NL8102472A - Werkwijze voor het bereiden c.q. vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met bloeddrukverlagende werking en werkwijze voor het bereiden van een verbinding geschikt voor toepassing bij voornoemde werkwijze. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden c.q. vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met bloeddrukverlagende werking en werkwijze voor het bereiden van een verbinding geschikt voor toepassing bij voornoemde werkwijze. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8102472A NL8102472A NL8102472A NL8102472A NL8102472A NL 8102472 A NL8102472 A NL 8102472A NL 8102472 A NL8102472 A NL 8102472A NL 8102472 A NL8102472 A NL 8102472A NL 8102472 A NL8102472 A NL 8102472A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- preparing
- azetidine
- group
- ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Λ /
Werkwijze voor het bereiden c.q. vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met bloeddrukkerlagende werking en werkwijze voor het bereiden van een verbinding geschikt voor toepassing bij voornoemde werkwijze.
De uitvinding heeft in de eerste plaats betrekking op een werkwijze voor het bereiden c.q. vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met bloeddrukverlagende werking door een N-acyl derivaat van al dan niet gesubstitueerd cyclisch aminozuur 5 in een voor therapeutische toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen.
Een dergelijke werkwijze is bekend uit het Duitse "Offenlegungsschrift" 2.124.451. Het daarbij toegepaste werkzame bestanddeel is een uit 9 of 10 aminozuren opgebouwd polypeptide 10 met eindstandige pro liner est. Bij een dosis van 0,5-5 mg/kg kunnen deze peptiden door angiotensine II geïnduceerde veranderingen in de bloeddruk tegengaan door de enzymatische vorming van angiotensine II uit angiotensine I te remmen. Dit is vastgesteld bij proeven op ratten die intraveneus met de polypeptiden werden 15 geïnjekteerd. Over resultaten bij orale toediening wordt niets vermeld.
Dit is ook het geval met het Duitse "Offenlegungs-schrift" 2.108.043, dat betrekking heeft op andere, angiotensine-I-omzettendenzym remmende, polypeptiden, opgebouwd uit II of 13 20 aminozuren en eveneindigend op proline.
Voor de bereiding van deze polypeptiden zijn een groot aantal stappen nodig, bijvoorbeeld 28 in voorbeeld I van het Duitse "Offenlegungsschrift" 2.124.451.
Gevonden is, dat al dan niet gesubstitueerd 25 azetidine-2-carbonzuur dat aan het stikstofatoom is geacyleerd door een betrekkelijk eenvoudig carbonzuur zoals weergegeven in formule 1 van het formuleblad, waarin de symbolen de hieronder aangegeven betekenis hebben, ook oraal werkzaam is tegen verhoogde bloeddruk.
81 02 4 72 * ~ 2
De uitvinding heeft geleid tot «en werkwijze zoals omschreven in de aanhef, met het kenmerk, dat men als werkzaam bestanddeel toepast een verbinding met de formule 1, waarin R een hydroxylgroep, lage alkoxygroep of aminogroep en R£ een hydro-5 xylgroep, lage alkoxygroep, aminogroep of hydroxyaminogroep voorstellen waarbij van R en R2 steeds een van beide een hydroxylgroep voorstelt, Rj en R^ elk afzonderlijk een waterstofatoom, lage alkylgroep of door fenyl gesubstitueerde lage alkylgroep en R^ een waterstofatoom, hydroxylgroep of lage alkylgroep voor-10 stellen, en m 0, 1 of 2 is, of een therapeutisch aanvaardbaar zout of ester daarvan.
In de formule 1 zijn met een sterretje de asymmetrische koolstofatomen aangegeven.
De azetidine-2-carbonzuurrest is bij voorkeur 15 afgeleid van L-azetidine-2-carbonzuur.
Lage alkyl- en alkoxygroepen bevatten in het algemeen 1-7, gewoonlijk 3-4 en bij voorkeur 1 of 2 koolstofatomen.
"Voorkeursverbindingen zijn N-(2-ethoxycarbonyl-propanoyl}-L-azetidine-2-carbonzuur, N-(2-carboxypropanoy1)-L -20 azetidine-2-carBonzuur, N-(3-carBoxy-2-methylpropanoyl)-L- azetidine-2-carBonzuur, N-(4-carBoxy-2-methylButanoyl)-L-aze-tidine-2-carBonzuur, en therapeutisch aanvaardbare zouten en esters daarvan, "Verbindingen met de formule 1 waarin R en Rg een 25 andere groep dan de hydroxylgroepen voorstellen worden in het lichaam meestal omgezet tot overeenkomstige verbindingen waarin R en ^2 een hydroxylgroep voorstellen.
De preparaten kunnen in voor orale en parenterale (subcutaan, intramusculair, intraveneus of intraperitoneaal) 30 toediening gebruikelijke vorm verkeren zoals tabletten, pillen, capsules, elixers, siropen, injekteerbare steriele oplossingen en suspensies. Voor de bereiding van ongevormde en vervaardiging van gevormde preparaten kunnen gebruikelijke hulpstoffen worden toegepast zoals bindmiddelen, bijvoorbeeld tragacant- of acacia-35 gom, maïszetmeel en gelatine; excipiëntia, bijvoorbeeld 81 0 2 4 72 • 4 3 dicalciumfosfaat; desintegreermiddelen bijvoorbeeld maïs- en aardappelzetmeel en alginezuur; smeermiddelen, bijvoorbeeld magnesiumstearaat; en smaakstoffen bijvoorbeeld suiker, lactose, saccharine, pepermuntolie en kerseolie. Capsules bevatten meestal 5 een vloeibare drager, bijvoorbeeld een olie. Tabletten kunnen bekleed zijn met bijvoorbeeld schellak en/of suiker. Elixers en siropen kunnen een conserveermiddel bijvoorbeeld mettiylparabenz en/of propylparabenz, en een kleurstof bevatten. Geschikte dragers voor injekteerbare preparaten 2ijn plantaardige oliën, 10 bijvoorbeeld sesamolie, kokosolie, arachisolie en katoenzaadolie, en synthetische vetzuuresters bijvoorbeeld ethyloleaat. Toevoegingen zoals buffers, conserveermiddelen en antioxydantia, kunnen worden opgenomen.
De hoeveelheid werkzame verbinding per doserings-15 eenheid bedraagt in hét algemeen 10-500 mg.
Uit dierproeven, uitgevoerd volgens de methode van S.L. Engel et.al., beschreven in Proc. Soc. Exp. Biol. Hed.
143, 483-487 (1973) is gebleken, dat met een doseringstrajekt tussen J0 en 100 mg/kg per dag, bij een dagelijkse doserings-20 frequentie van 2 tot 4, bloeddrukverlagende werking wordt bereikt.
De uitvinding heeft in de tweede plaats betrekking op een werkwijze voor het bereiden van nieuwe N-acyl-azetidine-2-carbonzuur derivaten geschikt voor toepassing als aktieve stof in de hiervoor bedoelde preparaten.
25 De verbindingen met de formule 1 kunnen worden be reid door acyleren van een verbinding met de formule 2 en een carbonzuur met de formule 3, op een voor het uitvoeren van acyleringsreacties gebruikelijke wijze. Bij voorkeur wordt een verbinding met de formule 4 geacyleerd met een carbonzuur met 30 de formule 5 onder vorming van een verbinding met de formule 6 gevolgd door hydrolyse met een base bijvoorbeeld natriumhydroxyde onder vorming van een verbinding met de formule 7 met twee carboxylgroepen, die op gebruikelijke wijze kunnen worden omgezet in alkoxycarbonylgroepen.
35 Het carbonzuur met de formule 3 en 5 wordt meestal 81 02 4 72 'm . r' 4 gebruikt als een reactief derivaat zoals een reactieve ester, zuurhalogenide, symmetrisch of gemengd zuuranhydride of een derivaat gevormd met Woodward-reagens K, N,NT-carbonylbisimida-zool, N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinoline (EEDQ), of 5 dicyclohexylcarbodiimide.
Volgens een variant op de acylering van de verbinding met de formule 4 en het carbonzuur met de formule 5 worden lage alkylesters van beide verbindingen gebruikt waarbij een verbinding ontstaat met de formule 8 waarin R en R,_ beide 30 een alkoxygroep voorstellen.
De verbinding met de formule 6 kan door ammonolyse worden omgezet in een overeenkomstig amide met de formule 9, en door hy droxy ammonolyse in een hydroxyamide met de formule 10.
De alkylester met de formule 5 waarin m 0 is kan 35 worden verkregen uit de overeenkomstige di-ester volgens de methode beschreven in Organic Synthesis, 37, biz. 34 (1957).
De alkylester met de formule 5 waarin m 1 is kan worden verkregen door alcoholyse van het overeenkomstig anhydride. De estergroep verkeert bij voorkeur in S-standige 2Q positie ten opzichte van de alkylketen. Om dit te bereiken wordt een alkylideen-barnsteenzuuranhydride met de formule 11 waarin Rf een waterstofatoom, lage alkylgroep of fenylgroep en R" een waterstofatoom of lage alkylgroep voorstellen, behandeld met een alcohol ROE waarna de gevormde verbinding met de formule 32 25 wordt gehydrogeneerd tot een verbinding met de formule 33.
Deze reactie is ook van toepassing op de bereiding van alkylesters met de formule 5 waarin m 2 is.
Bij de bereiding van de verbinding met de formule 3 kan worden -uitgegaan van stereoisomeren of racematen. In het 3Q laatste geval kunnen de stereoisomere produkten op gebruikelijke wijze worden gescheiden, bijvoorbeeld door gefraktioneerde kristallisatie of chromatografisch.
De verbindingen met de formule 1 kunnen worden gewonnen en gezuiverd als een zout, bijvoorbeeld van dicyclohexyl-35 amine.
8102472 * « 5
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met de formule 1 omvatten alkalimetaalzouten, bijvoorbeeld natrium- en kaliumzouten, aardalkalimetaalzouten bijvoorbeeld calcium- en magnesiumzouten, ammoniumzouten, en zouten van 5 organische basisch reagerende verbindingen, bijvoorbeeld dicyclohexylamine, benzatine, N-methy 1-D-glucamine, hydrabamine, arginine en lysine. De zouten kunnen op gebruikelijke wijze worden gevormd uit het vrije zuur en tenminste een equivalente hoeveelheid basisch reagerende verbinding in een medium waarin het zout 10 onoplosbaar is, of in water gevolgd door vriesdrogen.
Dit de zouten kan het vrije zuur worden verkregen door behandelen met een verdund zuur gevolgd door extraheren met bijvoorbeeld ethylacetaat of dichloormethaan, of door behandelen met een zuur reagerende ionenuitwisselaarhars, Bijvoorbeeld een 15 polystyreensulfonzuurhars zoals Dowex 50. Het vrije zuur kan dan desgewenst weer in een ander zout worden omgezet.
Voorbeeld I
N-(2-ethoxycarbonylpropanoyl)-L-azetidine-2-carbonzuur 20 1,46 g mono’éthylmethylmalonaat en 1,15 g N-hydroxy-succinimide werden opgelost in ethylacetaat waarna de oplossing onder roeren op een ijsbad werd gekoeld. Er werden 2,06 g di-cyclohexylcarbodiimide toegevoegd waarna het mengsel 15 min op 25 een ijsBad werd geroerd en gedurende de nacht bij kamertemperatuur werd geroerd. Het neerslag werd afgefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het residu werd opgelost in 15 ml pyridine en toegevoegd aan een mengsel van 3 g L-azetidine-2-carbonzuur, 2,5 g natriumbicarbonaat en 15 ml water. Na 18 uur roeren bij 3Q kamertemperatuur werd 60 ml water toegevoegd waarna de oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De waterige fase werd aangezuurd (pH 2) en geëxtraheerd met ethylacetaat. De ethylacetaat-laag werd gedroogd boven magnesiumsulfaat en drooggedampt, hetgeen N-(2-ethoxycarbonylpropanoyl)-L-azetidine-2-carbonzuur 35 opleverde.
8102472 6
Voorbeeld II
N-(2-Carboxypropanoyl)-L-azetidine-2-carbonzuur N-(2-Ethoxycarbonylpropanoyl)-L-azetidine-2-carbon-5 zuur werd opgelost in een mengsel van 20 ml methanol en 20. ml N-natriumhydroxydeoplossing. Na 6 uur werd het oplosmiddel onder vacuüm ingedampt tot de helft van het volume waarna de oplossing op een kolom van Dowex 50 hars (50 ml) werd gebracht en werd geëlueerd met water, hetgeen N-(2-carboxypropanoyl)-L-azetidine-10 2-carbonzuur opleverde.
Voorbeeld III
N-(3-Carboxy-2-methylpropanoyl)-L-azetidine-2-carbonzuur 15 Door het monoëthylmethylmalonaat bij de werkwijze van voorbeeld I te vervangen door 3-methoxycarbonyl“2-methyl-propaanzuur en daarna de werkwijze van voorbeeld II toe te passen werden J - (3-methoxycarbony 1-2-methylpropanoyl) -L-azetidine-2-carbonzuur respektievelijk 1— (3-carboxy—2-methylpropanoyl) -L 20 azetidine-2-carbonzuur verkregen.
Voorbeeld IV
N-(4-Carboxy-2-methylbutanoyl)-L-azetidine-2-carbonzuur 25 Door bij de werkwijze van voorbeeld I het mono ëthylmethylmalonaat te vervangen door 4-methoxycarbonyl-2-methylbutaanzuur en daarna verder te gaan als in voorbeeld II, werden l-(4-methoxycarbonyl-2-methylbutanoyl)-L-azetidine-2-carbonzuur respektievelijk 1-(4-carboxy-2-methylDutanoyl)-L-30 azetidine-2-carbonzuur verkregen.
Door de DL-vorm van het azetidine-2-carbonzuur te gebruiken in plaats van de L-vorm worden, bij volgen van de werkwijze volgens de voorgaande voorbeelden, de racemische 35 vormen van de betreffende eindprodukten verkregen.
81 02 4 72 7
Evenzo worden, wanneer de D-vorm van het azetidine-2-carbonzuur wordt gebruikt in plaats van de L-vorm, in de voorgaande voorbeelden de D-vormen van de eindprodukten verkregen,
5 Voorbeeld V
1000 Tabletten die elk 100 mg N-(4-carboxy-2-methylbutanoyl)-L-azetidine-2-carbonzuur bevatten^ werden bereid uit de volgende ingrediënten: N-(4-Carboxy-2-methylbutanoyl)- 10 L-azetidine-2-carbonzuur 100 g maïszetmeel 50 g gelatine 7,5 g
Avicel (microkristallijne cellulose) 25 g magnesiumstearaat 2,5 g 15
Het N-(4-carboxy-2~methylbutanoyl)-L-azetidine-2-carbonzuur en het maïszetmeel werden gemengd met een waterige oplossing van de gelatine. Het mengsel werd gedroogd en tot een fijn poeder gemalen. De Avicel en daarna het magnesiumstearaat 20 werden met het poeder gemengd tot korrels ontstonden. Deze werden in een tablettenpers tot tabletten geperst (1000 stuks) die elk 100 mg aktief bestanddeel bevatten.
Voorbeeld VI
25 Er werden 1000 tabletten die elk 200 mg l-(3- carboxy-2-methylpropanoyl) -L-azetidine-2-carbonzuur bevatten, bereid uit de volgende ingrediënten: N-(3-carboxy-2-methylpropanoyl)- L-azetidine-2-carbonzuur 200 g 3Q lactose 100 g
Avicel 150 g maïszetmeel 50 g magnesiumstearaat 5 g 35 Het N-(3-carboxy-2-methylpropanoyl)-L-azetidine-2- 81 0 2 4 7 2
«P- V
8 carbonzuur, de lactose en de Avicel werden eerst gemengd en daarna met Het maïszetmeel. Vervolgens met Het magnesiumstearaat toegevoegd. Het droge mengsel werd in een tablettenpers tot 1000 tabletten van elk 505 mg geperst die elk 200 mg werkzaam bestand-5 deel bevatte. De tabletten werden bekleed met een oplossing met HetHocel E 15 (metHylcellulose) die als kleurstof bevatte de lak geel nr. 6.
Voorbeeld Vil 30 Uit Stukken bestaande gelatinecapsules nr. 1 werden elk gevuld met een mengsel van de volgende ingrediënten: N-(4-carboxy-2-metHylbutanoyl)- L-azetidine-2-carbonzuur 250 mg magnesiumstearaat 7 mg 35 lactose (volgens XFSP) 393 mg
Voorbeeld VIII
Er werd een injectieoplossing bereid uit de volgende bestanddelen: 20. N-(4-carboxy-2-metHylbutanoyl)- L-azetidine-2-carbonzuur 500 g metHylparaben 5 g propylparaben 1 g natriumcHloride 25 g 25 water voor injectie tot 5 1
De aktieve stof, de conserveermiddelen en het natriumcHloride werden opgelost in 3 1 water voor injectiedoel-einden waarna Het volume van de oplossing werd aangevuld tot 5 1.
30 De oplossing werd gefiltreerd door een steriel filter en vooraf gesteriliseerde ampullen werden er aseptiscH mee gevuld en werden daarna gesloten met vooraf gesteriliseerde rubberen sluitingen.
Elke ampul bevatte 5 ml oplossing met een concentratie van 300 mg werkzaam Bestanddeel per ml injectieoplossing.
35 81 0 2 4 72
Claims (9)
1. Werkwijze voor het bereiden c.q. vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met bloeddrukverlagende werking . een 5 door een N-acyl derivaat van al dan niet gesubstitueerd cyclisch aminozuur in een voor therapeutische toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen, met het kenmerk, dat men als werkzaam bestanddeel toepast een verbinding met de formule 1, waarin R een hydroxylgroep, lage alkoxygroep of aminogroep en R2 een 10 hydroxylgroep, lage alkoxygroep, aminogroep of hydroxyaminogroep voorstellen waarbij van R en R2 steeds een van beide een hydroxyl-groep voorstelt, Rj en R^ elk afzonderlijk een waterstofatoom, lage alkylgroep of door fenyl gesubstitueerde lage alkylgroep en Rg een waterstofatoom, hydroxylgroep of lage alkylgroep voor- 15 stellen, en m 0, 1 of 2 is, of een therapeutisch aanvaardbaar zout of ester daarvan.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als werkzaam bestanddeel toepast N-(2-ethoxycarbonyl- 20 propanoyl)-L-azetidine-2-carbonzuur of een therapeutisch aanvaardbaar zout of ester daarvan.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als werkzaam bestanddeel toepast N-(2-carboxypropanoyl)-
25 L^azetidine-2-carbonzuur of een therapeutisch werkzaam zout of ester daarvan.
4. Werkwijze volgens conclusie 1, metfet kenmerk, dat men als werkzaam bestanddeel toepast N-(3-carboxy-2-methyl^ 30 propanoylj-L-azetidine-2-carbonzuur- of een therapeutisch aanvaardbaar zout of ester daarvan,
5. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als werkzaam bestanddeel toepast N- (4-carboxyl-2-methyl- 35 butanoyl)-L-azetidine-2-carbonzuur of een therapeutisch aanvaard 8102472 »· ·: 'Wr 30 baar zout of ester daarvan.
6. Werkwijze voor het bereiden van nieuwe N-acyl-azetidine-2-carbonzuur derivaten geschikt voor toepassing bij de 5 werkwijze volgens conclusie 1-5, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 1 waarin , Rg, R^, en m de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben, of een therapeutisch aanvaardbaar zout of ester daarvan, bereidt op een voor het bereiden van dergelijke verbindingen gebruikelijke wijze.
7, Verbindingen, werkwijzen en daarbij toegepaste, verkregen en verkrijgbare verbindingen alsmede farmaceutische preparaten en werkwijzen voor het bereiden c.g. vervaardigen daarvan zoals- beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 15 8102472 »· -V y R, Rl, R, / ,i v 1 r^n RjQ C - (CHj^—CH — CO N- COR R3 / Rü Rl rn ,1 I HN L.COR R^OC—(CH)W— CH—COOH 2 3 R* / O Rl R- r~A ii l I HN-—COOH alkyl— O-C —(CH)^- CH—COOH c 4 i ?4 ? r^r alkyl —O -C-(CH) — CH- CO — N-1—COOH 6 Τ', I-Vj’’ S r^' HOOC-(CHj—CH -CO— N L_ COOH R,—C-(CH)-CH-CO — N-L COR 7 ' * 8 r5 O Ra R< ( ,Ζ. it ,r, i Γ/ /Ri H^l—C (CH)-CH — CO —N-LCOOH O FW R, _
9 HO-NH-C-(CH)-CH-CO-N—-Lcooh 1° rAA A1”" Y°°H >vj/ ^COOR* ^COOR O n 12 13 81 0 2 4 72 E.R. Squibb & Sons, Ine.,te Princeton, New Jersey, Ver.St.v.Amerika
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/657,793 US4052511A (en) | 1976-02-13 | 1976-02-13 | Carboxyacylproline derivatives |
| US65779376 | 1976-02-13 | ||
| NL7701463A NL167688C (nl) | 1976-02-13 | 1977-02-11 | Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met bloeddrukverlagende werking en werkwijze voor het bereiden van een verbinding geschikt voor toepassing bij voornoemde werkwijze. |
| NL7701463 | 1977-02-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8102472A true NL8102472A (nl) | 1981-10-01 |
| NL178164B NL178164B (nl) | 1985-09-02 |
Family
ID=26645288
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8102472,A NL178164B (nl) | 1976-02-13 | 1981-05-20 | Werkwijze voor het bereiden c.q. vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met bloeddrukverlagende werking en werkwijze voor het bereiden van een verbinding geschikt voor toepassing bij voornoemde werkwijze. |
| NLAANVRAGE8102473,A NL178420C (nl) | 1976-02-13 | 1981-05-20 | Werkwijze voor het bereiden c.q. vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met bloeddrukverlagende werking en werkwijze voor het bereiden van een verbinding geschikt voor toepassing bij voornoemde werkwijze. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8102473,A NL178420C (nl) | 1976-02-13 | 1981-05-20 | Werkwijze voor het bereiden c.q. vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met bloeddrukverlagende werking en werkwijze voor het bereiden van een verbinding geschikt voor toepassing bij voornoemde werkwijze. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (2) | NL178164B (nl) |
-
1981
- 1981-05-20 NL NLAANVRAGE8102472,A patent/NL178164B/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-05-20 NL NLAANVRAGE8102473,A patent/NL178420C/nl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL178164B (nl) | 1985-09-02 |
| NL178420B (nl) | 1985-10-16 |
| NL178420C (nl) | 1986-03-17 |
| NL8102473A (nl) | 1981-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4086338A (en) | N-carboxyalkanoyl derivatives of azetidine-2-carboxylic acid | |
| FI67369C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva derivat av 3,4-dehydroprolin | |
| DE2753824A1 (de) | Mercaptoacylaminosaeurederivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von durch angiotensin bedingtem hochdruck | |
| US4108886A (en) | Thiopropanoylamino acid derivatives | |
| EP0089637B1 (de) | Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2801911A1 (de) | (acyl-)-mercaptoacylaminosaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von durch angiotensin bedingtem hochdruck | |
| DE2752720A1 (de) | Substituierte aminosaeuren | |
| JPS604815B2 (ja) | プロリン誘導体 | |
| US4154937A (en) | Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds | |
| JPS6120544B2 (nl) | ||
| DE3332633A1 (de) | Substituierte carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, und arzneimittel | |
| EP0116276B1 (de) | Neue spirocyclische Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue spirocyclische Aminosäuren als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2951200A1 (de) | Ketal- und thioketalderivate von mercaptoacylprolinen und -pipecolinsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von hochdruck | |
| DE69738373T2 (de) | Prenyl-transferase inhibitoren | |
| IE56520B1 (en) | Disubstituted proline derivatives,a process for their preparation and their use | |
| DE69130605T2 (de) | Antihypertensive N-(alpha-substituiertes Pyridyl)-carbonyldipeptide | |
| NL8102472A (nl) | Werkwijze voor het bereiden c.q. vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met bloeddrukverlagende werking en werkwijze voor het bereiden van een verbinding geschikt voor toepassing bij voornoemde werkwijze. | |
| IE47971B1 (en) | Halogen substituted mercaptoacylamino acid | |
| DE3334739A1 (de) | Acyloxyketonsubstituierte imino- und aminosaeuren und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| CH637374A5 (en) | Substituted amino acids | |
| KR800000920B1 (ko) | 아미노산의 치환된 아실 유도체의 제조방법 | |
| JPS584770A (ja) | 抗高血圧剤としてのイソキノリンカルボン酸誘導体 | |
| DE3009684A1 (de) | 1-mercaptoacylderivate von ketosubstituiertem prolin oder keto-substituierter piperidin-2-carbonsaeure | |
| FI71553B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya inhibitorer foerett angiotensin omvandlande enzym | |
| EP0127090A2 (en) | Angiotensin-converting enzyme inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |