NL8303983A - Werkwijze ter bereiding van captopril en nieuwe tussenprodukten. - Google Patents
Werkwijze ter bereiding van captopril en nieuwe tussenprodukten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8303983A NL8303983A NL8303983A NL8303983A NL8303983A NL 8303983 A NL8303983 A NL 8303983A NL 8303983 A NL8303983 A NL 8303983A NL 8303983 A NL8303983 A NL 8303983A NL 8303983 A NL8303983 A NL 8303983A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- hydroxy
- proline
- reaction
- compound
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
♦· ί € Ρ & c -
Korte aanduiding: Werkwijze ter bereiding van captopril en nieuwe tussen-produkten.
De uitvinding hééft betrekking op een werkwijze ter bereiding van captopril door omzetting van een verbinding met de formule (1) van het formuleblad met waterige of alcoholische base.
Een dergelijke werkwijze is bekend uit de ter inzage gelegde Neder-5 landse octrooiaanvrage 8202153. Hiermee wordt een stereospecifieke werkwijze verschaft ter bereiding van het bekende antihypertensieve middel captopril of wel 1-[(2S)-3-mercapto 2-methylpropionyl] L-proline.
Het bezwaar van deze methode is, dat de verbinding met de formule (1) dat wil zeggen (4S.9aS)-hexahydro 4-methyl lH.5H-pyrrolo-[2.1-c]-[1.4]-thia-10 zepine 1.5-dion, op zijn beurt bereid moet worden door hydrogenering van het overeenkomstige 4-methyleenderivaat, dat pp zijn beurt verkregen moet worden door N-tert.butoxycarbony1 S-proline eerst met behulp van ethyl-chloorfonniaat gevolgd door NaSH on te zetten in het overeenkomstige thio-derivaat en dit met α-broommethacrylzuur te laten reageren onder vorming 15 van a- (N-tert.butoxycarbonyl S-prolyl) thiomethacryIzmir, dat vervolgens met HBr in azijnzuur wordt omgezet in a- (S-thioprolyl) methacrylzuurhydro-bromide , dat vervolgens met behulp van dicyclohexylcarbodiiraide en 4-di-methylaminopyridine aan ringsluiting tot het 4-methyleenderivaat onderworpen wordt. Een alternatief voor deze methode is on eerst het overeenkom^ 20 stige 4-methylideenoxazepinederivaat te bereiden en deze verbinding in het overeenkomstige thiazepinederivaat om te zetten, maar dit is praktisch even gecompliceerd.
Er werd nu gevonden, dat de verbinding met de formule (1) bereid kan worden door een verbinding met de formule (2) aan een cycliserende dehydra-25 tatie te onderwerpen bij aanwezigheid van trifenylfosfien of triethylfos-fiet en een ester van azidocarbonzuur (HOOC-N=N-COOH). Aangezien het thio-prolinederivaat volgens formule (2) gemakkelijk verkregen kan worden uit het overeenkomstige prolinederivaat, dat op zijn beurt gemakkelijk te bereiden is, komt zo een eenvoudige synthese voor captopril beschikbaar.
30 De uitvinding heeft derhalve betrekking op een werkwijze van de in de aanhef beschreven soort, die tot kenmerk heeft, dat men de verbinding (11 bereidt door cycliserende dehydratatie van een verbinding met de formule (21 bij aanwezigheid van trifenylfosfien of triethylfosfiet en een ester van azidocarbonzuur.
35 Als achtergrondinformatie betreffende de stand der techniek voor de bereiding van thioesters en thiolactonen moge het volgende-dienen. Het was reeds bekend, dat thioesters en thiolactonen bereid konden worden door δ 3 0 3 9 8 3 • 4 Λ f ' -1-1ΙΙ-— ,-,, , ·—· -- 1— η I-».-.-. - — ·: - 2 -acylering van thiolen (zie Synthesis, 1981, 549; Tetrahedron' Letters 1979, [4319 en Houben-Weyl, Vbl. IX, blz. 753-755) of wel door alkylering van thiozuren (zie bijvoorbeeld Houben-Weyl, Vol. IX, blz. 749-750; J. Org.
.Chem. 43, 1283 (1978); en Tetrahedron Letters 1976, 3409). Bij de eerste 5 methode werden steeds lage opbrengsten en een sterke mate van vorming van : nevenprodukten verkregen wegens de inherent geringe reactiviteit van thiolen i (die zeer zwakke basen zijn) ten opzichte van de reactieve carbonzuurderi-'vaten. Volgens deze methode kon verbinding (1) slechts in een opbrengst ; ·- ‘ van 10 — 15 % gevormd worden onder toepassing van dicyclohexyl- of diiso- ^ 10 propylcarbodiimide als condensatiemiddel bij aanwezigheid van dimethylamino- f.·· -pyridine· (Amerikaans octrooischrift 4v 192.945; J. Heterocycli :Chem. 17, | ; V.Jl647 (1980)) . De tweede methode vereist de aanwezigheid van goede uittreden-[ : ;de groepen en is dan toch nog omslachtig, omdat eerst activering van de .!· . . .rhydroxylfunctie nodig is· door omzetting in bromide of tosylaat. Mengsels | - -jA" _ . ; 15 [van produkten en lage opbrengsten worden vaak waargenomen ten geyolge. van· j '.'.de· in .tépresentatjeve gevallen .toegepaste rigoureuze. · omstandigheden (zie | - bijvoorbeeld Chem. Lett. 1977, 437).
! Daarnaast is er nog een derde methode, namelijk de toevoeging van ; thiozuren asm een geactiveerde dubbele binding (zie bijvoorbeeld J. C. S.
20 [Chem* Cómmun. 1981, 307). Het is een intramoleculaire variant van deze : v.... - .
ï. reactie, die in de bovenbesproken* Nederlandse octrooiaanvrage 8202153 voor.
| ··; [ de. bereiding van. verbinding (1) wordt toegepast en die in sterke mate . 1 ·*·/ · L* .· . ' .... ' * * .1stereoselectief verloopt.
.T ...· '·.· · . . j j ; ^^Tj··' De onderhavige werkwijze vormt een nieuwe benadering ter bereiding ! 25 ftan verbinding (1), waarbij gebruik wordt gemaakt van een enantiodifferen-j [tierende omzetting van de pro-S mêthylgroep van het goedkope en gemakkelijk ; ‘[beschikbare isbboterzuur tot de hydroxymethyIgroep. Deze microbiële omzet- i ί . ;·. . \r - - _..·-····'.. » •ting (een beschrijving hiervan vindt men bijvoorbeeld in Biotech·* Bioeng. j ! 1 * •13, 203 (1971)) geeft in hoge opbrengsten en goede optische zuiverheid het ; ! ,- 30 S-2-methyl 3-hydroxypropionzuur met de formule (3) . S-Proline wordt nu ^eenvoudig geacyleerd met het chloride van dit zuur, waardoor het nieuwe tussenprodukt N-[2(S)-3-hydroxy 2-methylpropionyl] S-proline wordt verkre- •gen. Dit tussenprodukt wordt daarna omgezet in het analoge N-2 (Sl-3-hydroxy 1 * 2-methylpropionyl S-thioproline, eveneens een nieuwe verbinding en deze 35 verbinding wordt vervolgens aan de dehydraterende ringsluiting onderworpen. Zoals vermeld, wordt voor deze ringsluiting een combinatie van trifenylfos-;fien en azidocarbonzure ester gebruikt, welke reagentia een complex kunnen : ‘ f .
vormen. In Synthesis 1981, 1 vindt men een overzichtsartikel over de bruik-• * i" baarheid van dit reagens, terwijl toepassing daarvan voor de intermoleculaire ‘ΊκΓϊΊΓΒΊΠ' .....
OMO^'uC * · - 3 - ï.
\ thioacylering van secundaire alcoholen en van alcoholen van de benzylreeks • en alifatische reeks beschreven is in Tetrahedron Letters 22, 3119 (1981). De dehydraterende ringsluiting kan worden uitgevoerd in verschillende inerte oplosmiddelen, zoals tolueen, benzeen, dichloormethaan, dioxan, 5 tetrahydrofuran of de dimethylether van diethyleenglycol en de reactie kan . : worden uitgevoerd bij temperaturen van -20 °C tot cirga 5Q°C.
De onderstaande, niet-beperkende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
VOORBEELD I
10 | N-[2(S)-3-hydroxy 2-methylpropionyl] S-proline
Men loste..'.5,75 g (50,0 mmol) S-proline op in 50 ml IN natronloog. Men ! . ;koelde de oplossing tot 0°C af. en voegde onder.roeren druppelsgewijs 50 ml *1N natronloog en 6,1 g (50,0 mmol) 2(S)-methyl 3-hydroxypropionzuurchlorida ; 'toe. Dit. zuurchloride was bereid uit 2 (S)-methyl 3-hydroxypröpionzuur; .dat? 15 'op zijn beurt verkregen was door microbiële hydroxylering van isdboterzuur volgens het artikel van C.T. Goodhue en J.R. Schaeffer, Biotech. Bioeng.
13, 203 (1971). Na 1 uur roeren bij kamertenperatuur werd de pH op 1 gebracht? de oplossing werd met natriumchloride verzadigd en driemaal met telkens 100 ml ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische ex-20 tracten werden gedroogd en drooggedampt. Bet ruwe produkt (IR: 3360 (breed),
,2980 (breed), 1730, 1650, 1590, 1180, 910 cm 1) werd volgens Voorbeeld II
. · ( - :verder gebruikt. . ..
• VOORBEELD II
; N-2 (S) -3-hydroxy 2-methylpropionyl ~ s-thioproline.
25 Men loste 8,04 g (40,0 mmol) van het volgens Voorbeeld I bereide !N-2-(S)-3-hydroxy 2-methylpropionyl S-proline en 4,04 g (40,0 mmol) tri- ·, . -ethylamine op in 100 ml watervrij THF en voegde bij 0°C druppelsgewijs een.
| . ♦ -oplossing van 4,34 g (40,0 mmol·) ethylchloorformiaat in 40 ml THF, toe. Na 2 uur roeren bij 0°C filtreerde men het neerslag af (5,5 g.triethylamine-30 hydrochloride) en voegde het filtraat toe aan een suspensie van 2,5 g = (45,0 mmol) watervrij NaHS in 30 ml THF. Na nog 2 uur roeren bij kamertemperatuur voegde men een methanolische oplossing van chloorwaterstofzuur toe en bracht de pH op 1. Het oplosmiddel werd verdampt en de resterende olie opgeslibd in 100 ml water en driemaal met telkens 100 ml dichloor-35 methaan geëxtraheerd. De gedroogde organische extracten werden verdampt en de verkregen 10,0 g (92 %) resterende olie werden zonder verdere zuivering : toegepast als hieronder beschreven in Voorbeeld III. Een monster werd gezuiverd over een kolom silicagel onder toepassing van ethylacetaat-ethanol ; : (6:4) als elueermiddel. Het zuivere produkt, een zware gele olie, weerstond ~wyr98~3..... ~ ......- W4C22Ï.C · * > v - 4 - talrijke pogingen tot kristallisatie. IR: 3300-3450 (breed), 2980, 2880, 1690, 1645, 1430, 1020 cm"1. NMR(CDC13): 1,9 (s, 3H); 2,0 (breed s, 6H); 2,4 (breed m, 2H); 2,7 (m, 1H); 3,7 (breed t, 2H) ; 4,7 (breed m, 1H).
VOORBEELD III
5 (4S, 9aS)-Hexahydro 4-methyl lH.5H-pyrrolo-[2.1-c][1.4]-thiazepine 1.5-dion
Bij een oplossing van 5,25 g (20,0 mmol) trifenylfosfien in 60 ml THF
voegde men onder intensief roeren en koelen met ijs 4,1 g (20,0 mmol) di- isopropylazidocarboxylaat. Na 1 uur roeren voegde men druppelsgewijs een 10 oplossing toe van 4,34 g (20,0 mmol) van het volgens Voorbeeld II bereide N-2(S)-3-hydroxy 2-methylpropionyl 5-thioproline in 30 ml THF en men zette het roeren nog 1 uur bij kamertemperatuur voort. De heldere oplossing werd met tweemaal 50 ml water gewassen en drooggedampt en het ruwe produkt werd gezuiverd op een kolom silicagel onder toepassing van dichloormethaan als 15 elueermiddel. Men verkreeg zo 3,42 g (86 %) zuiver produkt, dat na kristal-
20°C
lisatie uit ethylacetaat een smeltpunt had van 104 - 106°C. [a]D = -112° (c = 1,0 in MeOH).
VOORBEELD IV
N-(2S)-3-mercapto 2-methylpropionyl S-proline 20 Men loste 19,9 g (0,1 mol) (4S,9aS).-hexahydro 4-methyl lH.5H-pyrrolo- [2.1-c] [l.4]-thiazepine 1.5-dion op in 500 ml 10-procents ammonia in methanol en roerde de oplossing 45 minuten bij 30°C. Daarna verdampte men het oplosmiddel, loste het ruwe produkt £n 200 ml water op en zuiverde het over een kolom met ionen-uitwisselaar Dowex-50^ Na verdamping van de 25 fracties, die positief reageerden op joodplatinaatreagens verkreeg men 2,16 g (kwantitatieve opbrengst) ruw produkt in de vorm van een glasachtige vaste stof. Na kristallisatie uit ethylacetaat-hexaan smolt het produkt bij 103 - 105°C; [»]* = -132° (c = 1,0 in 96 % EtOH).
VOORBEELD V
30 (4S.9aS)-Hexahydro 4-methyl·1B.5H-pyrrolo[2.1-c][1.4]-thlazepine 1.5- dion &
De bovenstaande verbinding werd bereid als beschreven in Voorbeeld III, echter onder toepassing van dioxan als oplosmiddel en van diethylazidocar-boxylaat in combinatie met het trifenylfosfien; de reactie werd eerst 2 uren 35 bij -5°C tot 0°C en daarna nog 6 uren bij kamertemperatuur uitgevoerd. Na verdere verwerking als beschreven in Voorbeeld III verkreeg men zuiver produkt in een opbrengst van 71 %, smeltpunt 103 - 105°C.
VOORBEELD VI
1 (4S.9aS)-Hexahydro 4-methyl lH.5H-pyrrolo-[2.1-c][1.4]-thlazepine 1.5- 40 dion 8303983 * 7 - 5 -
De bovenstaande verbinding werd bereid als beschreven in Voorbeeld III, echter onder toepassing van triethylfosfiet als elektrofiele verbinding, samen met diisopropylazidocarboxylaat. De reactie werd gedurende een nacht bij 0eC uitgevoerd en het produkt werd na verdere verwerking als beschreven 5 in Voorbeeld III geïsoleerd en uit chloroform gekristalliseerd. Men ver-
20 °C
kreeg zo grote prisma's met smeltpunt 105 - 106°C; [a]D = -116° (c = 2,0 in MeOH).
* 8303983
Claims (7)
1. Werkwijze ter bereiding van captopril door omzetting van een verbinding met de formule (1) met waterige of alcoholische base, met het ken-:merk, dat men de verbinding (1) bereidt door cycliserende dehydratatie van 5 een verbinding met de formule (2) bij aanwezigheid van trifenylfosfien of triethylfosfiet en een ester van azidocarbonzuur.
'2. Werkwijze volgens conclusie 1# met het kenmerk, dat men de reactie uitvoert in tetrahydrofuran.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat men de 10 .reactie uitvoert bij een temperatuur tussen -20°C en kamertemperatuur.
4. Werkwijze volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat men de vJ * . t ί .·...··· f I reactie uitvoert 'door langzame, toevoeging van een oplossing van verbinding J : (2) aan een vooraf gevormde oplossing van het complex van trifenylfosfien of triethylfosfiet met een ester van azidocarbonzuur. 15
; 5. Werkwijze volgens conclusies 1 - 4, met het kenmerk, dat men de ver- 'binding met de formule (2) bereidt door omzetting van N-[2 (S)-3-hydroxy ‘ :2-methylpropionyl] S-proline met ethylchloorformiaat, gevolgd door omzet ting met Na£S of NaHS.
• 6* N-[2(S)-3-hydroxy- 2-methylpropionyl] S-proline. 20
7. N-2(S)-3-hydroxy 2-methylpropionyl S-thioproline. i i I . - . * i i I ’ 8303983
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8303983A NL180746C (nl) | 1983-11-18 | 1983-11-18 | Werkwijze ter bereiding van captopril. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8303983A NL180746C (nl) | 1983-11-18 | 1983-11-18 | Werkwijze ter bereiding van captopril. |
| NL8303983 | 1983-11-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8303983A true NL8303983A (nl) | 1985-06-17 |
| NL180746C NL180746C (nl) | 1987-04-16 |
Family
ID=19842736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8303983A NL180746C (nl) | 1983-11-18 | 1983-11-18 | Werkwijze ter bereiding van captopril. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (1) | NL180746C (nl) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0017390A2 (en) * | 1979-03-23 | 1980-10-15 | American Home Products Corporation | Bicyclic oxo-thiolactones, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation and compounds useful as intermediates for their preparation |
| EP0035336A2 (en) * | 1980-02-26 | 1981-09-09 | JOHN WYETH & BROTHER LIMITED | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds |
| NL8202153A (nl) * | 1981-05-27 | 1982-12-16 | Crc Ricerca Chim | Nieuwe enantio-selectieve synthese van n-gesubstitueerde prolinederivaten. |
-
1983
- 1983-11-18 NL NL8303983A patent/NL180746C/nl not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0017390A2 (en) * | 1979-03-23 | 1980-10-15 | American Home Products Corporation | Bicyclic oxo-thiolactones, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation and compounds useful as intermediates for their preparation |
| EP0035336A2 (en) * | 1980-02-26 | 1981-09-09 | JOHN WYETH & BROTHER LIMITED | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds |
| NL8202153A (nl) * | 1981-05-27 | 1982-12-16 | Crc Ricerca Chim | Nieuwe enantio-selectieve synthese van n-gesubstitueerde prolinederivaten. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL180746C (nl) | 1987-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4578480A (en) | Process for preparing 1-(3-bromo-2-alkylpropanoyl)-L-proline derivatives | |
| WO2011101861A1 (en) | Process for preparation of dpp-iv inhibitors | |
| US4071512A (en) | Preparation of 1-oxapenicillins and intermediates therefor | |
| MX2012009927A (es) | Proceso para la preparacion de alfa-aciloxibeta-formamida amidas. | |
| EP0635488B1 (en) | Novel process for preparing azetidinone compound and novel starting compound therefor | |
| US5455353A (en) | 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides | |
| HU204508B (en) | Process for producing (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamide | |
| JP3530784B2 (ja) | （−）ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| Farran et al. | Transannular rearrangement of activated lactams: stereoselective synthesis of substituted pyrrolidine-2, 4-diones from diketopiperazines | |
| NL8303983A (nl) | Werkwijze ter bereiding van captopril en nieuwe tussenprodukten. | |
| HU195957B (en) | Process for preparing betq-hydroxy-butyric acid ester derivatives | |
| CZ298472B6 (cs) | Zpusob výroby substituovaného alkylaminu nebo jeho soli | |
| US7358368B2 (en) | Azlactone compound and method for preparation thereof | |
| Drey et al. | Synthesis of β-amino-acid peptides by aminolysis of substituted di-hydro-1, 3-oxazinones and amino-protected β-lactams | |
| WO2016038622A2 (en) | Improved process for the preparation of [[2(s)-[[4(r)-(3-hydroxyphenyl)-3(r),4-dimethyl-1-piperidinyl]methyl]-1 -oxo-3-phenylpropyl]amino]acetic acid dihydrate | |
| CA2928559C (en) | Method of manufacturing d- or l-form amino acid derivative possessing a thiol group | |
| EP0316360A1 (en) | ASYMETRIC SYNTHESIS OF ENANTIOMERICALLY PURE MONOCLYCLIC $g(b)-LACTAM INTERMEDIATES | |
| JP5697998B2 (ja) | 光学活性スクシンイミド誘導体の製造方法及びその中間体 | |
| AU622959B2 (en) | Process for preparing optically active 2-oxoimidazolidine derivatives | |
| US4352753A (en) | 3-[[(2,3-Dihydro-1H-indol-2-yl)carbonyl]thio]propanoic (and acetic) acids as intermediates | |
| US5898076A (en) | Process for preparing 1-pyruvyl-L-proline | |
| WO2002002538A1 (fr) | Anhydrides d'acide-amino-n-carboxy presentant un substituant a la position de l'azote | |
| HU179786B (en) | Process for preparing 5,6-dehydro-6-amino-2,2-dimethyl-penem-3-carboxylic acid derivatives | |
| KR20090007610A (ko) | Ａｃｅ-억제제의 합성에서의 약학적 중간체 및 이의 용도 | |
| HU209820B (en) | Process for producing of 1-/2-methyl-1-oxo-3-rhodanidopropyl/-proline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1C | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |