico | |
| HU207101B (en) | Process for stereospecific producing of tert.butoxycarbonyl aminoalkynic acid and gamma-valerolactone derivatives | |
| Gyónfalvi et al. | Synthesis and transformation of novel cyclic β-amino acid derivatives from (+)-3-carene | |
| IE50839B1 (en) | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds | |
| Midland et al. | Stereoselective syntheses of erythro-and threo-. beta.-amino alcohol derivatives via hetero-Diels-Alder reactions | |
| JP2691442B2 (ja) | 新規なプロリン誘導体 | |
| CN110709383A (zh) | (3r,4s)-3-乙酰胺基-4-烯丙基-n-(叔丁基)吡咯烷-3-羧酰胺的制备方法 | |
| Calvet et al. | Chiral heterocyclic β-enamino esters: convenient synthesis and diastereoselective reduction | |
| Nagao et al. | Diastereoselective alkylation of chiral tin (II) enolates onto cyclic acyl iminium ions. Asymmetric total synthesis of (-)-supinidine | |
| EP0452143A2 (en) | Process for preparing optically active 3-hydroxypyrrolidine derivatives | |
| KR100919145B1 (ko) | 아미노-피롤리딘 유도체의 제조 방법 | |
| FI77037C (fi) | Ny enantioselektiv syntes foer n-substituerade prolinderivat. | |
| FI81339B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande. | |
| Suga et al. | Lewis acid-catalyzed michael addition reactions of N-BOC-2-silyloxypyrroles to 3-acryloyl-2-oxazolidinone | |
| Burtoloso et al. | Asymmetric synthesis of cis-2, 4-disubstituted azetidin-3-ones from metal carbene chemistry | |
| US4145549A (en) | Process for preparing oxazolo 3,2-a!pyrrolo 2,1-c!pyrazine derivatives | |
| FR2584399A1 (fr) | Procede de synthese stereospecifique d'acides amino-4 hydroxy-3 carboxyliques | |
| Schneider et al. | Synthesis of 5‐epi‐Isofagomine via Asymmetric Chelate–Enolate Claisen Rearrangement | |
| AU637719B2 (en) | Process for preparing 1-((2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline | |
| Martin et al. | Synthesis of new homochiral polyfunctionalized furan-2 (5H)-ones | |
| Buñuel et al. | Study of the asymmetric Diels-Alder reaction of a chiral azlactone | |
| Tanaka et al. | Synthesis of (3S, 5S)-3, 5-diaminopiperidin-2-one as a conformationally restricted surrogate of Dab-Gly dipeptide | |
| US6689890B2 (en) | Efficient lactam synthesis | |
| Martín-Martínez et al. | Bicyclic lactams as templates for peptidomimetics. Studies on stereoselective synthetic routes to 6-oxoperhydropyrrolo [1, 2-a] pyrazines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.R.C. COMPAGNIA DI RICERCA CHIMICA SPA |